JPS6036424A - 液体潤滑剤を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、医薬上許容される親水性液体潤滑剤を含有す
る固体医薬組成物に関する。

従来技術 従来、ステアリン酸マグネシウムのことき、疎水性潤滑
剤を使用すると、投与剤形の溶解速度の低下を招き、結
果的に吸収速度の低下が生じうろことが知られているが
、打錠およびハードゼラチンカプセル剤の充填を行なう
医薬製造分野においては、固体の疎水性潤滑剤ｉ剤が使
用され続けている。

いくつかのカプセル処方において一ステアリン酸マグネ
シウム濃度の増加に伴なって溶解速度の低減を招くこと
は−ザミンおよびユング（Ｓａｍｙｎａｎｄ　Ｊｕｎｇ
、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、　５９　、１６９　（
１９７０））に開示されている。またーイランロイら（
Ｉｒａｎｌｏｙｅｃｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃ
ｉ、６７．５３５　（１９７８））は、サリチル酸、ア
スピリンおよびそれらの等モル混合物の溶解速度に及ぼ
す疎水性潤滑剤（ステアリン酸カルシウム、モノステア
リン酸′グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸およびタルク）の濃度の影響について検討して
おり、タルクを除くいずれの潤滑剤もその濃度の増加に
伴ない溶解速度の減少を生ずると報告している。この著
者らは、疎水性潤滑剤が溶解性を低下させるのであるな
ら、高水溶性潤滑剤は溶解性を増加させるであろうと結
論している。しかしながら、ポリエチレングリコール４
０００は、５％もの０度において一溶解性に影響を与え
ず〜このことから、晋者らは、溶解性を高めるには、潤
滑剤は一水溶性であると同時に界面活性でなければなら
ないとしている。レビイら（Ｌｅｖｙ　ｅｔ　ａｌ、、
　Ｊ、　ｐＨａｒｍ。

Ｓｃｉ　、旦λ、１１３９（１９６３））は、すてに、
ラウリル硫酸ナトリウムが、圧縮錠剤において、ステア
リン酸マグネシウムよりも、サリチル酸の溶解速度を上
昇させることを示している。

薬剤物質の崩壊および溶解を助けるために薬剤処方中に
界面活性剤を使用することは、公知のことである。ラチ
マンら（Ｌａｃｈｍａｎ　ａｔ　ａｌ、、　Ｔｈｃｏｒ
ｙａｎｄ　Ｉ’ｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒ
ｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ、　５ｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉ
ｏｎ、　ｐｐ、　１０８−９　）は、液体、半固体およ
び固体を含むほとんど全ての投与形態において、界面活
性剤を使用することを開示している。該界面活性剤は、
ある種の薬剤の吸収および効能において重要な役割をは
たす。この役割の性格は非常にあいまいである。吸収の
向上および薬剤吸収の遅延の両方とも界面活性剤の存在
により生ずると考えられている。ある界面活性剤の機能
が、薬剤自身に対するその界面活性剤の作用に基つき、
該薬剤の溶解性、溶解速度および／または吸収性を変化
させるものであるのか、あるいは、患者の体内の半透膜
に対する界面活性剤の作用に基つき変化を生じさせるも
のであるのかは必ずしも決定しうるものではない。同様
に、ミセル単位の形成およびその極性／非極性分子の配
向が、界面活性剤の機能に対して重要−ｃある力受うが
容易に確認することはできない。

ヂオ（Ｃｈｉｏｕ　ｃｔ　ａｌ、、　Ｊ、円］ａｒｍ　
、　Ｓｃｉ、　５５　。

１７ｆ１２（１，９７６））は−水性界面活性剤溶液か
ら結晶化を行なうことによる貧水溶性薬剤の溶解速度（
７，）　向１を開示している。ここではポリソルベート
８０　（Ｐｏ１ｙｓｏｒｂａＬｅ　８Ｑもしくはｌ’ｗ
ｃｃｎ　８０　）が薬剤を沈殿させるため２．５９′）
水性溶液にて用いられ−Ｃいる。

