WO2003105839A1 - Verwendung von ribavirin zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung gegen bunyaviridae - Google Patents

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Abstract

Verwendung von Ribavirin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten, der mit Bunyaviridae infiziert ist, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung oral und/oder rektal in komprimierter Form verabreicht wird und eine Verbraucherpackung, dadurch gekennzeichnet, dass sie Informationsmaterial über die Verwendung von Ribavirin und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ribavirin enthält, in komprimierter Form umfasst.

Description

Verwendung von Ribavirin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gegen

Bunyaviridae

Beschreibung

Für virale Infektionen bei Menschen gibt es zahlreiche Wege und Möglichkeiten der Übertragung. So wird eine große Gruppe von Viren, die mehr als 400 Arten beinhaltet und ausschließlich RNA- Viren umfaßt, hauptsächlich durch Arthropoden-Vektoren übertragen. Zu diesen Vektoren zählen u.a. Moskitos, Sandfliegen, Zecken und Läusen. Diese große Virengruppe wurde bisher unter dem Namen Arboviren zusammengefaßt. Zwischenzeitlich ist sie in vier Virusfamilien aufgeteilt worden: Arenaviridae, Bunyaviridae, Flaviviridae und Togaviridae.

Zur Familie der Bunyaviridae zählen neben der namengebenden Gattung Bunyavirus auch die Gattungen Hantavirus, Nairovirus, Phlebovirus und Tospovirus. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind sowohl Hantaviren als auch Nairoviren von besonderer Bedeutung.

Hantaviren werden von Nagetieren auf den Menschen übertragen. Sie rufen das Hämorrhagische Fieber mit renalem Syndrom (HFRS) und das hantavirale pulmonale Syndrom (HPS) hervor. Letzteres weist eine Letalität von etwa 50% auf. Das durch Infektion mit den in Mitteleuropa zirkulierenden Hantavirustypen ausgelöste Krankheitsbild wird auch als Nephropathia epidemica bezeichnet. Es ist in seinem Vollbild durch ein akutes Nierenversagen charakterisiert. Bei ca. 2% der deutschen Bevölkerung können Antikörper gegen Hantaviren, die eine abgelaufene Infektion anzeigen, nachgewiesen werden.

Hantaviren umfassen eine der fünf Gattungen der Familie Bunyaviridae. Sie haben ihren Namen von Hantaan-Fluß in Südkorea erhalten, in dessen Nähe der Prototyp des Virus 1978 isoliert worden ist. Weltweit existiert eine größere Zahl verschiedener Hantavirustypen mit sehr unterschiedlicher Pathogenität für den Menschen. Hantaviren sind RNA- Viren mit einem Negativstrang-Genom, das aus drei Segmenten besteht. Diese drei Segmente kodieren für das virale Nu- kleokapsid-Protein, die virale Polymerase und die Hüll-Glykoproteine Gl und G2. Ihre natürlichen Wirte sind Nagetiere, wobei jeder Virustyp relativ eng mit einer bestimmten Nagetierspezi- es assoziiert ist. Die persistent infizierten Tiere erkranken in der Regel nicht, jedoch kann eine Erkrankung im Menschen ausgelöst werden. Die Viren werden durch virushaltige Ausscheidungen der Tiere übertragen, die vom Menschen aerogen oder per os aufgenommen werden. Sie können aber auch direkt über den Speichel, d.h. durch z.B. den Biß eines infizierten Tieres, übertragen werden.

Welche genetischen Komponenten des Virus auf der einen Seite und des Menschen auf der anderen Seite dafür verantwortlich sind, ob eine Primärinfektion mapparent oder klinisch manifest abläuft, ist noch weitgehend unbekannt. Es wird davon ausgegangen, daß einige Hantavirustypen keine humanen Erkrankungen auslösen und andere Typen bei klinischer Manifestation milde bis schwache Verläufe mit unterschiedlicher Letalität bedingen. Insbesondere sind Personen, die durch ihren Beruf oder durch ihre Wohn- und Lebensumstände Kontakt mit Nagetieren und ihren Ausscheidungen haben, einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt. Zu diesen Berufs- und Risikogruppen gehören beispielsweise Waldarbeiter und Soldaten im Felde.

Bei der in Mitteleuropa beobachteten Verlaufsform des HFRS, der sogenannten Nephropathia epidemica, beträgt die Inkubationszeit zwei bis fünf Wochen. Zunächst zeigt der Erkrankte unspezifische grippeähnliche Allgemeinsymptome, die schließlich zu kolikartigen Flankenschmerzen, abdominalen Schmerzen, Erbrechen und letztendlich zu einem akuten Nierenversagen führen können.

Hämorrhagisches Fieber sind Infektionen, die zu einer verstärkten Blutungsneigung führen. Die meisten hämorrhagischen Fieber werden durch Viren verursacht. Sie kommen grundsätzlich weltweit in den tropischen und teilweise auch subtropischen Regionen vor, wobei die einzelnen Virenarten regional begrenzt auftreten. Das Fieber kann durch verschiedene Gruppen, wie z.B. Togaviren, Flaviviren, Arenaviren, Filoviren, Phleboviren, Nairoviren und Hantaviren verursacht werden.

Das hantavirale pulmonale Syndrom (HPS) ist durch ernste pulmonale Erkrankung mit hoher Mortalität gekennzeichnet. Es wurde zuerst 1993 in den Vereinigten Staaten während einer Untersuchung einer Reihe von plötzlichen und unerklärbaren Todesfällen wahrgenommen. Bei HPS kommt es zu einer gesteigerten pulmonalen Kapillarpermeabilität, die zu einem ersten pulmona- len Ödem führen kann. Die Pathogenität von pulmonalen Ödemen bei HPS ist noch nicht gut verstanden, obwohl ein immunologischer Mechanismus eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Es wird vermutet, daß die Lymphoblasten und Makrophagen, die aufgrund der hohen viralen Belastung in das pulmonale Gewebe eindringen, eine Lymphokin-vermittelte Aktivierung des vaskulären Endothels hervorrufen, wobei es zu einer ansteigenden pulmonalen Permeabilität der Kapillaren kommt.

Eine besondere Brisanz gewinnt dieser Krankheitserreger zudem dadurch, daß Hantaviren von den „US Centers for Disease Control und Prevention" (CDC) in die Liste der potentiellen Biowaffen eingeordnet wurden. Weiterhin wird erwartet, daß insbesondere aus den tropischen Gebieten neue Hantavirus-Typen auftreten werden, die zu lebensbedrohlichen Ausprägungen verschiedener Krankheitsbilder im Menschen fuhren können. So werden z.B. weltweit jährlich etwa 200.000 bis 300.000 HFRS-Fälle beobachtet, wobei es aber als sicher gilt, daß viele weitere HFRS-Fälle gar nicht erkannt werden, weil bei akutem Nierenversagen entweder nicht an diese infektiöse Ursache gedacht wird oder die technischen Voraussetzungen für eine entsprechende Virusdiagnostik fehlen.

Bevor näher auf die Therapie und/oder Prophylaxe von Hantavirus-Erkrankungen eingegangen wird, wird zunächst eine weitere Gattung der Familie Bunyaviridae, die ebenfalls Hämorrhagi- sches Fieber hervorruft, beschrieben. Zur Gattung der Nairoviren gehört die Serogruppe an Viren, die bei Menschen das Krim-Kongo-Fieber hervorruft.

Das Krim-Kongo Hämorrhagische Fieber (CCHF) wird durch Nairoviren übertragen und findet sich vor allem in Asien, Afrika, Südost-Europa und dem Mittleren Osten. Eine Übertragung des Virus findet hauptsächlich durch Hyaloma-Zecken statt, die gleichzeitig ein wichtiges Erregerreservoir darstellen. Diese Zecken kommen ausschließlich in wärmeren Regionen südlich des Balkans vor. Aber auch domestizierte Tiere wie Kühe, Schafe, Ziegen und Kamele stellen ein bedeutendes Reservoir dar. Eine Erregerübertragung kann auch bei Kontakt mit infektiösem tierischem Blut, wie z.B. beim Inhalieren von infiziertem Blut beim Schächten, oder durch Muskel- fleisch erfolgen. Es finden auch Infektionen in Krankenhäusern (nosokominale Infektionen) statt. Die Inkubation der Krankheit beträgt bei der Übertragung durch Zecken 2 bis 5 Tage und bei nosokominaler Infektion 5 bis 9 Tage.

Die Krankheit beginnt mit typischen grippeartigen Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, starken Kopf-, Muskel- und Gelenkschmerzen und einem ausgesprägten KranWieitsgefuhl. Es kommt relativ früh zu einer Bindehautentzündung und Einblu ungen in Brust- und Bauchbereich und - organe. Bei einer Übelkeit mit Brechreiz, Bauchschmerzen und Durchfällen kann es am dritten bis fünften Krankheitstag zum Auftreten von Haut- und Organblutungen kommen (sogenannte Hämorrhagien). Bei leichten Verläufen werden Nasen- und Zahnfleischbluten beobachtet. In morrhagien). Bei leichten Verläufen werden Nasen- und Zahnfleischbluten beobachtet. In schweren Fällen kann es zu Blutungen aus allen Körperöffnungen kommen und das Auftreten von Punktionsstellen ist häufig. Schließlich kann die Krankheit zu Leberzell-Schädigungen bis hin zum Leberversagen führen. Die Letalität beträgt in Abhängigkeit vom Virusstamm ca. 10 bis 50%, wobei die Letalität bei sekundären und tertiären Krankheitsfällen abnimmt. Das Verhältnis zwischen hämorrhagischen und mcht-hämorrhagischen Fällen wird in den Staaten der früheren UdSSR auf 1 :5 geschätzt.

Prophylaxe und Therapie der Hantavirus- und CCHF-Erkrankungen

Zur Bekämpfung von Hantavirus-Erkrankungen spielt die Entwicklung von Vakzinen eine wichtige Rolle. Vakzine sind insbesondere für die Infektionsprophylaxe bei Angehörigen von Risikogruppen sinnvoll. Während in einigen asiatischen Ländern Hantavirus-Vakzine in Form von Nollvirus-Totimpfstoffen angewendet werden, sind in Europa und Amerika Entwicklungen im Gange, um insbesondere rekombinante Impfstoffe zu schaffen. Hantavirus-Lebendimpfstoffe auf Basis rekombinanter Pockenviren zeigen in den USA in klinischen Studien jedoch nicht den erhofften Impferfolg. Im Tierexperiment konnte die Inkubation einer schützenden Immunität durch Gabe von nackter Hantavirusprotein-kodierender DNA gezeigt werden. Da aber die Entwicklung eines Vakzins sehr zeitaufwendig ist und zudem bei bereits infizierten Individuen keinen Effekt hat, besteht ein offensichtliches Interesse daran, Hantavirus-Infektionen durch eine medikamentöse Behandlung zu bekämpfen.

In der Literatur ist bereits gezeigt worden, daß Ribavirin bei Hantavirus-Infektionen eine therapeutische Wirkung zeigt.

Das mit dem Namen Ribavirin bezeichnete Virustatikum ist l-ß-D-Ribafuranosyl-l,2,4-triazol- 3-carboxamid und ist mit begrenzter Indikation zur Therapie am Menschen zugelassen. Aufgrund seiner chemisch modifizierten Ribose-Einheit weist Ribavirin das typische Merkmal eines Antimetaboliten bzw. seines Vorläufermoleküls auf. Beschrieben wurde eine Hemmung der Synthese von Guanosin-Nukleosiden durch Ribavirin, eine Hemmung der RNA-Polymerase und eine indirekte Hemmung der Proteinsbiosysthese. Der genaue Wirkmechnaismus des Ribavirins ist bisher noch nicht geklärt.

In Deutschland war Ribavirin zunächst ausschließlich zur Aerosoltherapie schwerster broncho- pulmonaler Infektionen, verursacht durch das Respiratory Syncytial- Virus (RSV), zugelassen. Unter dem Handelsnamen „Virazole®" ist seit 1993 eine Ribavirin-enthaltende Trockensubstanz zur Herstellung von Inhalationslösungen verfügbar. Inzwischen ist Ribavirin als „Rebetol®" in peroraler Applikationsform zur Behandlung chronischer Hepatitis C in Kombination mit Interferon α zugelassen.

Die bisher einzige perorale Darreichungsform von Ribavirin, nämlich Rebetol®, sind Hartkapseln auf Basis von Gelatine.

Huggins J.W. et al. (J. Infect. Dis., 1986; 153 (3): 489-97) beschreiben eine Ribavirin-Therapie für Hantavirus-Infektionen bei Mäusejungtieren. Eine intravenöse Ribaviringabe als Therapie für hämorrhagisches Fieber beim Menschen mit renalem Syndrom wird von Huggins J.W. (J. Infect. Dis., 1999; 164 (6): 1119-27) beschrieben. Hierbei handelt es sich um eine intravenöse Ribaviringabe nach folgendem Schema: Anfangsdosis von 33 mg/kg, 16 mg/kg alle 6 Stunden für 4 Tage und 8 mg/kg alle 8 Stunden für 3 Tage. Es zeigte sich, daß durch die Verabreichung von Ribavirin nach dem oben dargestellten Schema die Sterblichkeit signifikant reduziert werden konnte. Der einzige beobachtete Ribavirin-Nebeneffekt war eine ausgeprägte, vollständig reversible Anämie nach Beendigung der Therapie. Neben der Behandlung des HFRS ist auch eine intravenöse Ribavirin-Therapie für das pulmonale Hantavirus-Syndrom (HPS) beschrieben worden. Chapman L.E. et al. (Antivir. Ther., 1999; 4 (4): 211-219) beschreiben die Behandlung von HPS-Patienten mit Ribavirin. Aufgrund der Struktur der Therapiestudie, in der eine Placebokon- trolle während der Entwicklungsphase der Krankheit fehlte, komite keine ausreichende Wirksamkeit des Medikaments festgestellt werden. Weitere Untersuchungen zur Behandlung von Hantavirus-Infektionen mit Ribavirin wurden von Murphy M.E. et al. durchgeführt und sind in J. Vet. Med. Sei., 2001; 63 (6): 637-645 beschrieben. Experimente mit Mäusejungtieren ergaben, daß Ribavirinkonzentrationen von 25 und 50 mg/kg zu Überlebensraten von 68% und 80%, im Gegensatz zu sonst 7%, führten.

In jüngster Zeit (21. Februar 2002) hat das Europäische Büro zu Evaluierung medizinischer Produkte (EMEA) in Zusammenarbeit mit seinem wissenschaftlichen Komitee (CPMP) ein Richtliniendokument zur Verwendung medizinischer Produkte zur Behandlung und Prophylaxe biologischer Agenzien herausgebracht, die als biologische Waffen von Terroristen verwendet werden könnten. Hierbei wird unter Punkt 6 auf das virale hämorrhagische Fieber eingegangen. Neben der bisher üblichen Behandlung von Erwachsenen, die unter hämorrhagischem Fieber leiden, welches unter anderem durch Hantaviren verursacht werden kann, mit einer intravenösen Verabreichung von Ribavirin, wird auch auf eine orale Verabreichung eingegangen. Hierbei wird ins- besondere ein Therapieschema dargestellt, bei dem oral als Anfangsdosis 2 g Ribavirin verabreicht werden, gefolgt von 4 g/Tag in 4 Teildosen für 4 Tage, gefolgt von 2 g/Tag für 6 Tage. Die Verabreichung von Ribavirin als Therapeutikum an Patienten, die mit Hantaviren infiziert sind, findet im Stand der Technik entweder, und zur Zeit bevorzugt, intravenös oder über die Verabreichung des Ribavirins mit Hilfe von Kapseln statt.

Bei der Bekämpfung von CCHF-Erkrankungen spielt die Entwicklung und Darreichung von Impfstoffen eine untergeordnete Rolle. Zur Prophylaxe sind in Bulgarien Impfstoffe aus infizierten Mäusehirnen für Laborpersonal entwickelt worden. Dadurch soll versucht werden, noso- kominale Übertragungen zu vermeiden. Wichtige Bekämpfungsmaßnahmen beziehen sich vor allen Dingen auf die Bekämpfung der Vektoren und auf das Einhalten allgemeiner Hygienebedingungen.

Wie bereits für die Bekämpfung von Hantaviren beschrieben, findet sich auch im Stand der Technik der Einsatz von Ribavirin zur Behandlung von CCHF-Erkrankungen.

Watts D.M. et al. (Am. J. Trop. Med. Hyg. 1989; 41(5):581-585) beschreiben die Verwendung von Ribavirin als potentielles Therapeutikum für Krim-Kongo Hämmorhagisches Fieber (CCHF) Hierfür wurden Untersuchungen von „African green monkey kidney"-Zellen durchgeführt. Bereits relativ geringe Dosen Ribavirin (5 μg/ml) führen zu einer transienten Verringerung der vi- ralen Belastung. Dies kann bei höheren Konzentrationen bis zu einem Ausbleiben der viralen Replikation fuhren. Tignor G.H. und Hanham CA. beschreiben im Antiviral. Res., 1993; 22(4):309-325 die Verwendung von Ribavirin bei mit CCHF-Virus intraperitoneal infizierten Jungmäusen. Es konnte gezeigt werden, daß die Ribavirin-Behandlung die Sterblichkeit von jungen Mäusen signifikant reduzierte und auch das Viruswachstum in der Leber und die Ausbildung einer Virämie signifikant sanken. Der Einsatz von Ribavirin zur Behandlung von CCHF wurde in Lancet, 1995; 346 (8973):472-475 von Fisher-Hoch S.P. et al. beschrieben. Hierbei wird die orale Verabreichung von Ribavirin an Krankenhausmitarbeiter in Pakistan dargelegt. Die orale Verabreichung beinhaltet 4 g/Tag für 4 Tage, dann 2,4 g/Tag für 6 Tage. Es wurde in diesem Fall eine orale Verabreichung von Ribavirin gewählt, da intravenös zu verabreichendes Ribavirin nicht vorhanden war. Es wurde beobachtet, daß die Patienten innerhalb von 48 Stunden nach der Ribavirin-Behandlung IgG- und IgM-Antikörper gegen das CCHF-Virus produzierten und sich vollständig erholten. Die in diesem Artikel dargestellten Ergebnisse beziehen sich allerdings nur auf eine kleine Gruppe von drei Patienten, wobei die orale Verabreichung von Ribavirin zur Behandlung von CCHF -Infektionen sehr erfolgversprechend zu sein scheint. Die bisher bekannten Darreichungsformen von Ribavirin weisen verschiedene Nachteile auf.

Die intravenöse Verabreichung eines Medikamentes über einen längeren Zeitraum kann dazu führen, daß sich die Venen entzünden und dadurch weitere z.B. bakterielle Infektionen den Körper belasten können, daß die dauerhaft gelegte Kanüle verstopft oder bricht, die Flexibilität und das Wohlbefinden des Patienten unter der Behandlung leiden oder das Medikament in seiner flüssigen Form nicht zur Verfügung steht oder nur unter aufwendigen Bedingungen gelagert und transportiert werden kann.

Als bisher verwendetes und im Stand der Technik bekanntes Verfahren zur oralen Verabreichung von Ribavirin können Kapseln eingesetzt werden. Kapseln weisen eine Reihe von Nachteilen auf. So ist z.B. die Genauigkeit, mit der ein Wirkstoff dosiert werden kann, bei Kapseln geringer, als beispielsweise bei Tabletten. Entsprechend beträgt die gesetzlich höchstzugelassene Varianz der Masse je Dosiseinheit ± 7,5% für Kapseln und ±5% für Tabletten. Hinzu kommt, daß Kapseln häufig relativ groß sind und von schwerkranken Menschen oder Kindern nur schwer eingenommen werden können. Eine weitere kritische Eigenschaft, die in der letzten Zeit zunehmend an Bedeutung gewonnen hat, ist, daß Kapseln Bestandteile tierischen Ursprungs, wie etwa Gelatine, enthalten und damit die Gefahr bergen, z.B. den BSE-Erreger zu übertragen.

Im Tierexperiment wurde gezeigt, daß Ribavirin teratogen wirkt, insbesondere innerhalb der ersten sechs Wochen der Embryonalentwicklung. Dies hat u.a. zur Folge, daß weibliches Behandlungspersonal und Familienmitglieder vor einer Exposition geschützt werden müssen. Beim Zusammenstecken von Kapseln ist es unvermeidlich, daß Ribavirin-Pulver an deren äußerer Oberfläche hängen bleibt. Anders als Tabletten können Gelatinekapseln nicht mit einer wäßrigen Lackierung, die geeignet ist, das Pulver fest einzubinden, überzogen werden. Nicht nur beim Verpacken der Kapseln, sondern auch bei der Verabreichung durch z.B. das Pflegepersonal oder Familienmitglieder ist deshalb die Wahrscheinlichkeit groß, mit Ribavirin in Kontakt zu kommen.

Daher ist zusätzlich zu den allgemeinen Nachteilen einer Kapsel speziell im Fall von Ribavirin eine andere Darreichungsform wünschenswert. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verwendung von Ribavirin zur Behandlung von Viren der Bunyaviridae zur Verfügung zu stellen, die die Nachteile des Standes der Technik beseitigt.

Erfindungsgemäß wir die Aufgabe durch die Verwendung von Ribavirin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten, der mit Bunyavirdae infiziert ist, gelöst, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung oral und/oder rektal in komprimierter Form verabreicht wird.

Bevorzugt findet die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung in Tablettenform statt.

In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform findet die Verwendung in Tablettenform durch die Verabreichung von Ravanex® statt.

Alternativ findet die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung in Zäpfchenform statt.

In einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird die Verwendung der Ribavirin- Verabreichung nach folgendem Schema durchgeführt: a) Tag 1: 1-3 mal 500 bis 2000 mg Ribavirin b) Tag 2 bis 20: 1-3 mal 400-1500 mg Ribavirin.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform findet die Verwendung der Ribavirin- Verabreichung nach folgendem Schema statt: a) Tag 1: 3 mal 800 mg Ribavirin, b) Tag 2 bis IT. 3 mal 600 mg Ribavirin.

Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt eine Verbraucherpackung, die Informationsmaterial über die Verwendung von Ribavirin und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ribavirin enthält, in komprimierter Form umfaßt.

Eine besonders bevorzugte Ausfuhrungsform umfaßt eine Verbraucherpackung, die Informationsmaterial über die Verwendung von Ribavirin und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ribavirin enthält, in Tablettenform umfaßt. Eine alternative Ausführungsform umfaßt eine Verbraucherpackung, die Informationsmaterial über die Verwendung von Ribavirin und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ribavirin enthält, in Zäpfchenform umfaßt.

Die Verwendung von Ribavirin in Tabletten- oder Zäpfchenform nach dem vorliegenden Schema bewirkt eine rasche Symptombekämpfung einer Infektion mit Hantaviren und CCHF-Viren und kann bis zur vollständigen Ausheilung der Krankheit fuhren. Die Darreichungsform von Tabletten ermöglicht eine direkte Aufhahme des Wirkstoffes bereits im oberen Bereich des Magen-Darm-Traktes und damit eine rasche Zirkulation des Ribavirins im Blut und eine umgehende Bekämpfung der Viren. Die Tabletten können leicht eingenommen und genau dosiert werden und eine Ribavirin-Kontaminierung des Pflegepersonals und von Familienmitgliedern bei einer Behandlung zu Hause ist ausgeschlossen.

Eine weitere Darreichungsform bezieht sich auf die Verabreichung von Zäpfchen. Die Auflösung der Zäpfchen im unteren Bereich des Darm-Traktes fuhrt ebenfalls zu einer raschen Aufnahme, insbesondere im Bereich des Mastdarms, und einer raschen Zirkulation des Ribavirins im Blutkreislauf. Diese Darreichungsform ist besonders bei Patienten, die bereits stark durch die Infektion geschwächt sind, oder bei älteren Menschen oder Kindern, die Probleme mit dem Schlucken des Medikamentes in Tablettenform haben, geeignet. Ganz besonders nützlich und wirksam erweist sich diese Darreichungsform bei Säuglingen.

Da bekanntermaßen Ribavirin teratogen ist, wird empfohlen, daß das Medikament nicht von schwangeren Frauen eingenommen wird. Des weiteren sollte darauf geachtet werden, daß die Patientin nicht innerhalb der folgenden sechs Monate nach Einnahme des Medikamentes schwanger wird, um Fehlbildungen des Fötus vorzubeugen.

Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher ausgeführt.

Beispiel 1 Bei der oralen Verabreichung von Ribavirin in Tablettenform an einen Patienten, der mit Bunya- viren infiziert ist (beispielsweise Hantaviren oder CCHF-Viren), wird am ersten Tag eine Dosis von 3 mal 800 mg Ribavirin verabreicht. Diese Behandlung wird an den Tagen 2 bis 11 mit einer Menge von 3 mal 600 mg Ribavirin fortgeführt, und danach beendet. Der Infektionszustand des behandelten Patienten kann sowohl symptomatisch als auch auf RNA-Ebene untersucht werden. Die Verwendung von Ribavirin nach dem dargestellten Therapieschema führt zu einer raschen Besserung des Gesundheitszustandes des infizierten Patienten, senkt die Sterblichkeit nach der Virus-Infektion und führt letztendlich bei einem hohen Prozentsatz der kranken Patienten zu einer völligen Ausheilung der Krankheit.

Beispiel 2 Eine Tablette enthält 200 mg ± 3% Ribavirin sowie Zusatzstoffe gemäß der Rezeptur:

Ribavirin 200,00 mg

Polyvidon K25 16,00 mg

Mikrokristalline Cellulose 77,00 mg

Crospovidon 3,50 mg

Siliciumoxid 2,00 mg

Magnesiumstearat 1,50 mg

insgesamt 300,00 mg

Beispiel 3 Die Tablette der in Beispiel 2 beschriebenen Rezeptur ist zusätzlich mit einem wasserlöslichen Film beschichtet ("Lackierung", "Coating"), zusammengesetzt aus:

Hydroxypropylmethylcellulose 4,00 mg

Titandioxid 2,00 mg

6,00 mg

oder alternativ zusammengesetzt aus:

Hydroxypropylmethylcellulose 4,00 mg

Titandioxid 2,00 mg Polyethylenglykol 6000

(Macrogol 6000) 1,00 mg

7,00 mg

Beispiel 4 Ribavirin kann auch über Zäpfchen dem Patienten, der mit Bunyaviren infiziert ist (z.B. Hantaviren oder CCHF-Viren), verabreicht werden. Hierbei wird im wesentlichen die Dosisempfehlung des Beispiels 1 beibehalten. Auch im Fall der Therapie mit Zäpfchen kommt es zu einer raschen Besserung der Symptome der Virus-Infektion und bei einem großen Prozentsatz der Patienten zu einer völligen Ausheilung der Krankheit.

Die in den Beispielen 1 und 4 dargelegte Ribavirintherapie kann entsprechend bei einem geringeren Körpergewicht, wie z.B. bei Kindern oder Säuglingen, mit einer geringeren Menge durchgeführt werden. Dabei geht die in den Beispielen 1 und 4 dargestellte Therapie von einem Durchschnittsgewicht des Patienten von 75 kg aus und eine entsprechende Reduktion der verabreichten Ribavirin-Menge bei einem geringeren Körpergewicht ist für den Fachmann offensichtlich.

Claims

Patentansprüche 1. Verwendung von Ribavirin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten, der mit Bunyaviridae infiziert ist, dadurch gekennzeich- net, dass die pharmazeutische Zusammensetzung oral und/oder rektal in komprimierter Form verabreicht wird.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zu- sammensetzung in Tablettenform verabreicht wird.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablettenform Ravanex ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zu- sammensetzung in Zäpfchenform verabreicht wird.
5. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Ribavirin-Verabreichung nach folgendem Schema durchgeführt wird : a) Tag 1 : 1-3 mal 500 bis 2000 mg Ribavirin b) Tag 2 bis 20 : 1-3 mal 400 bis 1500 mg Ribavirin 6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Ribavirin- Verabreichung nach folgenden Schema durchgeführt wird : a) Tag 1 : 3 mal 800 mg Ribavirin b) Tag 2 bis 11 : 3 mal 600 mg Ribavirin 7. Verbraucherpackung, dadurch gekennzeichnet, dass sie Informationsmaterial über die Verwendung von Ribavirin nach den Ansprüchen 1 bis 6 und eine pharmazeutische Zu- sammensetzung, die Ribavirin enthält, in komprimierter Form umfasst. <Desc/Clms Page number 13>
8. Verbraucherpackung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie Informations- material über die Verwendung von Ribavirin nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ribavirin enthält, in Tablettenform umfasst.
9. Verbraucherpackung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie Informations- material über die Verwendung von Ribavirin nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ribavirin enthält, in Zäpfchenform umfasst.
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