DE60318237T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend flavonoide und menthol - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend flavonoide und menthol Download PDF

Info

Publication number
DE60318237T2
DE60318237T2 DE60318237T DE60318237T DE60318237T2 DE 60318237 T2 DE60318237 T2 DE 60318237T2 DE 60318237 T DE60318237 T DE 60318237T DE 60318237 T DE60318237 T DE 60318237T DE 60318237 T2 DE60318237 T2 DE 60318237T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
menthol
cold
och
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60318237T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60318237D1 (de
Inventor
Kurt Frimann Berg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IMMUPHARM AS
Original Assignee
IMMUPHARM AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by IMMUPHARM AS filed Critical IMMUPHARM AS
Application granted granted Critical
Publication of DE60318237D1 publication Critical patent/DE60318237D1/de
Publication of DE60318237T2 publication Critical patent/DE60318237T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/315—Zinc compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet pharmazeutischer Zusammensetzungen, die Flavonoide umfassen. Insbesondere betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die Flavonoide und Menthol umfassen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren einer Behandlung unter Verwendung der Zusammensetzungen, beispielsweise, Verfahren zur Behandlung von Erkältung oder ähnlichen Bedingungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Eine Erkältung wird gewöhnlich durch virale Infektionen durch sogenannte Erkältungsviren ausgelöst, beispielsweise Rhinoviren, Coronaviren, Adenoviren, Coxackie-Viren, RS-Virus, Echovirus und andere Erkältungsviren. Im Durchschnitt leiden alle Menschen 2 bis 3-mal im Jahr an Infektionen der oberen Atemwege, wie beispielsweise Erkältung und Grippe. Im Allgemeinen wird in Dänemark der Hauptteil der im September, Oktober und November auftretenden Erkältungen durch Rhinovirusinfektionen verursacht, wohingegen der Hauptteil von Erkältung im Januar, Februar und März durch Coronavirusinfektionen verursacht wird. Außerdem können allergische Syndrome, beispielsweise Asthma, durch Erkältungsviren, insbesondere das Rhinovirus ausgelöst werden.
  • Vorhergehende Beobachtungen von einer Untersuchung mit Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (Johnson, 1993) mit natürlich mit Rhinovirus infizierten Personen deutete an, dass verglichen zu Ergebnissen, die über die traditionellen Techniken der Zellkultur (40%) erhalten wurden, der tatsächliche Bereich von an Erkältungssyndromen beteiligten Rhinovirusinfektionen möglicherweise mindestens zweimal größer ist. Dies deutet an, dass bis zu 70–75% aller an Erkältung leidender Patienten Rhinovirusinfektionen aufweisen, die entweder als eine Einzelinfektion oder als Ko-Infektion (Spector, 1995) begannen.
  • Es wurde berechnet, dass das durchschnittliche Vorschulkind 6–10 Infektionen der oberen Atemwege oder Erkältungen pro Jahr durchmacht, wohingegen der durchschnittliche Erwachsene 2–4 (Sperber, 1989) durchmacht. Die Wirkungen der Erkältung können ungewöhnlich zerstörend sein, was andererseits normale Personen dazu zwingt der Arbeit, der Schule, etc. fernzubleiben. Individuen, die ein erhöhtes Risiko aufweisen, beispielsweise Individuen, die an Bronchitis oder Asthma leiden, können ebenfalls eine lebensbedrohliche Verschlimmerung deren zugrunde liegenden Zustände durchmachen. Die durchschnittlichen jährlichen Ausgaben für verschiedene Erkältungsbehandlungen übersteigen in den Vereinigten Staaten allein 2 Milliarden USD (Spector, 1995), wobei in der EU ein ähnlicher Betrag erwartet wird.
  • Leider wird die in Entwicklung befindliche Forschung von neuen Strategien Erkältung zu behandeln dadurch kompliziert, dass von menschlichen Rhinoviren lediglich berichtet wurde, dass sie Primaten erfolgreich infizieren und somit kein praktisches Tiermodell für Infektionen mit Rhinovirus (Rotbart, 2000) entwickelt wurde.
  • Die Entwicklung von natürlichen und experimentell induzierten Infektionen mit Rhinovirus in normalen Personen wird durch ausgewählte Ereignisse ausgelöst, von denen angenommen wird, dass sie sequentiell auftreten. Es wird angenommen, dass die Schritte bei der Pathogenese von Rhinovirus einen viralen Eintritt in die äußere Nase, einen mucozilliären Transport von Virus zu dem posterioren Pharynx und Auslösung einer Infektion in Zilien tragenden und nicht Zilien tragenden Epithelzellen der oberen Atemwege umfasst. Die virale Replikation gipfelt durchschnittlich 48 Std. nach Auslösung einer Infektion und dauert bis zu 3 Wochen, wobei der Infektion eine Aktivierung mehrerer entzündlicher Mechanismen folgt, die die Freisetzung oder Induktion von Interleukinen, Bradykininen, Prostaglandinen und möglicherweise Histamin, einschließlich einer Stimulation von parasympathischen Reflexen (die Zytokine können einander auf bestimmten Ebenen entgegenwirken, was zu einem äußerst komplexen Weg führt) umfasst. Die sich ergebende klinische Erkrankung ist eine Rhinosinusitis, Pharyngitis und Bronchitis, die durchschnittliche eine Woche dauern (Gwaltney, 1995).
  • Gelegentlich kann anschließend auf die Virusinfektion eine zweite bakterielle oder Mikrobeninfektion folgen und kann zu einer anhaltenden und noch ernsteren Entzündung führen.
  • Vorher wurde angenommen, dass der Hauptteil des Virus in der oberen Nasenregion gebildet und ausgeschieden (Winther, 1993a) wird. Sich anschließende Untersuchungen, die jedoch die Ausbeute von Virus in Proben von einer nasopharyngealen Waschung, Nasenabstrichen und Pharynxabstrichen verglichen, zeigten, dass die Proben der nasopharyngealen Waschung den anderen zwei Proben bei der Ausbeute von Virus (Cate, 1964) beständig überlegen war. Von einer Reihe gründlicher Untersuchungen (Winther, 1984a, Winther 1984b, Winther, 1984c, Turner, 1984, Farr, 1984, Hayden, 1987, Winther, 1987a, Winther 1987b, Winther, 1993b, Arruda, 1995, Winther, 1998) wurde geschlossen, das:
    • (i) das Virus wurde zuerst bei höchsten Konzentrationen von dem Nasopharynx erhalten, bevor es in der oberen Nasenregion (Nasenmuschel bzw. Turbinaten) wieder gefunden werden konnte.
    • (ii) Es wurden keine Hinweis für eine durch Rhinovirus ausgelöste Schädigung der oberflächlichen Zilienauskleidung der inneren Nasenmuschel bemerkt, was im Einklang mit anderen Forschungen steht, was nahe legt, dass das Virus durch die mucoziliäre Klärung in dem darüber liegenden Mukus zu dem Nasopharynx transportiert wird.
    • (iii) Es gab in dem gleichen Gebiet bzw. Bereich wie in (ii) einen signifikanten Anstieg des Einstromes von Neutrophilen.
    • (iv) Eine Infektion der Auskleidung der Nasenhöhle war nach intranasaler Inokulation nicht gleichmäßig und schien zu überhaupt keiner Zellschädigung zu führen, vergleiche (ii) siehe oben.
    • (v) Die Rate einer Virusabstoßung in den Nasopharynx war an Tag 1 (nach Infektion) hoch, wohingegen die Erkältungssymptome nicht vor Tag 3 gipfelten. Die Symptome verschwanden während der ersten Woche, wobei jedoch das Rhinovirus während der folgenden 3 Wochen vorhanden war.
    • (vi) Der Anstieg der Neutrophilen korreliert mit dem Beginn von Symptomen, einschließlich Halsschmerzen bzw. einer Halsentzündung. Die Symptome umfassen einem Ödem ähnliche Symptome, die wiederum Niesen und Husten auslösen.
  • Es sollte betont werden, dass die höchste Konzentration von Virus von dem Nasopharynx wieder gewonnen wurde, wobei Virus normalerweise an der/den Nasenmuschel(n) ein oder zwei Tage später erscheint, trotz der Tatsache, dass Virus über die Nase (bei Freiwilligen) inokuliert wurde. Es wurde niemals eine sichtbare Schädigung der Zellauskleidung in den oberen Atemwegen gezeigt. Da sich weiterhin "Halsschmerzen bzw. – entzündung" normalerweise gleichzeitig mit dem Auftreten von Virus in dem Nasopharynx entwickelt, kann gefolgert werden, dass "Signalmoleküle" oder dergleichen (Van Damme, 1988) durch die relativ wenigen mit Rhinoviren infizierten Zellen hergestellt werden und das diese "Zytokin ähnlichen Moleküle" anschließend den "lymphatischen Ring" aktivieren – der gerade unterhalb des Nasopharynx lokalisiert liegt – was zu dem wohlbekannten Halsschmerz führt, der wiederum ein komplexes Muster von entzündlichen Reaktionen auslöst, die eine Anordnung unterschiedlicher Interferone und Zytokine einbeziehen, deren Wechselwirkung gegenwärtig gründlich untersucht wird. Einige dieser Faktoren, wie beispielsweise IL-1, induziert in Patienten Fieber. Bradykinine können per se für die Halsentzündung verantwortlich sein, die häufig mit Erkältung assoziiert ist.
  • Die Tatsache, dass von Interferon bekannt ist Teil der nicht spezifischen angeborenen Immunantwort gegen virale Infektionen im Menschen zu sein, führte zu mehreren Veröffentlichungen, da eine Anzahl von Gruppen untersuchten, wie viel Interferon während viraler Infektionen der oberen Atemwege lokal gebildet wird. Eine der frühsten und möglicher Weise am sorgfältigsten in vivo Untersuchungen am/im Menschen wurde von Cate et al., (Cate, 1969) an Freiwilligen (gesunden erwachsenen Männern von Bundesstrafanstalten in den USA) ausgeführt. Die Autoren konnten aufzeigen, dass während der Erkältung die meisten der beteiligten Personen Interferon (wie Nasenwaschungen gezeigt) auf einem Niveau bildeten, das mindestens theoretisch ausreichend sein sollte, um die Virusinfektion per se zu blockieren.
  • Es wurde in einer vorhergehenden Veröffentlichung gezeigt, dass das Immunsystem ebenfalls "aktiven Anteil" nimmt bei der Verbreitung der entzündlichen Wirkungen, da experimenteller Hinweis die Ansicht stützt, dass Rhinovirus einige der Effektorzellen des Immunsystems als ein Mittel zur Verbreitung der Entzündungsreaktionen zu den unteren Atemwegen (Gern, 1996) über die Auslösung einer lokalen TNF-alpha Produktion verwenden kann. Es ist verlockend zu spekulieren, dass die allergische Rhinitis über diesen Mechanismus ausgelöst wird, da er festgestellt wurde, dass die Pathogenese für Asthma mit der lokalen Produktion (Broide et al., 1992) verbunden ist. Einige Zirkel argumentierten folglich, dass die Asthmasyndrome Manifestationen vom Rhinovirus von nach-infektiösen Ereignissen sind, die durch eine Anordnung von unterschiedlichen Zytokinen in Verbindung mit einem "Umschalten" zwischen Th1 gegenüber Th2 Antworten (Gern, 1999, Winther, 1998, Grünberg, 1999) ausgelöst werden.
  • Allgemein gesagt, können die Luftwegs-Infektionen oder die allergische Rhinitis und/oder Asthma ernsthafte Gesundheitsprobleme darstellen, da es für empfindliche Grup pen, wie beispielsweise ältere Leute mit chronischen Atemwegsproblemen oder Personen, die unter einer fehlerhaften Immunität, wie beispielsweise AIDS Patienten, Krebs-Patienten, etc. leiden, eventuell lebensbedrohlich sein können. Folglich wären einfache und wirksame Verfahren einer Behandlung dieser Symptome/Syndrome und möglicher Weise ebenfalls die zugrunde liegenden Infektionen von ungeheurer Bedeutung.
  • Bekanntermaßen lösen virale und/oder andere mikrobielle Infektionen in dem Patienten eine komplexe Entzündungsreaktion (Ginsberg, 1988) aus, die möglicherweise durch mehrere Gruppen von Responder- bzw. Antwortzellen, einschließlich der neutrophilen Granulozyten vermittelt wird, die während einer Erkältung spezifisch erhöht sind. Die Letzteren repräsentieren ungefähr mehr als 95% aller Effektorzellen. Jede Minute treten ungefähr 6–9 Millionen Neutrophile in die oberen Atemwege ein und durchlaufen die inneren Oberflächen langsam abwärts, die die oberen Atemwege abgrenzen bzw. umfassen. Es kann angenommen werden, dass die Neutrophilen, die äußerst aggressive Enzyme und toxische Substanzen auf einen echten Stimulus freisetzen können, die bakterielle Belastung der oberen Atemwege auf einem verträglichen Niveau halten werden. Die kleinen Zahlen von im andererseits nahezu sterilen Nasopharynx gefundenen S pyrogens oder S. aureus, können die Neutrophilen über die so genannten Super-Antigene zu einem bestimmten Grad stimulieren, wodurch die Bakterienzahlen in den Bereichen (dynamisches Gleichgewicht/Symbiose) begrenzt werden.
  • Gemäß Ihrcke und Mitarbeitern (Ihrcke, 1993) können die sehr frühen Schritte bei einer Virusinfektion (oder einer beliebigen anderen Abnormalität in der Zellauskleidung) mit dem Gehalt und dem Metabolismus von Heparansulfatproteoglycan (das Hauptproteoglycan, das mit intakten Endothelzellen assoziiert ist) in Beziehung gesetzt werden. Das erste Element dieses Modells stammt von der Beobachtung, das Heparansulfat von der intakten Endothelauskleidung von Blutgefäßen, während des Anfangsschritts in einer durch eine Virusinfektion ausgelöste Entzündungsantwort, freigesetzt wird. Dementsprechend wird dieser Verlust die vaskuläre Integrität ernsthaft beeinträchtigen und zu einem lokalen Ödem führen, dass weitere Neutrophile über die Auf-Regulation der ICAM-1 Marker auf den Endothelzellen anzieht, was die Entzündungsantwort weiter erhöht. Folglich waren in einem getrennten Experiment aktivierte Neutrophile dazu befähigt 70% von dem gesamten mit Zellen assoziiertem Heparansulfatproteoglycan innerhalb einer Stunde über die anschliessende Freisetzung von Heparanase freizusetzen. Eine wichtige Funktion von Heparansulfat besteht in der Aufrechterhaltung der Endothelzellintegrität. Ein Verlust von Heparansulfat hebt die Barriereeigenschaft des Endothels teilweise auf und trägt zu dem Ödem und der Absonderung von Plasmaproteinen bei, die die Entzündung charakterisieren.
  • Vorher wurde unter Verwendung von Flavonoiden versucht eine Erkältung zu behandeln.
  • Die WO 02/09699 beschreibt eine Behandlung von Erkältung und ähnlichen Zuständen, wie beispielsweise Heuschnupfen, unter Verwendung von Flavonoiden, beispielsweise Troxerutin oder Veneruton, entweder alleine oder in Kombination mit Metallen. Als Duft bzw. Der verwendete Wohlgeruch schloss Pfefferminzöl ein.
  • US-6,596,313 beschreibt Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung, die für eine Behandlung von Erkältung nützlich sein können. Diese Zusammensetzungen umfassen Extrakte von verschiedenen Pflanzen. Das Dokument erwähnt, dass Menthol als ein Duft verwendet werden kann. Die Wirkung einer Zusammensetzung, die Menthol umfasst, wird jedoch nicht offenbart.
  • Die US-6,592,896 beschreibt orale pharmazeutische Zusammensetzungen, die Pflanzenextrakte umfassen. Das Dokument erwähnt, dass Menthol als ein Duft verwendet werden kann. Die Zusammensetzungen können zur Behandlung von Erkältung nützlich sein. Die Wirkung einer Menthol umfassenden Zusammensetzung wird nicht offenbart.
  • WO 01/03681 beschreibt eine Behandlung einer Virusinfektion, einschließlich sich auf Erkältung beziehende Infektionen, mit einer Auswahl von Flavonoiden.
  • Die WO 01/49285 beschreibt ein Medikament, das Flavonoid(e) umfasst. Das Medikament kann zur Behandlung von einer Erkältung verwendet werden, wobei dies jedoch nicht dargestellt ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin neue und wirksame pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung einer Erkältung und ähnlicher Zustände bereitzustellen. Interessanterweise wird durch die vorliegende Erfindung überraschender Weise offenbart, dass die Wahl eines Wohlgeruchs bzw. Dufts äußerst bedeutsam ist.
