DE3873011T2

DE3873011T2 - Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend piperidinalkanolderivate.

Info

Publication number: DE3873011T2
Application number: DE8888116367T
Authority: DE
Inventors: Faraneh Attarchi; Jack Domet; Dhiren N Shah
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1987-10-07
Filing date: 1988-10-04
Publication date: 1992-12-03
Anticipated expiration: 2008-10-05
Also published as: FI92148C; AU2346088A; JPH01128924A; JP2722220B2; PT88681A; FI92148B; GR3005787T3; CA1316458C; DK172383B1; DK559288D0; IE60323B1; DK559288A; DE3873011D1; ES2051809T3; HUT48460A; IL87921A0; AR240018A1; KR890006235A; EP0310999A1; PT88681B

Description

Verschiedene Piperidinalkanolderivate werden in den U.S.- Patenten 3,878,217, 4,254,129 und 4,285,957 als Verbindungen, die als Antihistamine, Antiallergie-Wirkstoffe und Bronchodilatatoren verwendbar sind, offenbart. Vom Bereich dieser allgemein definierten Piperidinalkanole wird α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol umfaßt, das als ein Arzneimittel in Form einer festen Dosierungseinheit zur Behandlung von Patienten mit den Symptomen des saisonbedingten Heuschnupfens kommerziell verfügbar ist.
Im allgemeinen sind diese Piperidinalkanolderivate in Wasser nur minimal löslich, und daher sind die therapeutisch unwirksamen Bestandteile in einem Arzneimittel, das eine oder mehrere dieser Verbindungen enthält, bei der Bereitstellung ihrer wirksamen und sofortigen Absorption und Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung sehr wichtig.
Ein neues Arzneimittel wird jetzt bereitgestellt, das eine wirksame und sofortige Absorption und Bioverfügbarkeit dieser Verbindungen nach deren oraler Verabreichung ermöglicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung verschiedener Piperidinalkanolderivate, die in den U.S.-Patenten 3,878,217, 4,254,129 und 4,285,957 offenbart sind. Diese Piperidinalkanolderivate werden als Antihistamine, Antiallergie- Wirkstoffe und Bronchodilatatoren verwendet und werden durch die Formel (1)
beschrieben, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet; R&sub2; ein Wasserstoffatom ist; oder R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die R&sub1; und R&sub2; tragen, bilden; n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; falls n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, Z eine Thienyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten an der substituierten Phenylgruppe an den ortho-, meta oder para- Stellungen des substituierten Phenylringes gebunden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer unverzweigten oder verzweigten Niederalkylkette aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Niederalkoxyrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Di(niederalkyl)aminorest oder aus einem gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-(Niederalkyl)piperizin, besteht, oder falls n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, Z einen Rest der Formel
bedeutet, in der R&sub3; einen Rest der Formel -CH&sub3;, -CH&sub2;OH, -COOH oder der Formel -COOAlkyl bedeutet, in der die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und unverzweigt oder verzweigt ist; A und B jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten; mit den Maßgaben, daß mindestens einer der Reste A oder B ein Wasserstoffatom ist und einer der Reste A oder B kein Wasserstoffatom bedeutet, falls R&sub3; ein Rest der Formel -CH&sub3; ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze und einzelne optische Isomere davon.
Die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Arzneimittel zur oralen Verabreichung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel (1), die mit Calciumcarbonat in einer Menge, die sich von etwa 2 bis etwa 50 Gewichtsprozent der Zusammensetzung erstreckt, assoziiert ist, und ein nichtionisches oder ein kationisches Netzmittel in einer Menge, die sich von etwa 0.1 bis etwa 6 Gewichtsprozent der Zusammensetzung erstreckt. Ferner kann das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls einen oder mehrere weitere therapeutisch inerte Bestandteile, wie sie auf dem Fachgebiet der pharmazeutischen Wissenschaft allgemein bekannt und anerkannt sind, enthalten.
