DE69726255T2

DE69726255T2 - Verwendung von valaciclovir zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von genitalherpes durch einmal tägliche verabreichung

Info

Publication number: DE69726255T2
Application number: DE69726255T
Authority: DE
Inventors: John Delehanty; L. Margaret SMILEY
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1996-01-19
Filing date: 1997-01-17
Publication date: 2004-08-26
Anticipated expiration: 2017-01-18
Also published as: EP0874631A1; CA2243237A1; WO1997025989A1; JP4097698B2; PT874631E; AU1443497A; DE69726255D1; ATE254463T1; CA2243237C; EP0874631B1; AU722304B2; CY2512B1; DK0874631T3; ZA97400B; ES2210490T3; JP2000503310A

Description

Diese Erfindung betrifft den antiviralen Arzneistoff Valaciclovir.
Die Verbindung 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin, ansonsten bekannt als Aciclovir, besitzt starke antivirale Aktivität und wird weithin zur Behandlung und Vorbeugung viraler Infektionen bei Menschen verwendet, insbesondere Infektionen, die durch die Gruppe der Herpesviren verursacht werden (siehe, zum Beispiel, Schaeffer et al, Nature, 272, 583–585 (1978), UK-Patent-Nr. 1523865, US-Patent-Nr. 4,199,574). Aciclovir wird jedoch auf perorale Verabreichung hin schlecht aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert und diese niedrige Bioverfügbarkeit bedeutet, dass vielleicht mehrfach hohe Dosen eines Arzneistoffes zum Einnehmen verabreicht werden müssen, um, speziell zur Behandlung von Infektionen, die durch weniger empfindliche Viren verursacht werden, wirksame anti-virale Plasmaspiegel zu erreichen und aufrechtzuerhalten.
Von dem L-Valin-Ester von Aciclovir (2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-L-valinat (hierin als Valaciclovir bezeichnet) wurde gezeigt, dass er eine stark verbesserte Aciclovir-Bioverfügbarkeit aufweist, wohingegen er die anti-viralen Eigenschaften von Aciclovir behält. Eine bevorzugte Form dieser Verbindung ist ihr Hydrochlorid-Salz, welches hierin als Valaciclovir-Hydrochlorid bezeichnet wird. Valaciclovir und seine Salze, einschließlich des Hydrochlorid-Salzes, werden in dem US-Patent-Nr. 4,957,924 (siehe das spezielle Beispiel 1B), dem Europäischen Patent-Nr. 0 308 065 (siehe insbesondere Beispiel 1B) und Beauchamp et al, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157–164 (1992) (siehe insbesondere Seite 162, Spalte 1) offengelegt. Tabletten aus Valaciclovir sind auch ganz allgemein in dem US-Patent-Nr. 4.957.924 und dem Europäischen Patent-Nr. 0 308 065 offengelegt. EP 0 308 065 A2 offenbart, dass, für die verschiedenen darin offenbarten Aminosäureester von Aciclovir, die gewünschte Dosis vorzugsweise in zwei, drei, vier oder mehr Teil-Dosen vorgelegt wird, die den ganzen Tag über in geeigneten Intervallen verabreicht werden. Diese Teil-Dosen können in Dosierungseinheiten verabreicht werden, die zum Beispiel 10 bis 1000 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthalten.
C. Heller-Vitouch et al., Acta Dermatovenerologica A.P.A., 1995, 4(3), Seiten 113–116 offenbart die Behandlung von wiederholt auftretendem Genitalherpes, beginnend innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten klinischer Befunde und Krankheitszeichen, mit Valaciclovir in einer Dosierung von 1000 mg b.i.d. oder Aciclovir 200 mg fünf mal täglich; beide Mittel wurden über 5 Tage verabreicht.
R. J. Crooks, Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1995, 6, Ergänzungsband 1, Seiten 39–44 gibt an, dass kontrollierte klinische Prüfungen von Valaciclovir zur Akut-Behandlung von wiederholt auftretendem Genitalherpes Wirksamkeit gezeigt haben in Bezug auf die Förderung des Rückgangs der klinischen Befunde und Krankheitszeichen, die Beschleunigung der Wundheilung und die Beendigung der Virusausbreitung. Er gibt an, dass Valaciclovir die Anzahl der Patienten erhöht, bei denen die Entwicklung von Läsionen verhindert wird, Vorteile, die mit Behandlungsvorschriften mit zweimal täglicher peroraler Gabe erreicht wurden.
S. Weller et al., Clin. Pharmacol. Ther., 1993, 54, Seiten 595–605 offenbart die Ergebnisse von Phase I-Prüfungen, die die Pharmakokinetik von Valaciclovir nach ansteigender Einzel- und Mehrdosen-Verabreichung an normale Freiwillige untersuchen. Eine Einzel-Dosis-Studie setzte 8 gesunde männliche Freiwillige ein, die Valaciclovir nacheinander in Dosen zu 100, 250, 500, 750 und 1000 mg erhielten, mit einer Auswaschphase von mindestens 7 Tagen zwischen den Behandlungen.
