JP4097698B2 - 一日一回の投与による陰部ヘルペス治療用医薬の製造のためのバラシクロビールの使用 - Google Patents
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Description
アシクロビールとして知られている化合物9−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]グアニンは、強力な抗ウイルス作用を有し、ヒトのウイルス感染症、特にヘルペス類のウイルスによって引き起こされる感染症の治療および予防に広く用いられている(例えば、Schaeffer et al., Nature, 272, 583-585(1978)、英国特許第1523865号明細書、米国特許第4,199,574号明細書を参照されたい)。しかしながら、アシクロビールは、経口投与の際消化管からはほとんど吸収されない。このバイオアベイラビリティの低さにより、特に感受性の高くないウイルスによって引き起こされる感染症を治療するためには、経口薬を何回も高投与量で服用して、血漿中で有効な抗ウイルス濃度に達して維持する必要がある。
アシクロビールのL−バリンエステルである(2−[2−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソ−プリン−9−イル)メトキシ]エチル=L−バリネート(以後、バラシクロビールと呼ぶ)は、アシクロビールの抗ウイルス特性は保持しながらアシクロビールよりはずっと改良されたバイオアベイラビリティを生じることが示されている。この化合物の好ましい形態は、以後バラシクロビール塩酸塩と呼ぶその塩酸塩である。バラシクロビール、および塩酸塩を含むその塩は、米国特許第4,957,924号明細書(具体例IBを参照)、欧州特許第0308065号明細書(具体例IBを参照)、およびBeauchamp et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157-164(1992)(特に162頁、第1欄を参照)に開示されている。バラシクロビールの錠剤も、米国特許第4,957,924号明細書および欧州特許第0308065号明細書に総括的に開示されている。
陰部ヘルペスは、主として単純ヘルペスウイルス(HSV)2型によって引き起こされるが、HSV1型ウイルスによって引き起こされることもある。これは、一般的に一生涯再発性であるので、長期間の治療が必要である。口唇ヘルペスも、HSVウイルスによって引き起こされる。再発性の陰部ヘルペスの精神的負担は、患者がこの疾患の長期治療のための好都合で慎重な治療法を望むことを意味している。特に、1日1回の投薬療法であれば、患者のコンプライアンスが最も確実である。
しかしながら、陰部ヘルペスの治療におけるアシクロビールの現在行なわれている投薬法は、400mgを少なくとも1日2回であり、患者によっては1日5回までになることがある。
本発明者らは、意外なことには、約200mg〜1000mgを上回るバラシクロビールおよびその塩を1日1回投与するだけで再発性の陰部ヘルペスを効果的に抑制することができることを見出だした。
本発明の第一の態様によれば、ヒト宿主における再発性陰部ヘルペスの抑制法であって、宿主にバラシクロビールまたはその薬学上許容可能な塩約200〜約1000mgを有効投与期間に対して1日1回投与することを含んでなる方法が提供される。
更に、陰部ヘルペスの抑制のための医薬の製造において、バラシクロビールおよびその塩の約200mg〜約1000mgの1日1回投与量での使用も提供される。
上記の投薬法は、口唇ヘルペスのような非陰部ヘルペス感染症の抑制に応用することもできる。
初期の結果は、500mgを1日1回が有効であることを示しているが、1日投与量は250mg、500mgまたは1000mgであるのが好ましい。これは、錠剤のような単回または複数回単位投与量と考えることができる。
治療期間は患者によって変わり、患者および/または患者の医師がバラシクロビールが必要であると感じる限り継続する。例えば、治療期間は、約2か月から少なくとも10年間となることがある。患者は、通常は毎年医師の検診を受ける。