レークら（Ｌｃｒｋ　ｃｔ　ａｌ　、、　Ｉ’ｈａｒｍ
、　Ｓｃｉ、　６７゜ｓｒ　３ｓ　（］、、　９７８　
）　）は−湿潤および溶解を同士させる疎水性薬剤粒子
の親水性被覆を開示し−Ｃいる。

米国時１／１第３　’Ｊ　２７１．９６−ｇ（ｌｌｃｒ
ｓｂ　）　Ｌｌ、疎水性潤ｔ１゛１剤を親水性材料で被
覆（、て−該ＩＶｊ滑剤を含む冶療用組成物のイ１イ解
性を向−にさぜうることを示し−Ｃいる。

クンドハー用・ら（にｏｏｄｈａｒＬ　ｃｔ　ａｌ　、
Ｊ、　Ｉ’ｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、４多２　、３０４　（１９７３）　）は−錠剤
およびカプセル剤の溶解速度をテストするノｊ法を開示
（、て（ハる。この；１１名らは、イ尾白１のｉｔ月究
において−ハードゼラチンカプセル処方に用いられる標
へ（、画側２１゛１剤であるステアリン酸マグネシウム
のレベルの増加により崩壊／溶解肋間が長くなることか
示されたと記載している。事実−ステアリン酸マグネシ
ウムは−ハードゼラチンカプセルの内容物に対しその防
水を行なう。この著者らは、その３０’８頁において−
ラ・クリル硫酸すトリウｌ、のことき界面活性剤を加え
ると、酵素のない人ｆ７胃液中Ｉ・こお目るテストにお
いて、カプセル剤の崩４′ｊ！Ｊか改良されると記載し
ている。

ショー１−ら（５ｌｌｏｒｔ　ｃｔ　ａｌ、、　Ｊ、　
Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ。

６１．１７３３（１９７２））は、Ｎ−アルキルポリオ
キシエチレン界面活性剤を劇む数多くの系におけるヒド
ロコルデシンの溶解を開示し）′いる。

米国特許第３８６２３１１弓（１９７５年１月２１［」
発行−Ｌｃｅｓｏｎ　）は、プロゲステロンを含む組成
物の溶解および吸収を助するポリエチレンクリコール担
体と結合し７た各種のタイプの界面活性剤の使用を開示
しでいる。好ま［−２い界面活性剤は、非イオン系であ
る。

ゲネイディら（Ｇｃｎｃｉｄｉ　ｃｔ　ａｌ、、　Ｊ、
円１ａｌ’１１１゜ＳＣｉ、６７．１１４（１９７８）
）ｉｉｉ剤の溶解速度の向［晃ぞのＧｌ吸収速度との間
の理論的関係を開、」＜シている。

発明の構成 本発明は、医薬Ｊ：、Ｗ＋容される液体親水性潤２１・
１剤、！−ｊ’−１質な混合物を形成している治療剤か
らなる固体医薬組成物を提供するものである。該固体医
薬！１］成物は−ハート゛カプセル製品または錠剤１こ
用いるに適している。

本発明の医薬組成物に用いられる液体親水性制汗）剤は
一従来の固体疎水性潤滑剤と間柱に機能し−加えて、ハ
ードゼラチンカプセル本体に充填する吉きＩこ乾ハ８　
ｉｌｌ成物代物当な流動稲性を（＝Ｊ与しくＲｃｉｃ＋
ＣＬ　ａｌ、、　、１．円＋ａｒｍ、Ｓｃｉ、５７．６
６０　（１９６８））、ハードゼラチンカプセルの充填
に用いられる粉体充填ホッパー内でのロータリーオーカ
ーの粘着を防止しく　Ｃ，Ｌｉｎｄｃｎｗａｌｄ、　Ｐ
ｈａｒｍ、Ｉｎｄ。

Ｑ、６１４　（１９６５））−充填したカプセル本体を
キャップになめらかにはめ込んで密閉を行なわせる一方
、以後の操作において容易に分離が生ずる程にカプセル
本体とキャップ間の厚捺を猛しることはない。

