JP2002541196A - マラリア治療用組合せ製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 三日熱マラリア原虫によって引き起こされるマラリア感染の治療および予防方法であって、アトバクオン、プログアニルおよびプリマキンの組合せを患者に投与する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、抗マラリア活性を有する、アトバクオン｛２−［４−（４−クロロ
フェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン｝、プロ
グアニル｛１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルビグアニドヒドロク
ロリド｝およびプリマキン｛（ＲＳ）−８−（４−アミノ−１−メチルブチルア
ミノ）−６−メトキシキノリンジホスフェート）の組合せに関する。より詳細に
は、本発明は、三日熱マラリア（Plasmodium vivax malaria）の治療および予防
におけるかかる組合せの使用に関する。

【０００２】 マラリアの治療のためのアトバクオンおよびプログアニルの組合せはこれまで
に、例えば、国際特許出願ＷＯ９４１２１６４に開示されており、その全開示内
容は引用することにより本明細書の一部とされる。アトバクオンおよびプログア
ニルの組合せはマラロンの名称（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ企業グループの
登録商標）で２５０ｍｇのアトバクオンおよび１００ｍｇのプログアニルを含有
する固定量の組合せとして市販されている。

【０００３】 薬剤耐性に対抗し、かつ、抗マラリア化学療法を改善するために、１種以上の
抗マラリア薬の組合せを同時または逐次のいずれかで用いることが標準的な診療
法となってきている。しかしながら、かかる組合せの多くは拮抗的なものであり
、その結果、あまり有効な治療でなくなり、しかも、投与計画が複雑になること
が多く、患者が治療を完了できない可能性が高まることとなる。さらに、４種の
ヒトマラリア寄生虫があり、抗マラリア薬のいずれの組合せに対してもその各々
が異なって反応し得る。特に、三日熱マラリアは、ほとんどの抗マラリア薬で処
置した後にも肝臓に潜伏型の寄生虫が生存するので、治療を成功させることが難
しい。

【０００４】 今般、驚くべきことに、アトバクオン、プログアニルおよびプリマキンを組み
合わせることによって抗マラリア活性の増強が達成されることが見出された。本
発明は特に、三日熱マラリアの治療および／または予防に向けられる。

【０００５】 第一の態様では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるマラリア、特に三日
熱マラリア、の治療および／または予防方法を提供し、これは治療上有効量のア
トバクオンを投与し、これと同時または逐次に治療上有粉量のプログアニルを投
与し、さらに、これと同時または逐次に治療上有効量のプリマキンを投与するこ
とを含んでなる。

【０００６】 本明細書および上記請求の範囲を通じて、特に断りのない限り、「含んでなる
(comprise)」ならびに「含んでなる(comprises)」および「含んでなっている(co
mprising)」などの語尾変化は、記載の整数もしくはステップ、または整数群を
含むが、その他の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップ群のいず
れをも排除するものでないと理解される。

【０００７】 好ましくは、アトバクオンおよびプログアニルを同時投与し、プリマキンを逐
次投与する。より好ましくは、アトバクオンおよびプログアニルを５：２の割合
で同時投与した後にプリマキンを投与する。最も好ましくは、アトバクオンおよ
びプログアニルを固定量の組合せであるマラロンとして投与した後にプリマキン
を投与する。

【０００８】 従って、好ましい具体例では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるマラリ
ア、特に三日熱マラリア、の治療および／または予防方法を提供し、これは治療
上有効量のアトバクオンおよびプログアニルを５：２の割合で同時投与し、治療
上有効量のプリマキンを逐次投与することを含んでなる。

【０００９】 第二の態様では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるマラリア、特に三日
熱マラリア、を治療および／または予防するために、プログアニルおよびプリマ
キンと逐次または同時投与する医薬の製造のためのアトバクオンの使用を提供す
る。

【００１０】 他の態様では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるマラリア、特に三日熱
マラリア、を治療および／または予防するために、プリマキンと逐次投与する医
薬の製造のためのアトバクオンおよびプログアニルの使用を提供する。

【００１１】 この態様の好ましい具体例では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるマラ
リア、特に三日熱マラリア、を治療および／または予防するために、プリマキン
と逐次投与する医薬の製造のための５：２の割合のアトバクオンおよびプログア
ニルの使用を提供する。