WO 95/09855 offenbart Mono- und Di-Valin-Ester der antiviralen Mittel Penciclovir und 9-(3-Hydroxyprop-1-oxy)guanin und offenbart, dass die Dosen 1 bis 4 Mal am Tag oder noch üblicher 2 oder 3 Mal am Tag verabreicht werden können.
Genitalherpes wird in erster Linie durch das Herpes-simplex-Typ (HSV) 2-Virus verursacht, kann aber auch durch das HSV-Typ 1-Virus verursacht werden. Er rezidiviert im Allgemeinen lebenslang und erfordert deshalb eine Langzeit-Behandlung. Herpes labialis wird auch durch das HSV-Virus verursacht. Die seelische Belastung durch wiederholt auftretenden Genitalherpes bedeutet, dass Patienten einfache und diskrete therapeutische Regime für die Langzeit- Behandlung der Erkrankung bevorzugen. Insbesondere Regime mit einmaliger Tagesdosierung stellen die beste Patientencompliance sicher.
Die derzeitige Dosierungsvorschrift für Acyclovir bei der Behandlung von Genitalherpes beträgt jedoch mindestens zweimal täglich 400 mg und kann bei manchen Patienten bis zu fünfmal täglich betragen.
Wir haben nun überraschend gefunden, dass von etwa 200 mg bis etwa 1000 mg Valaciclovir und Salze davon nun lediglich einmal täglich zur wirksamen Suppression von wiederholt auftretendem Genitalherpes gegeben werden können.
Gemäß einer ersten Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von Valaciclovir oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Suppression von wiederholt auftretendem Genitalherpes in einem menschlichen Wirt und zur Verabreichung an den menschlichen Wirt in einer einmaligen Tagesdosis von etwa 200 mg bis etwa 1000 mg des Valaciclovirs oder des Salzes davon zur Verfügung gestellt.
Die vorstehende Dosierungsvorschrift kann auch zur Suppression von nicht-genitalen Herpes-Infektionen wie Herpes labialis anwendbar sein.
Vorzugsweise beträgt die Tagesdosis entweder 250 mg, 500 mg oder 1000 mg, obwohl frühe Ergebnisse darauf hindeuten, dass 500 mg, einmal am Tag, wirksam sind. Diese können als Einzel- oder mehrfache Einheitsdosis, wie eine Tablette, genommen werden.
Das Medikament ist geeignet zur Verabreichung über einen wirksamen Behandlungszeitraum. Der Behandlungszeitraum wird von dem Patienten abhängen und dauert so lange wie der Patient und/oder sein oder ihr Arzt findet, dass er Valaciclovir benötigt. Der Behandlungszeitraum kann zum Beispiel etwa zwei Monate bis zu mindestens zehn Jahre dauern. Der Patient würde im Allgemeinen jährlich von seinem Arzt wieder untersucht werden.
Vorzugsweise wird das Valaciclovir auch als Valaciclovir-Hydrochlorid verabreicht, vorteilhafterweise als Tablette oder Kapsel. Alle anderen hierin besprochenen Ausführungsformen, Merkmale und Eigenschaften von Valaciclovir und Salzen davon beziehen sich im Idealfall auf die Erfindung.
Valaciclovir und pharmazeutisch verträgliche Salze davon werden hierin als die Wirkstoffe bezeichnet.
Die folgende klinische Prüfung veranschaulicht die Erfindung.
ZIEL: Dokumentieren der Anzahl der Genitalherpes-Ausbrüche während eines 1-Jahres-Zeitraums unter suppressiver Therapie mit Valaciclovir-Hydrochlorid bei Patienten, die vorher eine suppressive Dauertherapie mit Aciclovir erhalten hatten.
METHODEN: Insgesamt 127 Patienten (81 Männer, 46 Frauen) von 11 Studienorten wurden in diese offene Studie aufgenommen. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte von wiederholt auftretendem Genitalherpes (im Durchschnitt 12 Rezidive/Jahr) und hatten vorher zweimal täglich 400 mg Aciclovir als suppressive Dauertherapie für bis zu 10 Jahre erhalten. Nach Einstellen der Aciclovir-Einnahme erhielten die Patienten einmal täglich 500 mg Valaciclovir-Hydrochlorid. Bei jedem Genitalherpes-Rezidiv begannen die Patienten selbständig die Behandlung mit Valaciclovir-Hydrochlorid 500 mg zweimal täglich für 5 Tage, dann nahmen sie die einmal tägliche Therapie wieder auf. Die Patienten dokumentierten die Rezidive in einem Tagebuch und kamen alle drei Monate zur Beurteilung der Arzneimittelsicherheit und der Rezidive wieder in die Klinik zurück.
ERGEBNISSE: Nach den ersten drei Monaten der suppressiven Therapie blieben 81% (102 von 126 Patienten) frei von Rezidiven: anschließend an die nächsten drei Monate der suppressiven Therapie blieben 85% (101 von 119 Patienten) frei von Rezidiven. Die Gesamtqoute der Rezidivfreiheit nach sechs Monaten suppressiver Therapie betrug 74% (93 von 126 Patienten). Diese Daten sind ähnlich wie die mittleren vierteljährlichen und jährlichen Quoten der Rezidivfreiheit während des gesamten zehnten Studienjahres der Suppression mit Acyclovir (89% beziehungsweise 75%). Valaciclovir-Hydrochlorid ist für 6 Monate gut toleriert worden.