Das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung wird in Form von Tabletten, dragierten Tabletten, Pulvern, Dragees, harten oder weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen oral verabreicht. Die bevorzugten Arzneimittel der vorliegenden Erfindung sind jene in fester Form der Dosierungseinheit, wie Tabletten, dragierte Tabletten und Kapseln. Eine Dosierungseinheit ist die Menge des Arzneimittels, die einzeln verabreicht wird.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) ist die Menge, die durch die orale Verabreichung gemäß einem einfachen oder mehrfachen Dosierungsschema die gewünschte therapeutische Reaktion (d.h. antihistaminische, antiallergische oder bronchialerweiternde Wirkung) erzeugt. Eine wirksame Menge kann über einen weiten Bereich von 0.01 bis 20 Milligramm (mg) pro Kilogramm (kg) des Körpergewichtes pro Dosis variieren. Ein Arzneimittel, das 10 mg bis 150 mg pro Dosierungseinheit bereitstellt, ist bevorzugt. Arzneimittel, die 40 mg bis 70 mg pro Dosierungseinheit bereitstellen, und jene, die 110 mg bis 130 mg bereitstellen, sind besonders bevorzugt. Die Verbindung α-[4-(1,1-Dimethylethyl)- phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol ist der bevorzugte therapeutische Wirkstoff.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet und umfaßt die Bezeichnung "nichtionisches Netzmittel" pharmazeutisch verträgliche nichtionische Netzmittel, die auf dem Fachgebiet der pharmazeutischen Wissenschaft bekannt sind, einschließlich verschiedener nichtionischer Verbindungen, die relativ hydrophile und relativ hydrophobe Bereiche enthalten. Typischerweise sind diese Netzmittel Alkoxylate hydrophober Amine, Säuren oder Alkohole. Zum Beispiel wird beabsichtigt, daß die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliche nichtionische Netzmittel" innerhalb ihres Bereiches die folgenden Wirkstoffe umfaßt: verschiedene langkettige Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, wie Polysorbat 80 (auch als Tween 80 bekannt); verschiedene Poloxamere oder Pluronicverbindungen, wie Pluronic-F68, Polyethylenglykole mit verschiedenen durchschnittlichen Molekulargewichten und Derivate davon, wie Polyoxyethylenfettsäureester (zum Beispiel Polyethylenglykolmonostearat); oder Gemische davon. Die bevorzugten nichtionischen Netzmittel in dem Arzneimittel der vorliegenden Erfindung sind Polyoxyethylensorbitanfettsäureester und Polyethylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 4000 bis 9000). Im besonderen sind Polysorbat 80 und Polyethylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht etwa 8000) bevorzugt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet und umfaßt die Bezeichnung "kationisches Netzmittel" verschiedene ionische Verbindungen mit einem positiv geladenen ionischen Anteil, der relativ hydrophobe Bereiche enthält. Typischerweise sind diese Netzmittel quartäre Ammoniumsalze, wie zum Beispiel Cetylpyridiumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid und Benzalkoniumchlorid. Das bevorzugte kationische Netzmittel für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist Cetylpyridiumchlorid.
Die Menge des nichtionischen oder kationischen Netzmittels in dem Arzneimittel der vorliegenden Erfindung kann von 0.1 bis 6 Gewichtsprozent variieren. Die bevorzugte Menge beträgt 0.5 bis 4 Gewichtsprozent, wobei 1 % bis 3 % am meisten bevorzugt sind.
Die Menge des in dem Arzneimittel der vorliegenden Erfindung vorliegenden Calciumcarbonats kann von 2 bis 50 Gewichtsprozent variieren. Die bevorzugte Calciumcarbonatmenge beträgt 2 bis 25 Gewichtsprozent, wobei 12 % bis 15 % am meisten bevorzugt sind. Es ist einem Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres offensichtlich, daß das Calciumcarbonat ganz oder teilweise durch weitere pharmazeutisch verträgliche Carbonat- oder Hydrogencarbonatsalze, wie Natriumhydrogencarbonat, ersetzt werden kann. Calciumcarbonat ist wegen seiner günstigen Handhabungseigenschaften (d.h. weniger empfindlich gegenüber hoher Feuchtigkeit) bevorzugt.
