DE3883392T2

DE3883392T2 - Verwendung eines Lysozymdimeren und/oder Ribonucleasedimeren zur Herstellung eines antiviralen oder antibakteriellen Arzneimittels.

Info

Publication number: DE3883392T2
Application number: DE88905146T
Authority: DE
Inventors: Witold Kiczka
Original assignee: Nika Health Products Ltd
Current assignee: Nika Health Products Ltd
Priority date: 1988-05-26
Filing date: 1988-05-26
Publication date: 1994-02-24
Anticipated expiration: 2008-05-27
Also published as: DE3883392D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Lysozym-Dimers und/oder eines Ribonuklease-Dimers und eines pharmazeutisch zuträglichen Trägers für die Herstellung eines Virus- oder bakterielle Infektionen behandelnden Arzneimittels, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,001 bis 20,0 mg Dimer pro ml des pharmazeutisch zuträglichen Trägers.
Die stets wachsende Zahl von Bakterienstämmen und Viruserkrankungen, die gegenüber Antibiotika resistent sind, machten es notwendig, neue Arten von Arzneimitteln einzuführen, um Menschen und Tiere zu behandeln. Unter den vielen vorliegenden Behandlungen und Arzneimitteln war es bekannt, Enzyme in monomerer Form zu verwenden, um therapeutische Effekte an unter verschiedenen Krankheiten leidenden Patienten zu erzielen. Enzyme sind katalytisch aktive Proteine, die beinahe alle wesentlichen Lebensvorgänge in Organismen ausführen. Somit wurden viele Enzyme, entweder für sich oder in gewissen Kombinationen, wegen ihrer physikochemischen, physiologischen oder biologischen Wirkungen isoliert.
Unter den verschiedenen Enzymen, für die gewisse therapeutische Effekte dokumentiert worden sind, befinden sich Lysozym und Ribonuklease. Lysozym ist seit 1922 bekannt, dem Jahre, in dem es von Fleming entdeckt wurde. Doch enthüllten sich die enzymatischen Funktionen von Lysozym erst nach 1950. Seit dieser Zeit war die Verbindung ein Gegenstand intensiver physikochemischer, physiologischer und klinischer Untersuchungen, doch muß das Ausmaß der biologischen Bedeutung dieser Verbindung noch ermittelt werden. Bisher wurde von Lysozym beobachtet, daß es verschiedene therapeutische Eigenschaften besitzt, wie antivirale, antibakterielle, entzündungshemmende und Antihistamineigenschaften. Die antibakterielle Wirkung scheint auf der Hydrolyse der beta-1-4-Glykosidbindung zwischen N-Acetylmuraminsäure und N-Acetylglucosamin zu basieren, die beide in der Bakterienwandung enthalten sind.
Das Vorkommen von Lysozym in phagozytotischen Zellen ist auch gut dokumentiert. Forschungen auf diesem Gebiete haben gezeigt, daß das in Lysozymen enthaltene intrazelluläre Lysozym für das Verdauen der phagozytisierten Bakterien verantwortlich ist. Im menschlichen Körper wurden von Lysozymen beobachtet, daß sie die Phagozytose bei einer physiologischen Konzentration von 10-400 mg/ml stimulieren.
Andere Eigenschaften von Lysozym wurden ebenfalls dokumentiert. Beispielsweise scheint es, daß Lysozym die Körpertemperatur während eines Infektionsprozesses dort vermindert, wo die Temperatur eine Reaktion auf durch Toxine freigesetzte endogene Pyrogene ist. Es scheint auch, daß Lysozym an immunologischen Vorgängen beteiligt ist, indem es die Synthese von Gamma-Globulinen, Opsoninen und anderen Antikörpern stimuliert. Ferner wurde darauf hingewiesen, daß Lysozym eine starke entzündungshemmende Wirkung habe. Trotz dieser bekannten vorteilhaften Eigenschaften von Lysozym und trotz der zahlreichen Forschungsprojekte und der Herstellung von auf Lysozym basierenden pharmazeutischen Mittel war der Gebrauch dieses Enzyms für therapeutische Zwecke in starkem Maße beschränkt.
Eine andere Gruppe von Enzymen, die wegen ihrer verschiedenen biologischen Wirkungen studiert worden sind, sind die Ribonukleasen. Diese stellen eine Gruppe von Enzymen dar, die für gewöhnlich in vielen tierischen und pflanzlichen Organismen ebenso gefunden werden, wie in Bakterienzellen. Das Studium ihrer Eigenschaften und die Forschung nach Verfahren ihrer Isolierung wurde 1955 durch Schmidt und McDonald begonnen. Unter den auf diesem Enzym basierenden Forschungsergebnissen wurde gefunden, daß die Aktivität von Ribonukleasen in Krebsgeweben beträchtlich vermindert war. Beispielsweise wurde entdeckt, daß Leukämieviren die Aktivität saurer Ribonukleasen bei Mäusen drastisch reduzierten. Auch wurde bei Mäusen mit viraler Leukämie eine beträchtliche Abnahme der Aktivität saurer Ribonuklease in den vom Milzgewebe dieser Tiere erhaltenen Mitochondrien und den Mikrosomanteilen gefunden.
Die oben genannten Studien deuten an, daß die Abnahme der Aktivität von Ribonuklease in irgendeiner Weise mit den vom Virus verursachten Infektionen eng verbunden ist. Es wurde deshalb angeregt, daß die Ribonuklease-Enzyme eine antivirale Aktivität besitzen könnten. Auch hier wiederum liegen zur Zeit keine bekannten Berichte über die Herstellung von dieses Enzym verwendenden Verbindungen als Antivirusmittel vor.
Einer der Hauptgründe, warum solche potentiell vorteilhaften Enzyme noch nicht wegen ihrer therapeutischen Effekte in weitem Maße verwendet worden sind, ist die beobachtete zytotoxische Wirkung der monomeren Form dieser und anderer Enzyme. Bei Tests mit Kulturen von Fibroblasten wurde selbst bei sehr geringen Mengen eine zytotoxische Wirkung sowohl von Lysozymwie auch von Ribonukleasemonomeren beobachtet. Es versteht sich, daß die potentiellen vorteilhaften Effekte von diesen und anderen Enzymen erzielt werden könnten, wenn eine wirksame Weise zur Beherrschung dieser zytotoxischen Wirkungen entwickelt werden könnte. Was deshalb erwünscht ist, ist es, auf Lysozym, Ribonuklease oder anderen, ähnlichen Enzymen basierende Zusammensetzungen zu entwickeln, die in wirksamer Weise dazu benützt werden können, Virus- oder bakterielle Erkrankungen oder andere schädliche Zustände ohne die zytotoxischen Wirkungen zu behandeln, die normalerweise beobachtet werden, wenn die Enzyme in der monomeren Form gebraucht werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde entdeckt, daß eine antivirale oder antibakterielle Zusammensetzung mit Lysozym, Ribonuklease oder anderen Enzymen als aktives Ingredienz, das jedoch keine zytotoxischen Wirkungen aufweist, durch Verwendung der dimeren Formen der Enzyme hergestellt werden kann. Indem Zusammensetzungen unter Verwendung eines Lysozym- oder Ribonuklease-Dimers als aktives Ingredienz und eines pharmazeutisch zuträglichen Trägers hergestellt werden, kann eine Anzahl von Infektionskrankheiten erfolgreich, ohne feststellbare zytotoxische Wirkungen, behandelt werden.
Die antiviralen und antibakteriellen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können dadurch hergestellt werden, indem man zuerst Lysozym und Ribonuklease in ihrer monomeren Form erhält. Die bei der Herstellung von gemäß der vorliegenden Erfindung präparierten Verbindungen verwendeten Lysozymmonomere (Katalog-Nr. 28260) und Ribonukleasemonomere (Katalog-Nr. 34388) wurden von der Serva Feine Biochemica, GmbH und Corporation, D-6900, Heidelberg, erhalten. Diese Enzymmonomere können durch jedes beliebige, herkömmliche, in der Technik geläufig verwendete Verfahren zu Dimeren polymerisiert werden. Besonders bevorzugt ist jedoch die von Carlsson et al. durchgeführte und im Biochemistry Journal, 173 : 723-737 (1978) beschriebene Enzympolymerisation. Andere Verfahren, wie jenes, das von Sorrentino et al. in Eur. J. Biochem. 124 : 183-9 (1982) beschrieben ist, können ebenfalls verwendet werden. Auch wurde beobachtet, daß besonders zweckmäßige Ribonuklease-Dimere, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung benützt werden können, ein aus der von tierischen Pankreasgeweben isolierten Pankreas-Ribonuklease A hergestelltes Dimer ist.
Es wurde beobachtet, daß Zusammensetzungen, welche ein bysozym- oder Ribonuklease-Dimer als das aktive Ingredienz und einen pharmazeutisch zuträglichen Träger enthalten, bei der Behandlung verschiedener bakterieller und viraler Erkrankungen ohne unerwünschte zytotoxische Effekte wirksam sind. Diese potentiell schädlichen Wirkungen der Enzyme wurden in Vergleichsstudien unter Verwendung sowohl der monomeren als auch der dimeren Formen von Lysozym und Ribonuklease getestet. Bei diesen Studien wurden verschiedene Konzentrationen von Monomeren und Dimeren von Lysozym und Ribonuklease an Kulturen von Fibroblasten von GMK, der Nieren von Grünaffen (Cercopithecus aethiops sabaeus), verabreicht. Es wurde beobachtet, daß das Lysozymmonomer bewies, bei Konzentrationen von 0,1 mg/ml und 1,0 mg/ml nach 24 Stunden gegenüber Fibroblasten zytotoxisch zu sein. Drei Tage nach der Inkubation wurde selbst bei einer Konzentration von 0,01 mg/ml eine zytotoxische Wirkung an Fibroblasten beobachtet, die 50% der inkubierten Zellen erfaßte. Nach fünf Tagen waren 75% der Kulturzellen von der zytotoxischen Aktivität des Lysozymmonomers bei Konzentrationen von 1,0 und 0,1 mg/ml erfaßt. Vergleichsweise zeigte das Lysozymdimer in diesen Tests bei jeglicher Konzentration keine zytotoxische Wirkung, selbst nach einer Zeitspanne von sieben Tagen nicht. Diese Studien zeigten, daß die dimere Form von Lysozym gegenüber GMK-Fibroblasten annähernd 100-mal weniger toxisch war als die monomere Form.
Die Studie im Hinblick auf Ribonuklease zeigte ein ähnliches Fehlen einer zytotoxischen Wirkung für die dimere Form.
In der Studie erwies sich Ribonuklease, bei so geringen Konzentrationen, wie 0,0001 mg/ml, gegenüber GMK-Fibroblasten in einer fünf Tage alten Kultur zytotoxisch zu sein. Nach sieben Tagen eliminierten die zytotoxischen Wirkungen der Ribonuklease-Monomere in der Kultur bei Konzentrationen von 0,01 mg/ml und darüber 100% der Kulturzellen. Im Gegensatze dazu zeigte das Ribonuklease-Dimer bei allen Konzentrationsniveaus keinerlei zytotoxische Wirkungen gegenüber den GMK-Fibroblasten, selbst nach einer Inkubationszeit von sieben Tagen nicht. Von der dimeren Form der Ribonuklease wurde daher beobachtet, daß sie gegenüber den Fibroblasten annähernd 1000- bis 10.000-mal weniger toxisch war als die monomere Form. Diese Tests zeigten deutlich, daß die zytotoxischen Wirkungen, die normalerweise mit der Verwendung der monomeren Formen von Enzymen, wie Lysozym und Ribonuklease, einhergehen, praktisch ausgeschaltet werden können, wenn diese Enzyme in ihrer dimeren Form verwendet werden.
Weitere Forschungen haben gezeigt, daß Lysozym und Ribonuklease in ihrer dimeren Form trotz des Mangels feststellbarer zytotoxischer Wirkungen bei der Behandlung viraler und bakterieller Infektionen extrem wirksam sein können. Bei Tests mit befruchteten Hühnereiern und einem Sendai-Virusstamm wurde Lysozym-Dimer mit verschiedenen Konzentrationen intraamniotisch in die Eier injiziert. In jedes Ei wurden auch zwei Einheiten des Sendai-Virus injiziert. Nach der Inkubation wurden die amniotischen und allantoischen Flüssigkeiten von den infizierten und den Kontrolleiern gesammelt und miteinander verglichen. Diese Tests zeigten an, daß das Lysozym-Dimer dazu im Stande war, die Reproduktion des in zehn Tage alten befruchteten Hühnereiern kultivierten Sendai-Virus zu unterbinden, selbst bei so geringen Konzentrationen wie 0,01 mg/ml. Ähnliche Tests unter Verwendung von Lysozym- und Ribonuklease-Dimeren haben eine bakteriostatische Wirkung dieser dimeren Enzyme auf Stämme von Streptococcus-Bakterien gezeigt.
Von Lysozym- oder Ribonuklease-Dimeren hergestellte Zusammensetzungen können dazu verwendet werden, verschiedene Virus- und bakterielle Infektionen zu behandeln. Die Zusammensetzungen können in den verschiedensten Formen hergestellt werden, und die Verabreichung dieser Enzymträger-Zusammensetzungen kann für einen besonderen menschlichen oder tierischen Patienten intern oder extern erfolgen, je nach der Krankheit, die zu behandeln ist. Für interne Erkrankungen, wie eine Ohreninfektion, Otitis, Mastitis, Infektionen des Magens oder des Vaginaltraktes, beispielsweise Kolpitis, können die dimeren Zusammensetzungen der Erfindung in geeigneter Weise hergestellt und oral, intravenös, mit Injektionsspritzen parenteral, über Suppositorien oder auf jede andere Weise verabreicht werden, die es der dimeren Lösung erlaubt, den infizierten Bereich zu erreichen. Für äußere Umstände, wie viral und bakterielle Hautkrankheiten, infizierte Wunden oder Herpes oder andere Geschlechtskrankheiten mit äußeren Wirkungen können die Zusammensetzungen der Erfindung dem Patienten je nach dem Gebiet in jeder beliebigen aus verschiedenen geeigneten Formen verabreicht werden.
Daher wird die besondere Natur der behandelten Erkrankung oder Infektion die geeignete Form für die Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung bestimmen. Für äußere Behandlungen kann die Zusammensetzung in solch verschiedenen Formen, wie Salben, Lotionen, Lösungen oder Ölen, verabreicht werden. Wo eine interne Anwendung notwendig ist, kann eine Anzahl geeigneter Formen, wie Tropen, Tabletten, Lösungen, Kapseln oder Mundwasser, verwendet werden. Die besondere Form der Zusammensetzung, wie sie am Patienten angewandt wird, wird somit auch die Art des in der dimeren Enzymzusammensetzung verwendeten pharmazeutisch verträglichen Trägers bestimmen. Unter den vielen geeigneten Trägern, die verwendet werden können, befinden sich hydrophile Basen, physiologisch verträgliche Salzlösungen, Wasser, Salben, die vorzugsweise Wasser, Paraffin und Propylenglykol aufweisen oder Pulver. Physiologisch verträgliche Salzlösungen werden bevorzugt; am meisten bevorzugt werden jene, bei denen die Salzlösung eine 0,5-1,5%ige NaCl-Lösung ist.
Die Konzentration des Dimers in der Zusammensetzung reicht von 0,001 mg/ml bis 20,0 mg/ml. Bevorzugte Konzentrationsbereiche der Dimere sind: etwa 0,02 mg/ml Wasser, wenn der pharmazeutisch verträgliche Träger Wasser ist; etwa 0,02 mg/ml Salbe; 0,8 bis 4 mg/ml, wenn der pharmazeutisch verträgliche Träger eine Salzlösung ist; und 10 mg pro 2 ml einer hydrophilen Base.
Die enzymatische Behandlung von Virus- oder bakteriellen Infektionen ohne zytotoxische Wirkungen wird damit nach der vorliegenden Erfindung durch Verabreichung einer wirksamen Menge der oben besprochenen dimeren Zusammensetzungen an einen menschlichen oder tierischen Patienten geschaffen. Unter wirksamer Menge wird jene Menge verstanden, die erforderlich ist, um antivirale oder antibakterielle Wirkungen hervorzurufen. Die für die Durchführung der Behandlung benötigte Menge wird in jedem Falle je nach der Art der behandelten Erkrankung und der vorgesehenen Form der dimeren Zusammensetzung variieren. Im allgemeinen wird die Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung mit einem Dosierungsniveau von 0,01 bis 50,0 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei ein Bereich von 1,0 bis 2,0 mg/kg Körpergewicht besonders bevorzugt ist. Im Falle einer äußerlich wirkenden Behandlung sind Salben wirksam gewesen, die unter Verwendung von 4,0 mg Dimer in 200 ml einer Lösung von Wasser, Paraffin und Propylenglykol hergestellt worden waren, wenn sie 4-5 mal pro Tag angewendet wurden. Dosierungen in diesen Bereichen sollten ausreichen, um eine Anzahl von Virus- und bakteriellen Erkrankungen ohne schädliche zytotoxische Wirkungen zu behandeln, die mit Behandlungen mit dem Enzymmonomer einhergehen würden.
Die folgenden Beispiele werden nur zur Illustration der vorliegenden Erfindung dargelegt und sind nicht dazu gedacht, den Rahmen der Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken:

Beispiel 1

Es wurde eine Vergleichsuntersuchung betreffend der zytotoxischen Wirkung von Monomeren und Dimeren von Lysozym und Pankreas-Ribonuklease A an einer Kultur von Fibroblasten von Grünaffen (GMK) durchgeführt. Diese Tests wurden durch Anwendung von Monomeren und Dimeren an der Fibroblastkultur in Konzentrationen von 0,0001 bis 1,0 mg/ml ausgeführt. Die Kulturen wurden sodann sieben Tage lang inkubiert, wonach die Kulturen auf Zytotoxizität hin überprüft wurden. Die Ergebnisse dieser Tests sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.
Wie an Hand der Tabelle 1 beobachtet werden kann, erwies sich das Lysozym-Monomer gegenüber den Fibroblasten nach 24 Stunden bei Konzentrationen von 0,1 mg/ml und 1,0 mg/ml als zytotoxisch. Nach drei Tagen Inkubation zeigte das Monomer selbst noch bei einer Konzentration von 0,01 mg/ml zytotoxische Auswirkungen auf die Fibroblasten, wovon 50% der inkubierten Zellen betroffen waren. Nach fünf Tagen waren bei Konzentrationen von 1,0 mg/ml und 0,1 mg/ml schon 75% der Kulturzellen von der zytotoxischen Wirkung des Lysozym-Monomers betroffen.
Dagegen zeigte die dimere Form von Lysozym bei jeglicher beim Test verwendeten Konzentration keine zytotoxische Wirkung, selbst nach Vollendung einer siebentägigen Inkubation. Die Studien zeigten, daß das Lysozym-Dimer sich als etwa 100 mal weniger toxisch gegenüber GMK-Firboblasten erwies als das Lysozym-Monomer.
In Tabelle 2 kann beobachtet werden, daß sich das Monomer der Pankreas-Ribonuklease A gegenüber GMK-Fibroblasten in der fünf Tage alten Kultur selbst bei so geringen Konzentrationen, wie 0,0001 mg/ml, als zytotoxisch erwies. Nach sieben Tagen der Kultivation war die zytotoxische Wirkung der Pankreas-Ribonuklease A bei Konzentrationen von 0,01 mg/ml und darüber ausreichend stark, um 100% der kultivierten Zellen zu eliminieren.
Ähnlich wie es bei dem Lysozym-Dimer der Fall war, zeigte die dimere Form der Pankreas-Ribonuklease A bei beliebiger, im Test verwendeter Konzentration während einer Zeitdauer von sieben Tagen auf GMK-Fibroblasten keine zytotoxische Wirkung. Die Ergebnisse deuteten somit an, daß das Dimer der Pankreas-Ribonuklease A gegenüber GMK-Fibroblasten etwa 1000- bis 10.000-mal weniger toxisch war als das Monomer der Pankreas-Ribonuklease TABELLE 1 Zytotoxizitätstests an Lysozym-MONOMER und Lysozym-DIMER Art des Präparates Konz. nach 24 Std. nach 3 Tagen nach 5 Tagen nach 7 Tagen Kontrolle Lysozym-MONOMER Lysozym-DIMER
Die Tests wurden 3· an einer Kultur von GMK/Grünaffennieren/- Fibroblasten durchgeführt.
0 - Zytotoxizität = 0%
1 - Zytotoxizität = 25%
2 - Zytotoxizität = 50%
3 - Zytotoxizität = 75%
4 - Zytotoxizität = 100% TABELLE 2 Zytotoxizitätstests an Pankreas-Ribonuklease A-MONOMER und Pankreas-Ribonuklease A-DIMER Art des Präparates Konz. nach 24 Std. nach 3 Tagen nach 5 Tagen nach 7 Tagen Kontrolle Pankreas-Ribonuklease A-MONOMER Pankreas-Ribonuklease A-DIMER
Der Test wurde 3· an einer Kultur von GMK/Grünaffennieren/- Fibroblasten durchgeführt.
0 - Zytotoxizität = 0%
1 - Zytotoxizität = 25%
2 - Zytotoxizität = 50%
3 - Zytotoxizität = 75%
4 - Zytotoxizität = 100%

Beispiel 2

Das Dimer von Lysozym wurde im Hinblick auf seine antiviralen Wirkungen studiert. In den Versuchen wurde Lysozym-Dimer in Konzentrationen von 10,0 mg/ml, 1,0 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,01 mg/ml und 0,001 mg/ml in zehn Tage alte, befruchtete Hühnereier injiziert. Ein Sendai-Virusstamm (Hämagglutinationstiter = 1 : 128 HA) wurde jeder Konzentration des Dimers in einer Menge von zwei Hämagglutinationseinheiten beigefügt. Nach Verabreichung des Lysozym-Dimers und des Virus wurden die Eier bei 37ºC 72 Stunden lang inkubiert. Nach der Inkubationszeit wurden die amniotischen und allantoischen Flüssigkeiten von den infizierten Eiern gesammelt und vermittels Mikroverfahren unter Verwendung eines Takatsy-Vorrichtungssatzes und von Hühnerblutkorpuskeln einem Hämagglutinationstest unterzogen. Die Versuche wurden dann wiederholt. Die bei diesen Experimentierversuchen erhaltenen Resultate sind in Tabelle 3 dargestellt. Wie an Hand der Tabelle 3 beobachtet werden kann, verhinderte das Lysozym-Dimer die Reproduktion des in zehn Tage alten, befruchteten Hühnereiern kultivierten Sendai-Virus, selbst bei so geringen Konzentrationen wie 0,01 mg/ml. TABELLE 3 Wirkung von Lysozym-DIMER auf einen Sendai-Virusstamm Konzentration des Lysozym-DIMERS Hämagglutinationshemmung/Hämmagglutinationstest an roten Blutzellen von Hühnern nach der Takatsy-Methode in mg/ml September 1987 November 1987 nicht untersucht keine Hemmung +++ - völlige Hemmung, 1 : 256 ++ - begrenzte Hemmung, 1 : 32
1. Die Tests wurden an einem Sendai-Virusstamm vorgenommen. Der virale Hämagglutinationstiter betrug 1 : 128 HA.
2. 10 Tage alte, befruchtete Hühnereier dienten als Versuchsmodell.
3. Eine identische Menge von 2 Hämagglutinationseinheiten Sendai-Virus war jeder Konzentration von Lysozym-DIMER hinzugefügt worden. Gleichzeitig wurde ein Kontrolltest für Lysozym- DIMER begonnen, um herauszufinden, ob es Hämagglutinationseigenschaften besäße - das Ergebnis war negativ. Es wurden dann aufeinanderfolgende Konzentrationen von Lysozym-DIMER plus 22 HA-Einheiten des Virus angewendet, um 4 Hühnereier intraamniotisch zu infizieren. Die Eier wurden 72 Stunden lang bei 37ºC inkubiert.
4. Nach der Inkubationszeit wurden die amniotischen und allantoischen Flüssigkeiten von den infizierten Eiern gesammelt. Es wurde ein Hämagglutinationstest (Hämagglutinations- Mikromethode) mit Hilfe eines Takatsy-Vorrichtungssatzes und von Hühnerblutzellen durchgeführt.

Beispiel 3

Es wurden die Wirkungen der dimeren Formen von Lysozym und Pankreas-Ribonuklease A auf Bakterien an mehreren von Kühen mit Mastitis gesammelten, pathogenen Stämmen getestet. Die Wirkung verschiedener Konzentrationen von Lysozym-Dimer an drei Stämmen (Streptococcus agalactiae, S. dysgalactiae und S. liberis) sind in Tabelle 4 dargestellt. Diese Testergebnisse zeigten, daß alle drei Streptococcus-Stämme sich für die Aktivität des Lysozym-Dimers empfindlich zu sein erwiesen. Dies war am deutlichsten im Falle von S. liberis, der von der Aktivität des Dimers bei so niedriger Konzentration wie 1,25 mg/ml betroffen war. Es wurden bakteriostatische Wirkungen an anderen Stämmen von Streptococcus bei Konzentrationen beobachtet, die von etwa 10 mg/ml ausgingen.
In Tabelle 5 sind die Wirkungen von Pankreas-Ribonuklease A-Dimer und Lysozym-Dimeren auf von menschlichen Patienten kultivierte, pathogene Bakterienstämme dargestellt. Wie an Hand der Tabelle beobachtet werden kann, war das Pankreas-Ribonuklease A-Dimer am wirksamsten auf Bakterienstämme von Pseudomonas aeruginosa, Eschericia coli und Proteus vulgaris, insbesondere bei einer von etwa 5 bis 10 mg/ml reichenden Konzentration. Von Bakterienstämmen von Staphylococcus und Streptococcus wurde gefunden, daß sie auf das Lysozym-Dimer empfindlich sind, auch bei Konzentrationen von etwa 5 bis 10 mg/ml. Empfindlichkeitstests wurden gemäß allgemein anerkannten, von der WHO empfohlenen internationalen Prinzipien durchgeführt.

Beispiel 4

Die Wirkung des Lysozym-Dimers und des Pankreas-Ribonuklease A-Dimers auf die Vermehrung von K-562-Rythroleukämiezellstämmen wurde durch Anwendung verschiedener Konzentrationen der Dimere auf Zellen dieser Stämme bestimmt. Die Ergebnisse dieser Tests sind in den Tabellen 6 und 7 dargestellt. Kurz gesagt, zeigten alle bei dem Versuch verwendeten Konzentrationen des Lysozym-Dimers starke zytopathogene Wirkungen auf die K-562- Zellen. Überdies kann in Tabelle 7 beobachtet werden, daß das Pankreas-Ribonuklease A-Dimer ebenfalls eine ähnliche Wirkung auf den Erythroleukämie-Zellenstamm hatte, jedoch nur bei Konzentrationen von 1,0 mg/ml. TABELLE 4 MIC - minimale Inhibitionskonzentration von Lysozym- DIMER in mg/ml - Die Bakterienstämme wurden in Proben kultiviert, die von Kühen mit Mastitis gesammelt worden waren Bakterienstämme Lysozym-DIMER in mg/ml Streptococcus agalactiae Streptococcus dysgalactiae Streptococcus liberis - = keine Bakterienvermehrung + = Bakterienvermehrung
Die Empfindlichkeitstests wurden gemäß allgemein anerkannten, von der WHO empfohlenen internationalen Prinzipien durchgeführt. TABELLE 5 MIC - minimale Inhibitionskonzentration von Pankreas- Ribonuklease A-DIMER in mg/ml - Die Bakterienstämme wurden in Proben kultiviert, die von Patienten gesammelt worden waren Bakterienstämme Pankreas-Ribonuklease-A-DIMER in mg/ml Lysozymer-DIMER in mg/ml Pseudomonas aeruginosa Eschericia coli Proteus vulgaris Staph. aureus/Normstamm 209 Staph. aureus/pathogener Stamm von Patienten Staph. aureus MRSA-Stamm Nr. 11704 Staph. aureus MRSA-Stamm Nr. 11708 Strept. pyogenes pathogener Stamm von Patienten - = keine Bakterienvermehrung + = Bakterienvermehrung
MSRA - Gegen Methicilin resistenter Staphylococcus aureus. Die Stämme waren von Patienten gesammelt. Die Empfindlichkeitstests wurden gemäß allgemein anerkannten, von der WHO empfohlenen internationalen Prinzipien durchgeführt. TABELLE 6 Wirkung von Lysozym-DIMER auf die Vermehrung von K-562- Erythroleukämie-Zellstämmen. Zellen des K-562-Stammes wurden in einer Konzentration von 10&sup5; ml verwendet. Die Wirkung wurde nach 24 Stunden Kultivierung bei 37ºC und bei einem 5%igen CO&sub2;-Strom geschätzt Konzentration von Lysozym-DIMER in mg/ml Vermehrung von K-562-Zellen in 24 Stunden Kultivierung in vitro Anzahl der Zellen Prozentsatz der Zellen Kontrollversuch Auflösung von Zellen TABELLE 7 Wirkung von Pankreas-Ribonuklease A-DIMER auf die Vermehrung von K-562-Erythroleukämie-Zellstämmen. Zellen des K-562-Stammes wurden in einer Konzentration von 10&sup5; ml verwendet. Die Wirkung wurde nach 24 Stunden Kultivierung bei 37ºC und bei einem 5%igen CO&sub2;-Strom geschätzt Konzentration von Pankreas-Ribonuklease A-DIMER Vermehrung von K-562-Zellen in 24 Stunden Kultivierung in vitro Anzahl der Zellen Prozentsatz toter Zellen Kontrollversuch

Beispiel 5

Die Wirkung von Lysozym-Dimer auf das Medium eitriger Otitis an Hunden wurde überprüft. Die Studie wurde unter Verwendung von 19 Hunden verschiedener Rassen mit unterschiedlichen Formen der Erkrankung durchgeführt. Die Erkrankung war durch einen Entzündungsprozeß gekennzeichnet, der im Durchschnitt 7-14 Tagen dauerte, in einem Falle jedoch neun Monate. Bei sieben der Hunde wurde der eitrige Ausfluß aus dem entzündenen Ohr zur Identifikation der Bakterienstämme überprüft, bevor die Behandlung vorgenommen wurde. Diese Kulturtests zeigten die Gegenwart von Staphylococcus-Keimen, blauen Eiterbazillen, Pseudomonas aeruginosa, Coccidia-Arten und verschiedenen Bazillenarten.
Die an der Krankheit leidenden Hunde bekundeten durch mancherlei Zeichen, daß sie Schmerzen litten, wie durch Kopfschütteln und durch Versuche, das infizierte Ohr mit den Pfoten zu erreichen. Die Hunde hatten beeinträchtigten Appetit und erhöhte Temperaturen (39,2-41,2ºC). Achtzehn Hunden in der Studie war keinerlei vorherige Behandlung mit irgendwelchen pharmakologischen Mitteln zuteil geworden. Ein Hund, bei dem die Infektion neun Monate angedauert hatte, waren mehrere Antibiotika gegeben worden, doch waren diese bei der Behandlung des Zustandes nicht wirksam gewesen.
Die Hunde wurden mit einer Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung behandelt, die aus einer Lösung von 20 mg Lysozym-Dimer und 25 ml physiologischer Salzlösung bestand. Die Zusammensetzung wurde in Form von Tropfen angewandt, und es wurden vier bis fünf mal pro Tag zehn Tropfen in das entzündete Ohr getropft. Nach dem ersten Behandlungstag wurde bereits ein deutliche Besserung beobachtet; die Temperaturen fielen, die Hunde fühlten sich offensichtlich wohler und hatten besseren Appetit. Die Symptome einer eitrigen Entzündung gingen zwischen dem dritten und dem sechsten Behandlungstage völlig zurück. Bei demjenigen Hunde, der zuvor neun Monate lang ohne Erfolg mit Antibiotika behandelt worden war, wurde ein erfolgreicher Rückgang der Krankheit nach zehn Tagen erreicht. Es wurde so gezeigt, daß Lysozym bei der Behandlung eitriger Entzündungsmedien bei Hunden wirksam ist.

Beispiel 6

Es wurden die Wirkungen von Lysozym-Dimer an Kühen mit Mastitis geprüft. Sechs Kühe mit Mastitis wurden für die Studie verwendet. Die Kühe zeigten Anzeichen der Krankheit, wie Temperaturen über 40,5ºC und beeinträchtigten Appetit. In allen sechs Fällen begann die Behandlung am zweiten Tage der Erkrankung. Bevor die Zusammensetzung verabreicht wurde, wurden Milchproben zur Bakterienüberprüfung gesammelt. Die Kulturen wurden darauf hin beobachtet, daß sie Mikroben, wie Staphylococcus und Streptococcus agalactiae enthielten.
Jeder Kuh wurde zweimal pro Tag Lysozym-Dimer in einer Dosierung von 40 mg in einer Lösung von 50 ml physiologischem Salz durch Injektion in die infizierten Zitzen verabreicht. Es wurde gefunden, daß die Körpertemperatur nach nur 24 Stunden wieder normal war und der Appetit wiederkehrte. Nach drei Tagen zeigten alle in Behandlung befindlichen Kühe kein Symptom der Krankheit mehr. Die Behandlung wurde somit lediglich über vier Tage geführt, wonach eine Überprüfung der Milch zeigte, daß die vor der Behandlung gefundenen pathogenen Mikroben verschwunden waren. Ferner wurden keine Veränderungen in der Milch gefunden, die eine subklinische Mastitis indiziert hätten. Bei keiner der behandelten Kühe wurde eine Abnahme der Milchabgabe festgestellt, noch war die Zitzenöffnung beeinträchtigt. Nach 24 Stunden Behandlung mit Lysozym-Dimer wurde keine blockierende Substanz in der Milch der behandelten Kühe gefunden. Das rasche Verschwinden der Krankheitssymptome und die volle Beibehaltung der Milchkapazität zeigt somit, daß die Lysozym-Dimer- Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung erfolgreich bei der Behandlung von Rinder-Mastitis eingesetzt werden kann. Diese Behandlung ist von besonderer wirtschaftlicher Bedeutung zum Verhindern von Mastitis-Infektionen, die durch Staphylococcus- und Streptococcus-Bakterienstämme verursacht werden und zur Zeit der Milchindustrie annähernd 5,4 Milliarden Dollar pro Jahr kosten.

Beispiel 7

Eine Infektion mit Hunde-Parvovirus (CPV) wurde durch orale Verabreichung von Lysozym-Dimer behandelt. Bei siebenundzwanzig, von drei Monaten bis sechs Jahren alten Hunden unterschiedlicher Rassen und unterschiedlichen Gewichts fanden Veterinärchirurgen einen für eine Parvovirus-Infektion typischen Symptomkomplex. Alle Tiere in diesen Tests hatten hohe Temperaturen (40-41,6ºC), häufige Anfälle starken Erbrechens, zahlreichen und charakteristisch übelriechenden, durchfallartigen Stuhlgang, sowie Symptome von Dehydration und Apathie. Die Tiere machten auch den Eindruck, intensiv zu leiden. Die Behandlung begann im Durchschnitt zwischen dem dritten und fünften Tag der Infektion, je nachdem, wie früh der Eigentümer eines Tieres das Haustier zur tierärztlichen Station brachte. Den infizierten Hunden wurde zweimal täglich Lysozym-Dimer in einer Dosis von 1-2 mg pro kg Körpergewicht gegeben. Tieren, die noch zum Trinken im Stande waren, wurde das Lysozym-Dimer im Trinkwasser verabreicht. Tieren, die zum Trinken nicht mehr fähig waren, wurde das Präparat über eine Sonde in einer physiologischen Salzlösung gegeben.
Von den siebenundzwanzig in Behandlung befindlichen Hunden erlangten fünfundzwanzig Hunde nach 3-5 Behandlungstagen ihre volle physische Gesundheit wieder. Typischerweise wurde selbst während des ersten Tages eine deutliche Abnahme der Anzahl der Stuhlgänge und Erbrechensanfälle beobachtet, und bei der Mehrzahl der Hunde gingen diese Symptome nach zwei Tagen Behandlung völlig zurück. Bei wenigen Hunden verschwanden diese Symptome sogar nach der ersten Dosis des Präparates. In keinem Tier wurden Nebenwirkungen beobachtet, die mit der Verabreichung der Lysozym-Dimer-Zusammensetzung verbunden gewesen wären. Diese klinischen Tests zeigen, daß die Lysozym-Dimer-Zusammensetzung nach der Erfindung mit Erfolg bei Hunden mit Parvovirus-Infektion eingesetzt werden kann.

Beispiel 8

Es wurden die Wirkungen der Lysozym-Dimer-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf gewisse dermatologische Erkrankungen bei Menschen überprüft. Die Tests wurden mit einigen Dutzend menschlicher Patienten im Alter von 15 bis 35 durchgeführt, welche an verschiedenen Hautkrankheiten litten, die zuvor mit herkömmlichen Methoden ohne Erfolg behandelt worden waren. In dieser Gruppe wurden die folgenden Krankheiten identifiziert:
1 Forunculosis chronica - 2 Fälle
2 Sycosis barbae - 1 Fall
3 Impetigo contagiosa - 11 Fälle
4 Acne vulgaris - 22 Fälle
5 Resacea - 6 Fälle
6 variköses Geschwür - 12 Fälle
Bei einigen der Patienten aus dieser Gruppe gingen der Behandlung bakteriologische Kulturtests voraus. In den meisten Fällen wurde Staphylococcus aureus aus dem gesammelten Material kultiviert. Die Behandlung bestand in der täglich viermaligen Verabreichung einer 4 mg Lysozym-Dimer enthaltenden Salbe. Eine besonders bevorzugte Formel für die Salbe ist die folgende:
Lysozym-Dimer 4,0 mg
Acetylstearoyloxy-Alkohol 25,0 mg
Paraffinum liquidum 10,0 mg
Span 60 5,0 mg
Tween 60 8,0 mg
Propylenglykol 10,0 mg
Aseptina M 0,3 mg
Aseptina P 0,1 6mg
Destilliertes Wasser in einer Menge zum Erreichen des Totalwertes von 200,0 ml
Bei allen Patienten verschwanden die verschiedenen Hautzustände innerhalb von 10-12 Tagen, und in einigen Fällen wurde eine Klärung nach drei Tagen beobachtet. Bei Patienten mit chronischer Furunkulose dauerten die Behandlungen bis zu 4- 5 Wochen, und jene mit varikösem Geschwür brauchten im allgemeinen 2-12 Wochen, um sich zu erholen, je nachdem, wie schwer der Hautzustand war und wie lange sich die Krankheit vor der Behandlung schon entwickelt hatte. Die in dieser Studie erhaltenen Ergebnisse legen nahe, daß Lysozym-Dimer erfolgreich für die verschiedensten Hautkrankheiten eingesetzt werden kann.

Beispiel 9

Verschiedene Infektionskrankheiten des Genitalbereiches wurden unter Verwendung einer Lysozym-Dimer-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung behandelt. Neun 25-49 Jahre alte Frauen wurden bei diesen Tests behandelt, wovon sieben Patientinnen Colpitis chronica hatten, eine Patientin einen Douglas-Abszeß hatte und eine unter Bartholinitis litt. Den Patientinnen mit Colpitis chronica wurden Intravaginal-Suppositorien gegeben, die 10 mg Lysozym-Dimer in 2 ccm einer hydrophilen Base enthielten. Die Suppositorien wurden während einer Zeitspanne von 7 Tagen zweimal am Tag verabreicht. Bei allen Patientinnen wurde ein völliger Rückgang der Entzündung des Genitalbereiches beobachtet. Überdies verschwanden auch die Leukorrhöe und andere Symptome. Der Patientin mit dem Douglas-Abszeß wurden über einen Zeitraum von 4 Tagen zweimal täglich 20 mg Lysozym- Dimer in 5 ml einer 0,9%igen NaCl-Lösung verabreicht. Die Lösung wurde unmittelbar in die Douglas-Höhlung eingebracht. Vor jeder Verabreichung von Lysozym-Dimer wurde der eitrige Inhalt aus der Douglas-Höhlung abgesaugt. Diese Kulturen zeigten die Gegenwart von Streptococcus haemolyticus und von Bacterium coli. Die abnormal hohe Körpertemperatur der Patientin war innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Verabreichung von Lysozym-Dimer auf normale Werte abgesunken. Während dieser Zeit gingen auch die Schmerzsymptome zurück. Am vierten Tage nach der zweiten Verabreichung der Lysozym-Dimer-Zusammensetzung wurde in der Douglas-Höhlung kein Eiter mehr gefunden. In diesem Falle ergab sich eine Wiederkehr der Krankheit nach drei Wochen, doch waren weitere zwei Dosen von in die Douglas- Höhlung verabreichtem Lysozym-Dimer dazu im Stande, den Krankheitsprozeß unter Kontrolle zu bringen.
Die Patientin mit Bartholinitis wurde mit einer Dosis von 20 mg Lysozym-Dimer in 1 ml 0,9%igem NaCl behandelt, das nach Absaugen des Eiterinhaltes daraus unmittelbar in die eiternde Drüse verabreicht wurde. Nach 4 Tagen wurde diese Patientin als völlig geheilt befunden. Während 4 Monaten der nachfolgenden Beobachtung erfolgte keine Wiederkehr dieser Krankheit. Diese klinischen Tests zeigen, daß Lysozym-Dimer eine extrem günstige therapeutische Wirkung in Fällen gewisser Infektionskrankheiten des Genitalbereiches bei Frauen besitzt. Überdies scheint es, daß es möglich sein wird, einen lokalen Abszeß durch Verabreichung von Lysozym-Dimer unmittelbar in die Höhlungen mit eitrigem Inhalt zu behandeln.

Beispiel 10

Es wurde die Wirkung einer Lysozym-Dimer-Lösung auf infizierte Wunden studiert. In dieser Gruppe waren 4 Patienten mit infizierten post-operativen Wunden; 2 Frauen nach einer Laparotomie, eine Frau nach einer Zehenamputation auf Grund einer Nekrose im Verlaufe einer diabetischen Angiopathie und ein Mann nach einer Amputation einer unteren Extremität auf Grund einer Burger'schen Krankheit. In allen Fällen wurden feuchte Anwendungen und Waschungen mit einer Lösung von 20 mg Lysozym-Dimer in 5 ml 0,9%igem NaCl viermal am Tag verabreicht. Bei den Patientinnen mit eitrigen Wunden nach der Laparotomie wurde eine völlige Heilung nach Zeiträumen von 4 und 10 6 Tagen erreicht. Bei den anderen Patienten erfolgte die Heilung jeweils nach 21 Tagen bzw. 5 Monaten. Diese Tests zeigen, daß Lysozym-Dimer als therapeutisches Mittel ohne Nebenwirkungen bei der Behandlung infizierter postoperativer Wunden eingesetzt werden kann.

Beispiel 11

Klinische Beobachtungen wurden an Patienten mit Herpes genitalis durchgeführt, die mit einer Ribonuklease A-Dimer- Zusammensetzung behandelt wurden. Die Studiengruppe umfaßte fünf weibliche, 23-36 Jahre alte Patienten. Vier von ihnen hatten die Krankheit zum ersten Male entwickelt, wogegen eine der Frauen die Krankheit schon das dritte Mal hatte. Alle Patienten befanden sich in der Periode der Blasenbildung, die normalerweise die Zeit zwischen dem dritten und dem fünften Tage der Erkrankung ist, und beklagten sich über sehr starke Schmerzen im Perinealbereich, besonders beim Urinieren. Bei allen Patienten fanden wir Schwellungen und eine Infektion der Lippen sowie zahlreiche, mit einer trüben Flüssigkeit gefüllte Blasen an den Schleimhautmembranen der Lippen und an der Außenhaut der Oberschenkel- und Analbereiche. Bei allen Patienten waren die Inguinal-Lymphknoten vergrößert und schmerzhaft.
Die Behandlung brachte das Aufstreichen einer das Dimer von Ribonuklease A enthaltenden Salbe vier- bis fünfmal täglich auf die Blasen und die infizierten Bereiche der Schleimhautmembrane mit sich. Die angewandte Salbe besaß die folgende Rezeptur:
Ribonuklease-Dimer 4,0 mg
Acetylstearoyloxy-Alkohol 25,0 mg
Paraffinum liquidum 10,0 mg
Span 60 5,0 mg
Tween 60 8,0 mg
Propylenglykol 10,0 mg
Aseptina M 0,3 mg
Aseptina P 0, 16 mg
Destilliertes Wasser in einer Menge zum Erreichen des Totalwertes von 200,0 ml
Die Patienten, welche die Dimer-Behandlung erhielten, berichteten, daß sich die Schmerzen einige Minuten und mindestens innerhalb einer Stunde nach der ersten Anwendung der Salbe wesentlich verringerten und über die nächsten 10-20 Stunden vollständig verschwanden. Die Überprüfung des Körpers zeigte, daß bei vier Patienten die pathologischen Veränderungen nach drei Tagen Behandlung vollständig zurückgingen. Bei anderen Patienten wurden die pathologischen Zustände nach fünf Tagen völlig ausgeschaltet. Bei keinem dieser Patienten zeigten sich nach der Anwendung der das Pankreas-Ribonuklease A-Dimer enthaltenden Salbe neue Blasen. Die obige Studie zeigt, daß Dimere der vorliegenden Erfindung enthaltende Salben zur erfolgreichen Behandlung von Herpes genitalis eingesetzt werden können.

Beispiel 12

Mehr als 100 Patienten verschiedenen Alters wurden unter Verwendung von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wegen Lippen-Herpes behandelt. Bei all diesen Patienten umfaßten die Symptome eine Schwellung des oberen Lippenbereiches, Rötung und zahlreiche, mit einer trüben Flüssigkeit gefüllte Blasen. Alle Patienten beklagten sich über Schmerzen an der Haut in von der Krankheit befallenen Bereichen und überdies bestand das Gefühl von Spannung in den Geweben. Die Behandlung brachte die lokale Anwendung einer Pankreas-Ribonuklease A- Dimer enthaltenden Salbe vier- bis fünfmal täglich mit sich.
Alle behandelten Patienten stellten ausnahmslos fest, daß die Schmerzen und die Spannung der Gewebe rasch zurückgingen. Ein völliger Rückgang der Schmerzen folgte innerhalb der nächsten paar Stunden, wie es in den Fällen der Genitalherpes beobachtet worden war. Körperüberprüfungen zeigten, daß die Schwellung und die Blasen innerhalb von 2-3 Tagen verschwanden. In einzelnen Fällen brauchte es bis zu fünf Tage, damit sich die Zustände völlig bereinigten und der gesamte Heilungsprozeß ablief. Es wurde ferner beobachtet, daß bei Patienten, deren Behandlung am ersten Tage der Erkrankung begann, die Hautzustände, wie Schwellung, Irritation und Pusteln nach 24 Stunden völlig verschwanden. Eine weitere Beobachtung bestand darin, daß Personen, die unter häufiger Wiederkehr dieser Krankheit litten, verlängerte Zeitspannen bis zum Wiederauftreten hatten, und daß die wiederkehrenden Symptome jedesmal milder waren. In keinem Falle wurden irgendwelche Nebenwirkungen beobachtet.

Beispiel 13

An sechs Patienten mit Herpes Zoster, die mit einer Dimer- Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung behandelt worden waren, wurden klinische Untersuchungen durchgeführt. In fünf Fällen entwickelte sich die Krankheit in typischer Weise, und der sechste Fall hatte besondere Komplikationen, die unten besprochen werden. Diese Patienten waren mit einer Pankreas- Ribonuklease A-Dimer enthaltender Salbe behandelt worden, und die Behandlung begann am dritten oder vierten Tage der Erkrankung. Die Anwendung der Salbe erfolgte 4-5 mal täglich.
In allen Fällen gingen die Schmerzen innerhalb der ersten 24-48 Stunden vollständig zurück. Es wurde beobachtet, daß die Blasen nach 3-4 Tagen abtrockneten, und somit wurde nach diesem Zeitraum beschlossen, die Behandlungen abzubrechen. Innerhalb der nächsten paar Tage heilten die Hautzustände völlig aus. Bei keinem der Patienten dauerten die Schmerzen nach etwa 24-48 Stunden weiterhin an, und die Zustände traten auch bei drei Patienten, die über mehr als ein Jahr unter Beobachtung blieben, nicht wieder auf. Wie oben angegeben, erfolgte bei einem Patienten eine ungewöhnliche klinische Entwicklung der Krankheit. Eine 42 Jahre alte Frau war wegen Lungenkrebses unter Anwendung einer Kobalt-Therapie behandelt worden, die ihr Immunsystem ernstlich beeinträchtigt hatte. Abgesehen von den üblichen Symptomen von Herpes Zoster, wurde eine allgemeine Ausbreitung von Blasen über ihren ganzen Körper gefunden. Die Behandlung unter Verwendung einer Ribonuklease-Dimer-Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung war bei dieser in ihrem Immunsystem beeinträchtigten Patientin völlig erfolgreich, und die Frau zeigte nach wenigen Tagen einen vollständigen Rückgang des Zustandes der Blasen. Die erfolgreichen Ergebnisse bei dieser Patientin und den anderen Mitgliedern der Gruppe zeigen die besondere Wirksamkeit von Pankreas-Ribonuklease A-Dimer gegen Herpes Zoster, die von Varicella-Viren verursacht werden.

Claims

1. Verwendung eines Lysozym-Dimers und/oder eines Ribo nuklease-Dimers und eines pharmazeutisch zuträglichen Trägers für die Herstellung eines Virus- oder bakterielle Infektionen behandelnden Arzneimittels, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,001 bis 20,0 mg Dimer pro ml des pharmazeutisch zuträglichen Trägers.

2. Verwendung nach Anspruch 1 zum enzymatischen Behandeln von Virus- oder bakteriellen Infektionen ohne zytotoxische Wirkungen.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zum Behandeln von Virus- oder bakteriellen Hautkrankheiten.

4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zum Behandeln von Herpes.

5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zum Behandeln infizierter Wunden.

E. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zum Behandeln von Vaginalinfektionen.

7. Verwendung nach Anspruch 6 zum Behandeln von Kolpitis.

8. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zum Behandeln von Otitis, vorzugsweise in Form von Tropfen.

9. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zum Behandeln von Mastitis, vorzugsweise mittels Injektionsspritze.

10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der pharmazeutisch zuträgliche Träger eine hydrophile Base ist, und die Konzentration des bzw. der verwendeten Dimers bzw. Dimere vorzugsweise 5 mg/ml der hydrophilen Base trägt.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der pharmazeutisch zuträgliche Träger eine phyaiologisch zuträgliche Salzlosung, vorzugsweise eine 0,5- bis 1,5%ige NaCl-Lösung, ist.

12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Konzentration des bzw. der verwendeten Dimers bzw. Dimere 0,8 bis 4 mg pro ml Lösung beträgt.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der pharmazeutisch zuträgliche Träger Wasser ist, und die Konzentration des bzw. der verwendeten Dimers bzw. Dimere vorzugsweise 0,02 mg/ml Wasser beträgt.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der pharmazeutisch zuträgliche Träger eine Salbe ist, die vorzugsweise Wasser, Paraffin und Propylenglykol enthält.

15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Dimer-Konzentration 0,02 mg/ml der Salbe beträgt.

16. Verwendung nach einem der Anspruche 1 bis 13, bei der das Arzneimittel oral verabreichbar ist.

17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei der das Arzneimittel intravenös verabreichbar ist.

18. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der das Arzneimittel als Suppositorium verabreichbar ist.