SCHLUSSFOLGERUNGEN: Die Zwischenergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass Valaciclovir-Hydrochlorid 500 mg einmal täglich ein wirksamer Ersatz für Acyclovir zur Suppression von wiederholt auftretendem Genitalherpes sein kann. Weniger häufiges Dosieren kann zu verbesserter Annehmlichkeit für den Patienten und möglicherweise zu besserer Compliance führen.
In einer anderen Studie wurde Valaciclovir (als Hydrochloridsalz) einmal täglich als suppressive Therapie in einer doppelblinden, Plazebokontrollierten, multizentrischen klinischen Prüfung bei ansonsten gesunden immunkompetenten Patienten mit häufig wiederholt auftretendem Genitalherpes beurteilt.
Insgesamt 382 Patienten mit einer Vorgeschichte von > 8 Genitalherpes-Rezidiven pro Jahr wurden randomisiert (3 : 1) zu Behandlung für 16 Wochen mit Valaciclovir (500 mg) einmal täglich oder Plazebo. Patienten, die ein Rezidiv erlitten, stellten die doppelblinde Therapie ein und erhielten vorübergehend offen etikettiertes Valaciclovir (500 mg zweimal täglich) für 5 Tage. Dann setzten sie für insgesamt 48 Wochen mit offen etikettiertem Valaciclovir täglich fort, wie diejenigen, die die 16 Wochen dauernde Doppelblind-Phase der Studie ohne Anzeichen eines durchbrechenden Rezidivs abgeschlossen hatten. Die Patienten wurden 4-wöchentlich (Doppelblind-Phase) und danach alle 8 Wochen eingeschätzt. Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Genitalherpes-Rezidiv. Vorläufige Ergebnisse der Intent-to-Treat-Population zeigen eine signifikante Zunahme der Zeit bis zum ersten Rezidiv unter Valaciclovir-Behandlung verglichen mit Plazebo (Risikoverhältnis 0,15 [95% CI 0,11, 0,22]; P = < 0,0001, was eine 85%ige Reduktion der Rezidivrate unter Valaciclovir in Bezug auf Plazebo anzeigt. Valaciclovir wurde gut toleriert, wobei unerwünschte Ereignisse selten auftraten und im Allgemeinen mild waren.
Diese kontrollierte Prüfung deutet darauf hin, dass Valaciclovir einmal täglich zur Suppression von wiederholt auftretendem Genitalherpes wirksam ist, somit stützt sie die Ergebnisse, die über 6 Monate in einer offenen Studie erkannt wurden.
Eine Valaciclovir-Zusammensetzung zur Verwendung entsprechend der Erfindung kann auf jedem Weg, der für den zu behandelnden Zustand geeignet ist, verabreicht werden, aber die bevorzugte Applikationsweise ist peroral. Obwohl bevorzugt, sind Tabletten ganz allgemein eingeschlossen zur Verwendung innerhalb des Rahmens der Erfindung, zum Beispiel Tabletten zum Auflösen oder Kautabletten, vorzugsweise sind die Tabletten zum Schlucken, am meisten bevorzugt sind beschichtete Tabletten zum Schlucken. Man wird jedoch verstehen, dass der bevorzugte Weg sich beispielsweise mit dem Zustand des Empfängers ändern kann.
Der Arzneistoffgehalt in der Dosierungseinheit zum Einnehmen, z. B. einer Tablette, beträgt mindestens etwa 50% G/G, vorzugsweise etwa 60% G/G bis etwa 90% G/G, noch stärker bevorzugt etwa 65% G/G bis etwa 85% G/G und am meisten bevorzugt etwa 80% G/G. Vorzugsweise beträgt die Schüttdichte (gestampft) des Arzneistoffs etwa 0,1 bis 0,9 g/cc, stärker bevorzugt 0,3 bis 0,7 g/cc, noch stärker bevorzugt 0,34 bis 0,66 g/cc und am meisten bevorzugt 0,4 bis 0,6 g/cc. Geeigneterweise ist der Arzneistoff Valaciclovir-Hydrochlorid, vorzugsweise in wasserfreier kristalliner Form, die im Wesentlichen ein d-Abstands-Muster (von der Röntgen-Pulverdiffraktion stammend) wie folgt beinhalten:
d-Abstands-Muster (in Ångström):
10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ±, 0,02.
Nachstehend meinen wir mit „wasserfreier kristalliner Form" gemäß der Erfindung eine kristalline Form mit im Wesentlichen demselben Pulver-Röntgenbeugungsbild wie in 1 bis 3 gezeigt oder mit im Wesentlichen demselben d-Abstands-Muster wie vorstehend angegeben.
Vorzugsweise beträgt die Reinheit der Kristallform in jeder derartigen Arzneistoff-Charge von wasserfreiem, kristallinem Valaciclovir-Hydrochlorid, die für Valaciclovir-Tabletten verwendet wird, mindestens 70%, stärker bevorzugt mindestens 80%, noch stärker bevorzugt mindestens 90% und am meisten bevorzugt mindestens 95% wasserfreies, kristallines Valaciclovir-Hydrochlorid (wie vorstehend charakterisiert).