  • Insbesondere zeigt die vorliegende Erfindung eine überraschende Wirkung unter unterschiedlichen, allgemein verwendeten Duftzusatzstoffen. Interessanter Weise sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die Flavonoid und gereinigtes Menthol umfassen mehr wirksam als ähnliche Zusammensetzungen, die andere Düfte bzw. Duftstoffe bei der Behandlung von Erkältung und verwandten Zuständen umfassen.
  • Folglich besteht eine erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche umfassen:
    • (i) ein oder mehrere gereinigte Flavonoide, und
    • (ii) gereinigtes Menthol, und
    • (iii) pharmazeutisch verträgliche Arzneistoffträger.
  • Eine zweite Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin eine Verwendung von einem oder mehreren geeinigten Flavonoiden und gereinigtem Menthol für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung eines klinischen Zustands oder Symptoms eines klinischen Zustands in einem dafür bedürftigen Individuum bereitzustellen.
  • Eine dritte Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin Verfahren einer Behandlung eines klinischen Zustands in einem dafür bedürftigen Individuum bereitzustellen, umfassend, Verabreichen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung dem Individuum.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin ein Medikament zur Behandlung eines klinischen Zustands bereitzustellen, das gereinigtes Flavonoid und gereinigtes Menthol als aktive Bestandteile beinhaltet.
  • Beschreibung der Figuren
  • 1A stellt die antivirale Aktivität von natürlichem HuIFN-α (bezeichnet HuIFN-alpha) gegenüber Rhinovirus-T39 bei einer Verdünnung von 10–2 (bezeichnet HRV T39) in der Anwesenheit und Abwesenheit von Menthol (1:800) (bezeichnet M) dar.
  • 1B stellt die antivirale Aktivität von natürlichem HuIFN-α (bezeichnet HuIFN-alpha) gegenüber Rhinovirus-T39 bei einer Verdünnung von 10–2 , 5 (bezeichnet HRV T39) in der Anwesenheit und Abwesenheit von Menthol (1:800) (bezeichnet M) dar.
  • 2A stellt die antivirale Aktivität von Menthol bei einer Verdünnung von 1:800 (bezeichnet Menth) gegenüber Rhinovirus T39 (bezeichnet HRV T39) dar.
  • 2B stellt die antivirale Wirkung von Menthol (bezeichnet Menth) bei Verdünnungen von 1:800 und 1:1600 gegenüber Rhinovirus T39 (HRV T39) dar.
  • 3A erläutert, dass Pfefferminzöl (bezeichnet PPO) die Produktion von Rhinovirus T39 (bezeichnet HRV T39) verstärkt bzw. erhöht.
  • 3B erläutert, dass Pfefferminzöl (bezeichnet PPO) das Interferon-α System unter Verwendung von Rhinovirus 10 als Herausforderungs-Virus bei einer Verdünnung von 10–2 (bezeichnet RHV 10(–2)) herunterreguliert. Interferon-α wird als IFN bezeichnet.
  • 3C erläutert, dass Pfefferminzöl (bezeichnet PPO) das Interferon-α (bezeichnet IFN) System unter Verwendung von Rhinovirus 10 (bezeichnet RHV 10) als Herausforderungs- bzw. Challenge-Virus bei einer Verdünnung von 10–2 und 10–2,5 herunterreguliert.
  • 4A stellt die gesamte durchschnittliche Symptom-Punktezahl pro mit Menthol-Pastillen bzw. -Lutschtabletten behandelten Erkältungspatienten dar. Die Kurven zeigen den Durchschnitt und die Standardabweichung von 3 Patienten (Patientenar. 161202, 020403 und 270403), wobei die Behandlung 24 Std. P. I. begonnen wurde.
  • 4B stellt die gesamte durchschnittliche Symptom-Punktezahl pro mit Menthol-Pastillen behandelten Erkältungspatienten dar. Die Kurven zeigen den Durchschnitt und die Standardabweichung von Gruppen von Patienten, die entsprechend des Behandlungsbeginns (24 Std., 48 Std. und 7 Tage P. I.) gruppiert wurden.
  • 4C stellt die unterschiedliche Symptompunktezahl von 5 Erkältungspatienten dar, die mit Mentholpastillen behandelt wurden. Die Kurven zeigen Symptompunktezahlen für Rhinitis/Rhinorrhea, Halsschmerzen bzw. -entzündung, Niesen, verstopfte Nase, Husten und Kopfschmerz.
  • 4D stellt unterschiedliche Symptompunktezahlen von 10 Patienten dar, die mit PPO-Pastillen bzw. -Lutschtabletten (Behandlung begann 24–36 Std. P. I.). behandelt wurden. Die Kurven zeigen eine Symptompunktezahl für eine laufende Nase, Niesen und eine verstopfte Nase.
  • 4E stellt die gesamte durchschnittliche Symptompunktezahl für natürlich infizierte Erkältungspatienten dar, die mit PPO-Pastillen mit (ImmuMaxZn) oder ohne Zn2+ (ImmuMax) behandelt wurden. Die Behandlung wurde innerhalb von 24–36 Std. anschließend an die klinische Diagnose begonnen.
  • 4F stellt die gesamte durchschnittliche Symptompunktezahl für natürlich infizierte Erkältungspatienten dar, die mit PPO-Pastillen mit (ImmuMaxZn) oder ohne Zn2+ (ImmuMax) behandelt wurden. Die Behandlung begann innerhalb von 24 Std. nach der klinischen Diagnose.
  • Ausführliche Beschreibung
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Flavonoid und Menthol umfassen
  • Die vorliegende Erfindung zeigt, dass überraschender Weise einige Wohlgerüche, beispielsweise Menthol eine antivirale Wirkung, beispielsweise eine antivirale Wirkung gegenüber Rhinovirus, aufweisen. Demgemäß betrifft eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die Flavonoid(e) und Menthol umfassen, als auch die Verwendung davon.
  • Insbesondere umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen vorzugsweise:
    • (i) ein oder mehrere Flavonoide, und
    • (ii) gereinigten Wohlgeruch mit einer antiviralen Wirkung, und
    • (iii) pharmazeutisch verträgliche Arzneistoffträger.
  • Vorzugsweise liegt der Wohlgeruch bzw. Duft mit antiviraler Wirkung als Menthol vor. Beliebig andere Wohlgerüche mit einer antiviralen Wirkung, beispielsweise Zitronensäure oder ähnliche Verbindungen mit einem niedrigen pH-Wert, können jedoch verwendet werden.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein oder mehrere Flavonoide umfassen, worin die Zusammensetzungen wesentlich frei sind von irgendeiner Pfefferminzölkomponente, die nicht Menthol ist. Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen frei von irgendwelchen Komponenten von Japanischem Pfefferminzöl. Die Zusammensetzungen können zusätzlich zu Flavonoiden eine oder mehrere andere aktive Bestandteile umfassen, beispielsweise ein Metallsalz und/oder einen Metallkomplex und/oder Menthol. Die Zusammensetzungen können ebenfalls andere Aromastoffe als Pfefferminzöl umfassen.
  • Die Komponenten von Pfefferminzöl können beispielsweise ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Menthon, Menthylacetat, Limonen, Neomentol, Piperiton, Menthenon, Isomenthon, Pulegon, β-Caryophyllen, β-Caryophyllen-Epoxid, α-Pinen, β-Pinen, Germacren D, 1,8-Cineol, Linalool, Menthofuran, Camphen und β-Hexenylphenylacetat.
  • Das Flavonoid kann ein beliebiges hier nachfolgend beschriebenes Flavonoid sein. Menthol ist eine Terpen-Verbindung der Formel CH3C6H9(C3H7)OH. Gereinigtes Menthol kann von einer Pflanze gereinigt oder es kann chemisch synthetisiert werden. Menthol, das von einer Pflanze gereinigt wurde, ist vorzugsweise wesentlich frei von irgendeiner anderen Verbindung der Pflanze. Menthol gemäß der Erfindung liegt vorzugsweise als Levo-(–)-Menthol (ebenfalls bezeichnet als (–)-Menthol) vor. Nützliche pharmazeutisch verträgliche Arzneistoffträger werden nachfolgend beschrieben.
  • Der Ausdruck "gereinigte Flavonoide" bedeutet ein oder mehrere Flavonoide, die wesentlich frei sind von irgendwelchen anderen Verbindungen. Folglich umfasst eine Zusammensetzung von "gereinigten Flavonoiden" mindestens 90% Flavonoid, vorzugsweise mindestens 95% Flavonoid, noch bevorzugter mindestens 98% Flavonoid, sogar noch bevorzugter ungefähr 100% Flavonoid. Eine Zusammensetzung von "gereinigten Flavonoiden" beinhaltet folglich am meisten bevorzugt keine andere detektierbare Verbindung. Insbesondere wird bevorzugt, dass gereinigte Flavonoide frei sind von anderen Verbindungen, die in der Zusammensetzung vorhanden sind aus der sie gereinigt wurden. Wird beispielsweise das Flavonoid von einem Pflanzenextrakt gereinigt, dann wird bevorzugt, dass die gereinigten Flavonoide wesentlich frei sind von irgendwelchen anderen Verbindungen, die in dem rohen Pflanzenextrakt vorhanden sind.
  • Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen im wesentlichen frei von rohen Pflanzenextrakten oder Fraktionen davon. Die Zusammensetzungen können selbstverständlich Fraktionen umfassen, die hauptsächlich Flavonoide oder Menthol beinhalten.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung bilden gereinigte Flavonoide und gereinigtes Menthol zusammen mindestens 50%, vorzugsweise mindestens 60%, noch bevorzugter mindestens 70%, noch bevorzugter mindestens 80%, noch bevorzugter mindestens 90%, sogar noch bevorzugter mindestens 95%, wie beispielsweise mindestens 98%, beispielsweise ungefähr 100% der aktiven Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beinhalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen folglich wesentlich:
    • iv) ein oder mehrer Flavonoide, und
    • v) gereinigtes Menthol, und
    • vi) pharmazeutisch verträgliche Arzneistoffträger, worin die Arzneistoffträger nicht therapeutisch aktiv sind.
  • Der Ausdruck "wesentlich beinhaltet" bedeutet, dass keine anderen Bestandteile durch allgemein verwendete Detektionsverfahren detektiert werden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen ebenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Metallkomplex und/oder ein Metallsalz. Beispiele geeigneter Metallkomplexe und Salz werden nachfolgend gegeben.
  • In dieser Ausführungsform der Erfindung wird, obgleich nicht zwingend für die Erfindung, bevorzugt, dass gereinigte Flavonoide und gereinigtes Menthol und Komplexe/Metallsalze zusammen mindestens 50% bilden, vorzugsweise mindestens 60%, noch bevorzugter mindestens 70%, noch bevorzugter mindestens 80%, noch bevorzugter mindestens 90%, sogar noch bevorzugter mindestens 95%, wie beispielsweise mindestens 98%, beispielsweise ungefähr 100% der aktiven Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung.
  • Folglich wird in einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung die pharmazeutische Zusammensetzung wesentlich beinhalten
    • i) ein oder mehrere Flavonoide, und
    • ii) gereinigtes Menthol, und
    • iii) ein oder mehrere Komplexe und/oder Metallsalze, und
    • iv) pharmazeutisch verträgliche Arzneistoffträger, worin die Arzneistoffträger nicht therapeutisch aktiv sind.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird folglich bevorzugt, dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen keine anderen aktiven Bastanteile beinhalten, die vorstehend erwähnt sind, insbesondere wird bevorzugt, dass die Zusammensetzung keine Vitamine, wie beispielsweise Vitamin E umfasst. Ebenfalls wird bevorzugt, dass die Zusammensetzungen keine Antikörper umfassen. Ebenfalls wird bevorzugt, dass die Zusammensetzungen keine Hydroxypropylcellulose umfassen.
  • In einer Ausführungsform wird bevorzugt, dass die pharmazeutische Zusammensetzung wesentlich frei ist von anderen Terpenen als Menthol. Folglich liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in dieser Ausführungsform der Erfindung vorzugsweise wesentlich frei von einem oder mehreren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Menthon, Menthylacetat, Limonen und Neomenthol vor. Noch bevorzugter liegt die Zusammensetzung wesentlich frei von einem oder mehreren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Menthon, Menthylacetat, Limonen, Neomentol, Piperiton, Pulegon, β-Caryophyllen, β-Caryophyllen- Epoxid, α-Pinen, β-Pinen, Germacren D, 1,8-Cineol, Linalool, Menthofuran, Camphen und β-Hexenylphenylacetat vor. Sogar noch bevorzugter liegt die pharmazeutische Zusammensetzung wesentlich frei von Menthon, Menthylacetat, Limonen und Neomenthol vor. Noch bevorzugter liegt die pharmazeutische Zusammensetzung wesentlich frei von Menthon, Menthylacetat, Limonen, Neomenthol, Piperiton, Pulegon, β-Caryophyllen, β-Caryophyllen-Epoxid, α-Pinen, β-Pinen, Germacren D, 1,8-Cineol, Linalool, Menthofuran, Camphen und β-Hexenylphenylacetat vor. Ebenfalls wird bevorzugt, dass die pharmazeutische Zusammensetzung wesentlich frei ist von einer oder mehreren, vorzugsweise allen Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Menthon, Menthylacetat, Limonen, Neomenthol, Piperiton, Menthenon, Isomenthenon, Pulegon, β-Caryophyllen, β-Caryophyllen-Epoxid, α-Pinen, β-Pinen, Germacren D, 1,8-Cineol, Linalool, Menthofuran, Camphen und β-Hexenylphenylacetat.
  • Der Ausdruck "pharmazeutische Zusammensetzung" sollte in dessen gebräuchlicher Bedeutung verstanden werden, das heißt der Ausdruck erfasst vorzugsweise nicht Nahrungsmittel, Kosmetika, Zahnpaste und dergleichen.
  • Menthol als antivirale Verbindung
  • Die vorliegende Erfindung zeigte überraschender Weise, dass Menthol eine antivirale Wirkung aufweist. Folglich bestand ebenfalls eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin Verfahren zur Verringerung der Menge an Virus in einer Zusammensetzung bereitzustellen, umfassend, Inkubieren der Zusammensetzung, Virus mit Menthol umfasst. Ebenfalls besteht wie Aufgabe der Erfindung darin Verfahren zur Verringerung der Menge von Virus in einer individuellen Infektion mit dem Virus bereitzustellen, umfassend Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfassend Menthol, an das Individuum, wodurch die Menge des Virus in dem Individuum verringert wird. Die Erfindung betrifft ebenfalls Verwendungen von Menthol für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verringerung von Virus in einem dafür bedürftigen Individuum.
  • Das dafür bedürftige Individuum kann ein beliebiges Individuum sein. Vorzugsweise ist das Individuum ein mit einem oder mehreren von nachfolgend erwähnten Viren infiziertes Individuum.
  • Das Virus ist vorzugsweise ein beliebiges der hier nachfolgend in dem Abschnitt "klinische Zustände" erwähnten Viren. Noch bevorzugter ist das Virus ein Rhinovirus.
  • Die vorstehend erwähnten Verfahren können ebenfalls mit der Verabreichung von einem oder mehreren anderen aktiven Verbindungen kombiniert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können ebenfalls parallel ein oder mehrere andere aktive Verbindungen umfassen. Die aktiven Verbindungen können beispielsweise ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Flavonoiden, Metallkomplexen und Metallsalzen.
  • Die Virus-Reduzierung ist vorzugsweise eine Reduzierung von höchstens 80%, noch bevorzugter von höchstens 70%, sogar noch bevorzugter von höchstens 60%, wie beispielsweise von höchsten 50%, beispielsweise von höchstens 40%, beispielsweise von höchstens 30% beispielsweise von höchstens 20%, wie beispielsweise von höchstens 10% der anfänglichen Virusmenge.
  • Noch bevorzugter führt die Reduzierung des Virus in einem in vitro Testsystem zu einem Anstieg im Überleben der Zellen von mindestens 10%, vorzugsweise mindestens 20%, noch bevorzugter mindestens 30%, beispielsweise mindestens 40%, beispielsweise mindestens 50%, wie beispielsweise mindestens 60%, beispielsweise 70%, beispielsweise 80%, beispielsweise 90%. Das Überleben der Zellen kann vorzugsweise, wie in Beispiel 2 beschrieben, bestimmt werden.