また、バラシクロビールは、バラシクロビール塩酸塩として、好都合には錠剤またはカプセルの形態で投与するのが好ましい。本明細書に記載されるバラシクロビールおよびその塩の総ての他の態様、特徴および特性は、理想的には本発明に適合する。
バラシクロビールおよびその薬学上許容可能な塩を、以後活性成分と呼ぶ。
下記の臨床試験により、本発明を説明する。
目的: 以前にアシクロビールにより長期抑制治療を受けている患者におけるバラシクロビール塩酸塩による抑制治療の1年間に陰部ヘルペスの多数の発生を記録するため。
方法: このオープン・ラベル試験に記載された11の試験個所から総数で127名の患者(男性81名、女性46名)。総ての患者は、陰部ヘルペスの再発の病歴があり(平均12回/年)、以前にアシクロビール400mgを1日2回、10年までの長期抑制療法として投与されていた。アシクロビールを中断して、患者は500mgのバラシクロビール塩酸塩を1日1回投与された。いずれの陰部ヘルペスの再発に対しても、患者はバラシクロビール塩酸塩500mgを1日2回5日間で自ら治療を始めた後、1日1回の治療を再開した。患者は再発病状を日記に記録して、薬剤安全性および再発評価のために3カ月毎に診療所に戻した。
結果: 抑制治療の最初の3カ月後には、81%(126名の患者のうち102名)に再発が起こらず、抑制治療の次の3カ月後には、85%(119名の患者のうち101名)に再発が起きなかった。抑制治療の6カ月後の総非再発率(total recurrence free rate)は、74%(126名の患者のうち93名)であった。これらのデータは、同様にアシクロビールによる抑制の連続した10年目の研究における平均4半期および年間非再発率(それぞれ89%および75%)に匹敵する。バラシクロビール塩酸塩は、6カ月間十分な作用を有した。
結論: この研究の暫定的結果は、バラシクロビール塩酸塩500mgを1日1回が、再発性陰部ヘルペスの抑制にアシクロビールの有効な代替物となり得ることを示している。投与頻度が少なくなれば、患者にとって一層好都合であり、コンプライアンスも一層良好になる可能性がある。
もう一つの検討では、1日1回のバラシクロビール(塩酸塩として)を、陰部ヘルペスが頻繁に再発すること以外では健康な免疫応答性患者での二重盲倹プラシーボ調整した多中心臨床試験における抑制療法として評価した。
年間に8回を上回る陰部ヘルペスの再発の病歴を有する総数が382名の患者を無作為選別して(3:1)、1日1回のバラシクロビール(500mg)またはプラシーボを16週間投与した。再発患者は、二重盲倹療法を中断して、オープン・ラベルのバラシクロビール(500mg、1日2回)を一時的に5日間投与した。これらの患者は、明らかな再発の徴候なしに16週間の二重盲倹の検討相を完了した患者と同様にオープン・ラベルで毎日バラシクロビールで全部で48週間継続した。患者を4週毎(二重盲倹)に評価し、その後は8週毎に評価した。主要な効力終末点は、最初の陰部ヘルペスが再発する時点であった。個体群を治療する目的(intent-to-treat population)の予備的結果は、プラシーボと比較してバラシクロビールの投与により最初に再発するまでの時間が有意に増加することを示しており(ハザード量(hazard ration),0.15[95%CI 0.11,0.22];P=<0.0001)、プラシーボに対してバラシクロビールを用いると再発率が85%減少することを示している。バラシクロビールは十分な効力を有し、副作用は滅多に起こらず、総体的に軽度であった。
この制御試験は、1日1回のバラシクロビールが陰部ヘルペスの再発抑制に有効であることを示しており、従ってオープン・ラベル試験での6カ月に亙って見られた結果を支持している。
本発明により用いられるバラシクロビール組成物は、治療を行なう症状に適当な任意の経路で投与することができるが、好ましい投与経路は経口である。好ましくは、錠剤は本発明の範囲内で用いるために一般的に包含されるが、例えば錠剤は分散性錠剤または咀嚼可能な錠剤であり、好ましくは嚥下可能な錠剤であり、最も好ましくはフィルムコーティングした嚥下可能な錠剤である。しかしながら、好ましい経路は、例えば受容者の状態によって変化し得ることが理解されるであろう。