In einem alternativen Verfahren zur Messung der Reinheit der Kristallform kann die Menge anderer wasserhaltiger Formen von Valaciclovir-Hydrochlorid in jeder Arzneistoff-Charge, die für Tabletten verwendet wird, über den Kristallwasser-Gehalt gemessen werden, da die wasserfreie kristalline Form von Valaciclovir-Hydrochlorid im Wesentlichen kein Kristallwasser enthält. Vorzugsweise enthält jede derartige Arzneistoff-Charge von wasserfreiem, kristallinen Valaciclovir-Hydrochlorid nicht mehr als 3% G/G, stärker bevorzugt nicht mehr als 2% G/G, noch stärker bevorzugt nicht mehr als 1% G/G und am meisten bevorzugt nicht mehr als 0,5% G/G Kristallwasser.
Dieser Kristallwasser-Gehalt wird mit der Karl-Fischer-Methode gemessen, welche in dem Fachgebiet wohlbekannt ist und in der U.S. Pharmacopoe von 1990 auf den Seiten 1619–1621 und der Europäischen Pharmacopoe, zweite Auflage (1992), Teil 2, sechzehnte Lieferung unter v. 3.5.6-1 beschrieben wird.
Eine Tablette aus Valaciclovir wie sie gemäß der Erfindung verwendet wird, umfasst vorzugsweise mindestens 50% G/G Valaciclovir oder ein Salz davon, ein Bindemittel, ein Schmiermittel, 0,05 bis 3% G/G hochdisperses Siliciumdioxid und 3 bis 30% eines Cellulosederivat-Füllmittels, wobei das Valaciclovir oder das Salz davon innerhalb des Granulates der Tablette vorhanden ist, das Schmiermittel, das hochdisperse Siliciumdioxid und mindestens ein Anteil des Cellulosederivat-Füllmittels extragranulär vorhanden ist.
Valaciclovir-Hydrochlorid wurde wie nachstehend beschrieben synthetisiert:
Beispiel 1
A. 2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-valinat
CBZ-1-Valin (170 g) wurde in Dimethylformamid (DMF) (750 ml) gelöst und abgekühlt. Eine kalte Lösung von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (156,7 g) in DMF (266 ml) wurde zugegeben und unter Kühlen gerührt. Aciclovir (10,1 g) wurde in einer Portion zugegeben und dann wurde 4-(Dimethylamino)pyridin (9,4 g) zugegeben, während das Kühlen beibehalten wurde. Das Gemisch wurde kalt über Nacht gerührt. Ein weißer Niederschlag des Nebenproduktes wurde dann durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Vakuumdestillation im Volumen reduziert und das Konzentrat mit Wasser (663 ml) behandelt, dann auf 70°C erhitzt. Die Suspension wurde auf 20°C abgekühlt, filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen.
Die feuchte Rohsubstanz wurde dann durch Umkristallisation aus denaturiertem Alkohol (1,2 Liter) gereinigt, was die Titel-Verbindung als feuchten, weißen, kristallinen Feststoff (281,5 g) einbrachte.
B. 2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-L-valinat-Hydrochlorid
2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-valinat (175 g) wurde in wäßrigen denaturierten Alkohol (335 ml/795 ml) geschüttet und zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann auf 40°C abgekühlt. Die Suspension wurde mit 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysator (35 g Feuchtgewicht, 50%ig mit Wasser befeuchtet) behandelt, dann Ameisensäure (30,6 ml 90% G/G) über 1 Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde gerührt, dann eine zweite Befüllung mit Ameisensäure durchgeführt (19,5 ml) und das Gemisch filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Der Filterkuchen wurde mit denaturiertem Alkohol gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden mit konzentrierter Salzsäure (33,7 ml) behandelt und das so erhaltene Gemisch wurde durch Vakuumdestillation eingeengt.
Aceton (1295 ml) wurde dann über 15 Minuten zugegeben und die Suspension für 1 Stunde gerührt, bevor das Produkt abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde dann mit Aceton (circa. 530 ml) aufgeschlämmt, nochmals filtriert und bei 60°C in vacuo getrocknet, was die Titel-Verbindung ergab (1123 g : 81,6%).
Eine 15 g-Probe dieser Substanz wurde mit denaturiertem Alkohol (circa. 7 ml) zum Befeuchten vereinigt und wurde über Nacht in einem veschlossenen Kolben, um Alkoholverlust zu vermeiden und die Feuchtigkeit des Gemisches aufrechtzuerhalten, unter Rütteln auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann bei 60°C in vacuo getrocknet, was das Produkt in der gewünschten morphischen Form ergab.
Physikalische Daten:
Karl-Fischer-Wert : 0,9% G/G Wasser.
Die Pulver-Röntgenbeugungsbilder des Produktes aus Beispiel 1B werden in 1 der angefügten Zeichnungen gezeigt.
Die d-Abstände und weitere Röntgendiffraktions-Daten werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1

