DE10163602A1

DE10163602A1 - Mittel mit Nematoden und Plathelminthen zur Behandlung allergischer Erkrankungen

Info

Publication number: DE10163602A1
Application number: DE10163602A
Authority: DE
Inventors: Juergen Schmidt; Holger Stege; Heinz Mehlhorn; Thomas Ruzicka; Prof Dr Grewe
Original assignee: Alpha Biocare GmbH
Current assignee: Alpha Biocare GmbH
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2003-07-10

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung und Anwendung eines Medikaments aus parasitischen Würmern zur Behandlung von allergischen Erkrankungen, die durch starke Th2-vermittelte Immunreaktionen zustandekommen. Das Mittel soll das Immunsystem durch Dämpfung von fehlregulierten und exzessiven Immunreaktionen auf Allergene beeinflussen, da Würmer im Interesse ihrer eigenen Lebensgrundlage versuchen, gewebsschädigende Mechanismen abzuschwächen. DOLLAR A Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate sind Nematoden oder Plathelminthen geeignet, als lebende Organismen oder als Extrakte von diesen, bevorzugt von Arten, die als Darmparasiten nur schwach pathogen sind und daher als Medikament nur geringe Nebenwirkungen haben. Bevorzugt werden Eier, Larven oder Metacercarien von Würmern angewendet, die zu keimarmen und lange Zeit haltbaren pharmazeutischen Produkten verarbeitet werden können. DOLLAR A Ein erfindungsgemäßes Präparat wirkt gegen atopische Dermatitis und Ekzem, Rhinitis allergica, Rhinoconjunktivitis, Asthma bronchiale und Lebensmittelallergien sowie Psoriasis. Durch eine prophylaktische Anwendung, vergleichbar mit einer Impfung gegen mikrobielle Erkrankungen, kann insbesondere bei Kleinkindern die Entstehung von Allergien verhindert werden.

Description

Anwendungsgebiet

Die Erfindung betrifft die Behandlung von allergischen Erkrankungen des Menschen durch therapeutische Anwendung von Nematoden oder Plathelminthen in Form der lebenden Organismen bzw. durch Applikation von Substanzen, die aus diesen Würmern gewonnen werden. Anwendungsgebiet der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise atopische Dermatitis und Ekzeme, Asthma bronchiale, Rhinitis allergica, Rhinokonjunktivitis und Nahrungsmittelallergien sowie Psoriasis. Das Verfahren zielt insbesondere auf eine Dämpfung von exzessiven Immunreaktionen ab, die bei den genannten Erkrankungen auftreten.