さらに、潤滑剤として液体を使用することにより、カプ
セルの充填および医薬粉体混合物の調製において従来生
していた粉塵の発生をとしく減ノ赴させる。このような
火気中の粉塵の減少は−トランキライザーーバルビッー
ル酸塩、鎮ｌｌ１ｉ剤−抗生物質１ｉＱ＝圧剤、抗炎症
剤−ステロイド（Ｊｊ、ルモン）など、接触外皮Ｉ葭炎
を生じたり、また一作業者の吸入により全身に対する影
響を誘発しうる薬剤の取扱いにおいて大きな価値かある
。液体潤滑剤を用いた場合、充填後、もはやハードゼラ
チンカプセル剤をみかく必要かない程度ｌこ粉ｐ１［８
が減少する。

さらに、該液体潤滑剤は、固体製剤処方の状態におい７
−可能なかきり均一とされるのか好ましい界面活性剤、
低レベル活性物質または他のアジュバントを、溶液、懸
濁液またはエマルションの形態に含有させるだめの理想
的な媒体を提供する。

またーハードゼラチンカプセル中に存在する液体潤泪剤
は、低溶解速度を招く老化（さらに重合が起こりゼラチ
ンカプセルが硬化する）を減少させる傾向がある。

同様の利点は、錠剤の製造に本発明の医薬組成物を使用
したときにも生する。該液体潤滑剤は、粉体混合物の良
好な流動性および圧縮特性を与え、粉塵の発生、移動を
最少限とし、グイおよびパンチのなめらかさを良好なも
のとして錠剤と金属部分との接着を防止する。

本発明による各種医薬処方に用いられる液体親水性潤泪
剤としては、分子量約２００〜約９００の範囲のポリア
ルキレングリコール（例えは、ポリエチレンクリコール
およびポリプロピレングリコール）、グリセリン、ポリ
プロピレングリコールおよび液体多価アルコール脂肪酸
エステル（例えは、グリコムル（Ｇｌ　ｙｃｏｍｕｌ■
）または、グリコスパース（Ｇｌｙｃｏｓｐｃｒｓｅ■
））なとが挙けられる。

これら潤滑剤では、独特の問題が生じ、特定の用途にそ
の使用か限定されることがある。例えば、グリセリンお
よびプロピレングリコールは、非常に吸湿性であって、
医薬において物理的および化学的問題を生じつる。さら
に粘稠なりリコスパースは、ハードカプセル本体の口め
部分の外側を被覆する傾向があり、摩擦をなくし一取扱
い中にカプセルが分離する傾向かある。したがって、好
ましい液体潤滑剤は、分子量約２００〜約９００のポリ
エチレングリコールである。最も好ましい液体潤滑剤は
、分子量約３８０〜約４２０の範囲のポリエチレンクリ
コール（ＰＥＧ４００）である。

これらの潤滑剤は一測滑性に加えて−あるレベルの界面
活性を示し、また、ハードゼラチンカプセルに充填され
る医薬組成物の製造に用いるのに理想的である。

さらに一本発明は、医薬」二許容される液体親水性潤滑
剤および界面活性剤との均質な混合物を形成した治療剤
からなる固体医薬組成物を提供するものである。該界面
活性剤は、さらに−該医薬組成物と該組成物を溶解する
液との間に生ずる液体一固体界面における表面張力を減
することにより溶解速度を改善する。すなわち、該液体
潤滑剤の親水性は、錠剤またはカプセル剤のマトリック
ス中への水の浸透を促進するとともに、該界面活性剤に
より固体物質の湿潤性が改良され−これに伴ない溶解速
度が著しく改善される。本発明の医薬組成物に配合され
る典型的な界面活性剤は一公知のカチオン系、アニオン
系およびノニオン系の界面活性剤であり一例えば、ポリ
オキシエチレンソルビクン脂肪酸エステル（Ｔｗｃｃｎ
　２０−８５、ＩＣ１社、米国）、プロピレンオキシド
およびプロピレングリコールの重合により形成された疎
水性塩基のポリオキシエチレン濃縮物（Ｐｌｕｒｏｎｉ
ｃ　またはＰｏｌ　ｏｘａｍＣｒシリーズ＋ＢＡＳＦ　
ＷｙａｎｄｏｔｔｅＣｌｌｃｍｉｃａｌ　Ｃｏ　、社製
）−ソルビタンモノラウレーｌ−（５ｐａｎ　２０−　
ＩＣＩ社製−米国）−オクチルフェノキシポリエトキシ
エタノール（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ−Ｒｏｌｕｎ　ａｎｄ　
ｒｌａａｓ社製）、塩化セチルピリジニウム、ジオクチ
ルナトリウムスルホスクシネートなどが挙げられる。