経口投与単位、例えば錠剤における薬剤の含量は、少なくとも約50%w/wであり、好ましくは約60%w/w〜約90%w/wであり、更に好ましくは約65%w/w〜約85%w/wであり、最も好ましくは約80%w/wである。好ましくは、(選択された)薬剤の嵩密度は、約0.1〜0.9g/ccであり、更に好ましくは0.3〜0.7g/ccであり、更に一層好ましくは0.34〜0.66g/ccであり、最も好ましくは0.4〜0.6g/ccである。薬剤はバラシクロビール塩酸塩であり、好ましくは実質的に下記のようなd−面間隔パターン(X−線粉体回折から誘導)を包含する無水結晶形態であるものが適当である。
d面間隔パターン(オングストローム):
10.20±0.08,8.10±0.06,7.27±0.06,6.08±0.05,5.83±0.03,5.37±0.02,5.23±0.02,4.89±0.02,4.42±0.02,4.06±0.02,3.71±0.02,3.39±0.02,3.32±0.02,2.91±0.02,2.77±0.02。
以後、本発明による「無水結晶形態」とは、第1〜3図に示したのと実質的に同一のX−線粉体回折パターンを有するまたは上記で定義したのと実質的に同一のd面間隔パターンを有する結晶形態を意味する。
バラシクロビール錠剤に用いられる無水結晶性のバラシクロビール塩酸塩の任意の薬剤ロットにおける結晶形態の純度は、少なくとも70%であるのが好ましく、更に好ましくは少なくとも80%であり、更に一層好ましくは、少なくとも90%であり、最も好ましくは、少なくとも95%の無水結晶性のバラシクロビール塩酸塩(上記で特性決定した通り)である。
結晶形態純度を測定するもう一つの方法では、バラシクロビール塩酸塩の無水結晶形態は実質的に水和の水を含まないので、錠剤に用いられる任意の薬剤ロットにおけるバラシクロビール塩酸塩の他の水和形態の濃度を、水和水含量によって測定することができる。無水結晶性のバラシクロビール塩酸塩の任意のこの薬剤ロットは、水和の水を3%w/wしか含まないのが好ましく、更に好ましくは2%w/wしか含まず、更に一層好ましくは1%w/wしか含まず、最も好ましくは0.5%w/wしか含まない。
この水和水含量は、当該技術分野で周知であり、かつ1990年米国薬局方、1619〜1621頁および欧州薬局方、第2版(1992年)、第2部、第16分冊、v.3.5.6−1に記載されているカール・フィッシャー法によって測定される。
本発明によって用いられるバラシクロビールの錠剤は、好ましくは少なくとも50%w/wのバラシクロビールまたはその塩、結合剤、滑沢剤、0.05〜3%w/wのコロイド状二酸化ケイ素、および3〜30%のセルロース性充填剤を含んでなり、バラシクロビールまたはその塩は錠剤の顆粒内に含まれ、滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素、およびセルロース性充填剤の少なくとも一部は顆粒外に存在する。
バラシクロビール塩酸塩は、下記の方法で製造した。
実施例1
A. 2−[(2−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソ−9H−プリン−9−イル)メトキシ]エチル−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリネート
CBZ−L−バリン(170g)をジメチルホルムアミド(DMF)(750ml)に溶解して、冷却した。N,N−ジシクロヘキシル−カルボジイミド(DCC)(156.7g)をDMF(266ml)に溶解した冷溶液を、冷却しながら添加して攪拌した。アシクロビール(10.1g)を一度に加えた後、冷却を維持しながら4−(ジメチルアミノ)ピリジン(9.4g)を加えた。混合物を、低温で一晩攪拌した。次に、副生成物の白色沈澱を濾去した。濾液の容積を真空蒸留によって減少させ、濃縮液を水(663ml)で処理した後、70℃に加熱した。懸濁液を20℃まで冷却し、固形物を水で洗浄した。
次に、湿った粗製材料を、変性アルコール(1.2リットル)から再結晶によって精製して、湿った白色結晶性固形生成物として標記化合物(281.5g)を得た。