  • Flavonoide
  • "Flavonoide", die für die vorliegende Erfindung nützlich sind, können ein beliebiges dem Fachmann bekanntes Flavonoid sein. Flavonoide sind polyphenolische Verbindungen, die von einer großen Vielfalt von Pflanzen mit über 4000 einzeln bekannten Verbindungen isoliert werden. Der Ausdruck "Flavonoid" gemäß der vorliegenden Erfindung deckt sowohl natürlich vorkommende Flavonoide als auch synthetische Derivate davon ab. Flavonoide umfassen einen Bereich von C15 aromatischen Verbindungen und wurden in nahezu allen auf dem Land lebenden grünen Pflanzen aufgefunden.
  • Bevorzugte Flavonoide gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen Flavonoide der allgemeinen Formel:
    Figure 00140001
    oder der allgemeinen Formel:
    Figure 00140002
    worin
    R2' ausgewählt werden kann unter: -H
    -OH
    R3' ausgewählt werden kann unter: -H
    -OH
    -OCH3
    -OCH2CH2OH
    R4' ausgewählt werden kann unter: -H
    -OH
    -OCH3
    -OCH2CH2OH
    R5' ausgewählt werden kann unter: -H
    -OH
    -OCH3
    -OCH2CH2OH
    R6' ist -H,
    R3 einschließlich R31 und R32 können einzeln ausgewählt werden unter
    -H
    -OH
    -O-Rutinose
    -O-Glucoside
    -O-Glucose-p-Cumarsäure
    -SOH
    -O-Rhamnose
    R4 kann ausgewählt werden unter: -H
    -(O)
    -OH
    R5 kann ausgewählt werden unter: -H
    -(O)
    -O-CH2CH2OH
    R6 kann ausgewählt werden unter: -H
    -(O)
    -OCH3
    R7 kann ausgewählt werden unter: -H
    -(O)
    -O-Glucose
    -OCH3
    -O-Glucoronsäure
    -O-Rutinose
    -O-Rhamnoglucoside
    R9 kann ausgewählt werden unter: -H
    -OH
  • Weiterhin können Flavonoide und/oder Derivate von Flavonoiden Stereoisomere der vorstehend erwähnten sein. Außerdem können Flavonoide und/oder Flavonoidderivate Dimere sein, die zwei Flavonoiduntereinheiten umfassen.
  • Außerdem können Flavonoide und/oder Derivate von Flavonoiden der vorliegenden Erfindung, die in Kombination mit Metall verwendet werden, ein beliebiges dem Fachmann bekanntes Flavonoid und/oder Derivat von Flavonoiden sein. Beispielsweise können derartige Flavonoide und/oder Derivate von Flavonoiden ein beliebiges des Flavonoidderivates sein, das in der WO 01/03681 erwähnt wird, die hier in deren Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen wird.
  • Die Flavonoide und/oder Flavonoidderivate werden vorzugsweise ausgewählt unter Molekülen mit der vorstehend erwähnten allgemeine Formel, ausgenommen, dass, wenn R3'
    ausgewählt wird unter: -OH
    -OCH3
    -OCH2CH2OH
    dann wird R5' ausgewählt unter: -H
    und wenn R5' ausgewählt wird unter -OH
    -OCH3
    -OCH2CH2OH
    dann wird R3' ausgewählt unter: -H.
  • Halb-synthetische Flavonoide liegen ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung. In einer Ausführungsform der Erfindung liegt das Flavonoid als ein synthetisches Flavonoid vor, das heißt ein nicht natürlich vorkommendes Flavonoid, wie beispielsweise ein halbsynthetisches Flavonoid oder ein synthetisches Derivat von einem natürlich vorkommenden Flavonoid.
  • Vorzugsweise kann das Flavonoid der vorliegenden Erfindung ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus: Troxerutin, Venoruton, Hydroxyethylrutosiden, Hesperitin, Naringenin, Nobiletin, Tangeritin, Baicalein; Galangin, Genistein, Quercitin, Apigenin, Kaempferol, Fisetin, Rutin, Luteolin, Chrysin, Taxilofin, Eriodyctol, Catecithin, Epicatechin, Epigallocatechin, Epicatechin-Galat, Epigallocatechin Gallat, Flavon, Sideritoflavon, Hypolaetin-8-Gi, Oroxindin, 3_hydroxyflavon, Morin, Querctagetin-7-O-GI, Tambuletin, Gossypin, Hipifolin, Naringin, Leucocyanidol, Amentoflavon und Derivaten davon und Gemischen davon.
  • Noch bevorzugter liegen eine oder mehrere R-Ketten als OCH2CH2OH vor, noch bevorzugter liegen mindestens zwei R-Ketten als OCH2CH2OH vor, am meisten bevorzugt liegen mindestens drei R-Ketten als OCH2CH2OH vor.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung umfasst das Flavonoid keine antivirale Aktivität, wenn es in vitro getestet wird. Weiterhin wird bevorzugt, dass das Flavonoid in Wasser löslich ist.
  • In einer besonderen Ausführungsform liegt mindestens ein Flavonoid als ein Rutosid vor, noch bevorzugter liegt mindestens ein Flavonoid als ein Hydroxyethylrutosid vor. Sogar noch bevorzugter liegen alle Flavonoide der Zusammensetzung als Rutoside vor, noch bevorzugter liegen alle Flavonoide der Zusammensetzung als Hydroxyethylrutoside vor.
  • Beispielsweise können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung ein Gemisch von Hydroxyethylrutosiden, wie beispielsweise ein Gemisch von Mono-, Di- Tri- und Tetrahydroxyethylrutosiden umfassen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Flavonoidderivate der Erfindung ein Gemisch aus Mono-, Di- Tri- und Tetrahydroxyethylrutosiden. Noch bevorzugter umfasst das Gemisch 1% bis 15% Monohydroxyethylrutosid, beispielsweise 5% bis 10% Monohydroxyethylrutosid, und von 25% bis 50% Dihydroxyethylrutosid, beispielsweise von 30% bis 38% Dihydroxyethylrutosid und von 30% bis 70% Trihydroxyethylrutosid, beispielswiese von 45% bis 55% Trihydroxyethylrutosid und von 1% bis 20% Tetrahydroxyethylrutosid, beispielsweise von 3% bis 12% Tetrahydroxyethylrutosid. Am meisten bevorzugt liegt das Gemisch von Hydroxyethylrutosiden als Venoruton bzw. Veneruton vor.
  • Das Flavonoid wird am meisten bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Troxerutin, Veneruton, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und funktionellen Derivaten davon.
  • In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt mindestens ein Flavonoid als Troxerutin der Formel vor:
    Figure 00170001
    Troxerutin der vorstehend erwähnten Formel ist ebenfalls als 7,3',4'-Tris[O-(2-hydroxyethyl)]rutin) (CAS Nr. 7085-55-4) bekannt.
  • Der Ausdruck "Troxerutin" wird ebenfalls im Stand der Technik verwendet, um ein Gemisch von Hydroxyethylrutosiden zu bezeichnen. Folglich können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls derartige Gemische von Hydroxyethylrutosiden (hier als Hydroxyethylrutosid-Gemisch bezeichnet) verwenden. In bevorzugten Ausführungsformen umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen keine anderen Flavonoide als ein Hydroxyethylrutosid-Gemisch.
  • Vorzugsweise umfasst das Hydroxyethylrutosid-Gemisch mindestens 40%, beispielsweise ungefähr 46%, beispielsweise mindestens 50%, beispielsweise mindestens 60%, beispielsweise mindestens 70%, beispielsweise mindestens 80% Troxerutin der vorstehend erwähnten Formel. Das Hydroxyethylrutosid-Gemisch kann ebenfalls in dem Bereich von 2 bis 10% umfassen, mehr bevorzugt in dem Bereich von 3 bis 7%, sogar noch bevorzugter ungefähr 5% Monohydroxyethylrutoside. Das hydroxyethylrutosid-Gemisch kann ebenfalls in dem Bereich von 20 bis 50%, noch bevorzugter in dem Bereich von 30 bis 40%, sogar noch bevorzugter ungefähr 34% Dihydroxyethylrutoside umfassen. Das Hydroxyethylrutosid-Gemisch kann ebenfalls in dem bereich von 2 bis 10%, noch bevorzugter in dem Bereich von 3 bis 7%, sogar noch bevorzugter ungefähr 5% Tetrahydroxyethylrutoside umfassen. Andere hydroxylierte Komponenten, wie beispielsweise hydroxyliertes Quercetin, beispielsweise tetrahydroxyliertes Quercetin, können ebenfalls in kleinen Mengen vorhanden sein.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung liegen mehrere oder alle der Flavonoide als Aglycone vor. Beispielsweise kann mindestens ein Flavonoid ein Rutosid-Aglycon sein, vorzugsweise mindestens ein Flavonoid ein Hydroxyethylrutosid-Aglycon, noch bevorzugter mindestens ein Flavonoid ist ein Troxerutin-Aglycon.
  • Aglycone sind Flavonoide, von denen mindestens eine Zuckergruppe entfernt wurde. Aglycone können unter Verwendung eines beliebigen Mechanismus, beispielsweise durch die Hilfe von β-Glucoronidase (siehe ebenfalls Shimoi et al., 2001) hergestellt werden.
  • Die chemische Formel von Troxerutin-Aglycon wird nachstehend gezeigt:
    Figure 00190001
  • In einer Ausführungsform der Erfindung liegen mindestens einige der Flavonoide, beispielsweise wesentlich alle Flavonoide als Metallchelate, wie beispielsweise Chelate von Eisen (III), Eisen (II), Kupfer (II) oder Zink (II) vor. Flavonoide können bevorzugt als Chelate von Zn2+ vorliegen. Eine Metallchelatbildung von Polyphenolen wird beispielsweise in (Hider et al., 2001) beschrieben, wobei die Flavonoid-Metallchelate beispielsweise durch einen hier beschriebenen beliebigen Mechanismus gebildet werden. Vorzugsweise ist das Flavonoidmetallchelat Zn2 +/Troxerutin oder Zn2+/Veneruton.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können ebenfalls Gemische von mehr als einem Flavonoid umfassen. Beispielsweise kann ein derartiges Gemisch 2, wie beispielsweise 3, beispielsweise 4, wie beispielsweise 5, beispielsweise 6, wie beispielsweise 7, beispielsweise 8, wie beispielsweise 9, beispielsweise 10, wie beispielsweise mehr als 10 unterschiedliche Flavonoide umfassen.
  • Vorzugsweise umfasst ein derartiges Gemisch 8 bis 10 unterschiedliche Flavonoide.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung liegt das Flavonoid nicht als Astragalin vor.
  • Klinische Zustände
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verwendungen von Flavonoiden und Menthol für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines klinischen Zustands. Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Behandlung eines klinischen Zustands. Der klinische Zustand kann ein beliebiger klinischer Zustand sein, der unter Verwendung von Flavonoiden und Menthol behandelt werden kann.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung jedoch ist der klinische Zustand ein Zustand, der mit einer Erkältung in Beziehung steht, beispielsweise einer Erkältung des oberen und/oder unteren Atemwegs und/oder der Augen. Mit einer Erkältung in Beziehung stehende Zustande umfassen eine Erkältung, eine virale Infektion und/oder eine bakterielle Infektion des oberen und/oder unteren Atemwegs und/oder der Augen, Rhinitis, einen allergischen Zustand, der einen oder mehrere Symptome aufweist, die den Symptomen einer Erkältung, beispielsweise einer allergische Rhinitis ähnlich ist, die durch eine Infektion mit Rhinoviren ausgelöst wird, Asthma ähnliche Verschlimmerungen und/oder andere anormale Atemwegsfunktionen, die von verschiedenen Fehlstörungen des Immunsystems, wie beispielsweise Heuschnupfen oder dergleichen abgeleitet sind.
  • Weiterhin können Zustände, die mit einer Erkältung in Beziehung stehen, sekundäre bakterielle Infektion(en) umfassen, die schnell einer primären viralen Infektion folgen. Sekundäre bakterielle Infektionen können beispielsweise durch die normale bakterielle Flora ausgelöst werden, die in dem oberen und/oder unteren Atmweg und/oder den Augen vorhanden sind.
  • Die Symptome von Zuständen, die mit einer Erkältung in Beziehung stehen, können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus, jedoch nicht beschränkt auf: Husten, Niesen, Muskelschmerzen, Halsentzündung-(schmerzen), Heiserkeit, gereizter Hals, Kopfschmerzen Unpässlichkeit, Frösteln, Nasensekret, Nasenverstopfung, mit Sinusen assoziierter Schmerz, Fieber, Rhinitis, Anschwellen der Mukosamembranen, Pharyngitis, Asthma, und akute als auch chronische Bronchitis.
  • In der vorliegende Erfindung schließt der obere Atemweg den Mund, die Nase, die Sinusen, den Rachen und den Atemweg zur Epiglottis ein. Der untere Atemweg schließt den Rest des bronchialen Baums, einschließlich der Bronchiolen und der Lungenvakuolen ein.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls die Behandlung von Symptomen an den Augen, die mit dem Zustand des Atemwegs in Beziehung steht, bei dem der Zustand die mukosale Auskleidung des Atemwegs als auch der Augen einschließt. Mit dem hier verwendeten Ausdruck Behandlung ist ebenfalls eine Verhinderung von Symptomen gemeint, wobei bzw. obschon die Verhinderung in der Tat eine Abnahme in der Entwicklung von Symptomen ist oder eine Verhinderung der Symptome, dass sie überhaupt erst, beispielsweise auf eine Aussetzung gegenüber einer Infektion, entstehen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung soll eine pharmazeutisch Zusammensetzung oder eine therapeutisch wirksame Menge als eine Menge verstanden werden, die ausreichend ist, um ein erwünschtes biologisches Ergebnis zu induzieren. Das Ergebnis kann eine Linderung der Anzeichen, Symptome oder Ursachen einer Erkrankung, beispielsweise einer Erkältung sein, vorzugsweise ist das Ergebnis eine signifikante Linderung von Anzeichen, Symptomen oder Ursachen einer Erkältung. Beispielsweise ist eine wirksame Menge allgemein die, die entweder eine subjektive Abhilfe bzw. Befreiung von Symptomen oder eine objektiv identifizierbare Verbesserung bereitstellt, wie durch den Kliniker oder den anderen qualifizierten Beobachter bemerkt werden kann, vorzugsweise ist eine derartige Abhilfe von Symptomen eine signifikante Abhilfe. Die Abhilfe kann, wie in den hier offenbarten Beispielen, beispielsweise auf der Basis einer Symptompunktezahl bewertet werden. Dementsprechend können die wirksamen Mengen abhängig von dem zu behandelnden Individuum, der Erkrankung oder dem Symptom stark variieren.
  • Die meisten Erkältungspatienten produzieren folgend auf eine Infektion des Atemwegs (Cate et al., 1969) Interferon, das per se im Prinzip ausreichen sollte, um die infektion zu lindern.
  • Folglich wird in einer bevorzugter Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Behandlung einer viralen Infektion nicht als eine unmittelbare antivirale Wirkung angesehen, sondern als eine Modifikation oder Hemmung von Zytokinen oder anderen Faktoren, die für die Etablierung bzw. Niederlassung oder Fortführung einer in der mukosalen Membran des Atemwegs oder den Augen lokalisierten viralen Infektion relevant sind. Weiterhin verhindert die Behandlung vorzugsweise Entzündungsprozesse in der mukosalen Membran des Atemwegs oder der Augen und lindert dadurch Symptome einer Erkältung. Dementsprechend betrifft die Erfindung eine Verwendung eines Flavonoids und von Menthol für die Behandlung von Symptomen einer viralen Infektion des oberen und/oder unteren Atemwegs und/oder der Augen, wobei das Flavonoid und/oder Flavonoidderivat keine antivirale Wirkung in vitro aufweist.
  • Folglich umfasst in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung das Flavonoid keine antivirale oder anti-bakterielle Wirkung in vitro. Die antivirale und/oder antibakterielle Wirkung in vitro kann mit verschiedenen Labortests bestimmt werden. Vorzugsweise umfassen derartige Labortests eine kultivierte Zelllinie, die mit den Bakterien oder dem zu testenden Virus als auch den Bakterien oder Virus infiziert werden kann. Noch bevorzugter sind die kultivierte Zelllinie WISH-Zellen und der Virus ist ein Rhinovirus, das ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: Rhinovirus 1A, Rhinovirus 15 und Rhinovirus 39. Am meisten bevorzugt wird, dass die antivirale Wirkung unter Verwendung des MTS Verfahrens, wie in Beispiel 1 beschrieben, bestimmt wird. Wird die antivirale Wirkung gemäß des MTS Verfahrens, wie in Beispiel 1 beschrieben, erfasst, dann wird ein Schutz von weniger als 10%, vorzugsweise weniger als 7%, noch bevorzugter weniger als 5%, sogar noch bevorzugter weniger als 3%, am meisten bevorzugt weniger als 2% nicht als antivirale Wirkung in vitro angesehen.