I/Imax: (Peakhöhe/max. Peakh.) × 100

Die Pulverprobe, die zum Erzeugen der vorstehenden Röntgendiffraktions-Daten verwendet wurde, wurde mit einem äquivalenten Verfahren vorbereitet wie die Pulverprobe, die zum Erzeugen der Röntgendiffraktions-Daten aus Tabelle 2 (nachstehend beschrieben) verwendet wurde, außer dass für die vorstehenden Daten die folgende Aufbereitung verwendet wurde, um die Pulverprobe vorzubereiten.
Die Probe wurde durch Mahlen mit einer Chemplex Spectromill-Mühle von 1 g der Probe in einem Plastikgefäß mit zwei Acrylkugeln für 5 Minuten vorbereitet. Die Proben wurden dann auf der Rückseite einer Glas-Scheibe auf eine Höhe von 2 mm zusammengepreßt.

Der Röntgendiffraktions-Scan wurde mit einem Scintag PADV Diffraktometer im schrittweisen Abtastmodus mit 0,02° pro Schritt und Zählen für 10 Sekunden pro Schritt erhalten. Der Probenhalter wurde mit 1 Umdrehung pro Sekunde während des Scans gedreht. Zusätzliche Einstellung wie nachstehend beschrieben.

Röntgenstrahlgenerator	45 kV, 40 mA
Strahlung	Kupfer-K-alpha-Strahlung
Feststehender, zerstreuender Spalt	1 mm
Einfallstreuung-Spalt	2 mm
Beugungsstreuung-Spalt	0,5 mm
Auffang-Spalt	0,3 mm
Goniometer-Radius	235 mm
Detektor	Szintillation mit einem Graphit-Strahlungsfilter.

