JPH01128924A - ピペリジノアルカノール誘導体の製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はピペリジノアルカノール誘導体類の製剤組成物
に関する。

〔従来の技術〕

種々のピペリジノアルカノール誘導体が米国特許３，８
７８，２１７．４，２５４．＋２９、及び４，２８５，
９５７に抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、及び気管支
拡張剤として有用な化合物として開示されている。これ
らの一般式で定義されたピペリジノアルカノールの範囲
内にα−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）
−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジ
ンブタノールが含まれており、これは季節的なアレルギ
ー性の鼻炎の徴候を有する患者の治療に固体単位投与形
で製剤組成物として市販されている。

一般に、これらのピペリジノアルカノール誘導体は水中
にわずかしか溶けないので、ｌ又はそれ以上のこれらの
化合物を含有している製剤組成物中の治療上不活性の成
分は、経口投与の後それらの化合物の効率的且つ即座の
吸収及び生物への利用可能性のために非常に重要である
。

〔課題を解決する手段〕

経口投与の後でこれらの化合物の効率的且つ迅速な吸収
及び生物利用性を可能とする新規な製剤組成物が提供さ
れる。

本発明はすべての各々の特許の開示が参照により本明細
書に取り入れられる米国特許３，８７８，２１７．４．
２５４，１２９、及び４，２８５，９５７に開示されて
いる種々のピペリジノアルカノール誘導体類の経口投与
のための製剤組成物に間する。これらの化合物は抗ヒス
タミン剤、抗アレルギー剤、及び気管支拡張剤として有
用であり、式（１）、（２）　、及び（３）によって開
示される。

式（１）の化合物は次の式に対応するもの又は製薬上受
は入れられるその酸付加塩である〔式中Ｒ１は水素又は
ヒドロキシであり、Ｒ２は水素であるか、又はＲ１及び
Ｒ２は一緒にＲ１とＲ２を有している炭素原子の間の第
二の結合を形成し、ｎは１〜３の正の整数であり、Ｚは
チエニル、フェニル又は置換フェニルであり、ここで置
換フェニルの置換基は置換フェニル環のオルソ、メタ、
又はバラ位置に結合しており、置換基はハロゲン原子、
１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキル鎖、
１〜４個の炭素原子の低級アルコキシ基、ジ（低級）ア
ルキルアミノ基、又はピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
リノ、又はＮ−（低級）アルキルピペリジノからなる群
から選ばれる飽和単環式複素環である〕。

式（２）の化合物は、以下の式に対応するもの及び製薬
上受は入れられるその塩及びその個々の光学異性体類で
ある 〔式中Ｒ１は水素又はヒドロキシをあられし、Ｒ２は水
素をあられすか、又はＲ１及びＲ２は一緒にＲ１とＲ２
を有している炭素原子間の第二の結合を形成し、ｍは１
〜５の整数であり、Ｒ３は−ＣＨ３、又は−ＣＨ２０Ｈ
であり、Ａ及びＢの各々は水素又はヒドロキシであるが
、但しＡ又はＢの少なくとも一つは水素であり、Ａ又は
Ｂの一つはＲ３が−ＣＨ３のときには水素以外のもので
ある〕。

式（３）の化合物は以下の式に対応するもの及び製薬上
受は入れられるその塩及びその光学的異性体類である 〔式中Ｒ１は水素又はヒドロキシをあられし、Ｒ２は水
素をあられすか、Ｒ１及びＲ２は一緒にＲ１とＲ２を有
している炭素原子の間の第二の結合を形成し、ｍは１〜
５の整数であり、Ｒ４は−ＣＯＯＨ又は−Ｃ００アルキ
ルであり、ここでアルキル部分は１〜６個の炭素原子を
有しており、直鎖又は分枝鎖であり、Ａ及びＢの各々は
水素又はヒドロキシであるが、但しＡ又はＢの少なくと
も一つは水素である〕。

本発明によって提供される経口投与のための製剤組成物
は式（１）、（２）、又は（３）の化合物の少なくとも
一種の治療上有効型及びこれと組み合わせて組成物の約
２〜５０重量％の範囲の量の炭酸カルシウム、及び組成
物の約０．１〜約６重量％の範囲のノニオン性又は陽イ
オン性表面活性剤を含んでいる。更に、本発明の製剤組
成物は任意付加的に１又はそれ以上の他の治療上不活性
の成分を製剤科学技術に於いて良く知られ認められてい
るように含むことが出来る。