本発明の医薬組成物の製造に用いられる液体親水性潤泪
剤および界面活性剤の量は、治療剤および用いられる他
の錠剤またはカプセル剤アジュ７＜ントの特性により大
きく変化しうる。しかし、これらのいずれか、または両
方の最適量は一実験自勺に容易に決定することができる
。例えは、以下の実施例１において示されるオキサゼパ
ムを含有する通常の処方にＩ’ＥＧ４００を５％ずつ増
量した一連の試験では、約２５重量％が有用潤滑剤濃度
の最大であることを示し、該濃度において、該処方は一
塊状となり、自動的または半自動的充填機での充填がし
にくくなる。また、４５分間における７５％以上の溶解
を提供するように液体潤滑剤および界面活性剤の量の調
整をすることもｉｎ　ｖｉ、Ｌｒ。

における溶解速度の検討のくり返しにより容易に行なう
ことができる。

本発明の新規医薬組成物において用いることができる治
療剤は、ハードゼラチンカプセルまたは錠剤により投与
されるに適したいかなる公知の固体治療剤であってもよ
い。一般に、本発明の医薬。

上許容される液体潤滑剤および界面活性剤の組合せは、
トランキライザー、バルビッール酸塩、鎮症剤−抗生物
質、降圧剤−抗炎症剤−ポルモンスデロイドなどを包含
するｉｎ　ｖｉｔｒｏ　にて低い速度し７か発現しえな
い貧溶解性治療剤の溶解速度を著ｊ〜く改良する１月的
に対し非常に有利に用いうる。

貧溶解性の活性薬剤を含有する本発明組成物の溶解性の
向上は、潤泪剤−界面活性剤の組合ぜを含有さぜたのち
、微粉砕または篩別により荒い粘着オ’；Ｃ子の６１集
を減少させ、潤２１゛１剤−界面活性剤の組合せの最大
限の分配を達成することによりさらに最適化される。複
数回の微粉砕または篩別による初期の腸集粒子の破壊効
果により溶解速Ｊ、αを向上させてもよい。

オキサセパムは、低溶解速度を有する化合物の好例であ
るのて−ハードゼラヂンカプセル剤に充填を行なう以下
の実施例の治療組成物において治療剤七して用いる。し
かし一本発明１ｌｌ−オキザセバｊ、または比較的不溶
性の薬剤におりる使用にのみ限定されるものではない。

液体親水性潤泪剤−界面活性剤をさらに他の界面活性剤
と共に−あるし薯Ａなしで使用して一現在一通常、固体
疎水性潤滑剤、例えば−ステアリン酸マグネシウムータ
ルクまたはステアリン酸とともに配合が行なわれてる錠
剤化およびバー　ドゼラチンカプセル化された医薬組成
物の溶解速度を増加させることかでき、また、これは、
該薬剤自身か団■１ｔｒＯおよび１ｎｖｉｖｏ　にて容
易に溶解する場合においてもｉｉＪ能である。