  • Vorzugsweise ist die Wirkung des Flavonoids und/oder des Flavonoidderivats ist mit dem lebenden Organismus nahe verwandt, beispielsweise dass die Wirkung eine modulatorische Wirkung auf spezifische Faktoren und biologischen Reaktionen darstellt, die mit beeinflussten mukosalen Membranen in Beziehung stehen. Der genauen Mechanismen sind gegenwärtig nicht bekannt.
  • Sehr häufig wird eine Erkältung ausgelöst durch, ist assoziiert mit oder wird durch eine virale Infektion gefolgt, die mit der Erkältung oder den Symptomen der Erkältung in Beziehung steht. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der mit derder Erkältung in Beziehung stehende Zustand mit einer viralen Infektion des oberen und/oder unteren Atemwegs und/oder der Augen assoziiert.
  • Die Virusinfektion, mit der eine Erkältung meistens assoziiert oder ausgelöst vorliegt, ist eine Infektion durch einen oder mehrere Virus/Viren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Adenviren, Parvoviren, Picornaviren, Reoviren, Orthomyxoviren, Paramyxoviren, Arenaviren, Caliciciren, Coronaviren, Orthomyxoviren, Rhinoviren, Influenzavirus einschließlich Influenzavirus Typ A und B, Echovirus, respiratorisches Synzytial-Virus (RSV) und Coxsackievirus. Das Rhinovirus ist das am häufigsten identifizierte Virus, das mit Erkältung in Beziehung gebracht wird. Der Ausdruck Rhinovirus bedeutet, dass ein beliebiges Rhinovirus, beispielsweise irgendeines der Rhinoviren 1–113, umfasst ist. Das vorstehend erwähnte Virus kann jedoch sehr häufig in Individuen vorkommen, die keine Symptome einer Erkältung aufweisen. Vorzugsweise liegt die Virusinfektion, die mit einer Erkältung gemäß der vorliegenden Erfindung assoziiert ist, eine Infektion durch Rhinovirus oder Coronavirus.
  • Sehr häufig ist die Erkältung assoziiert mit oder wird gefolgt durch eine bakterielle Infektion, die mit der Erkältung oder Symptomen der Erkältung in Beziehung steht. Eine derartige Bakterieninfektion kann in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine sekundäre Infektion sein, die einer primären Infektion, beispielsweise mit einem Virus, folgt. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der mit der Erkältung in Beziehung stehende Zustand mit einer Bakterieninfektion des unteren und/oder oberen Atemwegs und/oder der Augenassoziiert.
  • Die Bakterieninfektion, die mit einer Erkältung oder mit den Symptomen davon assoziiert sein kann, ist sehr häufig eine Infektion durch ein oder mehrere Bakterien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Streptococcus pneumoniae, Streptococcus haemolyticae, Haemophilus influencae und Moraxella catarrhalis.
  • Weiterhin kann eine Erkältung durch eine mikrobielle Infektion ausgelöst werden. Eine derartige mikrobielle Infektion kann zu ähnlichen entzündlichen Reaktionen wie virale Infektionen führen, die die gleichen Effektorzellen beispielsweise Neutrophile einbeziehen. Dementsprechend können derartige mikrobielle Infektionen in einer Art behandelt werden, die viralen Infektionen, die mit Erkältung assoziiert sind, ähnlich ist.
  • Zahlreiche allergische Reaktionen sind mit Symptomen assoziiert, die zu den Symptomen einer Erkältung ähnlich sind und es wurde überraschender Weise festgestellt, dass derartige Symptome einer allergischen Störung ebenfalls durch das Verfahren und die, wie hier offenbarte, Verwendung wirksam behandelt werden können. Folglich ist in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung der mit einer Erkältung in Beziehung stehende Zustand eine allergische Störung bzw. Erkrankung.
  • Die allergischen Zustande gemäß der vorliegende Erfindung werden vorzugsweise ausgewählt unter Rhinitis, Asthma, akute und chronische Bronchitis und Heuschnupfen. Die häufigsten mit Allergien in Beziehung stehenden Symptome sind eines oder mehrere Symptome ausgewählt unter Nasensekret, Nasenverstopfung, Niesen, Husten, Anschwellen von Mukosamembranen, Rhinitis. Noch bevorzugter wird ein allergischer zustand gemäß der vorliegenden Erfindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Rhinitis und Heuschnupfen. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das Individuum Abhilfe von den Symptomen erhalten, basierend auf einer verringernden bzw. abnehmenden Wirkung des Flavonoids auf die mukosale Schwellung, die mit der Infektion oder dem hier erwähnten Zustand assoziiert ist. In einer weiteren Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung akute allergische Reaktionen, die mit Insektenbissen und -stichen, und in noch einer weiteren Ausführungsform mit allergischen Reaktionen gegenüber Nahrungsmittel oder anderen Allergenen in Beziehung stehen, was in derart akuten Reaktionen zum Schwellen des Mundes und/oder Rachens führt.
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet ebenfalls eine Behandlung von allergischen Zuständen, die durch ein oder mehrere Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, ausgelöst werden: Verschmutzung, Hausstaub, die Hausstaubmilbe wie beispielsweise Dermatophagoides Farinae oder Dermatophagoides Pteronyssinus, Pollen, wie beispielsweise Graspollen, Baumpollen oder Unkrautpollen, Schimmelpilz, Hautschuppen vom Tier oder Federn, Pilzsporen und chronische Inhalation von beispielsweise Weizenmehl.
  • Dementsprechend können die mit Erkältung in Beziehung stehenden Zustände der vorliegenden Erfindung eine Infektion oder eine Erkältung oder ein allergische Zustand sein, dadurch gekennzeichnet dass ein oder mehrere Symptome ausgewählt sind/werden aus der Gruppe bestehend aus Husten, Niesen, Muskelschmerzen, Halsenzündung, Heiserkeit, gereizter Hals bzw. Rachen, Kopfschmerzen, Unpässlichkeit, Frösteln, Nasensekret, Nasenverstopfung, Schmerzen die mit Sinusen in Beziehung stehen, Schwellen von Mukosamembranen, Pharyngitis, Asthma und akute als auch chronische Bronchitis.
  • Ist der Zustand, der mit der Erkältung in Beziehung steht ein allergischer Zustand, dann wird vorzugsweise ein derartiger Zustand durch eine Verabreichung von Flavonoid und Menthol ohne gleichzeitige Verabreichung eines Metalls an ein dafür bedürftiges Individuum behandelt. Noch bevorzugter wird das Flavonoid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Troxerutin und Veneruton®.
  • Die klassische Erkältung führt zu Symptomen, die für ungefähr eine Woche anhalten. In bestimmten Fällen jedoch führen die mit einer Erkältung in Beziehung stehenden Zustände zu Symptomen, die viel länger dauern. Derartige lange dauernden Erkältungen dauern beispielsweise mehr als 10 Tage, beispielsweise mehr als 2 Wochen, beispielsweise mehr als 3 Wochen, beispielsweise mehr als einen Monat, beispielsweise mehr als 6 Wochen. Ein Individuum, das an einer lange dauernden Erkältung leidet, wird vorzugsweise durch Verreichung von Flavonoid und Menthol ohne gleichzeitige Verabreichung von Metall behandelt. Noch bevorzugter wird das Flavonoid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Troxerutin und Veneruton®.
  • Im Gegensatz dazu können Individuen, die an einer klassischen Erkältung leiden, worin eine Behandlung 1 bis 5 Tage folgend auf den Beginn der Symptome der Erkältung beginnt, vorzugsweise 1 bis 3 Tage folgend auf den Begin der Symptome der Erkältung beginnt, durch Verabreichung von sowohl einem Flavonoid, Menthol und Metall gemäß der vorliegende Erfindung behandelt werden.
  • Metallkomplexe und Metallsalze
  • In einer Ausführungsform der Erfindung umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Flavonoid, Menthol und einen Metallkomplex und/oder Metallsalz.
  • Das Metall gemäß der vorliegenden Erfindung wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zink, Mangan, Cadmium, Kobalt, Eisen und Selen. Das Metall kann sich beispielsweise in der Form von Zn2+, Mn2+, Cd2+, Co2+, Fe2+ und Se2+ befinden. Am meisten bevorzugt ist, dass das Metall als Zink vorliegt. Vorzugsweise ist Zink Zn2+, das in der Form eines Salzes und/oder eine Komplexes oder von Derivaten davon gegeben wird.
  • Innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung kann Zink in einer beliebigen Form, beispielsweise als ZnGluconat, als Zn(Acetat)2, als Zn2+ Aminochelate, als Zn2+ Aminosäurechelate, als Zn2 +DL-Methionin, als Zn2+ L-Methionin, als Histidinderivate oder als ein Komplex mit Aminosäuren in Kombination mit Histidin, oder dergleichen, wie beispielsweise PolaPreZink®. Weiterhin kann Zink in der Form von Zinksulfat, Zinkchlorid, Salpetersäure-Zink, Phosphorsäure-Zink, Ulminsäure-Zink, Zinkfluorid, Zinkjodid, ein Zinkhydroxid, Zinkcarbonat, ein Zinkchromat, Benzoesäure Zink, Zinkacetat, p-Aminobenzoesäure Zink, p-Dimethylaminobenzoesäure Zink, p-Zink-Phenolsulfonat, p-Methoxyzimtsäure Zink, Milchsäure Zink, Gluconsäure Zink, Zitronensäure Zink, Salicylsäure Zink, ein Zinkstearat, Laurylsäure Zink, Myristinsäure Zink, Oleinsäure Zink, 2,5-Pyridindicarboxylsäure Zink, 2,6-Pyridindicarboxylsäure Zink, 4-Pyridindicarboxylsäure Zink, 2,4-Dicarboxypyridin Zink, 3-Hydroxy-2-carboxypyridin Zink, 3-n-propoxy-2-carboxypyridin Zink, 3-n-Hexyloxy-2-carboxypyridin Zink, 5-n-Propoxy-2-carboxypyridin zink, 5-n-Butoxy-2-carboxypyridin Zink, Carboxypyridin Zink, 6-n-Undecyl-2-carboxypyridin Zink, 4-Nitroglycerin-2-carboxypyridin Zink, 5-Hydroxy-2-carboxypyridin Zink, 4-Fluor-2-carboxypyridin Zink, 2-Carboxypyridin N-Oxid Zink, Picolinsäure Zink, Nicotinsäure Zink, Nicotinamid Zink, 3,4-Dihydroxybenzoesäure Zink, Screw-Histidin Zink, Hinokitiol Zink, Protoporphyrin Zink, Porphyrin Zink oder Picolinsäureamid Zink.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst, dass Zink eine Kombination von den vorstehend erwähnten Zinksalzen und/oder Zinkkomplexen sein kann. Eine derartige Kombination kann zwei oder mehr Sorten umfassen. Vorzugsweise wird Zink ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zn2+ Aminochelaten, Zn2+ Aminosäurechelaten, Zn(Acetat)2, Zn2+ DL-Methionin, Zn2+ L-Methionin, ZnGluconat und PolaPreZink®. Vorzugsweise liegt Zink in der Form von ZnGluconat oder PolaPreZink® vor.
  • Verabreichung, Formulierung und Wirkung
  • In einer Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren zur Behandlung, die eine Verabreichung von einer beliebigen der hier vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen einbezieht. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von Flavonoid(en) für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines klinischen Zustands, wie beispielsweise Erkältung. Das Medikament liegt vorzugsweise frei von allen Verbindungen von Pfefferminzöl vor ausgenommen Menthol. In einer Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Flavonoid und Menthol für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eins klinischen Zustands, wie beispielsweise Erkältung (siehe hier vorstehend).
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sollten vorzugsweise eine wirksame Dosierung von Flavonoiden und Menthol und wahlweise von Metall umfassen. Die vorliegende Erfindung umfasst, dass die wirksame Dosierung über mehrere Dosierungseinheiten verteilt vorliegt. Falls die pharmazeutische Zusammensetzung beispielsweise als Pastillen formuliert vorliegt, dann kann die tägliche wirksame Dosierung in 2 bis 20 Pastillen verteilt sein.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls, dass Flavonoide und Menthol einzeln formuliert sind und dass die pharmazeutische Zusammensetzung folglich zwei einzelne Formulierungen umfasst, die gleichzeitig oder sequentiell in einer beliebigen Reihenfolge verabreicht werden können. Vorzugsweise werden sie jedoch gleichzeitig verabreicht.
  • Die wirksame Dosierung von Flavonoiden kann gemäß des dafür bedürftigen Individuums und dem besonderen klinischen Zustand variieren. Allgemein wird die Wirkung in dem Bereich von 5 bis 5000 mg täglich liegen. Noch bevorzugter liegt der Bereich von 10 bis 4000 mg, wie beispielsweise in dem Bereich von 30 mg bis 3000 mg, sogar noch mehr bevorzugt in dem Bereich von 40 mg bis 2000 mg täglich, noch bevorzugter in dem Bereich von 50 mg bis 1000 mg täglich.
  • Weiterhin kann die wirksame Dosierung der Flavonoide eine Dosierung sein, die einer Dosierung von Troxerutin von 5 mg bis 5000 mg täglich äquivalent ist.
  • Die wirksame Dosierung von Veneruton oder Troxerutin oder einem Hydroxyethylrutosid-Gemisch oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem funktionellen Derivat oder einem Metallchelat davon liegt normaler Weise in dem Bereich von 5 bis 5000 mg. Im Allgemeinen liegt die wirksame Dosierung für einen erwachsenen Menschen in dem Bereich von 10 mg bis 4000 mg, wie beispielsweise in dem Bereich von 30 mg bis 3000 mg, vorzugsweise in dem Bereich von 40 mg bis 2000 mg, noch bevorzugter in dem Bereich von 50 mg bis 1000 mg täglich, noch mehr bevorzugt in dem Bereich von 50 bis 500 mg täglich, am meisten bevorzugt in dem Bereich von 100 bis 300 mg täglich
  • Die wirksame Dosierung von Menthol liegt, abhängig von dem zu behandelnden Individuum, allgemein in dem bereich von 1 mg bis 200 mg täglich. Vorzugsweise liegt die wirksame Dosierung von Menthol beispielsweise für einen erwachsenen Menschen in dem Bereich von 5 mg bis 100 mg täglich, noch bevorzugter liegt die wirksame Dosierung in dem Bereich von 10 bis 50 mg täglich, sogar noch bevorzugter liegt die wirksame Dosierung in dem Bereich von 15 bis 40 mg täglich, noch bevorzugter liegt die wirksame Dosierung in dem Bereich von 20 bis 35 mg täglich.
  • Die Verabreichung von Flavonoiden und Menthol in der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise eine sehr häufige Verabreichung während des Tages. Falls Menthol und Flavonoid einzeln formuliert vorliegen, dann kann die Verabreichungshäufigkeit für Flavonoid beziehungsweise Menthol unterschiedlich sein. Dementsprechend kann die tägliche Dosierung in aufgeteilten Dosierungen von 1 bis 36 Einzeldosierungen täglich verabreicht werden, vorzugsweise 2 bis 24-mal täglich, noch bevorzugter 3 bis 12-mal täglich, beispielsweise 5 bis 8-mal täglich, beispielsweise ungefähr 6-mal täglich. Vorzugsweise werden die ersten 2 Dosierungen gleichzeitig verabreicht. Die spezifische Anzahl von täglichen Verabreichungen kann mit der individuellen Weise einer Verabreichung und der Schwere der in Frage stehenden Symptome korrelieren. Die bevorzugte Behandlung besteht in einer Behandlung, bei der das Medikament aufgrund der Theorie, dass die einzelnen Faktoren, die an der Aufrechterhaltung der Symptome beteiligt sind in der beeinträchtigten mukosalen Membran während der Krankheit konstant gebildet werden, so konstant wie möglich in der Mukosamembran vorhanden ist.