本発明の製剤組成物は錠剤、被覆錠剤、粉剤、ドラツギ
−１硬質又は軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョ
ン、又は懸濁液の形態で経口的に投与される。好ましい
本発明の製剤組成物は錠剤、被覆錠剤及びカプセルなど
の固体単位投与形である。単位投与物とは個々に投与さ
れる製剤組成物の量である。

式（１）、（２）、又は（３）の化合物の治療上有効量
は、単一又は複数投与レギメンに従って経口投与された
ときに所望の治療応答を（即ち、抗ヒスタミン、抗アレ
ルギー、又は気管支拡張効果）を生じる量である。有効
量は投与量当り体重キログラム当り約０．０１〜約２０
ｍｇの広い範囲にわたって変化し得る。単位投与量当り
約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇを与える製剤組成物が好まし
い。単位投与量当り約４０００〜約７０ｍｇ、そして約
４０００〜約１３０ｍｇを与える製剤組成物は特に好ま
しい。α−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル
）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリ
ジンブタノールが好ましい治療上活性成分である。

本発明の従ってｒノニオン性表面活性剤」という用語は
、比較的親水性のそして比較的疎水性の領域を含んでい
る種々のノニオン性化合物を含めた製剤科学技術に於い
て知られている製薬上受は入れられるノニオン性表面活
性剤を意味し、含んでいる。典型的にはこれらの表面活
性剤は、疎水性のアミン類、酸又はアルコールのアルコ
キシレートである。例えば、「製薬上受は入れられるノ
ニオン性表面活性剤」という用語は、その範囲に次の薬
剤を含むことが考えられる。ポリソルベート８０（ツイ
ーン８０としても知られている）なとのポリオキシエチ
レンソルビタンの種々の長鎖脂肪酸エステル類、プルロ
ニック−Ｆ１ａなどの種々のプロキサマー類又はプルロ
ニック類、種々の平均分子量のポリエチレングリコール
類、及びその誘導体類、例えばポリオキシエチレン脂肪
酸エステル類（例えばポリエチレングリコールモノステ
アレート）、又はこれらの混合物。本発明の製剤組成物
中の好ましいノニオン性表面活性剤は、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類及びポリエチレングリ
コール（平均分子量約４０００〜約９０００）である。

ポリソルベート８０及びポリエチレングリコール（平均
分子盟約８０００）が特に好ましい。

本発明に従って、「陽イオン性表面活性剤」という用語
は比較的疎水領域を含有している正電荷を有するイオン
種をもった種々のイオン性化合物を含んでいる。典型的
には、これらの表面活性剤は第四級アンモニウム塩、例
えばセチルピリジウムクロライド、七チルトリメチルア
ンモニウムブロマイド及びベンズアルコニウムクロライ
ドである。本発明の目的の為の好ましい陽イオン性表面
活性剤は、セチルピリジウムクロライドである。

本発明の製剤組成物中のノニオン性又は陽イオン性表面
活性剤の量は、約０．１〜約６重量％で変化し得る。好
ましい量は約０．５〜４重量％であり、約１〜約３重量
％が最も好ましい。

本発明の製剤組成物中に存在する炭酸カルシウムの量は
、約２〜約５０重量％て変化し得る。好ましい炭酸カル
シウムの量は、約２〜約２５重量％であり、約１２〜約
１５重量％が最も好ましい。当業者には炭酸カルシウム
が全部又は一部他の製薬上受は入れられる炭酸塩又は重
炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムで置き換えられ得るこ
とが容易にわかる。炭酸カルシウムは、有利な取り扱い
特性のために好ましい（即ち、高い湿度に敏感でない）
。

本発明の製剤組成物は任意付加的に１又はそれ以上の製
剤上不活性の成分であってこの技術で良く知られ認めら
れているものを含有することが出来る。そのような治療
上不活性の成分には結合剤、例えば予備ゼラチン化澱粉
、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含めたセルロー
ス誘導体類など、慣用の担体及び充填剤、例えば乳糖、
トウモロコシｊＧ粉、微結晶セルロースなど、潤滑剤、
例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、滑石、水素添
加植物油など、滑剤、例えば二酸化珪素など、崩壊剤、
例えばトウモロコシ澱粉誘導体類（例えば、ナトリウム
澱粉グリコレート）など、甘味剤、着色剤、香味剤、抗
酸化剤、などが含まれる。これらの追加的な成分は全体
の組成物重量の約９５％迄の量で存在し得る。特定の成
分又は複数の成分の選択及び使用量は、選ばれる特定の
投与形態に関して標準の手順及び実施形態を参照して当
業者により容易に決定され得る。固体単位投与形のため
の好ましい追加的成分の組み合わせは、予備ゼラチン化
トウモロコシ澱粉、微結晶セルロース、ナトリウム澱粉
グリコレート、及びステアリン酸マグネシウムを約２５
〜４５％、２０〜４０％、１〜１０％、及び０．１〜１
．０％、それぞれ好ましい量で含んでおり、それぞれ３
０％、３５％、５％、及び０．５５％が最も好ましい。