本発明にて達成される溶解速度の典型的な改良例を説明
するために用いる以下の各処方において、活性物質（オ
キサセパム）および錠剤賦形薬（乳糖およびクロスカル
メロース（Ｃｒｏｓｃａｒｍｃｌｌｏｓｅ））を含有す
る固体成分は−まず、適当なミキ→ノーー中でｔ１■合
される。潤滑剤（Ｉ゛１・、Ｇ４００）および界面活性
剤（Ｉ’ｏｌｙｓｏｌｂａｔｃ　Ｂ　□　）からなる液
体成分は一適当なミキサーにより混合される。この配合
物を混合した粉体に徐々に添加して混合し一適当な分散
体とする。この湿潤物質をフルイ（Ｎｏ、３０）に通し
、ついて、再ひ混合し、ざらに均一な分散体とする。ス
テアリン酸マグネシウムの存在する処方においては、該
固体疎水性潤滑剤は、細かい−７１Ｌｆを−」〕して混
合粉体に添加し、ついで完全な混合か？＋なわれる。こ
れら処方中の成分の単位は、・資−（：　ｇｊｙである
。

前記表より明らかなごとく、実施例■において、単に固
体疎水性潤滑剤（ステアリン酸マグネシウＬ　）　Ｑ）
　ｉ、’、を減らし、内部架橋カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム塩崩壊剤（クロスカルメロースナトリウ
ム）を添加することにより、溶解速度は著しく改善され
る。実施例ＩＩＩの結果より、潤滑剤なしに崩壊剤を単
独で添加することは、問題点の解決とはならないことが
わかる。実施例ＩＶの溶解率は、液体親水性低分子量ポ
リエチレングリコール（ｐ　１＞　Ｇ　４００　）の添
加によるきわめて改善された結果を示しており、このポ
リエチレングリコールは、潤泪剤および弱い界面活性剤
として作用する。他の界面活性剤（Ｐｏ１ｙｓｏｒＩ）
ａｔｃ　８Ｑ　）を少量添加すると、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
　における３０分溶解速度は、投与組成物の８５〜９５
％に改善される。

これは、望ましいとして、現在、ｕ、ｓ、ｐ、ｘｘ−へ
、Ｆ、ＸＶ　、１９８０により提案されている４５分間
における７５％以上の必要ｉｎ　ｖｉＵｒｏ溶解速度を
」二回っている。

以下の実施例から明らかなごとく、他の界面活性剤は、
該液体親水性潤滑剤とともに一同様に良好な作用をなし
一医薬組成物を速やかに溶解させる。

第２表 前記データを示したｉｎ　ｖｉｔｒｏ　の溶解性の研究
は全て、Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸ　、　Ｎ、Ｆ、　ＸＶ　、　
１９８０に記載の方法により−０，ＩＮ塩酸を溶解媒体
として用いて行なわれる。実際に、前記実施例■の医薬
組成物の処方により充填されたハードゼラチンカプセル
剤は−ｉｎ　ｖｉｖｏにて生体有効性を提供し、これは
、現在型１敗されている圧縮錠剤からの吸収速度および
程度に比べて統計的に有意ではないが、非常に望ましく
、現在存在するいかなる薬剤においても達成するのは困
難である。したがって、活性成分としてオキサゼパムを
用いる典型的な医薬剤型は、オキサゼパム約ｌＯ〜約３
０Ｔｎｇ−１、−４゛　分子量約２００〜約９００のポ
リアルキレングリコール、組成物約０５〜約２０！Ｔｌ
６１％、界面活性剤約０．１〜約２５重量％および充填
剤を含有する。

ハードゼラチンカプセル充填に用いられるオキサゼパム
の好ましい剤形は、オキサゼパム約１０〜約３０ｍ５−
分子量約３８０〜４２０のを効ポリエチレングリコール
潤滑剤約３〜約１１重量％、有効ノニオン界面活性剤約
０．５〜約２．５重量％を含有し、充填剤および／また
は１種またはそれ以上のアジュバントを配合して、約１
６５〜２０５■の投与単位を与える。