Das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung kann gegebenenfalls einen oder mehrere weitere therapeutisch inerte Bestandteile enthalten, wie sie im Fachgebiet allgemein bekannt und anerkannt sind. Solche therapeutisch inerte Bestandteile umfassen: Bindemittel, wie vorgelatinierte Stärke, Povidon, Cellulosederivate, einschließlich Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose; herkömmliche Träger und Füllmittel, wie Lactose, Maisstärke oder mikrokristalline Cellulose; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Stearinsäure, Talk oder hydriertes pflanzliches Öl; Gleitmittel, wie Siliciumdioxid; Aufschlußmittel, wie Maisstärkederivate (z.B. Natriumstärkeglykolat); Süßungsmittel; farbgebende Stoffe; Geschmacksstoffe oder Antioxidationsmittel. Diese zusätzlichen Bestandteile können in Mengen bis zu 95 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung vorliegen. Die Auswahl eines besonderen Bestandteiles bzw. Bestandteilen und die verwendeten Mengen können ohne weiteres von einem Fachmann auf dem Gebiet unter Berücksichtigung allgemein üblicher Verfahren und Techniken im Hinblick auf die spezielle ausgewählte Dosierungsform bestimmt werden. Eine bevorzugte Kombination zusätzlicher Bestandteile für eine feste Form der Dosierungseinheit umfaßt vorgelatinierte Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat in bevorzugten Mengen von etwa 25 bis 45 %, 20 bis 40 %, 1 bis 10 % beziehungsweise 0.1 bis 1.0 %, wobei etwa 30 %, 35 %, 5 % beziehungsweise 0.55 % jedes Bestandteiles am meisten bevorzugt sind. Eine weitere bevorzugte Kombination zusätzlicher Bestandteile für eine feste Form der Dosierungseinheit umfaßt mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Methoxylgehalt von 28 bis 30 % und einem Hydroxypropoxylgehalt von 7 bis 12 % und einer Viskosität von etwa 5 mPa s (cps), Magnesiumstearat und amorphes Siliciumdioxid in bevorzugten Mengen von etwa 50 bis 70 %, 1 bis 5 %, 0.5 bis 2 % beziehungsweise 0.1 bis 1 %, wobei etwa 59 %, 3 %, 1 % beziehungsweise 0.3 % am meisten bevorzugt sind. Die vorstehenden Mengen bedeuten Gewichtsprozent der Zusammensetzung.
Die Bestandteile des Arzneimittels gemäß der vorliegenden Erfindung werden unter Verwendung herkömmlicher Formulierungs- und Herstellungsverfahren in einer Dosierungsform für orale Verabreichung gemäß allgemein üblicher, auf dem Fachgebiet der pharmazeutischen Wissenschaft allgemein bekannter Techniken und Verfahren zusammengebracht.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden unter Verwendung des folgenden Verfahrens feste Dosierungseinheiten in Tablettenform formuliert und hergestellt:
Eine wäßrige Lösung des nichtionischen oder kationischen Netzmittels und weiterer wasserlöslicher Bestandteile (wie HPMC) werden mit einem Gemisch aus dem Wirkstoff (wie α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol), mikrokristalliner Cellulose, Calciumcarbonat (Gesamtmenge oder ein Teil) und vorgelatinierter Maisstärke (wenn überhaupt) vermischt. Die so gebildeten Körnchen werden getrocknet und zu einheitlicher Größe gemahlen und anschließend mit den übrigen Bestandteilen, wie irgendeiner verbleibenden Menge an Calciumcarbonat, amorphem Siliciumdioxid, vorgelatinierter Maisstärke, Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat vermischt. Das vollständige Gemisch wird anschließend in herkömmlichen Tablettiermaschinen unter herkömmlichen Bedingungen tablettiert.
Natürlich können gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Tabletten unter Verwendung allgemein üblicher Bestandteile und normalerweise verwendeter und auf dem Fachgebiet der pharmazeutischen Wissenschaft allgemein bekannter Verfahren mit einem Film oder Zucker überzogen werden. Derartig überzogene Tabletten liegen im Bereich der vorliegenden Erfindung.
Das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung zeigt in vitro akzeptable Lösungseigenschaften, die darauf hinweisen, daß die Zusammensetzung eine wirksame Bioverfügbarkeit des therapeutischen Wirkstoffes in einer direkten Freisetzungsform bereitstellt. Gemäß der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck "direkte Freisetzung" einen biopharmazeutischen Begriff, der die Abwesenheit verzögerter Freisetzungseigenschaften anzeigt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und sollen den Bereich der vorliegenden Erfindung in keiner Weise einschränken:

BEISPIEL 1

TABLETTEN MIT 60 mg ZUR ORALEN VERABREICHUNG

Man vereinigt 360 Gramm (g) α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol, 1150 g mikrokristalline Cellulose, 495 g Calciumcarbonat (schwer) und 743 g vorgelatinierte Maisstärke und mischt 10 Minuten (min) lang in einem Mixer. Man gibt eine Lösung von 99 g Polysorbat 80 in 1.9 Litern gereinigtem Wasser zu diesem Gemisch und setzt das Mischen bis zur Bildung einer guten Granulation fort.
Man passiert die Granulation durch ein 1.68 mm (10 Maschen) Sieb und trocknet etwa 17 Stunden lang bei 49ºC (120ºF) bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von etwa 2.0 % bis etwa 2.5 %, der durch einen O'Haus Feuchtigkeitsmesser unter Meßbedingungen von 40 Volt 20 min lang gemessen wurde. Man passiert die getrocknete Granulation durch ein Sieb mit 14 Maschen.
Man gibt 264 g vorgelatinierte Maisstärke, 165 g Natriumstärkeglykolat und 18.15 g Magnesiumstearat zu der Granulation und mischt etwa 2 min lang.
Man preßt unter Verwendung einer Tablettenpresse Tabletten mit einem Gewicht von 550 Milligramm und einer Härte von etwa 88 bis 98 N (9 bis 10 kp), wobei ein rundes, ebenflächiges Werkzeug mit 1.0 cm (13/32 inch) und abgeschrägten Kanten verwendet wird.
Dieses Verfahren führt zu etwa 6000 Tabletten der folgenden Zusammensetzung: Bestandteil Menge mg/Tablette Zusammensetzung Gewichtsprozent Therapeutischer Wirkstoff* Polysorbat 80 Calciumcarbonat Mikrokristalline Cellulose Vorgelatinierte Maisstärke Natriumstärkeglykolat Magnesiumstearat *α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4- (hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol
Zur Bestimmung der Lösungseigenschaften der durch das vorstehende Verfahren hergestellten Tabletten verwendet man das U.S.P.-Paddle-Verfahren. Man setzt eine Tablette in einen U.S.P.- Paddle-Rotationsapparat, der auf 50 Umdrehungen pro Minute (UpM) eingestellt ist, in 900 Milliliter (ml) entgaste 0.1 N Salzsäure, die bei 37±5 Grad Celsius (ºC) gehalten wird. Nach 60 min entnimmt man einen aliquoten Teil des Lösungsmediums und prüft ihn durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) auf α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol.
Die Lösungsergebnisse als Mittelwert aus 6 Tabletten zeigen, daß nach 60 min 87.8 % des α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4- (hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanols in das Lösungsmedium freigesetzt werden (Bereich 86.1 % bis 89.2 %).
Tabletten derselben Zusammensetzung wie vorstehend, außer, daß anstelle von Polysorbat 80 Cetylpyridiumchlorid verwendet wird, werden auf entsprechende Art und Weise, wie vorstehend beschrieben, hergestellt. Die Lösungsergebnisse als Mittelwert aus 3 solchen Tabletten zeigen, daß nach 60 min 103 % des α-[4-(1,1- Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanols in das Lösungsmedium freigesetzt werden (Bereich 102 % bis 105 %).