  • In einer Ausführungsform werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Flavonoide und Menthol umfassen, gemäß der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einer zweiten Behandlung, wie beispielsweise in Kombination mit einer antiviralen Behandlung, verabreicht, einschließlich einer Behandlung gegen Grippe, wie beispielsweise TaMIFlu®, einer Behandlung gegen Rhinitis beispielsweise Picovir® oder einer Behandlung mit Antikörpern gegen Streptococcus, oder einer Behandlung mit Interferonen (alpha, beta oder gamma) und Gemischen davon. Die antiviralen Mittel umfassen TaMiFlu oder andere Hemmstoffe der Neuraminidase oder Rimantadin oder Antikörper gegen RSV. Die zweite Behandlung kann ebenfalls ein Metallkomplex oder eine Metallsalz (siehe hier vorstehend) sein.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht die zweite Behandlung aus einer Verabreichung eines antimikrobiellen Mittels. Vorzugsweise ist das antimikrobielle Mittel verschieden und spezifisch, wobei jedoch das antimikrobielle Mittel ebenfalls ein allgemeines Antibiotikum sein kann. Insbesondere kann das antimikrobielle Mittel so verabreicht werden, um die mit bakteriellen Infektionen assoziierten Zustände zu behandeln.
  • Die wirksame Dosierung eines Metallkomplexes oder eines Metallsalzes ist anhängig von dem besonderen Metallkomplex oder Metallsalz und dem zu behandelnden klinischen Zustand. Allgemein liegt jedoch der Bereich von 0,1 mg bis 1000 g Metall, der täglich verabreicht wird. Vorzugsweise ist das Metall Zink. Die wirksame Dosierung von Zink ist von der Form einer Zinkkomponente abhängig, die verabreicht wird. Vorzugsweise werden zwischen 0,1 mg und 500 mg Zn2+ verabreicht, wie beispielsweise zwischen 5 mg und 100 mg, beispielsweise zwischen 10 mg und 50 mg pro Dosis. Falls die Zinkverbindung ZnGluconat ist, vorzugsweise zwischen 5 mg und 1000 mg, noch bevorzugter zwischen 10 mg und 500 mg, sogar noch bevorzugter zwischen 10 mg und 100 mg, noch bevorzugter zwischen 20 mg und 80 mg, noch bevorzugter zwischen 30 mg und 70 mg, am meisten bevorzugt werden ungefähr 50 mg ZnGluconat pro Dosis verabreicht. Falls die Zinkverbindung als PolaPreZink vorliegt, vorzugsweise zwischen 1 mg und 500 mg, mehr bevorzugt zwischen 5 mg und 250 mg, sogar noch bevorzugter zwischen 10 mg und 100 mg, am meisten bevorzugt ungefähr 25 mg.
  • Die Verabreichung von einem Flavonoid, einem Menthol und einem Metallsalz und/oder Metallkomplex kann entweder gleichzeitig wie getrennt oder kombiniert formuliert sein oder sie kann sequentiell in einer beliebigen Reihenfolge erfolgen.
  • Es wird bevorzugt Flavonoide und/oder Menthol und/oder Metalle gemäß der vorliegenden Erfindung in der Form einer pharmazeutischen Formulierung bereitzustellen. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen entweder als eine einzelne Zusammensetzung oder als einen Kit of Parts für eine medizinische Anwendung bereit, der ein Flavonoid und Menthol als auch wahlweise ein Metallsalz und/oder einen Metallkomplex gemäß der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz/Salze davon umfasst, wie hier festgelegt und dafür einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können durch herkömmliche Techniken, beispielsweise wie in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th Edition, Easton, Pa, beschrieben, hergestellt werden. Die pharmazeutische Formulierung kann eine dem Fachmann beliebig bekannte Form aufweisen. Beispielsweise kann die pharmazeutische Formulierung in der Form einer Lösung, einer Dispersion, einer Emulsion, einer Suspension, eines biologisch adhäsiven und nicht biologisch adhäsiven Gels, eines Pulvers, von Mikrokügelchen, Tabletten, Pastillen, Kautabletten, Kaugummi, Pillen, Kapseln, Cachets bzw. Arzneikapsel, Zäpfchen, dispergierbare Körnchen, Tropfen, Sprays, Aerosole, Einblaseinrichtungen, Inhalatoren, Pflaster, einen Lutscher, eine Salbe, eine Lotion, eine Creme, ein Schaum, ein Implantat, eine Sirup oder Balsam. Der Fachmann kann die geeignete Verabreichungsform auf Basis des allgemeinen Wissens auf dem Gebiet der Zuführsysteme für Pharmazeutika wählen.
  • Es wird angenommen, dass die optimale Wirkung auf die in Frage stehende mukasole Membran durch eine unmittelbare topikale Aufbringung bzw. Anwendung der Flavonoide und des Menthols gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten wird. Dementsprechend wird bevorzugt, dass die Verabreichung als eine topikale Verabreichung unmittelbar auf die Mukosamembran erfolgt, noch bevorzugter auf die Mukosamembran des oberen und/oder unteren Atemwegs und/oder der Augen, sogar noch bevorzugter die Mukosamembran der Mundhöhle. Die Formulierung sollte allgemein auf den Hauptteil der Mukosa verteilt werden, der an dem zu behandelnden spezifischen Zustand oder Symptom beteiligt ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die pharmazeutische Zusammensetzung für eine orale Verabreichung nützlich. Folglich wird bevorzugt, dass die pharmazeutische Zusammensetzung ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Lutschtablette, Pastillen, Kapseln, Sirups, Tabletten, Lutschern, Lösungen, Dispersionen, Suspensionen, Pulvers, Mikrokügelchen, Kautabletten, Kaugummi, Sprays und Pillen.
  • In der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt, dass die pharmazeutische Zusammensetzung eine langsam freisetzende Zusammensetzung ist, das heißt, dass die Freisetzung von aktiven Bestandteilender Zusammensetzung beispielsweise 1 Min. bis 24 Std. dauert, beispielsweise 1 Min. bis 12 Std., beispielsweise 1 Min. bis 6 Std., beispielsweise 1 Min. bis 1 Std..
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt die pharmazeutische Zusammensetzung als Lutschtabletten bzw. Pastillen vor.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst normalerweise pharmazeutisch verträgliche Arzneistoffträger, die entweder fest oder flüssig sind. Vorzugsweise sind derartige pharmazeutisch verträgliche Arzneistoffträger keinen therapeutisch aktiven Bestandteile, wobei die Arzneistoffträger vielmehr eine oder mehrere Substanzen sein können, die als Verdünnungsmittel, geschmacksmittel, Solubilisierer, Schmiermittel, suspendierende Mittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Tabletten disintegrierende Mittel oder ein verkapselndes Material. Die Arzneistoffträger umfassen Arzeneimittelgrade von Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Cellulose, Tragant bzw. Tragantgummi, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzenden Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Menthol wird nicht als ein Arzneistoffträger in der Bedeutung der vorliegenden Erfindung angesehen. Vorzugsweise, mindestens ein pharmazeutisch verträglicher Arzneistoffträger ist Magnesiumstearat. Außerdem können die pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger Farbmittel sein, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Aufschlussmittel und dergleichen.
  • Bei Pulvern liegt der Arzneistoffträger vorzugsweise als ein fein verteilter Feststoff vor, der ein Gemisch mit den fein verteilten aktiven Komponenten darstellt. In Tabletten werden die aktiven Komponenten mit dem Arzneistoffträger vermischt, der die erforderliche Bindungskapazität in geeigneten Verhältnissen aufweist und in die erwünschte Form und Größe verdichtet wird. Die Pulver und Tabletten beinhalten vorzugsweise von einem bis ungefähr siebzig Prozent der aktiven Verbindung.
  • Formulierungen, die für eine topische Verabreichung in den Mund, einschließlich Lutschtabletten, geeignet sind, umfassen aktive Mittel in einer mit Geschmack versehenen Basis, normalerweise Saccharose und Akazien- oder Tragantgummi, Pastillen umfassen den aktiven Bestandteil in einer inerten Basis, wie beispielsweise Gelatine und/oder Glycerin und/oder Saccharose und/oder Akaziengummi, und Mundwaschungen umfassen den aktiven Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Lutschtabletten Sorbitol. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für eine nasale Verabreichung formuliert sein. Die Lösungen oder Suspensionen werden durch herkömmliche Mittel, wie beispielsweise einem Tropfer bzw. einer Tropfeinrichtung bzw. Tropfwasser, einer Pipette oder einem Spray unmittelbar auf die Nasenhöhle aufgebracht. Die Formulierungen können in einer einzelnen oder Mehrfachdosis-Form bereitgestellt werden. In dem letzteren Fall einer Tropfeinrichtung oder einer Pipette kann dies durch den Patienten dadurch erreicht werden, dass ein geeignetes, bestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht wird. In dem Fall eines Sprays kann dies beispielsweise durch eine Dosierzerstäuberspraypumpe erreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für eine Aerosolverabreichung, insbesondere zu dem Atemweg und einschließlich einer intranasalen Verabreichung formuliert sein. Die Verbindung wird allgemein eine kleine Teilchengröße, beispielsweise in der Größenordnung von 5 Mikron oder weniger aufweisen. Eine derartige Teilchengröße kann durch im Stand der Technik bekannte Mittel, beispielsweise eine Mikronisierung erhalten werden. Der aktive Bestandteil wird in einer unter Druck stehenden Packung mit einem geeigneten Treibmittel, wie beispielsweise einem Chlorfluorkohlenwasserstoff (CFC), beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluoretham, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt werden. Das Aerosol kann zweckdienlicher Weise ebenfalls einen oberflächenaktiven Stoff wie beispielsweise Lecithin beinhalten. Die Dosis des Arzneimittels kann durch ein Dosierventil kontrolliert werden. Alternativerweise können die aktiven Bestandteile in einer Form eines Trockenpulvers, beispielsweise eines Pulvergemisches der Verbindung in einer geeigneten Pulverbasis bereitgestellt werden, wie beispielsweise Laktose, Stärke, Stärkederivate, wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon (PVP). Der Pulverträger wird in der Nasenhöhle ein Gel bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitendosisform, beispielsweise in Kapseln oder Patronen bzw. Kartuschen von beispielsweise Gelatine oder Blisterpackungen dargeboten werden, von denen das Pulver durch eine Inhalationseinrichtung verabreicht werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart überraschenderweise, dass, obwohl eine Erkältung gewöhnlich durch eine Infektion des oberen und/oder unteren Atemwegs verursacht wird, sie durch eine topische Verabreichung auf die Mukosamembran der Mundhöhle wirksam behandelt werden kann. Da eine Verabreichung unmittelbar auf die Mukosamembran der Mundhöhle für das zu behandelnde Individuum äußerst zweckdienlich ist, besteht ein beträchtlicher Vorteil der vorliegenden Erfindung darin, dass eine Verabreichung unmittelbar auf die Mukosamembran ausgeführt werden kann. Außerdem offenbart die vorliegende Erfindung, dass ebenfalls eine allergische Rhinitis durch Aufbringen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung unmittelbar auf die Mukosamembran der Mundhöhle behandelt werden kann. Dementsprechend werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise als Lutschtabletten, Kautabletten, Kaugummi, Drops, Spray und Aerosolen formuliert, die unmittelbar auf die Mukosamembran der Mundhöhle aufgebracht werden können. Am meisten bevorzugt wird, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Lutschtabletten formuliert sind, die unmittelbar auf die Mukosamembran der Mundhöhle aufgebracht werden können.
  • Das für eine Behandlung gemäß der Erfindung bedürftige Individuum kann ein beliebiges Individuum sein, wobei jedoch bevorzugt wird, das ein derartiges Individuum ein Mensch ist. Das Individuum wird allgemein eine Punktezahl von mindestens 4 bis 5 aufweisen, beispielsweise min 6, vorzugsweise mindestens 10, noch bevorzugter weist der Patient eine Punktezahl von mindestens 15 auf, die, basierend auf dem Punktezahlsystem, wie es in einer Patientenagenda offenbart ist (siehe Beispiele), mit den Symptomen in Beziehung steht, wobei ein Individuum mit einer Punktezahl von 3 oder weniger nicht als krank angesehen werden. Allgemein gesagt gestattet eine Punktezahl von ungefähr 5 bis 6 oder weniger der Person dessen/deren Arbeit fortzuführen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung führt die Behandlung zu einer Abnahme bzw. Verringerung in der Schwere von Symptomen, was einer Abnahme von der Punktezahl, die gemäß einer Patientenagenda erfasst wurde, von mindestens 15% in 24 Stunden, beispielsweise mindestens 25%, noch bevorzugter von mindestens 30% in 24 Stunden von dem Beginn der Behandlung entspricht. Nach einer Behandlung von 48 Stunden hat die Punktezahl vorzugsweise um mindestens 20% in 48 Stunden abgenommen, beispielsweise um mindestens 30%, beispielsweise um ungefähr 40% bis 60%, noch bevorzugter um mindestens 40%, noch bevorzugter um mindestens 50%, sogar noch bevorzugter um mindestens 60%, noch bevorzugter min 70%, sogar noch bevorzugter mindestens 75% in 48 Stunden vom Beginn der Behandlung. Eine Behandlung von 72 Stunden führen zu einer Abnahme der gemäß einer Patientenagenda hier erfassten Punktezahl von mindestens 30%, vorzugsweise mindestens 40%, noch bevorzugter mindestens 50%, sogar noch bevorzugter mindestens 55%, noch bevorzugter mindestens 59%, sogar noch bevorzugter mindestens 65%, noch bevorzugter mindestens 70%, sogar noch bevorzugter mindestens 80%, noch bevorzugter mindestens 85%, sogar noch bevorzugter mindestens 90% in 72 Stunden vom Beginn der Behandlung. Die bevorzugte Abnahme in der Symptompunktezahl ist jedoch von den Zustand abhängig, der zu der zu behandelnden Erkältung in Beziehung steht, dem Behandlungsschema und dem einzelnen Patienten.
  • Besonders bevorzugt ist, dass mindestens ein Symptom, vorzugsweise mindestens zwei Symptome, noch bevorzugter mindestens 3 Symptome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus verstopfter Nase, Rhinorrhea, Husten, Kopfschmerzen, Niesen und Halsentzündung nach 72 Stunden einer Behandlung im Wesentlichen beseitigt sind.
  • Flavonoids sind bekannt antioxidative Eigenschaften zu besitzen, und entsprechend einer weiteren Ausführungsform ist das Flavonoid ein Flavonoid mit einer Singulettsauerstoff-Löschung, die als eine Geschwindigkeitskonstante von tO2 Löschung K von 104 bis 109 M–1s–1 erfasst wird. Vorzugsweise ist die Rate 104 bis 108 M–1s–1. Die Singuletsauerstoff-Löschung kann unter Verwendung einer Vielzahl von Lösungsmitteln erfasst werden, die dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CD3OD, einem Gemisch von CCl3 und CH3OH von 1:3 und CH3CN.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Verfahren
  • Virustitrationen
  • Rhinovirus 1A, Rhinovirus 15 und Rhinvirus 39 wurden entsprechend des Tetrazoliumsalzes(MTS)-Verfahrens (berg et al., 1990) (Hamsen et al., 1989)) titriert. WISH-Zellen wurden in einer Mikroschale mit 3000 Zellen pro Loch ausgesät und bei 37°C, 5% CO2 über Nacht inkubiert, den folgenden Morgen wurde das Medium mit 10-fach Verdünnungen von entweder Rhinovirus 1A, Rhinovirus 15 oder Rhinovirus 39 in frischem Medium ersetzt und die Schalen wurden 4–5 Tage bei 33°C inkubiert, wobei eine Untersuchung mit einem Mikroskop bestätigte, dass die zytopathogene Wirkung (CPE) vollständig entwickelt war (CPE gleich 100%). Die minimale Menge von Virus (das heißt die höchste Verdünnung des in Frage stehenden Virus), die 100% Zerstörung erzeugte, wurde als "Herausforderungs-Virus" in den folgenden Experimenten verwendet. Um die CPE in % Zerstörung zu quantifizieren, wurde MTS (Berg and Owen, 2003) zu allen Kulturen zugegeben und nach 3 Std. Inkubation bei 37°C (ohne CO2) wurden die Schalen in einem Scanner, wie vorher beschrieben (Berg et al., 1990) ausgelesen. Zellkulturkontrollen, die nicht mit Virus infiziert waren, wurden in dem Experiment eingeschlossen, wobei die letzteren den höchsten OD ergaben, das diese Zellen nicht geschädigt waren, wobei abhängig von der Konzentration von zugegebenem Virus zu den verschiedenen Löchern, die OD402 dementsprechend variierte: 100% CPE ergaben eine niedrige OD (< 0,0200), 0% CPE entsprechend überhaupt keiner Infektion (Kontrollzellen) ergab eine hohe OD (> 1,200).