Beschreibung

Hintergrund der Erfindung

Allergische Erkrankungen wie Asthma bronchiale, Rhinitis allergica (Heuschnupfen), atopische Dermatitis, Ekzeme und Nahrungsmittelallergien nehmen in den industrialisierten Ländern seit etwa 30 Jahren kontinuierlich und in erheblichem Ausmaß zu. Die atopische Dermatitis oder Neurodermatitis tritt immer häufiger auf, und etwa 25% der Kinder in Deutschland, England und Skandinavien bekommen die Erkrankung für eine kürzere oder längere Lebensspanne. Bei etwa 40% der betroffenen Kinder entwickeln sich im Erwachsenenalter atopische Ekzeme der Hand, die als chronische Variante der Dermatitis aufgefaßt werden. Die atopische Dermatitis/Neurodermatitis ist vergleichbar mit Asthma bronchiale, da eine intrinsische Form (= Neurodermatitis) und eine extrinsische Variante (= endogenes Ekzem) bekannt sind.
Zwischen den Krankheitsbildern allergisches Asthma, allergische Rhinokonjunktivitis, Nahrungsmittelallergien und Neurodermitis besteht eine enge Verbindung, die unter dem Begriff Atopie-Syndrom subsummiert wird. Die starke Verbreitung dieser Erkrankungen in den westlichen, hochzivilisierten Ländern ist allgemein bekannt. (Thestrup-Pedersen K (1997) Which factors are of relevance in the pathogenesis of atopic dermatitis? European Journal of Dermatology 7: 549-553; Murch SH (2000) The immunological basis for intestinal food allergy. Current Opinion in Gastroenterology 16: 552-557; Von Mutius E (1998) The rising trends in asthma and allergic disease. Clinical and Experimental Allergy 28: 45S-49S) Die Zunahme dieser Erkrankungen in den westlich zivilisierten Ländern kann wohl am ehesten darauf zurückgeführt werden, daß unser Immunsystem während kritischer Lebensabschnitte im Kindesalter zu wenig durch Infektionsstress stimuliert wird ("Hygiene- oder Urwald-Hypothese").
Kinder, die in einer ländlichen Gegend (Österreich, Schweiz, Deutschland) wohnen und sich öfters in Tierställen aufhalten, entwickelten erheblich seltener Asthma, Heufieber und atopische Sensibilisierung als Kinder, die ohne Kontakt mit der Landwirtschaft aufwachsen. Als Grund hierfür wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie vermutet, daß Infekte mit Mikroorganismen die Reifung des kindlichen Immunsystems so beeinflussen, daß das Risiko der Entstehung von Allergien vermindert wird. (Riedler et al. 2001, Exposure to farming in early life and development of asthma and allergy: a cross-sectional survay. Lancet 358: 1129-1133)
Nach Auffassung der Beschreiber der vorliegenden Erfindung kommen jedoch Infestationen mit parasitische Würmer als Allergie-mindernder Faktor in Frage. Stall- und Weidetiere sind gewöhnlich Träger parasitischer Würmer, welche die Umgebung mit den von ihnen produzierten Eiern kontaminieren. Die infektiösen Eier können leicht mit Schmutz vom Menschen aufgenommen werden. Parasiten-Arten der Nutztiere beginnen ihre Entwicklung auch im Menschen, werden jedoch rasch immunologisch abgewehrt. Beispielsweise können zur Infektionsfähigkeit herangereifte Eier des in Schweinen parasitierenden Peitschenwurms Trichuris suis zufällig vom Menschen aufgenommen werden. Es entwickeln sich dann im Darm des Menschen kleine Würmer, die völlig apathogen sind und nach wenigen Wochen wieder abgestoßen werden. (Mehlhorn H et al. (1993) Diagnose und Therapie der Parasitosen von Haus-, Nutz- und Heimtieren, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart; Mehlhorn H und Piekarski G (1995) Grundriß der Parasitenkunde. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart; Mehlhorn H (Hrsg.) (2001) Enzyclopedic Reference of Parasitology, Springer Verlag, Heidelberg). Nach heutiger Kenntnis ist sicher, daß nicht nur Infektionen des Menschen durch Mikroorganismen, sondern - vor allem in den wärmeren Regionen der Erde - auch Erkrankungen an parasitischen Würmern einen bedeutenden Einfuß auf das Immunsystem haben.
Viele Arten von parasitischen Würmern können den Menschen infizieren und zu chronischem Befall führen. Die Mehrheit dieser Parasiten gehören zu den Rundwürmern (Nematoden) oder den Plattwürmern (Plathelminthes). Etwa 90% aller Menschen machen im Verlauf ihres Lebens mindestens einmal eine Infektion mit Nematoden durch und fast 10% der Menschen werden zumindest zeitweise Träger von Plathelminthen. Oft liegt bei einem Menschen gleichzeitig ein Befall mit zwei oder mehr Arten von Wurmparasiten vor. Besonders häufig auftretende Arten von parasitischen Nematoden des Menschen sind der Spulwurm Ascaris lumbricoides (mehr als 1 Milliarde infizierte Personen), die Hakenwürmer Ancylostoma duodenale und Necator americanus (etwa 900 Millionen Infizierte), der Peitschenwurm Trichuris trichiura (bei etwa 700 Millionen Menschen) und der Madenwurm Enterobius vermicularis (300-500 Millionen). Hinzu kommt eine Reihe von Nematoden-Arten, mit denen jeweils bis zu 90 Millionen Personen infiziert sind. Zu den Plathelminthen gehören die Bandwürmer (Cestoden) und die Saugwürmer (Digenea). Häufiger Parasit des Menschen ist der Zwergbandwurm Hymenolepis nana. Auch Rinder-, Schweine- und Fischbandwürmer der Gattungen Taenia und Diphyllobothrium sind in weiten Teilen der Erde regelmäßige Begleiter des Menschen. Als Humanparasiten sind Saugwürmer von erheblicher Bedeutung, zum Beispiel sind fast 250 Millionen Menschen Träger von Pärchenegeln der Gattung Schistosoma. Viele Millionen Personen sind mit verschiedenen Darm- und Gallengangparasiten infiziert, z. B. mit Clonorchis sinensis, Opisthorchis felineus und viverrini, Fasciola hepatica und Arten von Heterophyes, Echinostoma und Paragonimus. (Mehlhorn H. 2001)
In tropischen Ländern mit mangelnder sanitärer Versorgung macht fast jeder Mensch Infektionen mit den zuvor genannten Wurmparasiten durch. Im Unterschied hierzu sind nur wenige Menschen in Ländern mit westlichem Lebenstil und guter allgemeiner Hygiene infiziert. Es besteht eine auffallende, inverse Korrelation zwischen einer hohen Prävalenz von Wurmparasiten und einer seltenen Inzidenz von Allergien. In den Tropen sind allergische Erkrankungen für den Arzt eher ungewöhnlich. Umgekehrt sind Allergien häufig in Bevölkerungen zu beobachten, in denen Wurmparasiten selten auftreten, also vor allem in den westlichen Industrienationen.
Unter naturnahen, ursprünglichen Lebensbedingungen des Menschen ist bzw. war eine ständige Exposition des Menschen mit Wurmparasiten gegeben. Vor allem bei Kindern kann das Vorhandensein von Würmern als normale Situation aufgefaßt werden. Im Lauf der Evolution des Menschen adaptierte das Immunsystem auf die Präsenz von Würmern. Das Immunsystem erfordert insbesondere während der frühkindlichen Entwickung eine Prägung, bei der die Immunantworten gegenüber Würmern einerseits und gegenüber mikrobiellen Erregern andererseits trainiert und ausbalanziert werden. Fehlen jedoch parasitische Würmer und damit ausbalanzierende Mechanismen des Systems, können Reaktionen des Immunsystems fehlreguliert werden und so dominant auf Mikroorganismen ansprechen, daß bei einigen Personen sonst harmlose Substanzen der normalen Darmbakterien exzessiv starke Reaktionen des Körpers auslösen können. Dies kann entzündliche, gegen den eigenen Körper gerichtete Prozesse zur Folge haben und zu allergischen Krankheiten führen.
Die immunologischen Reaktionen des Körpers gegen Parasiten bzw. im Zusammenhang mit Allergien zeigen folgende Grundprinzipien:

a) In der Induktion und Aufrechterhaltung allergischer Immunantworten spielen Allergen- spezifische T-Helfer Zellen von Typ2 (Th2 Zellen) eine zentrale Rolle. Sie stimulieren mittels bestimmter Interleukine bestimmte Effektoren (Immunglobulin E, Mastzellen und eosinophile Leukozyten mit ihren zelltoxischen Molekülen), welche die Pathogenese bewirken. Dies ist gut dokumentiert für Asthma.
b) Infektionen mit Würmern induzieren ebenfalls typischerweise eine dominierende Expansion der Th2 Zellen. Dies führt zur Stimulation z. B. von eosinophilen Leukozyten und oft zu einer hohen Produktion von Antigen-unspezifischen Immunglobulin E.

Die allergische Situation bzw. der Befall mit Würmern fördern vorübergehend gleichartige Immunmechanismen. Es erscheint daher paradox, daß ein Befall mit Würmern und/oder die Immunität gegen Würmer vor einer Sensibilisierung gegenüber Allergenen schützt. In einer neuen Literaturstelle wurde die Vermutung geäußert, daß Infektionen mit Mikroorganismen regulatorische T_reg (auch Th3 oder Tr1 genannte) Zellen fördern, die sowohl Th1 Antworten dämpfen, die mit Autoimmunerkrankungen einhergehen, als auch vor Th2 Antworten schützen, die mit allergischen Erkrankungen assoziiert sind. Diese Hypothese ist noch nicht ausreichend durch experimentelle Befunde gesichert. (Black P. (2001) Why is the prevalence of allergy and autoimmunity increasing? Trends Immunol 22: 354-5). Es ist bekannt, daß bei Befall mit Parasiten die Aktivität von Immunmechanismen gegen die Parasiten zum Teil wieder herunterreguliert werden. Dadurch vermeidet der Körper, daß überschießende Immunreaktionen auch die körpereigenen Gewebe schädigen. Es werden hierbei Cytokine gebildet (IL10 und TGF-β), die eine Abschwächung von Th1 als auch Th2 Antworten bewirken. Bei allergischem Asthma wurde ein Mangel an IL10 beobachtet, im Unterschied dazu wurde für persistierende Wurminfektionen eine vermehrte Bildung von IL10 beschrieben. (Borish L et al. (1996) Interleukin-10 regulation in normal subjects and patients with asthma. J. Allergy Clin Immunol 97: 1288-96; Doetze A et al. (2000) Antigen-specific cellular hyporesponsiveness in a chronic human helminth infection is mediated by Th3/Tr1- type cytokines IL-10 and TGF-β but not by a Th1 to Th2 shift. Int Immunol 12: 623-30). In Infekionsmodellen der Maus mit Schistosoma-Würmern und einzelligen Leishmania-Erregern konnte eindrucksvoll demonstriert werden, daß die Ablösung einer initialen Th2-Antwort unmittelbar nach Infektion durch eine Th1-getriebene T-Killerzellantwort unabdingbare Voraussetzung dafür ist, daß die infizierten Mäuse den Parasiten eliminieren können und danach überleben. Es ist im Humansystem durchaus denkbar, daß eine solche Abfolge von T-Helferzellantworten durch Wurminfestationen "trainiert" wird und damit letztlich zu einer Stärkung der protektiven Th1-Immunantwort führt.
Im Gegensatz zu allergischen Erkrankungen ist die Psoriasis durch eine Th1-dominierte Entzündungsreaktion charakterisiert, die aber nicht als Autoimmunerkrankung aufgefaßt wird. Es konnte gezeigt werden, daß diese Erkrankung z. B. mit IL-10 erfolgreich behandelt werden kann. In diesem Zusammenhang ist die bereits ober erwähnte Induktion von IL-10 durch Wurminfektionen das therapeutische Rationale für den Einsatz von Wurmeiern in der Behandlung der Psoriasis.