BEISPIEL 2

TABLETTEN MIT 120 mg ZUR ORALEN VERABREICHUNG

Man vereinigt 4.32 kg α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol, 10.57 kg mikrokristalline Cellulose und 1.44 kg Calciumcarbonat (schwer) und mischt etwa 7 Minuten (min) lang in einem Mixer unter Verwendung einer Hackmaschine. Während weiter gemischt wird, gibt man zu diesem Gemisch langsam eine Lösung von 0.54 kg Hydroxypropylmethylcellulose (2910; 5 mPa s (cps)) und 0.18 kg Polyethylenglykol (8000, Pulver) in 7.9 Litern gereinigtem Wasser. Man mischt etwa 2 min lang weiter und gibt, um eine gute Granulation zu erreichen, langsam ausreichend gereinigtes Wasser zu (etwa 0.5 Liter für einen Ansatz von 18 kg). Das Mischen wird weitere 3 min lang fortgesetzt.
Man trocknet die Granulation in einem Fließbetttrockner bei 70 Grad Celsius (ºC) bis zu einem durch einen computergesteuerten Feuchtigkeitsanalysator bei 115ºC gemessenen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 1 % bis etwa 2 %. Man passiert die getrocknete Granulation durch ein 2A.125-Sieb. Man mischt die getrocknete Granulation etwa 5 min lang mit einem Gemisch aus 0.72 kg CaCO&sub3; und 0.054 kg amorphem Siliciumdioxid, das durch ein Sieb mit 0.841 mm (20 Maschen) passiert worden war. Man gibt 0.18 kg Magnesiumstearat, das durch ein Sieb mit 0.4 mm (40 Maschen) passiert worden war, zu dem vorstehenden Gemisch und mischt etwa 5 min lang.
Man preßt unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse Tabletten mit einem Gewicht von 500 Milligramm und einer Härte von etwa 118 bis 147 N (12 bis 15 kp).
Dieses Verfahren führt zu etwa 1000 Tabletten der folgenden Zusammensetzung: Bestandteil Menge mg/Tablette Zusammensetzung Gewichtsprozent Therapeutischer Wirkstoff a Polyethylenglykol (8000) b Calciumcarbonat Mikrokristalline Cellulose HPMC (2910, 5 mPa s (cps)) c Magnesiumstearat amorphes Siliciumdioxid a α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol b Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 c Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Methoxylgehalt von etwa 28 % bis etwa 30 % und einem Hydroxypropoxylgehalt von etwa 7 % bis etwa 12 % und einer Viskosität von etwa 5 mPa s (cps).
Zur Bestimmung der Lösungseigenschaften der durch das vorstehende Verfahren hergestellten Tabletten verwendet man das U.S.P.-Paddle-Verfahren. Man setzt eine Tablette in einen U.S.P.- Paddle-Rotationsapparat, der auf 50 Umdrehungen pro Minute (UpM) eingestellt ist, in 900 Milliliter (ml) entgaste 0.1 N Salzsäure, die bei 37±5ºC gehalten wird. Nach 45 min entnimmt man einen aliquoten Teil des Lösungsmediums und prüft ihn durch HPLC auf α-[4- (1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol.
Die Lösungsergebnisse als Mittelwert aus 6 Tabletten zeigen, daß nach 45 min 80.0 % des α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]- 4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanols in das Lösungsmedium freigesetzt werden (Bereich 78.3 % bis 85.9 %).
Tabletten derselben Zusammensetzung wie vorstehend, außer daß HPMC (2910, 5 mPa s (cps)) 1.6 Gewichtsprozent beträgt und mikrokristalline Cellulose 60.1 Gewichtsprozent beträgt, werden auf entsprechende Art und Weise, wie vorstehend beschrieben, hergestellt. Die Lösungsergebnisse als Mittelwert aus 6 solchen Tabletten zeigen, daß nach 45 min 81.7 % des α-[4-(1,1-Dimethylethyl)- phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanols in das Lösungsmedium freigesetzt werden (Bereich 78.5 % bis 85.5 %).

Claims

1. Arzneimittel in fester Form der Dosierungseinheit, umfassend a) eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Piperidinalkanolverbindung der Formel (1)

in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet; R&sub2; ein Wasserstoffatom ist; oder R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die R&sub1; und R&sub2; tragen, bilden; n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; falls n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, Z eine Thienyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten an der substituierten Phenylgruppe an den ortho-, meta oder para- Stellungen des substituierten Phenylringes gebunden sein können und aus einem Halogenatom, einer unverzweigten oder verzweigten Niederalkylkette aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Niederalkoxyrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Di(niederalkyl)aminorest oder aus einem gesättigten monocyclischen, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-(Niederalkyl)piperizin, ausgewählt sind, oder falls n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, Z einen Rest der Formel