  • Titration von Interferon
  • Es wurde eine Titration von Interferon wie folgt ausgeführt (Berg et al., 1990): es wurden 3.000 WISH-Zellen in einer Mikroschale ausgesät und am folgenden Morgen wurde das Medium mit 2-fach Verdünnungen (von einer 0–30 Einheiten/ml Stammlösung) von HuIFN-a-2b (Intron A) in frischem 2% Serum umfassendem Medium ersetzt. Nach einer Inkubation über Nacht wurde das Medium mit frischem Medium ersetzt, das Herausforderungs-Virus umfasste und wurde bei 33°C, 5% CO2 für 3–5 Tage inkubiert und weiter, wie in Beispiel 2 beschrieben, bearbeitet.
  • Beispiel 2 (1A, 1B, 2A und 2B)
  • Experiment:
  • 1g reines Menthol (–) von Sigma wurde in 3 ml 100% Ethanol gelöst und bei 4°C (Menthol-Stammlösung) gehalten. Japanisches Pfefferminzöl (PPO) wurde jedesmal von der Flasche (gelagert bei 4°C von Vertreiber (lokale Krankenhausapotheke (RH)) genommen. Die zwei Stammlösungen wurden, wie es in dem Text/den Figuren angezeigt, mit Verdünnungen (End) verwendet.
  • 1:800 Verdünnungen von Menthol(–) wurden zu Verdünnungen von Interferon auf konfluente einschichtige Zellrasen-Kulturen gegeben, was das Interferon in Einheiten/ml, wie in 1A und 1b und Rhinovirus ergab, RVT-T-39 wurde mit 10-2 Verdünnung (1A) oder 10-2,5 (1B) zugegeben, die aus eine Virus-Stammlösung von RHV-39 verdünnt wurden und wobei die Zellen bei 33°C für 3–4 Tage inkubiert wurden, bis bei mit dem Virus alleine infizierten Kontrollkulturen 100% Zerstörung in einem Mikroskop ermittelt wurden, wobei zu diesem Zeitpunkt MTS (3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-5-[3-carboxymethaloxyphenyl]-2[4-sulfonyl]-2H-Tetrazolium/PMS (Phenazinmethylsulfat) zugegeben wurde und wobei die Dehydrogenase in den intakten Zellen eine Farbe erzeugten, die anschließend in einem ELISA-Scanner, wie vorhergehend beschrieben (Hansen et al., 1989; Berg et al., 1990), erfasst wurde. Die Ergebnisse wurden mit der Konzentration von Interferon auf dem horizontalen Skala und der OD402 Auslesung auf der vertikalen Skala graphisch dargestellt.
  • Ergebnisse:
  • Die untere Kurve (RHVT-39 in 1A) erläutert die Variation der Virusinfektion in den einzelnen Löchern. Wie gesehen werden kann, liegt das OD-Niveau ungefähr bei 0,15, was verglichen zu der nicht infizierten Kontrollzelle (schwarze Dreiecke: Zellkontrolle(-IFN), obere Kurve) einer 50-fachen Verringerung in dem Signal entspricht.
  • Folgerung:
  • Die Anwesenheit von Menthol ergibt einen signifikanten Schutz, der sich verglichen zu nicht infizierten Kontrollzellen (siehe Schutzgrad bei IFN = 0 Einheiten/ml) auf 10–15% beläuft.
  • Mit einem Interferon-Bereich zwischen 0 und 8 Einheiten/ml liegt die Interferonkurve + Menthol signifikant über der Interferonkurve, was eine spezifische Potenzierung zeigt.
  • Ähnliche Ergebnisse werden ebenfalls bei einer geringeren Viruskonzentration (102,5 – 1B) beobachtet.
  • Um die Wirkung von Menthol auf das Wachstum von menschlichen Rhinoviren aufzuklären, wurden die folgenden Experimente ausgeführt: einschichtige Zellrasen von WISH-Zellen in Mikroschalen wurden mit Rhinoviren jeweils in der Anwesenheit oder Abwesenheit von Menthol bei unterschiedlichen Verdünnungen titriert, siehe 2A: Bei einer Verdünnung von 1:800 (hergestellt von der vorstehend beschriebenen Stammlösung des Menthol) war ein signifikanter Anstieg in dem Schutz, da die Menthol-Kurve an einem signifikant höheren Niveau an dem Verdünnungsbereich des Virus (102–103) lokalisiert liegt, was verglichen zu Viruskontrollen, die überhaupt kein Menthol erhielten ungefähr einem 50% Anstieg entspricht. Diese Feststellung wurde wiederholt beobachtet, cf. für Beispiel Figur 2 B, die ein ähnliches Ergebnis von einem nachfolgenden Experiment zeigt. Der Schutz wurde bei allen drei verwendeten Rhinoviren (RHV 1A, 17 und 39A) beobachtet, siehe (Berg et al., 2003).
  • Folgerung aus den 1A–2B: Die vorstehend beschriebenen Experimente zeigen, dass Menthol eine unmittelbare Wirkung auf das Wachstum von Rhinoviren per se aufweist und folglich so angesehen werden kann, dass es eine antivirale Aktivität in Menschen ausübt, die mit Rhinoviren oder anderen verwandten Viren des oberen Atemweges infiziert sind, die bekannt sind Erkältungssyndrome auszulösen. Weiterhin wird ebenfalls angedeutet, dass das natürliche Interferonsystem, bekannt im Menschen während Erkältungsinfektionen (Cate et al., 1969) aktiviert zu werden, in sehr ähnlicher Weise wie vorhergehend durch Berg et al., (Berg et al., 2001) beschrieben, weiter potenziert werden kann.
  • Beispiel 3 (3A, 3B und 3C)
  • Um japanisches Pfefferminzöl (PPO) mit Menthol zu vergleichen, wurde eine Reihe von, wie in den vorhergehenden Abschnitten beschrieben, analogen Experimenten ausgeführt: einschichtige Zellrasen von WISH-Zellen in Mikroschalen wurden mit Rhinoviren in der Anwesenheit oder Abwesenheit von PPO mit unterschiedlichen Verdünnungen in PBS (phosphatgepufferte Salzlösung) von standardisierten Stammlösungen von Japanischen Pfefferminzöl in 95% Ethanol mit keinem Erfolg titriert, da sich herausstellte, dass PPO (verdünnt 1.100 in PBS) vielmehr für WISH-Zellen toxisch war. Weiterhin wiesen sich Dosisantwort-Kurven zwischen Virusverdünnungen und Verdünnungen von PPO in PBS keine Bedeutung aufzuweisen, da keine systematische Annahme oder Abhängigkeit beobachtet wurde. Das Problem wurde gelöst, wenn kein vorverdünntes PPO unmittelbar zu den Zellkulturen zugegeben wurde, die mit Rhinoviren infiziert waren. Dafür wurden reproduzierbare und bedeutungsvolle Ergebnisse erhalten, wenn die Kulturen mit einer zusätzlichen bzw. extra Mikroschale inkubiert wurden, die eine spezifische Verdünnung von PPO in Wasser (beide Schalen wurden zusammen in Plastikfolie gewickelt und in einer kleinen Kiste mit 5% CO2/Wasser bei 33°C inkubiert) beinhaltete. Offenbar erzeugte der spezifische Partialdruck des PPO von der PPO-Lösung eine bestimmte Menge von "PPO-Gas", das wiederum durch die relevanten Zellkulturen absorbiert wurde, die mit Kulturen von Rhinovirus infiziert waren, ohne per se in den Kontrollzellkulturen toxische Probleme zu bewirken. Folglich wurden Mikroschalen, die mit 200 μl von 1:1000 in Wasser verdünnten Standard PPO gefüllt waren, zusammen mit der Mikroschale mit Zellen und Viren inkubiert, die sich als äußerst wirksam erwiesen, wenn eine nicht toxische PPO-Umgebung in den mit Virus infizierten Kulturen zu ermitteln bzw. zu bilden war. Die mit PPO behandelten Löcher wiesen reproduzierbar einen geringen, jedoch deutlichen Geruch von PPO nach dieser Behandlung auf.
  • Die Ergebnisse eines derartigen Experiments sind in 3A dargestellt. Zwei identische Mikroschalen, die genau die gleichen Virusverdünnungen in den geeigneten Löchern beinhalten, werden identisch bearbeitet, eine Schale wird in einer geschlossenen Kiste, die kein PPO, jedoch 5% CO2 beinhaltet, bei 33°C inkubiert, wobei die andere Mikroschale zusammen mit einer Mikroschale, die mit 200 μl von 1:1000 verdünntem PPO je Loch gefüllt waren, inkubiert wird, wobei beide Mikroschalen zusammen mit Plastikfilm umwickelt und in einer geschlossenen Kiste unter den gleichen Bedingungen wie der ersten Kiste inkubiert wurden, bis sich ein deutlicher CPE in den Kontrollzellkulturen (nach 3–4 Tagen) entwickelt hat und wurden unter Verwendung der MTT/MTS-PMS Technik, wie vorher (Berg et al., 1990, Berg et al., 2001; Berg et al., 2003) und nachfolgend beschrieben, bearbeitet. Wie erwartet, stieg die Standard-Rhinoviruskurve (HRV-Kontrolle) als eine steile Kurve zusammen mit dem Anstieg bzw. der Erhöhung bei der Verdünnung des Virus an, was darauf hindeutet, dass die Virusinfektion von der Inokulation per se abhängig ist. Bei einer 103,5 Verdünnung sieht es so aus, als ob keine Infektion auftritt. Die parallele Titrationskurve des Virus weist in der Anwesenheit von PPO 1:1000 (in den "leeren" Mikroschalen) einen deutlichen Einfluss auf die Produktion von Virus per se auf, da eine vollständige Produktion von Virus nun ungeachtet der Verdünnung des zugegebenen Virus erfolgt, wobei somit die geringe Menge von PPO – empfangen in gasartiger Form durch die Löcher, die die infizierten Zellen beinhalten – bemerkenswert ist, die tatsächlich die Produktion potenzieret. Dieses Phänomen wurde soweit PPO und Rhinovirus betroffen sind, vorher in der Literatur nicht beschrieben.
  • Um aufzuklären, ob PPO irgendeinen Einfluss auf das Interferonsystem per se aufweisen sollte, wurde eine Standardtitration von Interferon mit Rhinovirus und WISH-Zellen () in der Anwesenheit oder Abwesenheit von PPO ausgeführt – vergleiche, vorstehend beschriebenes Experiment, das in 3B und 3C dargestellt ist; wobei die Ergebnisse direkt anzeigen, dass PPO ebenfalls das IFN-System per se unterdrückt, insbesondere bei einem geringeren Konzentrationsbereich (das heißt: < 10 Einheit/ml) abhängig von der angewendeten Konzentration des Herausforderungsvirus (vergleiche, 10–2 gegenüber 10–2,5).
  • Ähnliche Ergebnisse wurden unter Verwendung unterschiedlicher Viren (HRV 1A oder HRV 14) beobachtet. Folglich besteht die Möglichkeit, dass andere RNA Viren, insbesondere die RNA Viren, die zu den respiratorischen Viren gehören, in ähnlicher Weise auf eine Aussetzung gegenüber PPO reagieren werden.
  • Folgerung: Japanisches Pfefferminzöl (PPO) erhöht das Wachstum von Rhinovirus 39 und anderen Rhinoviren und reguliert die Schutzwirkung von dem natürlichen, menschlichen Leukozyten Interferonsystem herunter.
  • Beispiel 4 (4A, B, C, D)
  • Behandlung von Patienten mit Erkältung
  • Um die neuen und überraschenden in vitro Feststellungen aufzuklären, wurden mehrere Untersuchungen mit natürlich infizierten Erkältungs-Patienten ausgeführt. Bei diesen Untersuchungen bestand die Aufgabe darin zu untersuchen, ob der bezeichnete Unterschied von den in vitro Untersuchungen zwischen PPO und Menthol ebenfalls in in vivo Untersuchungen widergespiegelt würde. Die Untersuchungen wurden im Wesentlichen so ausgeführt, wie sie in der Patentanmeldung WO02/09699 , die hier in deren Gesamtheit durch Bezugnahem aufgenommen ist, beschrieben wurden.
  • Die Patienten wurden entweder mit Menthol-Lutschtabletten oder PPO-Lutschtabletten behandelt. Menthol-Lutschtabletten
    50 mg Troxerutin
    25 mg ZnGluconat
    4–5 mg (–) Menthol
    882 mg Sorbitol
    10 mg Magnesiumstearat
  • Um die Behandlungswirkung aufzuklären wurde die folgende Patientenagenda durch die Patienten ausgefüllt und die Symptompunktezahl wurde berechnet.
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Die meisten der in diesen Abschnitt eingeschlossenen Patienten wurden in der Arztpraxis innerhalb von 24–30 Std. nach dem Beginn der klassischen Symptome einer Erkältung behandelt, vorzugsweise wurden Patienten mit Fieber oder allergischer Rhinitis oder dergleichen von diesen Untersuchungen ausgeschlossen. Jeder Patient wurde angewiesen die Patientenagenda jeden Tag (Tag 0 = 1. Besuch in der Arztpraxis) auszufüllen und dem Modus einer Verabreichung zu folgen; Eine Lutschtablette sollte auf oder unter die Patientenzunge aufgebracht werden und sie sollte in einer minimalen Zeitdauer von 4–5 Min. schmelzen (in den nächsten 15–20 Min. sollten keine Flüssigkeit oder Nahrungsmittel aufgenommen werden). Falls nötig kann der Patient die nächste Lutschtablette nach 30 Min. nehmen; eine Gesamtzahl 5–7 Lutschtabletten pro Tag entsprach der maximaler Dosis pro Tag. Die letzte Lutschtablette sollte kurz vor dem Zubettgehen genommen werden. Eine Behandlung wurde im Allgemeinen für 3 bis 4 Tage fortgesetzt.
  • Einige Patienten – die nicht in die beigefügten Figuren aufgenommen wurden, weil sie sich telephonisch zurückmeldeten – drückten eine überraschend schnelle Erholung nach der Behandlung mit Menthol-Lutschtabletten aus, da bereits weniger als 5–6 der Menthol-Lutschtabletten die Rhinoea und Halsentzündung stoppten – wobei diese Wirkung nicht bei ähnlichen mit den PPO-Lutschtabletten behandelten Patienten beobachtet wurde.
  • Um die Wirkung der Behandlung mit Menthol-Lutschtabletten weiter zu untersuchen, wurden Erkältungs-Patienten, die sich alle innerhalb von 24–30 Std. nach Auftreten der typischen Symptome (kein Fieber, beginnende Rhinoea, niesen, etc.) in der Arztpraxis meldeten, für 3–4 Tage mit Menthol-Lutschtabletten, wie vorstehend beschrieben, behandelt.
  • Die Patienten gaben deren Agenden zurück und wobei die spezifischen Symptompunktezahlen (SS), wie in 4A gezeigt, ausgewertet wurden. Die folgenden Ergebnisse werden genannt:
  • 4A zeigt die Symptompunktezahl von 3 Patienten, bei denen die Behandlung mit Menthollutschtabletten 24 Std. nach Infektion (P. I.) begonnen wurde. Tabelle 1: Verringerung in der Symptompunktezahl (SS) unter Verwendung von Menthol-Lutschtabletten (vergleich Figur 4A)
    Verringerung in SS nach 1 Tag Behandlung = 32% Verringerung in SS nach 2 Tagen Behandlung = 77% Verringerung in SS nach 3 Tagen Behandlung = 90%
  • Diese Ergebnisse sind verglichen zu einer früheren Untersuchung mit einer Gruppe ähnlicher Patienten, die mit PPO-Lutschtabletten unter Verwendung eines ähnlichen Verabreichungsregime (siehe Tabelle 2 und 4E) behandelt wurden, günstig. Diese Untersuchung ist in einer vorhergehenden Patentanmeldung WO 02/09699 , Beispiel 7 ausführlich beschrieben worden. Es wurden 8 Patienten mit PPO-Lutschtabletten ohne Zn2+ behandelt. es wurden 12 Patienten mit PPO-Lutschtabletten behandelt. Die Behandlung wurde 24–36 Std. P. I. begonnen.
  • Die Symptompunktezahl der vorstehend erwähnten Gruppe von 3 Patienten (Behandlung 24 Std. P. I. begonnen) wird ebenfalls in 4B, zusammen mit einer Gruppe von 2 Patienten (Behandlung 48 Std. P. I. begonnen) gezeigt. Wie gesehen werden kann wiesen beide Gruppen eine ähnliche Verringerung von 90% in SS an Tag 3 auf. Eine Allergie und eine Behandlung, die 7 Tage P. I. begonnen wurde, änderte das Ergebnis drastisch, und werden folglich routinemäßig in dem normalen Protokoll ausgeschlossen.
