DE60201022T2

DE60201022T2 - Antibiotische pharmazeutische formulierung mit lysergol zur verstärkung der wirksamkeit und behandlungsmethode

Info

Publication number: DE60201022T2
Application number: DE60201022T
Authority: DE
Inventors: Suman Preet Singh Khanuja; Jai Shankar Arya; Santosh Kumar Srivastava; Ajit Kumar Shasany; Tiruppadiripuliyur R. Kumar; Mahendra Pandurang Darokar; Sushil Kumar
Original assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Current assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Priority date: 2002-03-25
Filing date: 2002-03-25
Publication date: 2005-08-18
Anticipated expiration: 2022-03-26
Also published as: EP1370263B1; CA2441629C; ATE273707T1; ES2225777T3; CA2441629A1; DE60201022D1; EP1370263A1; AU2002247911A1

Description

TECHNISCHER BEREICH
Die Erfindung betrifft eine synergistische antibiotische pharmazeutische Zusammensetzung mit Lysergol als bioaktives Verstärkungsmittel und Bioverfügbarkeitsförderungsmittel für Breitspektrumantibiotika. Die vorliegende Erfindung hat direkten Einfluss auf die Verringerung der Dosis von Antibiotika bei Erhöhung der Absorptionseffizienz von Ernährelementen. Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen.
HINTERGRUNDTECHNIK
Der Verbrauch von Antibiotika und Arzneimitteln durch Menschen ist mit einer alarmierenden Rate zunehmend. Unter den gesamten Arzneimitteln und Chemikalien sind 20% bis 50% derjenigen, die in Verwendung sind, unnötig, in Abhängigkeit von der Antibiotikumklasse. Zusätzlich fördert die wahllose Verwendung von Antibiotika Antibiotikumresistenz, was zu Multiarzneimittelresistenz führt und es schwierig macht, die Krankheiten zu kontrollieren. Klar ausgedrückt verbrauchen infizierte Personen bei der angegebenen Dosierung eine viel höhere Menge Antibiotika als tatsächlich erforderlich ist, um eine gegebene Parasitenpopulation in dem Körper zu bekämpfen. Die Gründe hierfür können sein (i) verringerte Absorption in der Darmmembran beim oralen Aufnehmen, (ii) eingeschränkte Aufnahme durch die Zielmikrobe oder (iii) Wirkung einer Ausflusspumpe, was zur wahllosen Expulsion der Antibiotika oder therapeutischern Moleküle führt. So wird die Hauptmenge der Arzneimittel, die wir anwenden, verschwendet und nur ein kleiner Prozentanteil ist auf infektiöse Mikroben gerichtet. Zusätzlich verbleibt die unverbrauchte Arzneimittel-/Antibiotikummenge als eine Belastung in dem Körper und in der Umgebung, wobei sie als ein Selektionsdruck wirkt, der das Auftreten von Arzneimittelresistenz bei Parasiten und ihr Vorherrschen erleichtert, was letztendlich zum Versagen von Antibiotika gegenüber resistenten Infektionen führt. Dies ist ebenfalls verantwortlich für Nebenwirkungen, Krankheit und Verringerung der Lebenserwartung. Einer der Wege, welcher greifbar gewesen ist, um die Arzneimitteldosis zu verringern, war Synergismus zwischen zwei therapeutischen Mitteln. Wenn jedoch beide die antibiotische Eigenschaft aufweisen, ist es wahrscheinlich, dass weiterhin das Problem eines fortgesetzten Selektionsdrucks auf Mikroben besteht. So zogen wir in Betracht nur diejenigen Moleküle zu suchen, welche an sich nicht mikrobiozid sind, jedoch welche bei Vorliegen mit einem Arzneimittel oder aktiven Molekül seine Aktivität und Verfügbarkeit verbessern (Bioverstärkungsmittel (Bioenhancer)). Auf diese Art werden diese Moleküle durch ihr Vorliegen keinen Selektionsdruck zu Gunsten von Mutanten ausüben, um resistent gegen sie zu werden und auf der anderen Seite könnten sie die Dosis von Antibiotika oder Arzneimitteln verringern, sodass ihre Krankheitswirkungen minimiert werden und die Entwicklung von Resistenzprozessen im Wesentlichen verzögert wird, was letztendlich zu verbesserter Lebenszeit der neuen und bestehenden Antibiotika führt. Solche Arzneimittel/Molekül-Förderungsmittel, sollten neue Eigenschaften aufweisen, wie Nichttoxizität für Menschen, Tiere oder Pflanzen aufweisen, sollten wirkungsvoll sein bei einer sehr geringen Konzentration in einer Kombination, sollten leicht zu formulieren sein und, was am wichtigsten ist, die Aufnahme/Absorption und Aktivität bzw. Wirkung der Arzneimittelmoleküle verstärken. Dies kann zur Entwicklung von vernünftigen und strategischen Konzentrationen von Antibiotika mit spezifischen Bioverstärkungsmitteln führen, um die Verfügbarkeit des Arzneimittels direkt gegenüber dem Ziel für ein wirkungsvolles Bekämpfen der infektiösen Organismen zu verbessern. Die vorliegende Erfindung war das Ergebnis geplanter Versuche zum Verbessern einer pflanzlichen Verbindung, "Lysergol", mit neuen Eigenschaften zum Verbessern der Aktivität bzw. Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit von Antibiotika, Arzneimitteln und anderen Molekülen in verschiedenen Formulierungen. Die Bioverfügbarkeitsverbesserung der antibiotischen Wirkung ist von Relevanz für Menschen, Pflanzen, als auch die Gesundheit von Tieren und daher sind die Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung ebenfalls dafür vorgesehen in der Landwirtschaft und in der Veterinärpraxis verwendet zu werden. Die Verwendung des Ayurveda-Präparats "Trikatu" ist zurückzuführen auf die Zeitspanne zwischen dem siebten Jahrhundert vor Christus und dem sechsten Jahrhundert nach Christus, was ein Sanskritwort ist, das drei Schärfen bedeutet. Es betrifft eine Kombination von schwarzem Pfeffer (Piper nigrum Linn.), Langpfeffer (Piper longum Linn.) und Ingwer (Zingiber officinale Rosc.). Es wird angenommen, dass die Verwendung von "Trikatu" und seiner Bestandteile einzeln als auch zusammen die Bioverfügbarkeit einer Vielzahl von Arzneimitteln verbessert. In spezifischen Untersuchungen, die an Tieren als auch an Freiwilligen durchgeführt wurden, wurde festgehalten, dass die aktive Komponente, die für die Erhöhung der Bioverfügbarkeit verschiedener Arzneimittel verantwortlich war, Piperin war (Vereinigte Staaten Patent 5,616,593 und 5,972,382). Bis heute ist daher das bekannte Bioverfügbarkeitsverstärkungsmittel, das dokumentiert ist, Piperin und eine Reihe von Erfindungen, die mit dieser Verbindung verbunden sind, sind in dem folgenden Stand der Technik beschrieben worden. Obwohl berichtet worden ist, dass die Verbindung Piperin die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, Nährstoffen und Vitaminen verstärkt, muss weiterhin eine geeignete Formulierung der Kombination auf dem Markt eingeführt werden.
Die vorliegende Erfindung dient zum Erhalt eines Moleküls mit bioverstärkender Wirkung mit höherer Potenz. So wird eine große Anzahl von verfügbaren Extrakten und bekannten Verbindungen im Labor untersucht, insbesondere diejenigen, welche an sich keine antimikrobielle Eigenschaft aufweisen. Nach ausgiebigem Experimentieren ist gefunden worden, dass eine pflanzliche Verbindung, Lysergol, die Abtötungsaktivitäten verschiedener Antibiotika auf Bakterien verstärkte. Die Verbindung wird isoliert aus Gattungen niederer Pilze: Claviceps, Penicllium und Rhizopus. Aus höheren Pflanzen wie Rivea corymbosa, Ipomoea violacea und Ipomoea muricata wird die Verbindung auch isoliert und gut definierte Isolierungsprotokolle sind bereits erhältlich. Die Samen von Ipomoea muricata sind auf dem Handelsmarkt allgemein bekannt als "Kaladana" und werden als Purgativ in Pakistan und Indien verwendet. Die Samen sind eine gute Quelle für Clavinalkaloide. Es wird berichtet, dass die Samen 0,49% Gesamtalkaloid enthalten, wovon Lysergol 53% und Chanoclavin 37% bildet. Lysergol wird als hypotensives, psychotrophes, analgetisches, immunostimulierendes, analeptisches und Uterus- und Darmstimulierungsarzneimittel verwendet. Auch ist die Verbindung kommerziell erhältlich (Sigma Chemicals, USA).
Die Verbindung Lysergol ist chemisch als 9,10-Didehydro-6-methylergolin-8-β-methanol bekannt.
Ergotamin und alle Verbindungen, die entweder strukturell und/oder pharmakologisch ähnlich zu ihm sind, wie Lysergol, sind 5HT-Agonist-vasoaktive Mittel (Vereinigte Staaten Patent 6,077,539), d. h. sie stellen normalen Blutfluss in Blutgefäßen in einer therapeutisch wirksamen Menge sicher. Diese Verbindung ist berichtsgemäß auch psychoaktiv, wobei sie Nausea bewirkt, was während der ersten Stunde passieren kann. Diese Verbindung besitzt auch Halluzinations- und Antitensionseigenschaften.
Großer Nachdruck ist nun auf Qualitätssicherstellung von Roharzneimitteln von pflanzlichen Quellen gelegt worden, welche weit verbreitet in dem indischen Medizinsystem verwendet werden. Die wissenschaftliche Untersuchung traditioneller Medizin, Derivatisieren von Arzneimitteln durch Bioprospektion und systemische Konservierung, Domestizierung und Kultivierung der betroffenen Medizinalpflanzen hat große Wichtigkeit in der heutigen Zeit erreicht, wenn mehr und mehr Menschen sichere und wirkungsvolle Medizin zu erschwinglichem Preis zum Heilen ihrer Krankheiten bevorzugen. Die vorliegende Erfindung erweitert den Bereich und die Verwendung der natürlichen Pflanzenverbindung Lysergol bei therapeutischen Anwendungen.
GEGENSTAND DER ERFINDUNG
Hauptgegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines nichttoxischen Bioverstärkungsmittels Lysergol, das in einer antibiotischen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden soll.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer synergistischen antiobiotischen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung bakterieller Infektionen.
Ein noch weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer antibiotischen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verringerter Konzentration antibiotischer Verbindungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer antibiotischen pharmazeutischen Zusammensetzung zum Verhindern von Antibiotikaarzneimittelresistenz.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung liefert eine synergistische pharmazeutische Zusammensetzung mit Lysergol als Bioverstärkungsmittel antibiotischer Wirkung auf das Ziel. Das Molekül der Erfindung hilft bei der Absorption von Antibiotika durch die Zellmembran in tierischen Zellen zur Wirkung gegen grampositive und -negative Bakterien. Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Demgemäß liefert die vorliegende Erfindung eine synergistische antibiotische pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Bioaktivität, wobei die Zusammensetzung umfasst:

(a) eine antibiotische Verbindung, 0,2–20 μg/ml;
(b) eine wirkungsvolle Menge Lysergol, 1–10 μg/ml oder 2–10 μg/ml; und
(c) optional pharmazeutisch verträgliche Additive.

Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist, worin das Antibiotikum ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Rifampicin, Tetracyclin und Ampicillin.
Eine noch weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist, worin die bevorzugte Dosis Lysergol 10 μg/ml ist.
Eine noch weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist, worin die verstärkte Aktivität der antimikrobiellen Wirkung im Bereich des 2–12-fachen ist.
Eine noch weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist, worin die Zusammensetzung wirkungsvoll ist gegen Breitspektrummikroben, sowohl grampositive als auch -negative, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus E. coli, Bacillus subtilis und Mycobacterium smegmatis und andere ähnliche Mikroben.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist, worin Lysergol isoliert wurde aus einer Gattung niederer Pilze, bestehend aus Claviceps, Pencillium und Rhizopus, und aus den Pflanzen, ausgewählt aus Rivea corymbosa und Ipomoea violace.
Eine noch weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist, worin Lysergol den Transport von Antikörpern durch den Intestinaltrakt und die Zellmembran für verbesserte Wirkung auf die Zielstelle verstärkt.
Eine noch weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist, worin die verringerte Dosis Antibiotika und die verstärkte Bioaktivität der Zusammensetzung die Krankheitswirkungen von Antibiotika verringern.
Eine noch weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist, worin die Resistenz gegenüber Antibiotika aufgrund der verringerten Konzentration von Antibiotika wesentlich verringert ist.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zum Behandeln einer bakteriellen Infektion, worin den Patienten eine wirkungsvolle Menge synergistischer pharmazeutischer Zusammensetzung verabreicht wird, wobei die Zusammensetzung umfasst:

(a) eine antibiotische Verbindung;
(b) eine wirkungsvolle Menge Lysergol, 1–10 μg/ml oder 2–10 μg/ml; und
(c) optional pharmazeutisch verträgliche Additive.

Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, worin das Antibiotikum ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Rifampicin, Tetracyclin und Ampicillin.
Eine noch weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, worin die bevorzugte Dosis von Lysergol 10 μg/ml ist.
Noch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, worin die verstärkte Aktivität der antimikrobiellen Wirkung im Bereich des 2–12-fachen ist.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, worin die Zusammensetzung wirkungsvoll ist gegen Breitspektrummikroben, sowohl grampositive als auch -negative, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus E. coli, Bacillus subtilis und Mycobacterium smegmatis und anderen ähnlichen Mikroben.
Eine noch weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, worin Lysergol isoliert wird aus der Gattung niederer Pilze, bestehend aus Glaviceps, Pencillium und Rhizopus und aus höheren Pflanzen, ausgewählt aus Rivea corymbosa und Ipomoea violace.
Eine noch weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, worin Lysergol den Transport von Antibiotika durch den Darmtrakt und die Zellmembran für bessere Effizienz an der Zielstelle verbessert.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, worin die verringerte Dosis Antibiotika und die verbesserte Bioaktivität der Zusammensetzung die Krankheitswirkungen von Antibiotika verringern.
Eine noch weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, worin die Resistenz gegenüber Antibiotika aufgrund verringerter Konzentration von Antibiotika wesentlich verringert ist.
Eine noch weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, worin der Patient ausgewählt ist aus Säugern und Menschen.
Die Erfindung wird weiter in Form der folgenden Ausführungsformen erklärt.
1. Bioverstärkungsassays bzw. Bioenhancementassays von Antiinfektionsmitteln

(a) Die minimale inhibierende Konzentration (MIC) eines Antibiotikumns wird gegen Escherichia coli (ATCC 10536), Bacillus subtilis (ATCC 6051) und Mycobacterium smegmatis (ATCC 14468) im Nährmedium- und Scheibendiffusionsassay bestimmt.
(b) Die Antibiotika werden in Konzentrationen von 1/4, 1/3, 1/2 und gleich der MIC alleine und in Kombination mit der Testverbindung bei variierenden Konzentrationen auf die Scheibe und in das Nährmedium gegeben, um die Vergleichsinhibierung zu beurteilen.
(c) Diese Kombinationen, welche einen deutlichen Vorteil oder höhere Aktivität zeigen als Antibiotikum alleine hinsichtlich verbesserter Inhibierung von Bakterienwachstum (große Inhibierungszone bei der Scheibendiffusion und Wirksamkeit bei geringerer Konzentration im Nährmediumassay) werden für weiteres Testen aufgenommen.
(d) Im Nährmediumassay wird die Aktivität quantifiziert durch Zählen der Anzahl lebensfähiger Zellen bei einer gegebenen Behandlung und Übertragen in das Verstärkungsvielfache durch Kombination, im Vergleich mit Antibiotikum/Arzneimittel alleine beim prozentualem Abtöten von Zellen.
(e) Der Vorbehandlungsassay erfolgte, um zu bestimmen, ob die Verbindung zusammen mit Antibiotikum erforderlich ist um seine Aktivität zu verstärken oder ob sogar ihr Entfernen nach der Behandlung oder vor Antibiotikumbehandlung von Vorteil wäre. Hierfür werden die Zellen der Verbindung für 4 bis 8 Stunden behandelt und dann frei von ihr gewaschen, durch Zentrifugieren und Waschen in sterilem Wasser. Dies wird gefolgt von einer Behandlung mit Antibiotikum wie in den Schritten b bis d.