ハードゼラチンカプセルを用いた単位投与用剤形の３種
の例をつぎに示す。単位はｍ２である。

オキサゼパム、ＵＳＰ　１０　１５　３０乳糖、ＵＳＰ
　１６７　１６２　１４７クロスカルメロース

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）医薬」−許容される液体親水性１ｊｊｌａ　？Ｃ
   １剤と均質な混合物を形成した治療剤からなることを特
   徴とする固体医薬組成物。 （２）潤？１”１剤か、分子１ｔ、約２００〜約９００
   の液体ポリアルキレングリコールである１）ＩＪ記第ｔ
   ｎ　項の医薬組成物。 （３）　ポリアルキレンクリコールが、分子量約３８０
   〜約４２０を有するポリエチレンクリコールである前記
   第（２）項の医薬組成物。 （４）均質な混合物が、医薬」二許容される界面活）イ
   １剤を含有する前記第（１）項の医薬組成物。 （５）界１１１１活性剤が−ポリオキシエチレンソルビ
   クンの脂肪酸エステル−プロピレンオキシドとプロピレ
   ングリコールとの重合により製造された疎水性塩基のポ
   リオキシエグーレン濃縮物、ソルビタンモノワウ１／−
   ト、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、塩化
   セチルビリシニウｊ、またはジオクチルガドリウムスル
   ホスクシネ−１・である前記第（４）項の医薬組成物。 （６）通常処方の治療剤が、ｉｎ　ｖｉＬｒｏ　Ｉこて
   ４５分間で７５％以上の溶解速度をイｊｉする前記第ｔ
   １＋ｑｉの医薬組成物。 （７）治療剤かオキサゼパムである前記第（１）項の医
   薬組成物。 （８）オキ→ノーゼパム約１０〜約３０　ｍｙ−分子”
   額１２００〜約９００の液体ポリエチレングミノコール
   組成物約０．５〜約２５重量％、界面活性斉１１約０１
   〜約２５重最％および充填剤からなる／’ｔ　−ｔ’セ
   ラチンカプセル充填用の前記第（１）項の医薬糸且成４
   勿。 （９）　オキ→ノーセパム約１０〜約３０　ｍ１７−分
   子量約３８０〜約４２０の有効ポリエチレンク゛１ノコ
   ール潤滑剤約３〜約１１重重％−有効ノニオン界面を占
   性剤約Ｑ、　５〜約２５市量％および充填斉］ｊＩＪ′
   −らん（るハードセラチンカプセル充填用の前記第（１
   ）項の医薬組成物。 （１０）　オキサゼパム約１０ｍ１、乳糖約１６７ｍｙ
   −クロスカルメロースナトリウム約６．６　ｍｙ、分子
   量約３８０〜約４２０のポリエチレングリコール約１．
   １ｍｙおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
   テル界面活性剤約０．２２　ｍｇからなる前記第（９）
   項の医薬組成物。 （１１）オキ→ノーゼパム約１５　ｍｙ、乳糖約１６２
   　ｒｑ、クロスカルメロースナトリウム約６．６■１分
   子量約３８０〜約４２０のポリエチレングリコール約１
   、、１　ｍｇおよびポリオキシエチレンソルビクン脂肪
   酸エステル界面活性剤約０．２２　ｍｉから！ヱる前記
   第（９）項の医薬組成物。 （１２１オキザゼパム約３０　ｍｇ、乳糖約１４７　ｍ
   ｙ、クロスカルメロースナトリウム約６．６＋ｖ、分子
   量約：３８０〜約４２０のポリエチレンクリコール約１
   １〜およびポリオキシエチレンソルビクン脂肪酸エステ
   ル界面活性剤約０２２〜からなる前記第（９）項の医薬
   組成物。 （１３）潤滑剤として分子量約２００〜約９００の液体
   親水性ポリアルキレングリコールを用いることからなる
   治療剤処方および潤滑剤を含有するハードゼラチンカプ
   セルまたは錠剤の溶解性を改良する方法。 ０４１　ポリアルキレンクリコールか一分子量約３８０
   〜約４２０を有するポリエチレンクリコールである前記
   第０３）項の方法。