Die Peakintensitäten werden als absolute Zählimpulse der Peakspitze angegeben. Die Intensitätseinheiten auf der Röntgendiffraktions-Aufzeichnung sind Zählimpulse/Sek. Die absoluten Zählimpulse = Zählimpulse/Sek × Zählzeit = Zählimpulse/Sek × 10 Sek. Die Peakintensitäten in der Tabelle sind um das Hintergrundrauschen und den Beitrag der Kupfer-K-alpha II-Röntgenstrahlenwellenlänge korrigiert worden.
Beispiel 2
A. 2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-valinat
CBZ-1-Valin (167 g) wurde in Dimethylformamid (DMF) (750 ml) gelöst und auf 0,5°C abgekühlt. Eine kalte Lösung von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (153,5 g) in DMF (266 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Aciclovir (111,7 g) in einer Portion. 4-(Dimethylamino)pyridin (9,4 g) wurde dann zugegeben und das Gemisch kalt über Nacht gerührt. Ein weißer Niederschlag des Nebenproduktes wurde dann durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation teilweise entfernt und das Konzentrat mit Wasser (663 ml) behandelt, dann auf 70°C erhitzt. Die Suspension wurde auf 20°C abgekühlt, filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen.
Die feuchte Rohsubstanz wurde dann durch Umkristallisation aus denaturiertem Alkohol (1,2 Liter) gereinigt, was die Titel-Verbindung als feuchten, weißen, kristallinen Feststoff (215,3 g) ergab.
B. 2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-L-valinat-Hydrochlorid
2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-valinat (200 g) wurde in wäßrigen, denaturierten Alkohol (382 ml/908 ml) geschüttet und zum Rückfluß erhitzt, um Feststoffe zu lösen. Die Lösung wurde auf 40°C abgekühlt. Die Suspension wurde mit einer 50%igen G/G Paste aus 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysator und Wasser (40 g) behandelt, dann Ameisensäure (96% G/G : 32,8 ml) über 1 Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde gerührt, dann eine zweite Befüllung mit Ameisensäure durchgeführt (20,88 ml) und das Gemisch filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure (38,56 ml) behandelt und das so erhaltene Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt.
Aceton (1480 ml) wurde dann über 15 Minuten zugegeben und die Suspension für 1 Stunde gerührt, bevor das Produkt abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde dann mit Aceton (ca. 500 ml) aufgeschlämmt, nochmals filtriert und bei 60°C in vacuo getrocknet, was die Titel-Verbindung ergab (137,75 g : 87,6%).
Eine 10 g-Probe dieser Substanz wurde mit denaturiertem Alkohol (3,5 ml) vereinigt, für mehrere Stunden auf 60°C erhitzt und dann das Lösungsmittel in vacuo entfernt, was das Produkt in der gewünschten morphischen Form ergab.
Reinheit der Kristallform: Die Probe aus Beispiel 2(B) enthielt über 90% der wasserfreien kristallinen Valaciclovir-Form.
Die Pulver-Röntgenbeugungsbilder des Produktes aus Beispiel 2(B) werden in den 2 und 3 der angefügten Zeichnungen gezeigt, in denen:
2 eine lineare Aufzeichnung des Röntgen-Diffraktogramms darstellt und
3 eine Quadratwurzeln-Aufzeichnung des Röntgen-Diffraktogramms darstellt.
Die d-Abstände und weitere Röntgendiffraktions-Daten werden in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Die Beugungsbilder des Produktes aus Beispiel 2B wurden auf einem automatischen Phillips PW1800 Röntgen-Pulver-Diffraktometer erstellt mit einer Abtastung von 2 bis 45 2Θ mit Schrittintervallen von 0,02 Grad und einer Integrationszeit von 4 Sekunden pro Schritt.
Generator-Einstellungen: 40 KV, 45 mA, Cu alpha 1,2 Wellenlängen: 1,54060, 1,54439 Å; Schrittgröße, Probenzeit: 0,020 Grad, 4,00 s, 0,005 Grad/s; Strahlungsfilter verwendet: Ja; Zerstreuungsspalt: automatisch (angestrahlte Probenlänge: 10,0 mm); maximaler Winkelbereich: 2,000–45,000 Grad; Bereich der D-Abstände: 44,1372–2,01289%; Kriterium für die Lage der Peaks: Spitze der geglätteten Daten; Bereich der krist. Peakbreite: 0,00–2,00 Grad; Minimum-Peak-Signifikanz: 0,75 Maximumintensität: 7621 Zählimpulse (cts), 1905,3 Zählimpulse pro Sekunde (cps).
Die Pulverprobe wurde wie folgt vorbereitet:
Ein 1 Gramm-Anteil von Valaciclovir-Hydrochlorid wurde in einen 2 Acrylkugeln, ref 26-253, enthaltenden Retsch 10 ml-Polystyrolbehälter, ref 31-762, überführt und wurde dann mit einem Retsch MM2 Miser-Mill-Set bei 100% Leistung für fünf Minuten sehr fein pulverisiert. Das pulverisierte Pulver wurde von der Rückseite her in einen Philips PW1811/10 Probenhalter eingefüllt, der umgekehrt auf eine vollkommen glatte Oberfläche (z. B. die von einer Glasplatte oder einem feinstpolierten Blech gebotene) gelegt worden war. Das Pulver wurde dann in dem Halter zusammengepreßt und weiteres Pulver zugegeben und zusammengepreßt, bis der Halter voll war. Eine Philips PW 1811 00 Bodenplatte wurde dann in den Halter geklemmt und der gesamte Aufbau wurde dann umgedreht, bevor die Glas/Metallplatte nach oben entfernt wurde, um die glatte Probenoberfläche aufzudecken, die mit dem Halter bündig war.
Formulierungen mit Valaciclovir, die entsprechend der Erfindung verwendet werden können, werden in den folgenden Beispielen gezeigt.
Die Tabletten der Beispiele wurden angefertigt wie nachstehend offenbart.
Beispiele 3 bis 7
Schritt 1. Die Bestandteile des Kerns wurden mit einem 20 Mesh-Handsieb gesiebt und dann in einem V-shell-Mischer geeigneter Größe für 10 Minuten gemischt.
Schritt 2. Die gemischten Pulver aus Schritt 1 wurden dann in einem 10 Liter-Mischer mit hohem Scherkraftanteil (Modell SP1) durch Zugeben von reinem Wasser während des Mischens granuliert. Annähernd 11–14% Wasser, G/G der Bestandteile des Kerns wurden dann zugegeben und das Gemisch für 3 bis 4½ Minuten durchgeknetet.
Schritt 3. Das Granulat aus Schritt 2 wurde auf einem Hordenblech- (Beispiele 5, 6 und 7) oder in einem Vakuumtrockner (Modell-SP1) (Beispiele 3 und 4) bei einer Temperatur von 50°C bis zu einem annehmbaren Feuchtigkeitsgehalt von annähernd 1,0 bis 2,0% L.O.D getrocknet.
Schritt 4. Die restlichen Bestandteile wurden durch ein 20 Mesh-Sieb gesiebt und zu den Bestandteilen des Kerns aus Schritt 3 zugegeben und dann wurde das Gemisch mit einem Comil Modell 197 AS mit eingebautem 0,062''-Sieb gesiebt.
Schritt 5. Das Gemisch wurde dann in einem V-Mischer geeigneter Größe für 5 Minuten gemischt.
Schritt 6 Das gemischte Granulat aus Schritt 5 wurde auf einer Manesty-Beta-Presse mit eingebautem kapselförmigen Werkzeug, 18,25 mm × 7,14 mm, mit einem Preßgewicht von annähernd 700 mg und einer Preßkraft von etwa 14,5 bis 18 kN gepreßt.
Schritt 7 Die Tabletten können dann gegebenenfalls mit Standardverfahren wie Verwenden von weißem Farbkonzentrat, Methylhydroxypropylcellulose, Titandioxid, Polyethylenglykol und Polysorbat beschichtet werden.
Die Härte (Bruchkraft durch die Längsachse) wurde mit einem Key-Härtetester, Modell HT-300, gemessen. Der Abrieb (Prozent Gewichtsverlust nach 100 sechs-inch-Fällen) wurde entsprechend der USP Nr. 23, 1995, 5.1981 nach der Monographie 1216, mit einem Erweka Abriebtester, Modell TA-3 gemessen. Die physikalischen Eigenschaften wurden bei vergleichbaren Preßkräften gemessen. Die Zerfallszeit wurde entsprechend der Monographie in USP 23 (1995) auf Seite 1790 gemessen.
Beispiele 8 und 9
Schritt 1. Die folgenden Bestandteile wurden mit einem Handsieb wie gezeigt gesiebt. 30 Mesh