Stand der Technik

Die bis heute für allergische Krankheiten und die Psoriasis entwickelten Therapien sind darauf ausgerichtet, die Symptome der Krankheit zu lindern. Die Behandlung allergischer Erkrankungen mit Cortison ist bekannt. Cortison kommt in Cremes zur äußeren, topischen Anwendung zum Einsatz oder wird in Tabletten zur inneren, systemischen Anwendung verabreicht. Cortison-artige Substanzen entfalten ihre heilende Wirkung durch mehrere immunsuppressive Effekte. Ein gravierender Nachteil von Cortison besteht darin, daß es die Produktion der meisten Cytokine inhibiert und dadurch das Immunsystem ungezielt blockiert. Nachteil der Cortison enthaltenden Mittel sind die bekannten, zum Teil starken Nebenwirkungen von Cortison, weshalb diese Mittel nicht langzeitig angewendet werden dürfen. Nur in sehr schweren Fällen wird das T-Zell supprimierende Cyclosporin A angewendet. Zusätzlich werden weitere immunsupprimierende Substanzen wie z. B. Tacrolimus, CD-20-Antikörper und Methotrexat eingesetzt, die trotz unterschiedlicher molekularer Wirkmechanismen gemeinsam haben, breit und unspezifisch immunsuppressiv zu wirken. Eine spezifischere Therapie stellt die Hyposensibilisierung (specific immuno therapy) dar, bei der gegen schon vorhandene Sensibilisierung durch gezielten Einsatz des spezifischen Allergens eine Abschwächung der allergischen Reaktion erzielt werden kann. Hierbei wird jedoch nicht eine generalisierte Stärkung des Th1-Schenkels erreicht.
Es besteht daher ein starker Bedarf, zur Behandlung der Patienten Mittel bereitzustellen, die nicht nur eine gute und gezielte Wirkung besitzen, sondern auch im Unterschied zu anderen Arzneimitteln verringerte Nebenwirkungen zeigen.
Die Patentschrift WO 9933479 und die korrespondierende Patentschrift AU 1821399 beschreiben eine pharmakologische Wirkung von Wurmparasiten auf Autoimmunerkrankungen, namentlich die Darmkrankheiten Morbus Crohn und ulzerative Colitis, sowie auf die rheumatoide Arthritis, Typ 1 Diabetes mellitus, Lupus erythematosis, Sarcoidosis und Multiple Sklerosis. Diese Autoimmunerkrankungen beruhen auf einer überstarken Th1 Aktivierung, woraus entzündliche Prozesse der betroffenen Gewebe resultieren. Die Erfindung zielt dabei auf eine Therapie der exzessiven Th1 Reaktionen ab. Im Unterschied zu der hier vorliegenden Erfindung wird die Applikation von Wurmparasiten gegen allergische Erkrankungen mit exzessiven Th2 Reaktionen und dem Ziel der Dämpfung der Th2 Effekte jedoch nicht beschrieben. Es wird ferner nicht der Einsatz bei Th-1 vermittelten Entzündungsreaktionen beschrieben, die keine Autoimmunerkrankungen sind.

Aufgabe der Erfindung

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein pharmakologisch effektives Mittel zur Behandlung von allergischen Erkrankungen zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird überraschender-weise durch den kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 gelöst.