固体単位投与形に対する追加的な成分の別の好ましい絹
み合わせは、それぞれ微結晶セルロース、メトキシル含
量的２８〜３０％そしてヒドロキシプロピル含量的７〜
１２％そして粘度的５ｃｐＳを有するヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、及び
無定形二酸化珪素を好ましい量の約５０％〜７０％、１
％〜５％、０．５〜２％、及び０．１％〜１％の量でそ
れぞれ含んでいるものであり、それぞれ５９％、３％、
１％及び０．３％含んでいるものが最も好ましい。上の
量は組成物の重量パーセントを表わしている。

本発明に従う製剤組成物の成分は、慣用の処方及び製造
技術を用いて製薬科学技術に於いて良く知られる標準の
実施方法及び手順に従って経口投与のための投与形態に
混合される。

本発明の好ましい具体例に於いて固体投与単位は、次の
手順を用いて錠剤形に処方され製造される。

ノニオン性又は陽イオン性表面活性剤の水溶液及び他の
水溶性成分（例えば）ＩＰＭＣ）を活性成分（例えばα
−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕−４−
（ヒドロキシジフェニルメチル）−！−ピペリジンブタ
ノール）、微結晶セルロース、炭酸カルシウム（全量又
は一部）、及び予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉（もし
有るとき）の混合物と混合する。

このようにして生じた顆粒を乾燥し、粉砕して均一な寸
法にし、次に残りの成分、例えば炭酸カルシウムの残り
部分、二酸化珪素の無定形物、予備ゼラチン化トウモロ
コシ澱粉、ナトリウム澱粉グリコレート、及びステアリ
ン酸マグネシウムと混合する。全体の混合物を次に慣用
の条件下で慣用の錠剤機中で錠剤化に供する。

本発明に従って製造される錠剤は、−船釣に使用され、
製剤科学技術・で良く知らている標準の成分及び手順を
用いてフィルム被覆又は糖被覆され得ることがもちろん
理解される。そのように被覆された錠剤も本発明の範囲
内であることが意図されている。

本発明の製剤組成物は、迅速に放出するやり方で治療上
の活性成分が効率的に生物に利用されることを組成物が
提供しているということを示す受は入れられるインビト
ロの溶解特性を示す。本発明に従って「迅速放出」とい
う用語は、遅れた放出特性のないことを示す生物製剤概
念を意図している。

次の実施例は本発明の好ましい具体例を説明し、いかな
ることがあっても本発明の範囲を制限することを意図し
ていない。

〔実施例〕

実施例　１ 経口投与のための６０１１１錠剤 ３６０ｇのα−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェ
ニル〕−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピ
ペリジンブタノール、１１５０ｇの微結晶セルロース、
４９５ｇの炭酸カルシウム（重質）、及び７４３ｇの予
備ゼラチン化トウモロコシ澱粉を一緒にし、ミキサー中
で１０分間ブレンドする。この混合物に９９ｇのポリソ
ルベート８０の純水１．９１中の溶液を加え、良好な顆
粒が形成されるまで混合を続ける。

顆粒を１０メツシユのふるいに通し、４０ボルトで２０
分間の測定条件下でオーハウス水分計によって測定され
る水分含量的２．０％〜約２．５％まで１２０°Ｆ（４
９℃）で約１７時間乾燥する。乾燥した顆粒を１４メツ
シユのふるいに通す。

顆粒に２６４ｇの予備ゼラチントウモロコシ澱粉、１６
５ｇのナトリウム澱粉グリコレート、及び１８．１５ｇ
のステアリン酸マグネシウムを加え約２分間混合する。

錠剤プレスを用いて５５０ミリグラムの重量約９〜ＩＯ
キロボンド（ｋρ）の硬度に於いて、１３／３２インチ
、丸型、平坦表面、縁が傾斜した型押しで錠剤を圧縮し
た。

この手順によって次の組成の錠剤的６０００を生じた。

ネα−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−
４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジン
ブタノール 上の方法によって作られた錠剤の溶解特性を測定するた
めにｕ、ｓ、ｐ、パドル法を使用した。３７Ｔ５℃に保
った脱気０．ＩＮ塩酸の９００１中の５Ｏｒｐｍにセッ
トしたＵ、Ｓ、Ｐ、回転パドル装置中に錠剤を入れる。