  • Die zwei Gruppen von Patienten in 4B wurden weiter in einer Gruppe von 5 Patienten (gezeigt in 4C) bezüglich unterschiedlicher Symptompunktezahlen untersucht: Es scheint, dass 3 Symptome an Tag 3 nach der Behandlung mit Menthol-Lutschtabletten zu 100% beseitigt sind. Dies wurde nicht mit einer parallelen Behandlung unter Verwendung von PPO-Lutschtabletten beobachtet, vergleiche 4D, in der einige Symptome nach 3 Tagen Behandlung zurückbleiben. Tabelle 2. Verringerung in der Symptompunktezahl (SS) unter Verwendung von Pfefferminzöl PPO-Lutschtabletten (vergleiche Figur 4E)
    Verringerung in SS nach 1 Tag Behandlung = 34% Verringerung in SS nach 2 Tag Behandlung = 71% Verringerung in SS nach 3 Tag Behandlung = 80%
  • Weiterhin war die Änderung in SS zwischen den zwei mit jeweils Menthol- oder PPO-Lutschtabletten behandelten Gruppen (vergleiche Ergebnisse von 4D und 4E) in der mit Menthol behandelten Gruppe signifikant kleiner, da eine mehr konstante und schnelle Antwort bemerkt wurde. Ein zusätzlicher Vorteil der Menthol-Lutschtabletten bestand darin, dass der Metallgeschmack von dem ZnGluconat in den Menthol-Lutschtabletten praktisch beseitigt war.
  • Folgerung: Die in vitro Ergebnisse deuten daraufhin, dass Menthol spezifische antivirale Wirkungen gegenüber Rhinoviren ()-1A, -14 und -T39) aufweist. Diese Ergebnisse können den Grund dafür erklären, dass ImmuTroxZn-Menthol Lutschtabletten verglichen zu ImmuTroxZn-PPO-Lutschtabletten in der Behandlung von Erkältung wirksamer zu sein scheinen.
  • Beispiel 5
  • Ein Patient, der die normalen Erkältungssymptome (einschließlich eines geringen Fiebers) durchmachte, wurde mit einer speziellen Lutschtablette behandelt, die kein Zink beinhaltete, einen 3× höheren Gehalt von Troxerutin als die Menthol-Lutschtablette von Beispiel 4 (150 mg pro Lutschtablette) und 5 mg Menthol (ImmuTrox(150 mg)Menthol(5 mg)). Die Verabreichung wurde wie in Beispiel 4 beschrieben.
  • Nach den ersten zwei Lutschtabletten verschwand die Halsentzündung innerhalb von 30 Min., Husten und Rhinitis nahmen innerhalb von 2–3 Tagen wesentlich ab, insgesamt 4 Lutschtabletten wurden den ersten Tag aufgebracht und die Behandlung wurde die folgenden zwei Tage (4 Lutschtabletten pro Tag) fortgesetzt: mehr als 80–90% der normalen Symptome waren an Tag abwesend.
  • Folgerung: Lutschtabletten, die lediglich Troxerutin und Menthol umfassen sind ebenfalls bei der Behandlung einer Erkältung wirksam.
  • Beispiel 6
  • Ein männlicher Patient (MT), der gegenüber bestimmten Grasspezies (Alopecurus pratensis, etc.) allergisch war, stellte ebenfalls in der Arztpraxis 3–4 Tage eine Erkältung vor nachdem die Allergie und die Erkältung begonnen hatten. Der Patient war unglücklich über all das Rhinoea und hustete. Der Patient wurde mit ImmuTroxZnMent-Lutschtabletten (50 mg Troxerutin, 25 mg ZnGluconat und 5 mg Menthol), wie in Beispiel 4 beschrieben, behandelt und das Protokoll wurde 3–4 Tage später zurückgeschickt: am Tag des Behandlungsbeginns betrug der SS 25, 24 Std. später war der SS auf 7 verringert, 48 Std. später war der SS auf 1 verringert, 72 Std. später war der SS = 0. Der Patient bemerkte, dass seine Allergie signifikant verringert war. Mehrere Wochen später berichtete der Patient, dass sich seine Grasallergie geändert hatte und dass sie nicht länger so lästig war.
  • Folgerung: Es scheint, dass die ImmuTroxZnMent-Lutschtabletten ebenfalls eine unmittelbare antiallergische Wirkung aufweisen. Diese Beobachtung wurde später von anderen an allergischer Rhinitis und dergleichen leidenden Patienten berichtet.
  • Dokumente
    • Berg, K., Andersen, H. and Owen, T. C. (2003) The regulation of rhinovirus infection in vitro by IL-8, HuIFN-alpha, and TNF-alpha. APMIS (submitted).
    • Berg, K., Bolt, G., Andersen, H. and Owen, T. C. (2001) Zinc potentiates the antiviral action of human interferon-alpha tenfold. J.Ifn. Cytokin. Res. 21, 471–474.
    • Berg, K. and Owen, T. C. (2003) The usage of the MTS/PMS-method as a tool for measurements of rhinovirus infections in vitro and its application for quantification if antiviral activity. APMIS submitted.
    • Hansen, M. B., Nielsen, S. E. and Berg, K. (1989) Re-examination and further development of a precise and rapid dye method for measuring cell growth/cell kill. J. Immunol. Methods 119, 203–210.
    • Arruda, E., et al., Location of human rhinovirus replication in the upper respiratory tract by in situ hybridization. J. Inf. Dis.- JID, 1995, 171 (Mai): S. 1329–1333.
    • Berg, K., Simonen, B. H., Hansen, M. B., and Nielsen, S., 1989, A Method for Analysing a sample for the presence of a biological substance, especially a virus, use of the method for quantitative determination of biological substances and agents for use in as we as novel substances detected-by the method, PCT/DK/, 89/00010 , pp. 1.
    • Berg, K., Hansen, M. B., and Nielsen, S. E., 1990, A sensitive bioassay for precise quantification of interferon activity as measured via the mitochondrial dehydrogenase function in cells (MTT-method), AMPIS, 98, 156.
    • Berg, K., and Owen, T. C., 2001 a, The usage of the MTS/PMS-method as a tool for measurements of rhinovirus infections in vitro and its application-for quantification of antiviral activity, J. APMIS, (submitted).
    • Broide, D. H. et al.: J. Allergy Clin. Immunol, 89: 958 (1992).
    • Cate, T., R. B. Couch, and K. M. Johnson, Studies with rhinoviruses in volunteers: production of illness, effects of naturally acquired antibody and demonstration of a protective effect not associated with serum antibody, J. Clin. Invest., 1964, 43 (no. 1): S. 56–67.
    • Cate, T. R., G. Douglas, and R. B. Couch, Interferon and resistance to upper respiratory virus illness. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1969, 131: S. 631–636.
    • Farr, B., et al., A method for measuring polymorphonuclear leukocyte concentration in nasal mucus, Acta Otolaryngol (Stockh), 1984. suppl. 413: S. 15–18.
    • Fachet, F. and M. Gabor, Effect of flavonoids on delayed-type hypersensitivity in inbred mice. Flavonoids, ed. F. et al., 1977, 395–399.
    • W. Felix, The actions of hydroxyethylrutoside on edema formation due to various capillary damaging substances, Flavonoids and Bioflavonoids, ed. F. e. al. 1977: Elsevier, 411–416.
    • Gabor, M. and G. Blazso, Effect of o-beta-hydroxyethyl-rutin on rat-paw edema induced by carrageenin and prostaglandin E1. Flavonoids., ed. F. e. al. 1977: Elsevier, 38186.
    • Gaffey, M. et al, Ipratropium bromide treatment of experimental rhinovirus infection, Antimicrob. Agents Chemother., 1988, 32: S. 1644–1647.
    • Gern, J. E., etal., Rhinovirus enters but does not replicate inside monocytes and airway macrophages. J. Immune)., 1996.: S. 621–627.
    • Gern, J. E. and W. W. Busse, Association of rhinovirus infections with asthma. Clinical Microbiology Reviews, 1999.12 (no. 1, January): S. 9–18.
    • Ginsburg, I., Could synergistic interactions among reactive oxygen species, proteinases, membrane-perforating enzymes, hydrolases, microbial hemolysins and cytokines be the main cause of tissue damage in infectious and inflammatory conditions? Med. Hypotheses, 1998, 51 (4): S. 337–46
    • Graham, N., et al., Adverse effects of aspirin, acetaminophen and ibuprofen on immune function, viral shedding and clinical status in rhinovirus-infected volunteers. J. Infect. Dis., 1990, 162: S. 1277–1282.
    • Grnberg, K. and P. J. Sterk, Rhinovirus infections: induction and modulation of airways inflammation in asthma. Clinical and Experimental Allergy, 1999, 29 (suppl. 2): S. 65–73.
    • Gwaltney, J. M. j., Rhinovirus infection of the normal human airway. Review american journal of respiratory and critical care medicine, 1995, 152 (4): S. S36–S39.
    • Hansen, M. B., Nielsen, S. E., and Berg, K., 1989, Re-examination and further development of a precise and rapid dye method for measuring cell growth/cell kill, J. Immunol. Methods, 119, 203.
    • Hayden, F. G., et al., Human nasal mucosal responses to topically applied recombinant leukocyte A interferon. The journal of infectious diseases, 1987, 156 (1): S. 64–72.
    • Hayden, F., J. J. Gwaltney, and R. Colonno, Modification of experimental rhinovirus colds by receptor blockade. Antiviral Res., 1988, 9: S. 233–247.
    • Hider, R., Liu, ZD. und Khodr, RH, 2001, Metal chelation of polyphenols, Methods in Enzymology, Bd. 335, 190–203.
    • Ihrcke, N. S., et al., Role of heparansulfate in immune system-blood vessel interactions. Review. Immunology today, 1993, 14 (10): S. 500–505.
    • Jacksonet Al., Arch. Internal. Med. 101: 267–278, 1958 Johnston, S. L., et al., Use of polymerase chain reaction for diagnosis of picornavirus infection in subjects with and without respiratory symptoms. Journal of Clinical Microbiology., 1993. Jan.: S. 111–117.
    • Monto, A. et al, Ineffectiveness of post exposure prophylaxis of rhinovirus infection with low dose intranasal alpha 2b interferon in families, Antimicrobiol. Agents Chemother., 1989, 33: S. 387–390.
    • Mussad SB, Macknin ML, Medendorp SV and Mason P, 1996, Zinc gluconate lozenges for testing the common cold, a randomised, double blind, placebo-controlled study. Naclerio, R. and E. Al, Kinins are generated during experimental rhinovirus colds. J, Infect. Dis., 1988. 157: p.133–142.
    • Proud, D. and e. al, Kinins are generated in nasal secretions during natural rhinovirus colds, J. Infect. Dis., 1990, 161: S. 120–123.
    • Rotbart, H. A., Antiviral therapy for interoviruses and rhinoviruses. Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 2000, 11: S. 261–271.
    • Shimoi K, Noriko S, Nozawa R, Sato M, AmanoI, Nakayama T and Kinae N. 2001, Deglucuronidation of aflavonoid, luteolinmonoglucuronide during inflammation. Drug metabolism and disposition, Bd. 29, S. 1521–1524.
    • Spector, S. L., The commen cold: current therapy and natural history. J. Allergy Clin. Immunol., 1995, 95 (5 Teil 2): S. 1133–1138.
    • Sperber, S. P., P. Levine, and e. al, Ineffectiveness of recombinant interferon-beta serine nasal drops for prophylaxis of natural colds, J. Infect. Dis., 1989, 160: S. 700–705.
    • Turner, R. B. et al., Sites of virus recovery and antigen detection in epithelial, cells during experimental rhinovirus infection. Acta Otolaryngol (Stockh), 1984, Erg. 413: S. 9–14.
    • Van Damme, J. et al., A novel. NH2-terminal sequence-characterized human monokine possessing neutrophil chemotactic, skin-reactive, and granulocytosis-promoting activity. J. Exp. Med., 1988, 4: S. 1364–1376.
    • Winther, B. et al., Study of bacteria in the nasal cavity and nasopharynx during naturally acquired common colds. Acta Otolaryng, 1984, 98: S. 315–320.
    • Winther, B., et al., Light and scanning electron microscopy of nasal biopsy material from patients with natural acquired common colds. Acta Otolaryng, 1984, 97: S. 309–318.
    • Winther, B. et al., Histopathological examination and enumeration of polymorphonuclear Oocytes in the nasal mucosa during experimental rhinovirus colds, Acta otolaryng. supp., 1984, 413: S. 19–24.
    • Winther, B. et. al., Intranasal spread of rhinovirus during point-inoculation of the nasal mucosa. Jpn. JAMA, 1987, 5: S. 99–103. Winther, B. et al., Lymphocyte subsets in normal airway of the human nose, Arch. otosryng. Head Neck Surg., 1987, 113: S. 59–62.
    • Winther, B., Effects on the nasal mucosa of upper respiratory viruses (common cold), 1993, University of Copenhagen. Winther, B., Effects on the nasal mucosa of upper respiratory viruses (commoncold). Laegeforeningens Forlag, 1993 Winther, B., et al., Viral-induced rhinitis. Am. J. Rhinology, 1998, 12 (Nr. 1, Jan.–Febr.): S. 17–20.

Claims (40)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche umfaßt, i) ein oder mehrere Flavenoide; und ii) gereinigtes Menthol; und (iii) pharmazeutisch annehmbare Exzipienten.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung im Wesentlichen besteht aus, i) einem oder mehreren Flavenoiden; und ii) gereinigtem Menthol; und (iii) pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, wobei die Exzipienten nicht therapeutisch wirksam sind.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung weiter ein(en) pharmazeutisch annehmbares(n) Metallkomplex und/oder Metallsalz umfaßt.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin die Zusammensetzung im Wesentlichen besteht aus, i) einem oder mehreren Flavenoiden; und ii) gereinigtem Menthol; und iii) einem oder mehreren Metallkomplexen und/oder Metallsalzen; und (iv) pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, wobei die Exzipienten nicht therapeutisch wirksam sind.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 und 4, worin das Metall Zink ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 und 4, worin das Metall Zink ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zn2 +-Aminochelaten, Zn2+-Aminosäurechelaten, Zn(acetat)2, Zn2 +-DL-Methionin, Zn2 +-L-Methionin, Zn-Gluconat und Zn als ein Komplex mit Aminosäuren in Kombination mit Histidin.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung für orale und/oder nasale Verabreichung geeignet ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lutschtabletten, Pastillen, Kapseln, Sirups, Tabletten, Lutschern, Lösungen, Dispersionen, Suspensionen, Pulvern, Mikrokügelchen, Kautabletten, Kaugummis, Sprays, Tropfer, Pipetten und Pillen.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung Lutschtabletten sind.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung im Wesentlichen frei ist von Pflanzen-Rohextrakten.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung im Wesentlichen frei ist von anderen Terpenen mit der Maßgabe von Menthol.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung im Wesentlichen frei ist von einem oder mehreren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Menthon, Methylacetat, Limonen und Neomenthol.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin ein oder mehrere Flavenoide ein Metall chelatieren.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Metall Zn2+ ist.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Flavenoid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Flavenoiden der allgemeinen Formel
    Figure 00500001
    und der allgemeinen Formel
    Figure 00500002
    worin R2' ausgewählt sein kann unter: -H, -OH, R3' ausgewählt sein kann unter: -H, -OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, R4' ausgewählt sein kann unter: -H, -OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, R5' ausgewählt sein kann unter: -H, -OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, R6' -H ist, R3 einschließlich R31 und R32 individuell ausgewählt sein können unter: -H, -OH, -O-Rutinose, -O-Glucosid, -O-Glucose-p-coumarinsäure, -SOH, -O-Rhamnose, R4 ausgewählt sein kann unter: -(O), -OH, R5 ausgewählt sein kann unter: -H, -OH, -OCH2CH2OH, R6 ausgewählt werden kann unter -H, -OH, -OCH3, R7 ausgewählt sein kann unter: -H, -OH, O-Glucose, -OCH3, -OCH2CH2OH, O-Glucuronsäure, -O-Rutinose, -O-Rhamnoglucosid, R8 ausgewählt sein kann unter: -H, -OH.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Flavenoid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Troxerutin, Venoruton, Hesperitin, Naringenin, Nobiletin, Tangeritin, Baicalein, Galangin, Genistein, Quercetin, Apigenin, Kaempferol, Fisetin, Rutin, Luteolin, Chrysin, Taxifolin, Eriodyctol, Catecithin, Epicatechin Galate, Epigallocatechingalat, Flavon, Sideritoflavon, Hypolaetin-8-O-Gi, Oroxindin, 3-Hydroxyflavon, Morin, Quercetagetin-7-O-GI, Tambuletin, Gossypin, Hipifolin, Naringin, Leucocyanidol, Amentoflavon und Derivaten und Gemischen davon.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Flavenoid kein natürlich vorkommendes Flavenoid ist.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Flavenoid ein Rutosid ist.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin mindestens ein Flavenoid ein Rutosidaglycon ist.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Flavenoid ein Hydroxyethylrutosid ist.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin mindestens ein Flavenoid ein Hydroxyethylrutosidaglycon ist.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung ein Gemisch von Hydroxyethylrutosiden umfaßt.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung ein Gemisch von Mono-, Di-, Tri-, Tetra-Hydroxyethylrutosiden umfaßt.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin mindestens ein Flavenoid Troxerutin ist.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin mindestens ein Flavenoid Troxerutinaglycon ist.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Flavenoid Veneruton ist.