B. 2−[(2−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソ−9H−プリン−9−イル)メトキシ]エチル−L−バリネート塩酸塩
2−[(2−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソ−9H−プリン−9−イル)メトキシ]エチル−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリネート(175g)を変性アルコール水溶液(335ml/795ml)に加えて、加熱還流した。次いで、溶液を40℃まで冷却した。懸濁液を、5%パラジウム/炭素触媒(水で50%加湿した35g湿重量)で処理した後、1時間かけて加えたギ酸(30.6ml,90%w/w)で処理した。反応混合物を更に1時間攪拌した後、更にギ酸(19.5ml)を加え、混合物を濾過して、触媒を除去した。濾過ケーキを変性アルコールで洗浄し、合わせた濾液を濃塩酸(33.7ml)で処理し、生成する混合物を真空蒸留によって濃縮した。
次いで、アセトン(1295ml)を15分かけて加え、懸濁液を1時間攪拌した後、生成物を濾別した。次に、固形生成物をアセトン(530ml)と混合してスラリーとし、再度濾過し、60℃で真空にて乾燥して、標記化合物(1123g,81.6%)を得た。
この材料の15gを、変性アルコール(約7ml)と合わせて加湿し、アルコールの損失を回避しかつ混合物の湿りを維持するため、栓をしたフラスコ中で攪拌しながら60℃で一晩加熱した。次に、混合物を60℃で真空乾燥し、所望な形態の生成物を得た。
物理データ:
カール・フィッシャー値: 水分、0.9%w/w。
実施例1Bの生成物のX線粉体回折パターンを、添付図面の第1図に示す。d面間隔および他のX線回折データを、第1表に示す。
上記のX線回折データを得るのに用いた粉体試料は、上記データについて、下記の製法を用いて粉体試料を調製したことを除き、第2表のX線回折データを得るのに用いた粉体試料と同様な方法で調製した。
この試料は、試料1gをプラスチックカップ中で2個のアクリル製ボールを用いてChemplex Spectromillで5分間微粉砕することによって調製した。次いで、試料を、厚み2mmまでガラススライドに充填した。
X線回折走査は、Scintag PADV回折計を用いてステップ当たり0.02°およびステップ当たり10秒カウントのステップ走査様式で得た。試料ホルダーを、走査中は1回転/秒で回転させた。その他の設定は、下記の通りである。
X線発生装置: 45kV,40mA
放射線: 銅Kα線
固定発散スリット: 1mm
入射散乱スリット: 2mm
回折散乱スリット: 0.5mm
受容スリット: 0.3mm
ゴニオメータ半径: 235mm
検出器: グラファイトモノクロメータによるシンチレーション。
ピーク強度を、ピーク頂点の絶対カウント数として記録する。X線回折プロットの強度単位は、カウント数/秒である。絶対カウント数=カウント数/秒×カウント時間=カウント数/秒×10秒。表のピーク強度は、バックグラウンドおよび銅KαIIX線波長寄与について補正した。
実施例2
A. 2−[(2−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソ−9H−プリン−9−イル)メトキシ]エチル−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリネート
CBZ−L−バリン(167g)をジメチルホルムアミド(DMF)(750ml)に溶解して、0.5℃に冷却した。N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(153.5g)をDMF(266ml)に溶解した冷溶液を、添加した後、アシクロビール(111.7g)を一度に加えた。次に、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(9.4g)を加え、混合物を低温で一晩攪拌した。副生成物の白色沈澱を濾去した。溶媒を真空蒸留によって部分的に除去し、濃縮液を水(663ml)で処理した後、70℃に加熱した。懸濁液を20℃まで冷却して、濾過し、固形物を水で洗浄した。