６０分後溶解媒体の一部を取り出し、高性能液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）によってα−（４−（１，１
−ジメチルエチル）フェニルコート（ヒドロキシジフェ
ニルメチル）−１−ピペリジンブタノールについて検定
する。

６個の錠剤について平均した溶解の結果は、６０分後８
７．８％のα−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェ
ニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピ
ペリジンブタノールが溶解媒体中に放出されたことを示
した（　８６．１％〜８９．２％の範囲）。

ポリソルベート８００代りにセチルピリジウムクロライ
ドを使用した以外は同じ組成を有する錠剤を上記と類似
の方法で製造した。３つの各々の錠剤に対して平均した
溶解の結果は、６０分後１０３％のα−（４−（１，１
−ジメチルエチル）フェニル）−４−（ヒドロキシジフ
ェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールが溶解媒体
中に放出されたことを示した（１０２％〜１０５％の範
囲）。

実施例　２ 経口投与のための１２０ｍの錠剤 ４．３２ｋｇのα−（４−（１，１−ジメチルエチル）
フェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１
−ピペリジンブタノール、　Ｉｏ、５７に８の微結晶セ
ルロース及び１゜４４ｋｇの炭酸カルシウム（重質）を
−緒にし、ミキサー中で７分間チョッパーを用いてブレ
ンドする。

この混合物にゆっくりと７．９１の純水中の０．５４ｋ
ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９＋０５
ｃｐＳ）及び０．１８ｋｇのポリエチェレングリコール
（８０００粉末）の溶液を混合を続けながら加える。混
合を約２分間続け、ゆっくりと純粋を十分量加え、良好
な顆粒を与える（１８ｋｇバッチ当り約０．５１）。

更に３分間混合を続ける。

７０°Ｃで流動床乾燥機中で顆粒を１１５℃でコンピュ
ータツク水分分析計によって測定して約１．０％〜２．
０％の水分含量に乾燥した。乾燥した顆粒を２Ａ、＋２
５スクリーンを通過させる。乾燥顆粒を約５分間２０メ
ツシユスクリーンを通過させた０、０５４ｋｇの無定形
二酸化珪素及び０．７２ｋｇのＣａＣＯ３の混合物とブ
レンドする。４０メツシユスクリーンを通過させた０、
１８ｋｇのステアリン酸マグネシウムを上記の混合物に
加え５分間ブレンドする。

錠剤を適当な錠剤プレスを用いて５００ｍｇ及び約１２
〜１５ｋｐの硬度で圧縮する。

この手順は次の組成の１０００個の錠剤を生じた。

ａα−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−
４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジン
ブタノール ｂ約８０００の平均分子量のポリエチレングリコールＣ
メトキシル含量的２８％〜約３０％そしてヒドロキジプ
ロピル含量的７％〜約１２％そして粘度的５ｃｐＳを有
するヒドロキシプロピルメチルセルロース 上記の方法で作った錠剤の溶解特性を測定するためにｕ
、ｓ、ｐ、パドル法を用いた。３７±５℃に保った０、
１Ｎ脱気塩酸９００ｍ１中の５０ｒｐｍ＋にセットした
Ｕ、Ｓ。

Ｐ９回転パドル装置中に錠剤を入れた。４５分後溶解媒
体の一部を抜き出し、α−（４−（１，１−ジメチルエ
チル）フェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル
）−１−ピペリジンブタノールについてＨＰＬＣによっ
て検定した。

６つの錠剤に対する平均の溶解結果は４５分後８０゜０
％のα−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕
−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジ
ンブタノールが溶解媒体中に放出されたことを示す（７
８，３％〜８５．９％の範囲）。

１１Ｐｌ’ＩＣ（２９１０，５ｃｐｓ）が１．６重量％
そして微結晶セルロースが６０．１重量％であること以
外は上と同じ組成の錠剤を上記と類似の方法で製造した
。そのような錠剤６個に対して平均した溶解結果は、４
５分後８１．７％のα−（４−（１，１−ジメチルエチ
ル）フェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）
−トビベリジンブタノールが溶解媒体中に放出されたこ
とを示す（７８，５％〜８５．５％の範囲）。