  28. Verwendung eines oder mehrere Flavenoide und gereinigtem Menthol zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines klinischen Zustandes oder Symptoms eines klinischen Zustandes in einem Individuum, der dieses benötigt.
  29. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 27 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines klinischen Zustandes oder Symptoms eines klinischen Zustandes in einem Individuum, der dieses benötigt.
  30. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 und 29, wobei der klinische Zustand ein Zustand ist, der mit gewöhnlicher Erkältung assoziiert ist.
  31. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 und 29, wobei der klinische Zustand eine gewöhnliche Erkältung der oberen und unteren Atmungswege und/oder der Augen ist.
  32. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die mit gewöhnlicher Erkältung assoziierten Zustände virale Infektionen der oberen und unteren Atmungswege und/oder der Augen sind.
  33. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die mit normaler Erkältung assoziierten Be dingungen bakterielle Infektionen der oberen und unteren Atmungswege und/oder der Augen sind.
  34. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die mit normaler Erkältung assoziierten Bedingungen allergische Zustande der oberen und unteren Atmungswege und/oder der Augen sind.
  35. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die mit normaler Erkältung assoziierten Bedingungen gekennzeichnet sind durch ein oder mehrere Symptome der Gruppe, umfassend, Husten, Niesen, Muskelschmerzen, Halsentzündung, gereizter Hals, Heiserkeit, Kopfschmerzen, Unpässlichkeit, Frösteln, Fieber, Nasensekret, Nasenverstopfung, mit den Sinusen assoziierter Schmerz, Rhinitis, Anschwellen der Mukosamembranen, Pharyngitis, Asthma und Bronchitis.
  36. Verwendung nach Anspruch 30, wobei der mit normaler Erkältung assoziierte Zustand eine virale Infektion ist, bewirkt durch oder assoziiert mit einem oder mehreren Viren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Adenviren, Parvoviren, Picornaviren, Reoviren, Orthomyxoviren, Paramyxoviren, Arenaviren, Caliciviren, Coronaviren, Orthomyxoviren, Rhinovirus, Influenzavirus, einschließlich Influenzavirus Type A und B, Echovirus und Coxsackievirus.
  37. Verwendung nach Anspruch 30, wobei der mit gewöhnlicher Erkältung assoziierte Zustand eine virale Infektion ist bewirkt durch oder assoziiert mit einem oder mehreren Viren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Coronaviren und Rhinoviren.
  38. Verwendung nach Anspruch 30, wobei der mit gewöhnlicher Erkältung assoziierte Zustand eine bakterielle Infektion ist, bewirkt durch oder assoziiert mit einem oder mehreren Bakterien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Streptococcus pneumoniae, Streptococcus Haemolyticae, Haemophilus influenxae und Moraxella catarrhalis.
  39. Verwendung nach Anspruch 30, wobei der mit gewöhnlicher Erkältung assoziierte Zustand ein allergischer Zustand ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Rhinitis, akuter und chronischer Bronchitis und Heuschnupfen.
  40. Verwendung nach Anspruch 30, wobei der mit gewöhnlicher Erkältung assoziierte Zustand ein allergischer Zustand ist, gekennzeichnet durch ein oder mehrere Symptome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nasensekret, Nasenverstopfung, Niesen, Husten, Anschwellen der Mukosamembranen und Rhinitis.
DE60318237T 2002-10-24 2003-09-19 Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend flavonoide und menthol Expired - Lifetime DE60318237T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK200201614 2002-10-24
DKPA200201614 2002-10-24
PCT/DK2003/000608 WO2004037237A1 (en) 2002-10-24 2003-09-19 Pharmaceutical compositions comprising flavonoids and menthol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60318237D1 DE60318237D1 (de) 2008-01-31
DE60318237T2 true DE60318237T2 (de) 2008-12-18

Family

ID=32116193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60318237T Expired - Lifetime DE60318237T2 (de) 2002-10-24 2003-09-19 Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend flavonoide und menthol

Country Status (11)

Country Link
US (2) US7585890B2 (de)
EP (1) EP1556021B1 (de)
CN (1) CN1717227A (de)
AT (1) ATE381323T1 (de)
AU (1) AU2003263162B2 (de)
CA (1) CA2511431A1 (de)
DE (1) DE60318237T2 (de)
DK (1) DK1556021T3 (de)
ES (1) ES2298618T3 (de)
PL (1) PL375621A1 (de)
WO (1) WO2004037237A1 (de)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0518396A2 (pt) 2004-12-27 2008-11-18 Eisai R&D Man Co Ltd mÉtodo para estabilizaÇço de droga anti-demÊncia
AU2006222556B2 (en) * 2005-03-11 2011-09-29 Armaron Bio Pty Ltd Flavonoid compounds and uses thereof
FR2901705A1 (fr) * 2006-06-01 2007-12-07 Persee Medica Soc Par Actions Composition pour lutter contre le ronflement se presentant sous la forme d'un spray nasal
FR2901706A1 (fr) * 2006-06-01 2007-12-07 Persee Medica Soc Par Actions Compositions nasale et buccale pour lutter contre le ronflement
WO2008106979A2 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Immupharm A/S Pharmaceutical compositions comprising flavonoids and xylitol
CN101932320B (zh) 2008-02-01 2014-06-18 开发邦宏 膜融合抑制剂
DE102009044974A1 (de) * 2009-07-23 2011-01-27 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung von Dihydroquercetin und mindestens einer Aminosäure zur positiven Beeinflussung des natürlichen Pigmentierungsprozesses
US9801850B2 (en) * 2009-07-31 2017-10-31 Osaka University Antibacterial agent
US10080718B2 (en) 2010-09-01 2018-09-25 Try This First, Inc. Method of treating ear infections
WO2012103411A2 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin composition and related methods
US9532952B2 (en) 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
US8808736B2 (en) 2011-02-11 2014-08-19 Zx Pharma, Llc Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods
US8568776B2 (en) 2011-02-11 2013-10-29 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
US8911780B2 (en) 2011-02-11 2014-12-16 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
MX348968B (es) 2011-09-09 2017-07-05 Philip Morris Products Sa Artículo para fumar que comprende un material de suministro de sabor.
CN102343083A (zh) * 2011-10-17 2012-02-08 中国科学院成都生物研究所 一种抗病毒的组合药物
EP2641904A1 (de) * 2012-03-23 2013-09-25 Twincore Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung GmbH Flavonderivate und ihre Verwendungen
KR101426996B1 (ko) 2012-07-24 2014-08-05 가톨릭대학교 산학협력단 테트라케라 스캔덴스 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는 항바이러스 조성물 및 이의 용도
CN103156831A (zh) * 2013-03-28 2013-06-19 南京中医药大学 一种荆芥活性成分组合物及其在医药上的应用
WO2014175916A1 (en) 2013-04-23 2014-10-30 Zx Pharma, Llc Enteric coated multiparticulate composition with proteinaceous subcoat
US9034401B1 (en) 2014-01-23 2015-05-19 Matrixx Initiatives, Inc. Pharmaceutical compositions comprising plant extracts and methods for reducing duration of a common cold using same
US20150231112A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Brian Stanislaws Paul Nasal and sinus wash compositions and methods
CA2973217A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 The Fix, Llc Compositions and methods for combination ingredient delivery
US20190358196A1 (en) * 2016-07-27 2019-11-28 Henry C. Lowe Pi 4-kinase inhibitor as a therapeutic for viral hepatitis, cancer, malaria. autoimmune disorders and inflammation, and a radiosensitizer and immunosuppressant
CN106265630A (zh) * 2016-10-13 2017-01-04 吉林大学 穗花杉双黄酮在研发治疗肺炎药物中的应用
FR3057773B1 (fr) * 2016-10-21 2020-06-19 Universite Claude Bernard Lyon 1 Nouvelles compositions antivirales pour le traitement des infections liees aux coronavirus
CN106963754B (zh) * 2017-02-17 2021-05-04 深圳市太空科技南方研究院 木犀草素及其类似物用于调节生物节律的用途
US10639294B2 (en) 2018-10-02 2020-05-05 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical compositions comprising a hydroxyethylquercetin glucuronide metabolite
US11304968B2 (en) 2018-11-16 2022-04-19 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical compositions comprising a hydroxyethylquercetin glucuronide
EP3920721A1 (de) * 2019-02-08 2021-12-15 Industrial Técnica Pecuaria S.A. Antioxidative zusammensetzung mit quercetagetin und gallussäure
KR20220018570A (ko) * 2019-06-10 2022-02-15 화이어브릭 파마 리미티드 점액막에 포비돈 요오드를 국소 적용하는, 고병원성 바이러스에 의한 감염 예방
WO2021191803A1 (en) * 2020-03-23 2021-09-30 Czap Research And Development, Llc Oral terpene cyclodextrin inclusion complex vehicles
US20230210877A1 (en) * 2020-05-29 2023-07-06 Vedicinals India Private Limited A Composition for Management of COVID-19 and Associated Disorders
WO2023133412A2 (en) * 2022-01-05 2023-07-13 Prophase Labs, Inc. Compositions having synergistic anti-viral action and methods for treating coronavirus

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4523589A (en) * 1983-06-29 1985-06-18 Krauser Robert S Method and apparatus for treating ailments
US4889941A (en) * 1987-04-23 1989-12-26 Fisons Corporation Synthetic flavonoids as inhibitors of leukotrienes and 5-lipoxygenase
JPH0259513A (ja) 1988-08-24 1990-02-28 Kiyuukiyuu Yakuhin Kogyo Kk 口腔粘膜貼付型口臭防止剤
FR2726469B1 (fr) 1994-11-08 1996-12-13 Adir Composition pharmaceutique pour l'administration orale de flavonoides
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
JP4135816B2 (ja) 1995-11-24 2008-08-20 株式会社林原生物化学研究所 水溶性を向上させたプロポリス抽出物
US5846557A (en) 1996-03-20 1998-12-08 Cumberland Packing Corporation Chewing gum containing cough suppressing agent
KR20010013377A (ko) 1997-06-04 2001-02-26 데이비드 엠 모이어 마일드한 잔류성 항균 조성물
US6224872B1 (en) 1997-07-31 2001-05-01 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Composition
JPH11302184A (ja) * 1998-04-21 1999-11-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd 点鼻用組成物
JP3763075B2 (ja) 1998-04-24 2006-04-05 サンスター株式会社 歯周病の予防又は治療用の食品組成物、口腔用組成物及び医薬組成物
AU2182400A (en) * 1998-12-21 2000-07-12 Biovail International Ltd. Soft and chewy cough and cold relief composition
US6063383A (en) 1999-01-28 2000-05-16 Hsu; Wu-Ching Pharmaceutical suppository composites for fever and influenza and method of producing the composites
US6410062B1 (en) 1999-06-03 2002-06-25 Johnson & Johnson Consumer France Sas I3540 Method for the topical treatment and prevention of inflammatory disorders and related conditions using extracts of feverfew (Tanacetum parthenium)
CA2375647A1 (en) * 1999-07-08 2001-01-18 Patrick T. Prendergast Use of flavones, coumarins and related compounds to treat infections
FI20000004A0 (fi) 2000-01-03 2000-01-03 Slk Foundation Flavonoidilääke...
RS49778B (sr) * 2000-06-15 2008-06-05 Ad. "Zdravlje" Farmaceutsko-Hemijska Industrija, FARMACEUTSKI DEZINFEKCIONI PREPARAT NA BAZI Na-USNINATA I LEKOVITOG BILJA I POSTUPAK ZA NJIHOVO DOBIJANJE
CN1280836A (zh) * 2000-07-13 2001-01-24 贵阳高新顺业生物科技有限公司 玫瑰含片及制作方法
JP2002030000A (ja) * 2000-07-17 2002-01-29 Saburo Yasuda 風邪根本治療法
BR0112818A (pt) * 2000-07-28 2004-10-19 Immupharm Aps Processo de tratamento de sintomas do resfriado comum, rinite alérgica e infecções relacionadas com o trato respiratório
US6985719B2 (en) * 2000-12-21 2006-01-10 Nokia, Inc. Secure wireless backup mechanism
JP2002291441A (ja) 2001-03-30 2002-10-08 Sunstar Inc アストラガリン含有食品
JP2002363006A (ja) 2001-06-05 2002-12-18 Nippon Eisei Center:Kk 防腐防虫剤組成物
US6596313B2 (en) * 2001-08-06 2003-07-22 The Quigley Corporation Nutritional supplement and methods of using it
US6592896B2 (en) 2001-08-06 2003-07-15 The Quigley Corporation Medicinal composition and method of using it
US6579543B1 (en) 2002-02-22 2003-06-17 Jackie H. McClung Composition for topical application to skin

Also Published As

Publication number Publication date
US20090227670A1 (en) 2009-09-10
US7671086B2 (en) 2010-03-02
CN1717227A (zh) 2006-01-04
ATE381323T1 (de) 2008-01-15
ES2298618T3 (es) 2008-05-16
PL375621A1 (en) 2005-12-12
AU2003263162A1 (en) 2004-05-13
EP1556021A1 (de) 2005-07-27
EP1556021B1 (de) 2007-12-19
AU2003263162B2 (en) 2009-05-07
US7585890B2 (en) 2009-09-08
DE60318237D1 (de) 2008-01-31
US20060148726A1 (en) 2006-07-06
CA2511431A1 (en) 2004-05-06
DK1556021T3 (da) 2008-04-28
WO2004037237A1 (en) 2004-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60318237T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend flavonoide und menthol
DE60119534T2 (de) Verwendung von hydroxyethylrutosiden zur behandlung von erkältungssymptomen, symptomen der allergischen rhinitis und atemwegsinfektionen
DE60121301T2 (de) Flibanserin zur Behandlung extrapyramidaler Bewegungsstörungen
EP2249866B1 (de) Verwendung eines acetylsalicylsäuresalzes zur behandlung viraler infektionen
AU2001279587A1 (en) Method of treating symptoms of common cold, allergic rhinitis and infections relating to the respiratory tract
DE102005053926B3 (de) Verwendung eines antibakteriellen Mittels aus einer Mischung aus Pflanzendrogen oder Extrakten daraus
EP1526870A1 (de) Neue kombination von glucocorticoiden und pde-4-inhibitoren zur behandlung von atemwegserkrankungen, allergischen erkrankungen, asthma und copd
WO2017046312A1 (de) Zusammensetzung mit antiviralem effekt
EP3352763B1 (de) Substanz zur prophylaxe und behandlung von infektionen durch influenzaviren
DE102019129085A1 (de) Präparat zur Regeneration und Befeuchtung der Nasenschleimhaut
EP2744504B1 (de) Verfahren zur herstellung von trockenextrakten
EP2385834B1 (de) Verwendung von deuteriumoxid zur behandlung virus-basierter erkrankungen des respirationstraktes
DE102004008375B4 (de) Verwendung von physiologisch verträglichen Ascorbatverbindungen in Kombination mit einem Sympathomimetikum als lokales Therapeutikum für Schleimhäute der Atemwege
DE202005017669U1 (de) Antimikrobielles Mittel aus Pflanzenextrakten
DE60201022T2 (de) Antibiotische pharmazeutische formulierung mit lysergol zur verstärkung der wirksamkeit und behandlungsmethode
DE60128204T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen rutin und lespedeza capitata extrakt enthaltend zur behandlung von ödemen
WO2003105839A1 (de) Verwendung von ribavirin zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung gegen bunyaviridae
ZA200300723B (en) Method of treating symptoms of common cold, allergic rhinitis and infections relating to the respiratory tract.
EP2559438A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Trockenextrakten

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition