DE60003175T2

DE60003175T2 - Kombinationspräparat zur behandlung von malaria

Info

Publication number: DE60003175T2
Application number: DE60003175T
Authority: DE
Inventors: Jeffrey David Chulay
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-04-05
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2020-04-06
Also published as: IL145609A; ES2199817T3; BR0009676A; EP1171108B1; NZ514353A; AU758167B2; WO2000061133A1; HUP0200842A2; HUP0200842A3; DK1171108T3; HK1041638A1; US6413993B1; DE60003175D1; PL350987A1; CA2369089A1; NO20014806D0; NO20014806L; CZ20013646A3; CZ294903B6; IL145609A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Kombinationen von Atovaquon {2-[4-(4-Chlorophenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon}, Proguanil {1-(4-Chlorophenyl)-5-isopropylbiguanidhydrochlorid} und Primaquin {(RS)-8-(4-Amino-1-methylbutylamino)-6-methoxychinolindiphosphat}, die anti-Malaria-Aktivität zeigen. Genauer befasst sich die Erfindung mit der Verwendung solcher Kombinationen bei der Behandlung und Prophylaxe von Plasmodium vivax-Malaria.
Die Kombination von Atovaquon und Proguanil zur Behandlung von Malaria wurde bereits zum Beispiel in der internationalen Patentanmeldung WO9412164 offengelegt. Die Kombination von Atovaquon und Proguanil ist unter dem Namen Malarone (registrierte Handelsmarke der Firmen der Glaxo Wellcome Gruppe) als eine feste Dosierungskombination, die 250 mg Atovaquon und 100 mg Proguanil enthält, käuflich zu erwerben.
Im Kampf gegen Medikamentenresistenz und um die Chemotherapie gegen Malaria zu verbessern, wird es allgemeine Praxis, Kombinationen von mehr als einem Mittel gegen Malaria einzusetzen, entweder gleichzeitig oder nacheinander. Viele solcher Kombinationen sind jedoch antagonistisch, was zu weniger wirkungsvoller Behandlung führt, und die Dosierungen sind oft kompliziert, was die Wahrscheinlichkeit des Misserfolgs bei der Behandlung von Patienten erhöht. Darüber hinaus gibt es vier Arten von Malariaparasiten des Menschen, von denen jede unterschiedlich auf die einzelnen Kombinationen von Medikamenten gegen Malaria reagieren kann. Besonders die P. vivax-Malaria ist schwer erfolgreich zu behandeln, weil eine latente Form des Parasiten nach Behandlung mit den meisten Medikamenten gegen Malaria in der Leber bestehen bleibt.
Es wurde nun überraschender Weise herausgefunden, dass mit der Kombination von Atovaquon, Proguanil und Primaquin eine Potenzierung der anti-Malaria-Aktivität erreicht wird. Die Erfindung ist für die Behandlung und/oder Prophylaxe von P. vivax-Malaria besonders geeignet.
In einem ersten Aspekt liefert die vorliegende Endung die Verwendung von Atovaquon für die Herstellung eines Medikaments zur gleichzeitigen oder aufeinander folgenden Verabreichung mit Proguanil und gleichzeitigen oder aufeinander folgenden Verabreichung mit Primaquin zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Malaria, besonders P. vivax-Malaria bei Säugern, einschließlich der Menschen.
In der Beschreibung und den Ansprüchen, die folgen, bedeutet das Wort „beinhalten" und Ableitungen wie „beinhaltet" und „beinhaltend", soweit der Zusammenhang nichts anderes ergibt, den Einschluss einer bestimmten Einheit oder eines Schrittes oder einer Gruppe von Einheiten, nicht aber den Ausschluss einer anderen Einheit oder eines Schrittes oder einer Gruppe von Einheiten oder Schritten.
Bevorzugt werden Atovaquon und Proguanil gemeinsam verabreicht, und Primaquin wird nachfolgend verabreicht. Mehr bevorzugt werden Atovaquon und Proguanil gemeinsam im Verhältnis 5 : 2 verabreicht, gefolgt von der Verabreichung von Primaquin. Am meisten bevorzugt werden Atovaquon und Proguanil in der festen Dosierungskombination Malarone verabreicht, gefolgt von der Verabreichung von Primaquin.
In einem zweiten Aspekt liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung von Atovaquon für die Herstellung eines Medikaments zur gleichzeitigen oder aufeinander folgenden Verabreichung mit Proguanil und Primaquin zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Malaria, besonders P. vivax-Malaria bei Säugern, einschließlich der Menschen.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung von Atovaquon und Proguanil für die Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung gefolgt von Primaquin zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Malaria, besonders P. vivax-Malaria bei Säugern, einschließlich der Menschen.
In einer bevorzugten Verkörperung dieses Aspektes liefert die vorliegende Endung die Verwendung von Atovaquon und Proguanil im Verhältnis 5 : 2 für die Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung gefolgt von Primaquin zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Malaria, besonders P. vivax-Malaria bei Säugern, einschließlich der Menschen.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung von Atovaquon, Proguanil und Primaquin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Malaria, besonders P. vivax-Malaria bei Säugern, einschließlich der Menschen.
Üblicher Weise werden Atovaquon, Proguanil und Primaquin gemeinsam verabreicht. Bevorzugt werden Atovaquon, Proguanil und Primaquin in einem potenzierenden Verhältnis verabreicht.
Der Ausdruck „potenzierendes Verhältnis" wird hierin verwendet, um anzuzeigen, dass Atovaquon, Proguanil und Primaquin in einem solchen Verhältnis vorliegen, dass die anti-Malaria-Aktivität der Kombination größer als die von entweder Atovaquon, Proguanil oder Primaquin allein ist oder die addierte Aktivität aufweist, die für die Kombination aufgrund der Aktivitäten der einzelnen Bestandteile vermutet würde. Auf diese Weise wirken die einzelnen Bestandteile in der Kombination synergistisch, vorausgesetzt sie liegen in einem potenzierenden Verhältnis zueinander vor.
Ein potenzierendes Verhältnis, das erfolgreich zur Behandlung von Malaria, besonders P. vivax-Malaria, eingesetzt werden kann, liegt in dem Bereich von 1–250 : 1–1000 : 1 Proguanil : Atovaquon : Primaquin. Das geeignete Potenzierungsverhältnis liegt in dem Bereich von 2–100 : 5–200 : 1. Ein besonders bevorzugtes Potenzierungsverhältnis liegt im Bereich von 4–30 : 10–75 : 1.
Nach noch einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit bereitgestellt, der Atovaquon, Proguanil und Primaquin gemeinsam für eine getrennte Verabreichung enthält.
Bevorzugt enthält der Kit Atovaquon und Proguanil im Verhältnis 5 : 2 und Primaquin. Am meisten bevorzugt enthält der Kit Malarone und Primaquin.
Die Anteile einer Kombination von Atovaquon, Proguanil und Primaquin, die erforderlich sind, um als ein Agens gegen Malaria wirksam zu sein, werden natürlich variieren und unterliegen schließlich der Geheimhaltung des medizinischen oder tiermedizinischen Anwenders. Die zu berücksichtigenden Faktoren umschließen die Art der Verabreichung und die Natur der Formulierung, Körpergewicht, Alter und Allgemeinzustand des Säugers und die Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit. Im Allgemeinen liegt eine geeignete, wirksame Dosis zur Anwendung beim Menschen im Bereich von 0,2 bis 20 mg Proguanil pro Kilogram Körpergewicht pro Tag, 2,0 mg bis 100 mg Atovaquon pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag und 0,05 mg bis 10 mg Primaquin pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, zum Beispiel von 0,5 bis 15 mg/kg/Tag Proguanil, 4 bis 50 mg/kg/Tag Atovaquon und 0,1 bis 5 mg/kg/Tag Primaquin, besonders 3 bis 10 mg/kg/Tag Proguanil, 10 bis 25 mg/kg/Tag Atovaquon und 0,2 bis 2 mg/kg/Tag Primaquin. Bevorzugt werden Atovaquon und Proguanil gemeinsam über drei Tage verabreicht, und Primaquin wird allein über 14 Tage verabreicht.
Eine geeignete, wirksame Dosis zur Verabreichung zur Malariaprophylaxe beim Menschen liegt in dem Bereich von 0,05 bis 20 mg Proguanil pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, 0,2 bis 50 mg Atovaquon pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag und 0,05 bis 10 mg Primaquin pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, zum Beispiel 0,1 bis 10 mg/kg/Tag Proguanil, 0,5 bis 20 mg/kg/Tag Atovaquon und 0,1 bis 5 mg/kg/Tag Primaquin, besonders 0,5 bis 5 mg/kg/Tag Proguanil, 1 bis 10 mg/kg/Tag Atovaquon und 0,2 bis 2 mg/kg/Tag Primaquin. Bevorzugt werden Atovaquon und Proguanil gemeinsam während der Malaria-Exposition und weitere 7 Tage, nachdem die Exposition beendet ist, verabreicht, und Primaquin wird über 14 Tage verabreicht, nachdem die Malaria-Exposition beendet wurde.
Es sollte deutlich sein, dass sich die vorstehend genannten Dosierungen auf die Wirkstoffe per se beziehen.
Zur Verwendung entsprechend der vorliegenden Erfindung wird die Kombination aus Atovaquon, Proguanil und Primaquin bevorzugt als eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung gestellt.
Pharmazeutische Formulierungen beinhalten die aktiven Wirkstoffe (hier die Kombination von Atovaquon, Proguanil und Primaquin) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen hierfür und bei Bedarf anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen. Der(die) Trägerstoff(e) müssen in dem Sinn verträglich sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sind und nicht zerstörerisch auf ihren Empfänger wirken.
Folglich liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die aus einer Kombination von Atovaquon, Proguanil und Primaquin in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen hierfür besteht. Bevorzugt liegt die Kombination von Atovaquon, Proguanil und Primaquin in einem potenzierenden Verhältnis vor.
Die vorliegende Erfindung liefert darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, welches Verfahren das Zusammenbringen einer Kombination von Atovaquon, Proguanil und Primaquin mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen hierfür beinhaltet.
Die Kombination von Atovaquon und Proguanil kann vorteilhaft als eine pharmazeutische Formulierung in Form einer Dosierungseinheit bereitgestellt werden. Eine vorteilhafte Formulierung als Dosierungseinheit enthält den aktiven Inhaltsstoff in Mengen von je 5 mg bis 3 g, z. B. je 25 mg bis 2 g. Typische Dosierungseinheiten können zum Beispiel 500 mg Atovaquon, 200 mg Proguanil und 15 mg Primaquin enthalten.
Pharmazeutische Formulierungen umschließen sowohl jene, die für orale, topische (einschließlich dermale, buccale und sublinguale), rektale und parenterale (einschließlich subkutane, intradermale, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung als auch für Verabreichung über einen naso-gastrischen Tubus geeignet sind. Die Formulierung kann, wo es geeignet ist, vorteilhaft in bestimmten Dosierungseinheiten bereit gestellt werden, und kann mit jedem der in der Pharmazie gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren beinhalten den Schritt des Zusammenbringens der aktiven Inhaltsstoffe mit flüssigen Trägerstoffen oder fein verteilten festen Trägerstoffen oder beiden und, falls notwendig, des darauf folgenden Überführens des Produktes in die gewünschte Formulierung.
Für orale Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierungen, bei denen der Trägerstoff ein Feststoff ist, werden am meisten bevorzugt als Formulierungen von Dosierungseinheiten wie etwa Bolusinjektionen, Kapseln oder Tabletten bereitgestellt, von denen jedes eine vorbestimmte Menge der aktiven Inhaltsstoffe enthält. Eine Tablette kann durch Kompression oder Guss, bei Bedarf mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen, hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Pressen der aktiven Bestandteile in einer geeigneten Maschine in einer frei fließenden Form, etwa als ein Pulver oder Granulat, bei Bedarf mit einem Bindemittel, Gleitstoffen, inerten Verdünnungsmittel, Gleitmittel, grenzflächenaktiven Mittel oder Dispersionsmittel gemischt, hergestellt werden. Tabletten können bei Bedarf ummantelt werden und, falls nicht ummantelt, bei Bedarf mit Kerben versehen werden. Kapseln können durch Einfüllen der aktiven Inhaltsstoffe, entweder allein oder als Gemisch mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen, in die Kapselschalen und nachfolgender Versiegelung auf übliche Weise hergestellt werden. Cachets sind Kapseln analog, wobei die aktiven Inhaltsstoffe zusammen mit (einem) zusätzlichen Inhaltsstoffen) in einer Reispapier-Hülle eingeschlossen werden. Die Kombination von Atovaquon, Proguanil und Primaquin kann auch als dispergierbares Granulat formuliert werden, das zum Beispiel vor der Verabreichung in Wasser suspendiert oder über das Futter verteilt wird. Das Granulat kann z. B. in einem Duftkissen verpackt werden. Für orale Verabreichung geeignete Formulierungen, wobei der Trägerstoff eine Flüssigkeit ist, können als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht wässrigen Flüssigkeit oder als eine flüssige Öl-in-Wasser Emulsion bereitgestellt werden.
Formulierungen für orale Verabreichungsform schließen Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung, z. B. Tabletten, in denen die aktiven Inhaltsstoffe in einer geeigneten Freisetzung kontrollierenden Matrix formuliert sind oder mit einem geeigneten Freisetzung kontrollierenden Film überzogen sind, ein. Solche Formulierungen können besonders vorteilhaft für den prophylaktischen Gebrauch sein.
Die aktiven Inhaltsstoffe können auch als eine Lösung oder Suspension, die für die Verabreichung über einen naso-gastrischen Tubus geeignet ist, formuliert werden.
Für rektale Verabreichung geeignete pharmazeutischen Formulierungen, worin der Trägerstoff ein Feststoff ist, werden am meisten bevorzugt als Dosierungseinheit in Zäpfchenform bereitgestellt. Geeignete Trägerstoffe umschließen Kakaobutter und andere auf diesem Gebiet gewöhnlich verwendete Materialien. Die Zäpfchen können vorteilhaft durch das Vermischen der aktiven Kombination mit den erweichten oder geschmolzenen Trägerstoffen) und anschließendem Aushärten und Formen in Gussformen hergestellt werden.
Für parenterale Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierungen schließen sterile Lösungen oder Suspensionen der aktiven Kombination in wässrigen oder öligen Trägern ein. Injizierbare Präparate können für Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion ausgelegt sein. Solche Präparate können vorteilhaft in Packungen mit Dosierungseinheiten oder Großpackungen bereitgestellt werden, die nach Einfüllung der Formulierung versiegelt werden, bis man sie zur Anwendung benötigt. Alternativ können die aktiven Inhaltsstoffe in Pulverform vorliegen, die vor Gebrauch mit einem geeigneten Träger, wie etwa sterilem, Pyrogen-freiem Wasser versehen werden.
Die Kombination von Atovaquon und Proguanil kann auch als ein langwirkendes Depotpräparat formuliert werden, das durch intramuskuläre Injektion oder durch Implantation z. B. subkutan oder intramuskulär verabreicht werden kann. Depotpräparate können zum Beispiel geeignete polymere oder hydrophobe Materialien enthalten, oder Ionenaustausch-Harze. Solche langwirkenden Formulierungen sind besonders vorteilhaft für die prophylaktische Anwendung.
Es sollte deutlich sein, dass die pharmazeutischen Formulierungen zusätzlich zu den vorstehend genannten Träger-Inhaltsstoffen für die verschiedenen vorstehend beschriebenen Arten der Verabreichung, falls erforderlich, einen oder mehrere weitere Trägerstoffe einschließen können, wie etwa Verdünnungsmittel, Pufferlösungen, Geschmacksmittel, Bindemittel, grenzflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitstoffe, Konservierungsmittel (einschließlich Antioxidantien) und dergleichen und Substanzen, die zu dem Zweck zugefügt werden, die Formulierung isotonisch mit dem Blut des jeweiligen Empfängers zu halten.
Für den tierärztlichen Gebrauch geeignete Zusammenstellungen umschließen jene für orale, parenterale und für den Pansen angepasste Verabreichungsform.
Verfahren zur Herstellung von Atovaquon werden im europäischen Patent Nr. 123.238 beschrieben.
BIOLOGISCHE DATEN
45 Erwachsene mit akuter Malaria-Manifestation (z. B. Fieber) und asexueller vivax-Parasitämie von mehr als 40 Parasiten/μl wurden mit 1000 mg Atovaquon und 400 mg Proguanil-Hydrochlorid an 3 aufeinander folgenden Tagen und anschließend mit 30 mg Primaquin täglich über 14 Tage behandelt.
35 der 45 Personen vollendeten die 12-wöchige Folgeperiode. 33 (94%) zeigten eine angemessene klinische Reaktion. 2 Personen (6%) erlitten einen Rückfall am 56. Tag, was als Versagen der Behandlung im Spätstadium gewertet wurde.
Die durchschnittliche Parasiten-Auslöschungszeit betrug 88 h; die durchschnittliche Zeit des Fieberrückgangs betrug 34 h.
Die Patentanmeldung, von der diese Beschreibung und Ansprüche einen Teil bilden, kann als eine Prioritätsgrundlage in Bezug auf eine nachfolgende Patentanmeldung verwendet werden. Die Ansprüche einer solchen nachfolgenden Patentanmeldung können sich auf jedes hierin beschriebene Merkmal oder Kombination von Merkmalen beziehen. Sie können die Ansprüche der Art des Produkts, Zusammenstellung, Verfahren oder Gebrauch betreffen und können über den Weg des Beispiels und ohne Eingrenzung einen oder mehrere der folgenden Ansprüche einschließen.

Claims

Verwendung von Atovaquon für die Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung gleichzeitig mit oder nach Proguanil und gleichzeitig mit oder nach Primaquin zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Malaria, insbesondere P. vivax-Malaria bei Säugern, einschließlich Menschen.
Verwendung von Atovaquon für die Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung entweder nach oder gleichzeitig mit Proguanil und Primaquin zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Malaria, insbesondere P. vivax-Malaria bei Säugern, einschließlich Menschen.
Verwendung von Atovaquon und Proguanil für die Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung nach Primaquin zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Malaria, insbesondere vivax-Malaria bei Säugern, einschließlich Menschen.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei Atovaquon und Proguanil im Verhältnis von 5 : 2 vorliegen.
Verwendung einer Kombination von Atovaquon, Proguanil und Primaquin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Malaria, insbesondere P. vivax-Malaria bei Säugern, einschließlich Menschen.
Kombination von Atovaquon, Proguanil und Primaquin, wobei Atovaquon, Proguanil und Primaquin in einem potenzierenden Verhältnis vorliegen.
Kombination nach Anspruch 6, wobei das potenzierende Verhältnis 1–250 : 1–1000 : 1 von Proguanil : Atovaquon : Primaquin ist.
Kit, umfassend in Verbindung Atovaquon, Proguanil und Primaquin zur getrennten Verabreichung.
Kit nach Anspruch 8, wobei das Verhältnis von Atovaquon und Proguanil 5 : 2 ist.
Arzneimittel, umfassend eine Kombination von Atovaquon, Proguanil und Primaquin zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern davon.