Verfahren zur Isolierung von Lysergol
Die Samen von Ipomoea muricata wurden pulverisiert und mit Hexan entfettet und dann mit Methylalkohol extrahiert. Der alkoholische Extrakt wurde getrocknet und mit 5–10%iger HCl-Lösung extrahiert. Der saure Extrakt wird dann basisch auf einen pH-Wert von 9,0 eingestellt und dann mit Chloroform und Butanol aufeinanderfolgend extrahiert. Das erhaltene rohe Alkaloid in Chloroform- und Butanol-Extrakt wird weiter durch Säulenchromatographie gereinigt, um Lysergol in einer maximalen Ausbeute von bis zu 0,2% zu erhalten. Die Bioaktivität wird untersucht mit den Abtötungsaktivitäten verschiedener Antibiotika gegenüber Bakterien, einzeln und in Kombination mit der Testverbindung Lysergol, unter Befolgung des oben beschriebenen Verfahrens. Diese Versuche sind in den folgenden Beispielen beschrieben. Wenn die Bakterien in der Gegenwart der Verbindung als solche gezüchtet werden, wird keine wesentliche Abtötung beobachtet. In allen Versuchen wird die Lysergol-Konzentration bei 10 μg/ml gehalten, es sei denn, es ist gesondert angegeben.
Die Erfindung wird weiter in der Form von Beispielen erklärt.
Beispiel 1 Lysergol-vermittelte Verstärkung der Abtötungswirkung von Antibiotika gegen das gram-negatives Bakterium Escherichia coli Tabelle 1
Beispiel 2 Lysergol-vermittelte Verstärkung der Abtötungswirkung von Antibiotika gegen gram-positives Bakterium Bacillus subtilis Tabelle 2
Beispiel 3 Lysergol-vermittelte Verstärkung der Abtötungswirkung von Antibiotika gegen Bakterium Mycobacterium smegmatis Tabelle 3
Aus den obigen Versuchen wird abgeleitet, dass die Potenz des Antibiotikums sowohl gegen grampositive als auch -negative Bakterien erhöht wird wenn es zusammen mit der Verbindung Lysergol verabreicht wird.
Beispiel 4 Lysergol-vermittelte Verstärkung der Abtötungswirkung von Antibiotikum gegenüber Bakterien in Scheibendiffusionsassays Tabelle 4
Bei anderen Beobachtungen verstärkt die Verbindung Lysergol den Transport von Antibiotika, z. B. Rifampicin, Tetracyclin, durch die Darm- als auch die künstliche Membran. Wir führten Versuche in U-förmigen Schläuchen mit einer Verbindung dazwischen durch, worin die frisch isolierte Darmmembran fixiert ist. In den Kontrollschlauch wird nur Antibiotikumlösung (4 μl bei 1 mg/ml Lösung) in den linken Arm gegossen, während in dem rechten Arm nur Wasser gegossen wird. In dem anderen Schlauch wird zusätzlich zur Antibiotikumlösung Lysergol (4 μg bei 1 μg/ml) gegeben. Dann werden Veränderungen der Absorption im rechten Arm der beiden Schläuche bei 340 nm (für Rifampicin) und 223 nm (für Tetracyclin) aufgezeichnet. Die Verbesserung des Transports ist ungefähr das 2,96- bis 8,53-fache. Dies hat wiederum erhebliche Bedeutung für die Absorption der Arzneimittel, Pharmazeutika, Nährstoffe und andere damit in Verbindung stehende Verbindungen und Ionen durch die Zellen.
VORTEILE

1. Der Hauptvorteil der vorliegenden Erfindung ist die Verringerung der antibiotischen Dosis mittels synergistischer Zusammensetzung.
2. Verringerung der Antibiotikumdosis, was zur Verhinderung von Antibiotikumarzneimittelresistenz führt.
3. Einbringen eines bioaktiven Verstärkungsmittels in die antibiotische Zusammensetzung, welches nicht toxisch für Tiere und Menschen ist.

Claims

Synergistische antibiotische pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Bioaktivität in Lebewesen, wobei die Zusammensetzung umfasst: (a) eine antibiotische Verbindung; (b) eine wirksame Menge Lysergol, 1–10 μg/ml; und (c) optional pharmazeutisch verträgliche Additive.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Antibiotikum ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Rifampicin, Tetracyclin und Ampicillin.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die bevorzugte Dosis von Lysergol 10 μg/ml ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die verstärkte Aktivität der antimikrobiellen Wirkung im Bereich des 2–12-fachen über einzeln verwendeter antibiotischer Verbindungen ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung wirksam ist gegen ein breites Mikrobenspektrum, sowohl gram-positiv als auch gram-negativ, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus E. coli, Bacillus subtilis und Mycobacterium smegmatis und anderen ähnlichen Mikroben.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin Lysergol isoliert ist aus Gattungen niederer Pilze, bestehend aus Claviceps, Pencillium und Rhizopus und aus den Pflanzen, ausgewählt aus Rivea corymbosa und Ipomoea violace.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin Lysergol den Transport von Antibiotika durch den Intestinaltrakt und die Zellmembran zur besseren Effizienz an der Zielstelle verbessert.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die reduzierte Dosis von Antibiotika und die verbesserte Bioaktivität der Zusammensetzung die Nebenwirkungen von Antibiotika verringern.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Resistenz gegenüber Antibiotikum wesentlich verringert ist aufgrund reduzierter Konzentration von Antibiotikum.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Lebewesen ausgewählt ist aus Säugern und Menschen.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als synergistisches Antibiotikum.