Valaciclovir-Hydrochlorid 5,289 kg

Lactose 1,763 kg

mikrokristalline Cellulose 0,6450 kg

Povidon K30 0,1548 kg

Crospovidon 0,1548 kg

60 Mesh

Magnesiumstearat 0,03096 kg

hochdisperses Siliciumdioxid (CSD) 0,002598 kg
Schritt 2. Die 30 Mesh-gesiebten Bestandteile aus Schritt I wurden dann, außer Povidon, in einem 1 Kubikfuß-V-Mischer für 10 Minuten gemischt.
Schritt 3. 1,540 kg SD3A Alkohol (Ethanol, denaturiert mit 5% Methanol) wurden dann mit 0,6600 kg gereinigtem Wasser gemischt und das gesiebte Povidon, 0,1548 kg, wurde in 0,6192 kg der gemischten Lösungsmittel durch Rühren von Hand gelöst.
Schritt 4. Die gemischten Pulver aus Schritt 2 wurden dann in einem 1 Kubikfuß-Littleford Lodige-Mischer durch Zugeben des gelösten Polyvinylpyrrolidons während des Mischens granuliert. 1,315 kg des mehr gemischten Lösungsmittels wurde zugegeben und das Gemisch für insgesamt sieben Minuten wie nachstehend gezeigt durchgeknetet.

Pflugscharen 7 Min Zerhacker 6,5 Min
Schritt 5. Das Granulat aus Schritt 4 wurde dann in einem Wirbelschichttrockner (Glatt GPCGS) mit einer Zuluftemperatur von 50°C auf irgendeinen annehmbaren Feuchtigkeitsgehalt von annähernd 1,0 bis 3,0% L.O.D getrocknet.
Schritt 6. Das Granulat aus Schritt 5 wurde dann mit einer Fitz Mühle, Modell M, mit eingebautem 30 mesh-Sieb mit nach vorne gerichteten Messern bei mittlerer Geschwindigkeit gesiebt.
Schritt 7. Das gesiebte Magnesiumstearat aus Schritt 1 wurde zu dem Granulat aus Schritt 6 zugegeben und für 5 Minuten mit dem Mischer aus Schritt 2 gemischt. Dies wurde als Beispiel 10 (2,650 kg) gekennzeichnet.
Schritt 8. Ein Teil des gemischten Granulats aus Schritt 7 wurde auf einer Manesty-Beta-Presse mit eingebautem ovalen Werkzeug, 19,1 mm × 10,2 mm, mit einem Preßgewicht von annähernd 934,6 mg gepreßt.
Schritt 9. Die Reste des mit Schmiermittel versehenen Granulats 2,650 kg (aus Schritt 7) wurden gewogen und das gesiebte CSD aus Schritt 1 zugegeben, dann von Hand dispergiert und das Gemisch für 5 Minuten in dem Mischer aus Schritt 3 gemischt. Dieser Anteil wurde als Beispiel 11 gekennzeichnet. Das Gemisch wurde zu Tabletten gepreßt.
Beispiele 10 und 11 wurden in einer im Wesentlichen ähnlichen Weise wie Beispiele 8 und 9 hergestellt, mit den folgenden Ausnahmen.

1. Alle Bestandteile wurden durch ein 20 Mesh-Sieb gesiebt.
2. Der Arzneistoff und die intragranulären Bestandteile wurden für 10 Minuten gemischt.
3. Die Mengen an Wasser und SD3A Alkohol wurden an die unterschiedliche Chargengröße angepaßt.
4. Das getrocknete Granulat wurde mit einem Comil Modell 197AS mit 0,062''-Sieb gemahlen.
5. Beispiel 11 wurde in einem Hordentrockenschrank getrocknet.
6. Das Magnesiumstearat wurde, nach 10 Minuten Vormischen des gemahlenen Granulats und anderer Bestandteile, für 10 Minuten gemischt.