次に、湿った粗製材料を、変性アルコール(1.2リットル)から再結晶によって精製して、湿った白色結晶性固形生成物として標記化合物(215.3g)を得た。
B. 2−[(2−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソ−9H−プリン−9−イル)メトキシ]エチル−L−バリネート塩酸塩
2−[(2−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソ−9H−プリン−9−イル)メトキシ]エチル−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリネート(200g)を変性アルコール水溶液(382ml/908ml)に加えて、加熱還流して、固形物を溶解した。溶液を40℃まで冷却した。懸濁液を、5%パラジウム/炭素触媒と水の50%w/wペースト(40g)で処理した後、1時間かけて加えたギ酸(32.8ml,96%w/w)で処理した。反応混合物を更に1時間攪拌した後、更にギ酸(20.88ml)を加え、混合物を濾過して、触媒を除去した。濾液を濃塩酸(38.56ml)で処理し、生成する混合物を真空濃縮した。
次いで、アセトン(1480ml)を15分かけて加え、懸濁液を1時間攪拌した後、生成物を濾別した。次に、固形生成物をアセトン(約500ml)と混合してスラリーとし、再度濾過し、60℃で真空にて乾燥して、標記化合物(137.75g,87.6%)を得た。
この材料の10gを、変性アルコール(3.5ml)と合わせ、60℃で数時間加熱した後、溶媒を真空留去し、所望な形態の生成物を得た。
結晶型純度: 実施例2(B)の生成物のX線粉体回折パターンを、添付図面の第2および3図に示す。
第2図は、線形プロットX線回折図であり、
第3図は、平方根プロットX線回折図である。
d面間隔および他のX線回折データを、第2表に示す。
実施例2Bの生成物の回折パターンは、Phillips PW1800 Automatic X-ray Powder Diffractometerで、ステップ間隔0.02°および積分時間4秒/ステップでの2〜45 2θの走査を用いて得た。
発生装置の設定: 40KV,45mA,Cuα1,2波長:1.54060,1.54439Å;ステップサイズ,試料時間:0.020°,4.00s,0.005°/s;モノクロメータの使用:使用した;発散スリット:自動(照射試料長:10.0mm);ピーク角範囲:2.000〜45.000°;間隔dの範囲:44.1372〜2.01289Å;ピーク位置基準:平坦化したデータのトップ;結晶ピーク幅範囲:0.00〜2.00°;最小ピークの有意性:0.75最大強度:7621cts,1905.3cps。
粉体試料は、下記の方法で調製した。
バラシクロビール塩酸塩の1g分量を、2個のアクリル製ボール、参照番号26−253、の入ったRetsch製10mlポリスチロール容器、照会番号31−762、に移した後、100%出力に設定したRetsch MM2マイザーミル(misermill)を用いて5分間極めて微細な粉末に粉砕した。粉砕した粉末を、(例えば、ガラスプレートまたは高度に磨いた金属シートによって与えられる)完全に滑らかな表面上で反転して設置したPhilips PW1811/10試料ホルダーに戻した。次に、この粉末をホルダーに充填し、更に粉末を加えて充填し、ホルダーをいっぱいにした。次いで、Philips PW 1811 00の底プレートをホルダーに固定し、全組立体を反転した後、ガラス/金属プレートを上向方向に除去し、ホルダーの面と同じ高さの滑らかな試料表面を暴露した。
本発明によって用いることができるバラシクロビールの処方物を、下記の実施例で示す。
実施例の錠剤は、下記の方法で作成した。
実施例3〜7
段階1 コア成分を20メッシュスクリーンで篩にかけた後、適当な大きさのV型シェルブレンダーで10分間混合した。
段階2 次に、段階1からの混合した粉末に、混合しながら純水を加えることによって10リットル高剪断ミキサー(SP1型)で造粒した。次いで、コア成分の約11〜14%w/wの水を加え、混合物を3〜4.5分間造粒した。