Lösung der Aufgabe

Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß die Infestation mit Wurmeiern eine Th2-vermittelte Entzündungsreaktion und Th1-vermittelte, aber nicht autoimmunologisch bedingte Entzündungsreaktionen hemmen, resp. heilen oder verhindern können.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß eine gezielte Infestation mit Wurmeiern ärztlich eingesetzt, als Heilmittel zu verstehen ist, das geeignet ist, eine Vielzahl von allergischen oder nicht autoimmunologisch bedingten Th1-vermittelten Erkrankungen zu behandeln. Erste klinische Erfahrungen liegen bereits vor. Die vorliegende Erfindung basiert auf einer unter ärztlicher Aufsicht verabreichten, künstlichen Infektion des Patienten mit parasitischen Würmern. Die dadurch erwirkte Präsenz von Würmern, die u. a. durch sezernierte Substanzen und Stoffwechselendprodukte Einfluß auf den Organismus des Patienten nehmen und spezifische Immunreaktionen induzieren, dämpfen die pathogenen Mechanismen der allergischen Erkrankungen. Die Symptome werden rasch gemildert und in vielen Fällen gelingt die Heilung der allergischen Erkrankung. Bei prophylaktischer Verabreichung von parasitischen Würmern, insbesondere also durch eine medizinisch beabsichtigte Infektion von Kindern, die in städtischer Umgebung wohnen, kann das Risiko erheblich vermindert werden, daß sich eine allergische Erkrankung entwickelt. Die prophylaktische Anwendung von parasitischen Würmen gegen Allergien ist damit in ihrem Wesen vergleichbar mit den üblichen Impfungen gegen mikrobielle Infekte.
Für die erfindungsgemäße Anwendung geeignete Wurmparasiten:
Vom Grundprinzip her eignen sich alle bekannten Arten von parasitischen Nematoden und Plathelminthen. Dies schließt alle zuvor genannten humanparasitischen Arten ein, deren normaler Wirt der Mensch ist. Gleichermaßen oder besser geeignet sind jedoch Wurmparasiten, deren normale Wirte andere Wirbeltiere als der Mensch sind. Der Vorteil bei Anwendung solcher Parasiten besteht darin, daß diese sich nur vorübergehend im Menschen etablieren können. Sie stimulieren zwar bei Infektion des Menschen das Immunsystem in der gewünschten Weise, werden dann jedoch ohne Komplikationen immunologisch abgewehrt, ohne zuvor nennenswerte Schäden im Menschen anzurichten. Bevorzugt für die erfindungsgemäße Anwendung sind daher Wurmparasiten, deren normale Wirtstiere Wildtiere oder Nutztiere des Menschen sind. Als Beispiel seien nachfolgend Arten aufgeführt, ohne daß die Aufzählung in irgendeiner Weise als einschränkend aufgefaßt werden kann. Geeignet sind unter anderen die Parasiten von Nutztieren, die in den Büchern von Mehlhorn H. et al. (1993) Diagnose und Therapie der Parasitosen von Haus-, Nutz- und Heimtieren, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart sowie in Rommel M. et al. (2000) Veterinärmedizische Parasitologie, Parey Verlag, Wien, beschrieben sind.
Der Peitschenwurm Trichuris suis ist ein bevorzugter Organismus für die erfindungsgemäße Therapie, unter anderem deshalb, weil er leicht aus den Fäzes von Schweinen zu gewinnen und für den Menschen nicht pathogen ist. Die gleichen Vorzüge haben andere im Schwein, Pferd, Rind und anderen Huftieren sowie Nagetieren, Hund oder Katze parasitierende Arten von Rhabditida, z. B. Strongylida, z. B. Strongylus, Ancylostoma, Trichostrongylus und Nippostrongylus, Oxyurida, hierbei auch der Madenwurm Enterobius vermicularis, Ascaris, Heterakis, Toxocara, Spirurida, z. B. Thelazia und Enoplia, z. B. Trichuris muris, Capillaria und Trichinella sowie Anoplocephalida, Cyclophyllida, z. B. Hymenolepis nana oder Hymenolepis diminuta, desweiteren Strigeidida, z. B. Trichobilharzia, Echinostomida, z. B. Echinostoma caproni, Plagiorchiida, z. B. Nanophyetus, und Opisthorchiida, z. B. Metorchis.

Mit der Erfindung behandelbare Krankheiten

Atopische Dermatitis, Ekzeme, die hauptsächslich auf einer allergischen, kontaktallergischen Grundlage basieren, oder aber teilweise in der Pathogenese eine allergische Komponente aufweisen. Asthma bronchiale, Rhinitis allergica, Rhinoconjunktivitis und intestinale Nahrungsmittelallergien. Ferner sind geeignete Indikationen, auf die sich der Anspruch erstreckt die Psoriasis, das Granuloma anulare und andere granulomatöse Erkrankungen (mit Ausnahme der Sarkoidose).