Beispiel 12 Ergebnisse der klinischen Prüfung
Ziel: Bestimmen der Wirksamkeit und Sicherheit von 4 Dosen oralem Valaciclovir verglichen mit Aciclovir und Plazebo zur Suppression von Genitalherpes bei ansonsten gesunden Patienten.
Methoden: Diese Studie war ein multizentrischer, internationaler, sechsarmiger, Parallelgruppen- , randomisierter, doppelblinder Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von 4 Dosen oralem Valaciclovir mit oralem Aciclovir und Plazebo zur Suppression von wiederholt auftretenden Episoden von genitalen Herpes-simplex-Virus (HSV) Infektionen bei immunkompetenten Patienten. Insgesamt 1279 Patienten mit einer Vorgeschichte von wiederholt auftretendem Genitalherpes wurden in einen von 6 Behandlungsarmen mit einer 2 : 2 : 2 : 2 : 2 : 1-Behandlungszuweisung randomisiert und für 52 Wochen begleitet. Die Patienten suchten die Klinik in monatlichen Intervallen auf und an Tagen 1 und 5 eines Genital-HSV-Rezidivs. Die Sicherheit wurde durch das Berichten von unerwünschten Erlebnissen bei jedem Besuch und durch klinische Chemie- und Blut-Untersuchungen alle 3 beziehungsweise 6 Monate bewertet.
274 Patienten erhielten zweimal täglich 250 mg Valaciclovir (Referenzbeispiel), 269 Patienten erhielten einmal täglich 1000 mg Valaciclovir, 266 Patienten erhielten einmal täglich 500 mg Valaciclovir, 269 Patienten erhielten einmal täglich 250 mg Valaciclovir, 267 Patienten erhielten zweimal täglich 400 mg Aciclovir und 134 Patienten erhielten Plazebo.
Ergebnisse: Aciclovir, Valaciclovir 1000 mg einmal täglich und 250 mg zweimal täglich verhinderten oder verzögerten 78–79% der von Plazebo-Patienten erlittenen Rezidive während des Studienzeitraums. Valaciclovir 500 mg einmal täglich verhinderte oder verzögerte 71% der Rezidive, aber dies fiel bei Patienten, die Valaciclovir 250 mg einmal täglich erhielten, auf 54% ab. Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung war quer durch die Behandlungsarme mit einmal täglicher Dosierung zu sehen, was bestätigt, dass Erhöhen der einmaligen Valaciclovir-Tagesdosis eine Zunahme der Wirksamkeit lieferte. Im Hinblick auf die Patienten, die nach 12 Monaten Rezidivfrei waren, hatten annähernd die Hälfte der Patienten in der Aciclovirgruppe, der Valaciclovirgruppe mit 1000 mg einmal täglich und der Valaciclovirgruppe mit 250 mg zweimal täglich kein Rezidiv während des Jahres gegenüber lediglich 5 der Patienten in der Plazebogruppe. Vierzig Prozent der Valaciclovirgruppe mit 500 mg einmal täglich waren noch nach 12 Monaten Rezidiv-frei, aber lediglich 22% der Patienten in der Valaciclovirgruppe mit 250 mg einmal täglich blieben während des Studienzeitraums Rezidiv-frei. Die Sicherheitsprofile von Valaciclovir, Aciclovir und Plazebo waren ähnlich. Unerwünschte Erlebnisse traten im Allgemeinen selten auf und waren mild in der Intensität.
Schlussfolgerungen: Valaciclovir 250 mg, 500 mg und 1000 mg einmal täglich und 250 mg zweimal täglich können das Wiederauftreten von Genital-HSV über einen Zeitraum von 1 Jahr signifikant verhindern oder verzögern. Alle Valaciclovir-Dosen stellen denselben Grad an Sicherheit zur Verfügung wie mit Aciclovir erkannt.

Claims

Verwendung von Valaciclovir oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Suppression von wiederholt auftretendem Genitalherpes in einem menschlichen Wirt und zur Verabreichung an den menschlichen Wirt in einer einmaligen Tagesdosis von 200 mg bis 1000 mg des Valaciclovirs oder des Salzes davon.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Medikament zur oralen Verabreichung ist.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei das Medikament eine Tablette ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die einmalige Tagesdosis 250 mg, 500 mg oder 1000 mg beträgt.
Verwendung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die einmalige Tagesdosis 500 mg beträgt.
Verwendung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die einmalige Tagesdosis 1000 mg beträgt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Valaciclovir oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon Valaciclovirhydrochlorid ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Medikament zur Verabreichung für einen Behandlungszeitraum von etwa 2 Monaten bis zu mindestens 10 Jahren ist.