段階3 段階2からの顆粒を、トレー(実施例5、6および7)または真空(3または4)ドライヤー(SP1型)で50℃の温度で乾燥し、約1.0〜2.0%L.O.D.の許容可能な水分含量とした。
段階4 残りの成分を20メッシュスクリーンで篩にかけ、段階3のコア成分に加えた後、混合物を0.062″スクリーンを備えたComil Uodel 197 ASを用いて篩にかけた。
段階5 次いで、混合物を適当な大きさのV型シェルブレンダーで5分間混合した。
段階6 段階5からの混合した顆粒を、カプセル型の工具を備えたManesty Beta Press(18.25mm×7.14mm)で、圧縮重量約700mgおよび圧縮力約14.5〜18kNで圧縮した。
段階7 次に、場合によっては、錠剤を白色カラー濃縮物、メチルヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、およびポリソルベートを用いるなどの標準的方法を用いることによってフィルムコーティングを行なうことができる。
硬度(長軸方向の圧潰力)は、Key硬度試験機、HT−300型を用いて測定した。脆砕性(6インチ落下100回の後の重量損失率)は、USP23号,1995年,p1981,モノグラフ1216に準じてErweka脆砕性試験機、TA−3型を用いて測定した。物性は、相当な圧縮力で測定した。崩壊時間は、USP23(1995年),1790頁のモノグラフに準じて測定した。
実施例8および9
段階1 下記に示される成分を、ハンドスクリーンで篩にかけた。
30メッシュ
バラシクロビール塩酸塩 5.289kg
ラクトース 1.763kg
微晶質セルロース 0.6450kg
ポビドンK30 0.1548kg
クロスポビドン 0.1548kg
60メッシュ
ステアリン酸マグネシウム 0.03096kg
コロイド状二酸化ケイ素(CSD) 0.002598kg
段階2 次に、段階1からの30メッシュで整粒した成分を、ポビドンを除き、1立法フィートのV型シェルブレンダーで10分間混合した。
段階3 次いで、SD3Aアルコール(5%メタノールで変性したエタノール)1.540kgを精製水0.6600kgと混合し、整粒したポビドン0.1548kgを混合溶媒0.6192kgに手動攪拌によって溶解した。
段階4 次に、段階2からの混合粉末を1立法フィートのLittleford Lodigeミキサーで、混合しながら溶解したポビドンを加えて整粒した。更に1.315kgの混合溶媒を加え、混合物を下記に示すように全部で7分間造粒した。
プラウ 7分 チョッパー 6.5分
段階5 次に、段階4からの顆粒をFluid Bed Dryer(Glatt GPCG5)で、入口空気温度50℃で乾燥して、約1.0〜3.0%L.O.D.の任意の許容可能な水分含量とした。
段階6 次に、段階5からの顆粒を、30メッシュのスクリーンを備え、前方にナイフを備え、中速度で操作するFitz MillM型を用いて整粒した。
段階7 段階1からの整粒したステアリン酸マグネシウムを段階6からの顆粒に加え、段階2のブレンダーを用いて5分間混合した。これを、実施例10とした(2.650kg)。
段階8 段階7からの混合顆粒の一部を卵形工具を備えたManesty Beta Press19.1mm×10.2mmで、約934.6mgの圧縮力で圧縮した。
段階9 滑沢剤処理した顆粒2.650kg(段階7)の残りを秤量して、段階Iからの整粒したCSDを加えた後、手動分散し、混合物を段階3のブレンダーで5分間混合した。この部分を、実施例11とした。混合物を圧縮して、錠剤を形成した。
実施例10および11は、下記の点を除き実施例8および9と実質的に同じ方法で製造した。
1. 総ての成分を、20メッシュの篩で整粒した。
2. 薬剤および顆粒内成分を、10分間混合した。
3. 水およびSD3Aアルコールの量をバッチサイズについて調整した。
4. 乾燥した顆粒を、0.062″スクリーンを備えたComil 197AS型を用いて微粉砕した。
5. 実施例11を、トレードライヤーで乾燥した。
6. ステアリン酸マグネシウムを、混合顆粒および他成分を10分間予備混合した後、10分間混合した。
実施例12 臨床試験結果
目的: 他の点では健康な患者の陰部ヘルペスを抑制する目的で、アシクロビールおよびプラシーボと比較してバラシクロビールの4回経口投与の効果および安全性を測定するため。