Erfindungsgemäß herstellbare Präparate

Durch die Erfindung werden alle Präparationen geschützt, die geeignet sind, durch Gabe von Eiern von Trichuris suis und anderen Nematoden und Plathelminthen eine temporäre Infestation zu erzielen. Hierunter fällt die orale, enterale oder rektale Gabe der Eier in Form von wässrigen Suspensionen oder Emulsionen, Gelen, Tabletten, Dragees, Lotionen, Kapseln, Klistieren, Rektiolen, Suppositorien, Sprays, Inhalatoren, Inhalationen, Granula oder Lösungen. Ferner werden durch die Erfindung alle Präparationen geschützt, die geeignet sind durch die Einnahme von Wurmlarven eine Infestation mit Würmern zu erzielen. Hierunter fällt die orale, enterale oder rektale Gabe von Larven in Form von Suspensionen, Emulsionen, Gelen, Tabletten, Dragees, Lotionen, Kapseln, Puder, Klistieren, Rektiolen, Suppositorien oder Lösungen. Desweiteren wird die endoskopische Implantation von Wurmeiern oder Larven in Magen und/oder Darm in Form geeigneter Pellets, Tabletten mittels Sonden, Kapsel o. ä. geschützt. Bevorzugt sind Präparationen, die die Parasiten nicht luftundurchlässig einschließen, sondern einen gewissen Zutritt von Sauerstoff zu den Wurmeiern ermöglichen.
Die genannten Arzneimittelformen können die Wurmpräparate neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie Füll-, Streck- und Bindemittel, z. B. Stärken, Carboxymethylcellulose, Agar-agar, Alginate, Chitosan, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon und Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin. Die Wurmpräparate können auch in mikroverkapselter Form vorliegen. Die genannten Formulierungsformen können auch Konservierungsstoffe, z. B. Ascorbinsäure oder Butylhydroxytoluol, Färbemittel, z. B. die pharmazeutisch zugelassenen Farbstoffe, Süßmittel wie Zucker oder Saccharin, sowie geschmacks- oder geruchsverbessernde Zusätze wie Pfefferminzöl enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Wirkstoffen nach Anspruch 1 bis 8 auch andere, bereits bekannte, z. B. Cortison, oder neue pharmazeutische Wirkstoffe gegen Allergien enthalten.

Anwendung und Dosierung der erfindungsgemäßen Präparate

Die Erfindung bezieht sich auf die gezielte heilerische (ärztliche, heilkundliche, pflegerische) Exposition mit gereinigten Wurmeiern zur Induktion einer erwünschten Infestation mit Wurmparasiten zur Behandlung einer Th2-vermittelten allergischen oder Th1-vermittelten nicht autoimmunologisch bedingten Erkrankung. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Präparate in Bezug auf die Anzahl der verabreichten Wurmparasiten reicht von 1 bis 5000 Wurmeiern, Larven oder Metacercarien pro Einnahme, abhängig von den verwendeten Würmern. Bevorzugt ist für Trichuris suis eine Anzahl von 1000 bis 5000 Eiern pro Einnahme. Die Applikation kann im Abstand von mehreren Wochen wiederholt werden, beispielsweise bei Trichuris suis bis zu 4-mal innerhalb von 12 Wochen.

Vorteile der Erfindung

Die Anwendung von lebenden Wurmparasiten hat eine Reihe von Vorteilen gegenüber herkömmlichen Therapien gegen Allergien. Die parasitischen Würmer haben fast keine Nebenwirkungen für den Patienten, sofern bestimmte, sehr harmlose Arten von Würmern appliziert werden. Beispielsweise ist diese Forderung hervorragend erfüllt, wenn Eier der Art Trichuris suis angewendet werden. Diese im Endarm des Menschen ansiedelnden Würmer werden vom Patienten durch keinerlei Symptome, z. B. Unwohlsein, wahrgenommen. Die Infektion beendet sich von selbst nach wenigen Wochen infolge der induzierten Immunreaktionen. Im Unterschied zum Befall des Menschen mit Bakterien (auch zu Lactobazillen, die als Probioticum gegeben werden könnten) kann es nicht zu einer unbeabsichtigten und nicht kontrollierbaren Vermehrung der Erreger kommen. Die Fortpflanzungsprodukte der Würmer, das sind die Eier, können sich nämlich nicht im Körper weiterentwickeln, sondern werden mit dem Stuhl aus dem Körper abgeführt. Sofern es gewünscht ist, die Therapie vorzeitig abzubrechen, können die Würmer jederzeit durch Gabe eines Anthelmintikums, z. B. Mebendazol, sicher wieder eliminiert werden.
Die Behandlung mit Wurmeiern ist einfach durchführbar. Im Unterschied zu pharmazeutischen Wirkstoffen, bei denen üblicherweise täglich eine oder mehrere Applikationen erfolgen müssen, ist bei der erfindungsgemäßen Therapie nur eine einmalige Verabreichung von Wurmeiern erforderlich, die dann für mehrere Wochen durch die kontinuierlich präsenten Würmer ihre Wirkung entfaltet. Die orale Einnahme der Wurmpräparate kann vom Patienten selbst durchgeführt werden und bedarf keiner unterstützenden Hilfe durch einen behandelnden Arzt.
Die Würmer nehmen auf das Immunsystem des Menschen in der beabsichtigten Weise Einfluß.
Die Einflußnahme der Würmer auf das Immunsystem ist umfassender und vielfältiger als dies von Therapien mit einzelnen, chemischen Medikamenten erwartet werden kann.
Die erfindungsgemäßen Präparate können leicht in der erforderten Reinheit hergestellt werden. Die sehr undurchlässige Schale der Wurmeier ermöglicht es zudem, das Naturprodukt Eier mit verschiedenen desinfizierenden Agentien zu behandeln, so daß die erforderliche Sterilität des pharmazeutischen Produkts gegenüber Pilzen, Bakterien, Viren und Prionen gewährleistet werden kann.
Wurmeier können z. T. über viele Jahre ihre Vitalität behalten, beispielsweise blieben Eier von Trichuris suis im Versuch für 11 Jahre infektiös. Deshalb entsprechen Wurmei-Präparate in hervorragender Weise der Anforderung an Medikamente nach dem Arzneimittelgesetz, daß ein pharmazeutisches Präparat mindestens 3 Jahre haltbar sein muß.