【００１２】 さらなる態様では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるマラリア、特に三
日熱マラリア、の治療および／または予防用医薬の製造のためのアトバクオン、
プログアニルおよびプリマキンの使用を提供する。

【００１３】 便宜には、アトバクオン、プログアニルおよびプリマキンは同時投与する。好
ましくは、アトバクオン、プログアニルおよびプリマキンは効力を増す割合で投
与する。

【００１４】 従って、本発明の他の態様によれば、アトバクオン、プログアニルおよびプリ
マキンの組合せが提供され、ここではアトバクオン、プログアニルおよびプリマ
キンは効力を増す割合で存在する。

【００１５】 本明細書において「効力を増す割合」とは、アトバクオン、プログアニルおよ
びプリマキンが、組合せの抗マラリア活性がアトバクオン、プログアニルもしく
はプリマキン単独、または個々の成分の活性を基にして組合せ上予測される相加
的活性のいずれかよりも高くなるような割合で存在することを示す。従って、個
々の成分は、効力を増す割合で存在する場合には、組み合わせによる相乗作用を
示す。

【００１６】 マラリア、特に三日熱マラリア、を治療するのに良好に使用できる効力を増す
割合とは、プログアニル：アトバクオン：プリマキンが１〜２５０：１〜１００
０：１の範囲である。好適には、効力を増す割合は２〜１００：５〜２００：１
の範囲である。特に好ましい効力を増す割合は４〜３０：１０〜７５：１の範囲
である。

【００１７】 本発明のさらなる態様によれば、個別投与としてのアトバクオン、プログアニ
ルおよびプリマキンを組み合わせて含んでなるキットが提供される。好ましくは
、キットは５：２の割合のアトバクオンおよびプログアニル、ならびにプリマキ
ンを含んでなる。最も好ましくは、キットはマラロンおよびプリマキンを含んで
なる。

【００１８】 抗マラリア薬として有効であるために必要とされるアトバクオン、プログアニ
ルおよびプリマキンの組合せの量は当然に多種多様であり、最終的には医師また
は獣医の裁量により決定される。考慮される因子としては投与経路および製剤の
性質、哺乳動物の体重、年齢および全身状態ならびに治療される疾病の性質およ
び重篤度が挙げられる。一般に、マラリアの治療のためのヒトに対する好適な有
効投与量はプログアニル０．２〜２０ｍｇ／体重ｋｇ／日、アトバクオン２．０
ｍｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日およびプリマキン０．０５ｍｇ〜１０ｍｇ／体
重ｋｇ／日の範囲であり、例えば、プログアニル０．５〜１５ｍｇ／Ｋｇ／日、
アトバクオン４〜５０ｍｇ／Ｋｇ／日およびプリマキン０．１ｍｇ〜５ｍｇ／Ｋ
ｇ／日、特に、プログアニル３〜１０ｍｇ／Ｋｇ／日、アトバクオン１０〜２５
ｍｇ／Ｋｇ／日およびプリマキン０．２〜２ｍｇ／Ｋｇ／日である。好ましくは
、アトバクオンおよびプログアニルは３日間同時投与し、プリマキンは１４日間
単独投与する。

【００１９】 マラリアの予防のためのヒトに対する好適な有効投与量はプログアニル０．０
５〜２０ｍｇ／、アトバクオン０．２ｍｇ〜５０ｍｇ体重ｋｇ／日およびプリマ
キン０．０５ｍｇ〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲であり、例えば、プログアニ
ル０．１〜１０ｍｇ／Ｋｇ／日、アトバクオン０．５〜２０ｍｇ／Ｋｇ／日およ
びプリマキン０．１ｍｇ〜５ｍｇ／Ｋｇ／日、特に、プログアニル０．５〜５ｍ
ｇ／Ｋｇ／日、アトバクオン１〜１０ｍｇ／Ｋｇ／日およびプリマキン０．２〜
２ｍｇ／Ｋｇ／日である。好ましくは、アトバクオンおよびプログアニルはマラ
リア暴露中および曝露終了後さらに７日間同時投与し、プリマキンはマラリア暴
露終了後１４日間投与する。

【００２０】 上記の用量は薬剤自体について計算されているものと理解すべきである。 本発明の使用のためには、アトバクオン、プログアニルおよびプリマキンは好
ましくは医薬製剤として提供される。

【００２１】 医薬製剤は有効成分（すなわち、アトバクオン、プログアニルおよびプリマキ
ンの組合せ）を、１種以上のその医薬上許容される担体、および所望によりその
他の治療および／または予防成分とともに含んでなる。担体は製剤のその他の成
分と適合し、かつ、その受容者に有害でないという意味で許容されるものでなけ
ればならない。

【００２２】 従って、本発明は、アトバクオン、プログアニルおよびプリマキンの組合せを
１種以上のその医薬上許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬製剤を提供
する。好ましくは、アトバクオン、プログアニルおよびプリマキンの組合せは効
力を増す割合である。

【００２３】 本発明は医薬製剤の製造方法をさらに提供し、この製造方法は、アトバクオン
、プログアニルおよびプリマキンの組合せを１種以上のその医薬上許容される担
体と会合させることを含んでなる。

【００２４】 便宜には、アトバクオンおよびプログアニルの組合せは医薬製剤として単位投
与形で提供される。便宜な単位用量製剤は各々５ｍｇ〜３ｇの量、例えば、各々
２５ｍｇ〜２ｇの有効成分を含む。典型的な単位用量としては、例えば、５００
ｍｇのアトバクオン、２００ｍｇのプログアニルおよび１５ｍｇのプリマキンを
含み得る。

【００２５】 医薬製剤としては経口、局所（経皮、口内および舌下を含む）、直腸および非
経口（皮下、直腸内、筋肉内および静脈内を含む）投与ならびに鼻腔栄養チュー
ブによる投与に好適なものが挙げられる。製剤は、適当であれば、便宜には個別
の用量単位で提供してもよく、製薬技術の分野で十分に公知の方法のいずれによ
って製造してもよい。総ての方法は、有効成分を液体担体または微粉固体担体ま
たは双方と会合させ、次いで、必要であれば、成形して所望の製剤とするステッ
プを含む。

【００２６】 担体が固体である経口投与に好適な医薬製剤は、最も好ましくは、各々所定量
の有効成分を含有するボーラス、カプセル剤または錠剤などの単位用量製剤とし
て提供される。錠剤は所望により１種以上の補助成分とともに打錠または成形に
よって製造すればよい。打錠錠剤は好適な機械で粉末または顆粒などのフリーフ
ロー状の有効化合物を所望により結合剤、滑沢剤(lubricant)、不活性賦形剤、
滑沢剤(lubricating agent)、界面活性剤または分散剤と混合して打錠すること
によって製造すればよい。成形錠剤は不活性液体賦形剤を成形することによって
製造すればよい。錠剤は所望により被覆してもよく、被覆していない場合には所
望により筋をつけてもよい。カプセル剤は有効成分を単独または１種以上の補助
成分と混合してカプセル殻に充填し、次いで、それらを常法で密閉することによ
って製造すればよい。カシェ剤はカプセル剤と類似のものであり、ここでは有効
成分はいずれかの補助成分とともにライスペーパー包に密閉されている。アトバ
クオン、プログアニルおよびプリマキンの組合せはまた、分散性顆粒として製剤
化してもよく、これは例えば投与前に水に懸濁するか、あるいは食物に振りかけ
てもよい。顆粒は、例えば、袋に詰めてもよい。担体が液体である経口投与に好
適な製剤は水性の液体または非水性の液体の溶液または懸濁液として、あるいは
水中油液体エマルションとして提供してもよい。

【００２７】 経口投与用製剤としては徐放投与形、例えば、有効成分が適当な放出制御マト
リックス中に製剤化されているか、好適な放出制御フィルムで被覆されている錠
剤が挙げられる。かかる製剤は予防的使用に特に便宜であり得る。

【００２８】 また、有効成分は鼻腔栄養チューブによる投与に好適な溶液または懸濁液とし
て製剤化してもよい。

【００２９】 担体が固体である直腸投与に好適な医薬製剤は、最も好ましくは単位用量坐剤
として提供される。好適な担体としてはココアバターおよび当技術分野で通常用
いられるその他の材料が挙げられる。便宜には、坐剤は有効な組合せを軟化また
は融解した担体と混合し、次いで冷却して鋳型で成形することによって形成すれ
ばよい。

【００３０】 非経口投与に好適な医薬製剤としては、水性または油性ビヒクル中の有効な組
合せの滅菌溶液または懸濁液が挙げられる。注射用製剤はボーラス注射または点
滴に適応できる。便宜には、かかる製剤は製剤の導入後必要となるまで密閉され
ている単位用量または複用量容器で提供される。あるいは、有効成分は使用前に
滅菌した発熱物質を含まない水などの好適なビヒクルで構成される粉末形態であ
ってもよい。

【００３１】 アトバクオンおよびプログアニルの組合せはまた、長期間作用するデポー製剤
として製剤化してもよく、これは筋内注射かまたは例えば皮下もしくは筋肉内へ
の埋植によって投与してもよい。デポー製剤は、例えば、好適な重合もしくは疎
水性物質またはイオン交換樹脂を含み得る。かかる長期間作用する製剤は予防的
使用に特に便宜である。

【００３２】 上記の担体成分に加え、上記の種々の投与経路用の医薬製剤は、適当であれば
、賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存料（酸化
防止剤を含む）などのような１種以上のさらなる担体成分、ならびに製剤を意図
される受容者の血液と等張にする目的で含まれる物質を含み得るということが理
解されるはずである。

【００３３】 獣医学的使用に好適な組成物としては経口、非経口および第一胃投与に適する
ものが挙げられる。

【００３４】 アトバクオンを製造する方法は欧州特許第１２３，２３８号に記載されており
、この全開示内容は引用することにより本明細書の一部とされる。

【００３５】生物学的データ ： マラリアの急性症状（例えば、発熱）および寄生虫４０個体／μｌより多い無
性三日熱プラスモジウム寄生虫血症を示す４５人の成人を、１０００ｍｇのアト
バクオンおよび４００ｍｇの塩酸プログアニルで３連続日、次いで１日あたり３
０ｍｇのプリマキンで１４日間処置した。

【００３６】 ４５人の患者のうち３５人について１２週の追跡期間を完了した。３３人（９
４％）は十分な臨床応答を示した。２人の患者（６％）は５６日目に再発し、後
期治療の失敗が考えられた。

【００３７】 半寄生虫清掃時間（median parasite clearance time）は８８時間であり、半
発熱清掃時間（median fever clearance time）は３４時間であった。

【００３８】 本明細書および請求の範囲が一部をなす出願は、後続出願のいずれについても
優先権の基礎として用いることができる。かかる後続出願の請求の範囲は本明細
書に記載の特徴または特徴の組合せのいずれに向けられるものであってもよい。
それらは物、組成物、方法または用途請求項の形態をとってよく、限定されるも
のではないが、一例として本願の１以上の請求項を含み得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジェフリー、デビット、チュレイ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ピー．オ ー．ボックス、13398、ファイブ、ムーア、 ドライブ、グラクソスミスクライン内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC28 MA02 MA03 MA04 NA05 ZB38 ZC75 4C206 AA01 AA02 CB28 HA31 MA02 MA03 MA04 NA05 ZB38 ZC75

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒトを含む哺乳動物におけるマラリア、特に三日熱マラリア、の治療および／
   または予防方法であって、治療上有効量のアトバクオンを投与し、これと同時ま
   たは逐次に治療上有効量のプログアニルを投与し、さらに、これと同時または逐
   次に治療上有効量のプリマキンを投与することを含んでなる方法。
2. 【請求項２】 ヒトを含む哺乳動物におけるマラリア、特に三日熱マラリア、を治療および／
   または予防するための、プログアニルおよびプリマキンと逐次または同時に投与
   する医薬の製造のためのアトバクオンの使用。
3. 【請求項３】 ヒトを含む哺乳動物におけるマラリア、特に三日熱マラリア、の治療および／
   または予防用医薬の製造のためのアトバクオン、プログアニルおよびプリマキン
   の組合せの使用。
4. 【請求項４】 アトバクオン、プログアニルおよびプリマキンが効力を増す割合で存在する、
   アトバクオン、プログアニルおよびプリマキンの組合せ。
5. 【請求項５】 個別投与用のアトバクオン、プログアニルおよびプリマキンを組み合わせて含
   んでなる、キット。
6. 【請求項６】 アトバクオン、プログアニルおよびプリマキンの組合せを１種以上の医薬上許
   容される担体と組み合わせて含んでなる医薬製剤。