方法: この検討は、多中心の国際的な、6部門の平行群での、免疫応答性患者での陰部単純ヘルペス(HSV)感染症の再発の抑制のために、経口バラシクロビールと経口アシクロビールおよびプラシーボの4回投与の効果および安全性の無作為化二重盲倹比較であった。陰部ヘルペスの再発の病歴を有する総数が1279名の患者を無作為選別して、2:2:2:2:2:1の治療配置の6個の治療部門の1つとして52週間継続した。患者は、1カ月毎および陰部HSVの再発の1日および5日目に診療所を訪問した。安全性は、訪問ごとに副作用を記録することによって、およびそれぞれ3または6か月毎の臨床化学および血液検査によって評価した。
274名の患者には、バラシクロビール250mgを1日2回投与し、269名の患者には、バラシクロビール1000mgを1日1回投与し、266名の患者には、バラシクロビール500mgを1日1回投与し、269名の患者には、バラシクロビール250mgを1日1回投与し、267名の患者には、アシクロビール400mgを1日2回投与し、134名の患者にはプラシーボを投与した。
結果: アシクロビール、バラシクロビール1000mg1日1回および250mg1日2回では、検討期間中にプラシーボ患者で見られた再発の78〜79%が防止または遅延された。バラシクロビール500mgを1日1回では、再発の71%が防止または遅延されたが、これは、バラシクロビール250mgを1日1回投与された患者では54%に低下した。投与量−応答の関連性が、1日1回の治療部門で見られ、1日1回のバラシクロビールを増加すると、効果が増大することが分かった。12カ月後に再発がなかった患者に関しては、アシクロビール、バラシクロビール1000mgを1日1回およびバラシクロビール250mgを1日2回の群での患者の半数は、1年間再発しなかったが、プラシーボ群の患者では5%に過ぎなかった。バラシクロビール500mgを1日1回の患者群の40%は、12カ月後でも再発が見られなかったが、バラシクロビール250mgを1日1回の患者では、検討期間中に再発しなかったものは22%に過ぎなかった。バラシクロビール、アシクロビールおよびプラシーボの安全性プロフィールは、同じであった。副作用は一般的に余り多くなく、強度は軽かった。
結論:バラシクロビール250mg、500mgおよび1000mgを1日1回、およびバラシクロビール250mgを1日2回では、1年間に亙り陰部HSVの再発を有意に防止または遅延することができる。バラシクロビールの総ての投与量は、アシクロビールで見られるのと同程度の安全性を提供する。
Claims (8)
- ヒト宿主における再発性陰部ヘルペスの再発の抑制のための医薬組成物であって、組成物がバラシクロビールまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなり、500mg〜1000mgのバラシクロビールまたはその塩を1日1回ヒト宿主へ経口投与するための、医薬組成物。
- 錠剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1日1回の投与量が、500mgまたは1000mgである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 1日1回の投与量が、1000mgである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 1日1回の投与量が、500mgである、請求項3に記載の医薬組成物。
- バラシクロビールまたはその薬学上許容可能な塩が塩酸バラシクロビールである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- カプセルの形態である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 2ヶ月から少なくとも10年の治療期間において投与するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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