Beschreibung von Ausführungsbeispielen

Für die Versuche werden weibliche BALB/c Mäuse im Alter von 8 bis 12 Wochen verwendet.

Versuch 1

Eier des darmparasitischen Peitschenwurms der Maus, Trichuris muris, werden aus den Fäzes infizierter Mäuse gewonnen. Hier zu werden die Fäzes in Wasser zerrieben und durch Gaze filtriert. Das Material wird in einem Becherglas mit einem Liter Wasser aufgeschwemmt und die Suspension dann für 30 Minuten stehengelassen, wobei die Eier sedimentieren. Das Sediment wird mehrmals in der gleichen Weise gewaschen, bis der Überstand klar bleibt. In Wasser unter guter Belüftung werden die Eier für 6 Wochen embryoniert. Zur Infektion von 10 Mäusen werden jeweils 400 infektiöse Trichuris-Eier oral verabreicht. Für die Kontrolle werden 10 weitere Mäuse nicht infiziert. 14 Tage nach Verabreichung der Wurmeier werden alle Mäuse einschließlich der Kontrolltiere zur Induktion von allergischen Reaktionen der Lunge mit Albumin aus Hühnerei immunisiert. Hierzu wird je Maus 200 µl einer Lösung intraperitoneal appliziert, die aus 15 µg des Allergens in 100 µl Phosphat-gepufferter Salzlösung und 100 µl Lösung mit 0,1 mg Aluminiumhydroxid besteht. Nach 21 Tagen wird die Immunreaktion durch eine zweite Injektion des Allergens geboostert. An Tag 28 wird 15 µg des Allergens in 100 µl Phosphat-gepufferter Salzlösung durch intratrachealer Inokulation verabreicht.
Zur Auswertung der allergischen Reaktionen der Lunge, werden die Mäuse drei Tage nach der letzten Verabreichung des Allergens werden mit einem Narkotikum betäubt, ein feiner Schlauch wird in die Tracheen eingeführt und etwa 0,5 ml Phosphat-gepufferte Salzlösung wird infundiert und zur Gewinnung eines Lavats aus der Lunge wieder zurückgezogen. Die Zahl der Immunzellen, die in der gewonnenen Lungenflüssigkeit enthalten sind werden mittels Neubauer-Kammer bestimmt. In Ausstrichen der Flüssigkeit auf Objektträgern die nach Giemsa gefärbt werden wird der Typ der Immunzellen bestimmt. Die Konzentration der in der Lungenflüssigkeit enthaltene Immungobuline vom Typ E mit Spezifität für Albumin von Hühnereiweiß, sowie Interferon-Gamma und Eotaxin werden mit ELISA-Tests nach Angaben der Hersteller Pharmingen und R & D bestimmt.
Die Auswertung des Versuchs zeigt, daß die Infektion mit Trichuris muris sich auf die nachfolgende Sensibilisierung auf das Allergen in der Weise auswirkt, daß wichtige Parameter für die Allergie in erheblichem Maße gedämpft werden: Die Anzahl der Eosinophilen in der Lunge ist geringer, die Konzentration an Eotaxin, der wesentliche Lockstoff für Eosinophile liegt unter 25% der Kontrolle ohne Wurminfektion, und die Konzentration von Immunglobulin E mit Spezifität für das Allergen liegt unter 10% der Kontrolle. Die Wurminfektion hat demnach eine hervorragende prophylaktische Wirkung gegen pathogene, allergische Reaktionen der Lunge.