出願人　メレルダウ　ファーマスーティカルズインコー
ボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）治療上有効量の少なくとも一種のピペリジノア
   ルカノール化合物又は製薬上受け入れられるその塩、ｂ
   ）組成物の約０．１重量％〜約６重量％の量の一種又は
   それ以上のノニオン性表面活性剤、及びｃ）組成物の約
   ２〜約５０重量％の量の炭酸カルシウムを含む固体単位
   投与形の製剤組成物。 ２、ピペリジノアルカノールがα−〔４−（１，１−ジ
   メチルエチル）フェニル〕−４−（ヒドロキシジフェニ
   ルメチル）−１−ピペリジンブタノールである特許請求
   の範囲第１項に記載の製剤組成物。 ３、α−〔４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕
   −４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジ
   ンブタノールが約６０ｍｇの量で存在する特許請求の範
   囲第２項に記載の組成物。 ４、α−〔４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕
   −４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジ
   ンブタノールが約１２０ｍｇの量で存在する特許請求の
   範囲第２項に記載の組成物。 ５、ノニオン性表面活性剤が組成物の約０．５〜約４重
   量％の量で存在する特許請求の範囲第３項又は第４項に
   記載の組成物。 ６、ノニオン性表面活性剤が組成物の約１〜約３重量％
   の量で存在する特許請求の範囲第３項又は第４項に記載
   の組成物。 ７、ノニオン性表面活性剤がポリソルベート８０である
   特許請求の範囲第３項に記載の組成物。 ８、ノニオン性表面活性剤がポリエチレングリコールで
   ある特許請求の範囲第４項に記載の組成物。 ９、炭酸カルシウムが組成物の約２〜約２５重量％の量
   で存在する特許請求の範囲第３項又は第４項に記載の組
   成物。 １０、炭酸カルシウムが組成物の約１２〜約１５重量％
   の量で存在する特許請求の範囲第３項又は第４項に記載
   の組成物。 １１、それぞれ組成物の約３重量％及び１５重量％のポ
   リソルベート８０及び炭酸カルシウムを含み、更にそれ
   ぞれ組成物の約３５重量％、３０．５重量％、５重量％
   、及び０．５５重量％の微結晶セルロース、予備ゼラチ
   ン化したトウモロコシ澱粉、ナトリウム澱粉グリコレー
   ト及びステアリン酸マグネシウムを含んでいる特許請求
   の範囲第３項に記載の組成物。 １２、それぞれポリエチレングリコール及び炭酸カルシ
   ウムを組成物の約１重量％及び１２重量％含んでおり、
   更に微結晶セルロース、ＨＰＭＣ、ステアリン酸マグネ
   シウム、及び二酸化珪素を組成物の約６０．４重量％、
   １．６重量％、１重量％及び０．３重量％含んでいる特
   許請求の範囲第４項に記載の組成物。 １３、ポリエチレングリコール、炭酸カルシウム、微結
   晶セルロース、ＨＰＭＣ、ステアリン酸マグネシウム、
   及び二酸化珪素をそれぞれ組成物の１重量％、１２重量
   ％、５９重量％、３重量％、１重量％及び０．３重量％
   含んでいる特許請求の範囲第４項に記載の組成物。 １４、ａ）治療上有効量の少なくとも一種のピペリジノ
   アルカノール化合物又は製薬上受け入れられるその塩、
   ｂ）組成物の約２〜約５０重量％の量の炭酸カルシウム
   、及びｃ）組成物の約０．１〜約６重量％の量の一種又
   はそれ以上の陽イオン性表面活性剤を含んでいる固体単
   位投与形の製剤組成物。 １５、ピペリジノアルカノール化合物がα−〔４−（１
   ，１−ジメチルエチル）フェニル〕−４−（ヒドロキシ
   ジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールである
   特許請求の範囲第１４項に記載の組成物。 １６、陽イオン性表面活性剤がセチルピリジウムクロラ
   イドである特許請求の範囲１４項又は第１５項に記載の
   組成物。 １７、陽イオン性表面活性剤が組成物の約３重量％をな
   している特許請求の範囲第１４項又は第１５項に記載の
   組成物。 １８、ポリソルベート８０及び炭酸カルシウムをそれぞ
   れ組成物の約３％及び１５重量％含み、更に微結晶セル
   ロース、予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉、ナトリウム
   澱粉グリコレート及びステアリン酸マグネシウムをそれ
   ぞれ組成物の約３５重量％、３０．５重量％、５重量％
   、及び０．５５重量％の含んでいる特許請求の範囲第１
   ６項に記載の組成物。