bedeutet, in der R&sub3; einen Rest der Formel -CH&sub3;, -CH&sub2;OH, -COOH oder der Formel -COOAlkyl bedeutet, in der die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und unverzweigt oder verzweigt ist; A und B jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten; mit den Maßgaben, daß mindestens einer der Reste A oder B ein Wasserstoffatom ist und einer der Reste A oder B kein Wasserstoffatom bedeutet, falls R&sub3; ein Rest der Formel -CH&sub3; ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze und einzelne optische Isomere davon, b) ein oder mehrere nichtionische Netzmittel in einer Menge von 0.1 bis 6 Gewichtsprozent der Zusammensetzung, c) Calciumcarbonat in einer Menge von 2 bis 50 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.

2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, wobei das Piperidinalkanol α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol ist.

3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das α-(4- (1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol in der Menge von etwa 60 mg vorliegt.

4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das α-[4- (1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol in der Menge von etwa 120 mg vorliegt.

5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 oder 4, wobei das nichtionische Netzmittel in einer Menge von 0.5 bis 4 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorliegt.

6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 oder 4 wobei das nichtionische Netzmittel in einer Menge von 1 bis 3 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorliegt.

7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei das nichtionische Netzmittel Polysorbat 80 ist.

8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei das nichtionische Netzmittel Polyethylenglykol ist.

9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 oder 4, wobei Calciumcarbonat in einer Menge von 2 bis 25 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorliegt.

10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 oder 4, wobei das Calciumcarbonat in einer Menge von 12 bis 15 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorliegt.

11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, umfassend Polysorbat 80 und Calciumcarbonat in Mengen von etwa 3 beziehungsweise 15 Gewichtsprozent der Zusammensetzung und umfassend ferner mikrokristalline Cellulose, vorgelatinierte Maisstärke, Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat in Mengen von etwa 35, 30.5, 5 beziehungsweise 0.55 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.

12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, umfassend Polyethylenglykol und Calciumcarbonat in Mengen von etwa 1 beziehungsweise 12 Gewichtsprozent der Zusammensetzung und umfassend ferner mikrokristalline Cellulose, HPMC, Magnesiumstearat und Siliciumdioxid in Mengen von etwa 60.4, 1.6, 1 beziehungsweise 0.3 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.

13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, umfassend Polyethylenglykol und Calciumcarbonat in Mengen von etwa 1 beziehungsweise 12 Gewichtsprozent der Zusammensetzung und umfassend ferner mikrokristalline Cellulose, HPMC, Magnesiumstearat und Siliciumdioxid in Mengen von etwa 59, 3, 1 beziehungsweise 0.3 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.

14. Arzneimittel in fester Form der Dosierungseinheit, umfassend a) therapeutisch wirksame Mengen von mindestens einer Piperidinalkanolverbindung, wie in Anspruch 1 gezeigt, b) Calciumcarbonat in einer Menge von 2 bis 50 Gewichtsprozent der Zusammensetzung, und c) ein oder mehrere kationische Netzmittel in einer Menge von 0.1 bis 6 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.

15. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, wobei die Piperidinalkanolverbindung α-[4-(1,1- Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol ist.

16. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14 oder 15, wobei das kationische Netzmittel Cetylpyridiumchlorid ist.

17. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14 oder 15, wobei das kationische Netzmittel etwa 3 Gewichtsprozent der Zusammensetzung umfaßt.

18. Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, umfassend Cetylpyridiumchlorid und Calciumcarbonat in Mengen von etwa 3 beziehungsweise 15 Gewichtsprozent der Zusammensetzung und umfassend ferner mikrokristalline Cellulose, vorgelatinierte Maisstärke, Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat in Mengen von etwa 35, 30.5, 5 beziehungsweise 0.55 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.

19. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, umfassend die Vereinigung a) einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer Piperidinalkanolverbindung, wie in Anspruch 1 gezeigt, b) eines oder mehrerer nichtionischer Netzmittel in einer Menge von 0.1 bis 6 Gewichtsprozent der Zusammensetzung, c) von Calciumcarbonat in einer Menge von 2 bis 50 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.

20. Verfahren gemäß Anspruch 19, umfassend ferner das Pressen des Arzneimittels in eine feste Form der Dosierungseinheit.