Versuch 2

Die Versuche werden methodisch gleich ausgeführt wie in Versuch 1, jedoch werden die Mäuse zuerst gegen das Allergen sensibilisiert und dann die therapeutische Wirkung einer nachfolgenden Infektion mit Würmern untersucht. Die Mäuse erhalten Injektionen von Albumin aus Hühnerei und eine intratracheale Inokulation wie in Versch 1 beschrieben. An Tag 28 nach Beginn der Immunisierung wird bei 10 von 20 Mäusen eine Infektion mit jeweils 400 Eiern von Trichuris muris verabreicht. Sechs Wochen nach Versuchsbeginn wird eine zweite intratracheale Inokulation mit dem Allergen verabreicht. Fünf Tage später erfolgt die Auswertung wie in Versuch 1 beschrieben.
Es zeigt sich, daß eine Provokation mit Allergen bei den nicht infizierten Mäusen zu erheblich höherer Infiltration der Lunge mit Eosinophilen führt. Die mit Würmern behandelten Tiere haben maximal 30% an Eosinophilen im Lungeneluat zum Vergleich mit den nicht infizierten Mäusen. Auch die Titer von Eotaxin liegen bei den behandelten Mäusen etwa 45% unter dem der nicht infizierten Mäusen. Der Titer an Allergen-spezifischem Immunglobulin E liegt bei den behandelten Mäusen 50% unter der Kontrolle. Die Ergebnissen zeigen, daß wenn Mäuse bereits eine Allergie der Lunge auf das Allergen entwickelt haben, eine nachfolgende Infektion mit dem Wurm Trichuris muris bewirkt, daß die pathologischen Konsequenzen einer nasal aufgenommenen Provokation mit Allergen erheblich gemildert sind. Die Behandlung mit Würmern hat eindeutig eine positive therapeutische Wirkung auf die Asthma-artige Erkrankung.
Erste klinische Erfahrungen an Patienten, die unter Erkrankungen aus dem atopischen Formenkreis und Erkrankungen aus dem psoriatischen Formenkreis leiden, liegen bereits vor.
Ein einfaches Herstellungsverfahren für dieses Mittel sieht derart aus, daß nach speziellen Verfahren gereinigte und desinfizierte Wurmeier (1000 bis 5000) in einer wässrigen Suspension oder in einer definierten Trägersubstanz, wie z. B. einer Trinkampulle mit einer aromatisierten, viskösen Flüssigkeit (z. B. 5 ml) angeboten werden. Die Einbettung von Wurmeiern in Gelkapseln (ca. 0,5-2 ml Volumen) ist ebenfalls möglich, dabei können die Kapseln magenresistent sein, was jedoch keine unbedingte Voraussetzung ist. Die Gabe von Rektiolen oder Klistieren, bei denen die Wurmeier nach einer speziellen Oberflächenbehandlung in einer viskösen Flüssigkeit in den Enddarm eingeführt werden ist ebenfalls leicht möglich.
Ein Ausführungsbeispiel sieht beispielsweise folgendermaßen aus: Ein Patient erhält die Verordnung für gezielte Infestation mit Trichuris suis. Das gewählte Ei-Präparat ist eine Trinkampulle mit 5 ml Inhalt. Die Ampulle wird vor dem Öffnen 5 bis 10 mal geschüttelt, an der vorgezeichneten Bruchlinie geöffnet und der Inhalt getrunken. Danach wird zur Gewährleistung einer möglichst kompletten und raschen enteralen Passage eine Flüssigkeitzufuhr von etwa 100 bis 200 ml Wasser oder Tee getrunken. Der Erfolg der Infestation kann vom Arzt nach etwa 14 bis 21 Tagen durch einfache rektale Endoskopie oder durch Serodiagnostik auf Antikörper gegen Wurmantigene bestimmt werden. Nach mehreren Wochen kann durch Endoskopie ermittelt werden, ob die Würmer abgestoßen worden sind, jedoch ist diese Kontrolle nicht notwendig.

Claims

1. Mittel zur therapeutischen Behandlung oder prophylaktischen Anwendung gegen allergische Erkrankungen, insbesondere Dermatitis und Ekzeme der Haut, Psoriasis, Asthma bronchiale, Rhinitis allergica, Rhinoconjunktivitis und Nahrungsmittelallergien, bestehend aus einem Präparat von parasitischen Würmern.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat lebende parasitische Würmer bzw. deren Eier oder Larven enthält oder daß das Präparat Extrakte oder isolierte wirksame Bestandteile von diesen Parasiten enthält.

3. Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die für das Präparat verwendeten, wirksamen Bestandteile der Parasiten derivatisiert sind.

4. Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung des Wurmpräparates Parasitenmaterial verwendet wird, welches aus den Fäzes von spezifischpathogen frei gehaltenen Haus- oder Nutztieren gewonnen wird.

5. Mittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat aus Nematoden hergestellt wird.

6. Mittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß für das Präparat die Art Trichuris suis, Trichuris muris, Trichuris vulpis oder Enterobius vermicularis oder eine Art von Ascaris, Strongylus, Heligmosomoides, Heterakis, Nematodirus, Gnathostoma, Toxocara, Nippostrongylus oder Ancylostoma verwendet wird.

7. Mittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat aus Plathelminthen hergestellt wird.

8. Mittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß für das Präparat die Art Hymenolepis nana oder Hymenolepis diminuta, oder eine Art von Moniezia, Taenia, Heterophyes, Nanophyetus oder Echinostoma verwendet wird.

9. Mittel nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat zusätzlich einen anderen Wirkstoff gegen allergische Erkankungen oder Psoriasis enthält.