ES2210490T3 - Uso de valaciclovir para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del herpes genital por una unica administracion diaria. - Google Patents
Uso de valaciclovir para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del herpes genital por una unica administracion diaria.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DEL FARMACO ANTIVIRICO VALACICLOVIR, EL ESTER DE VALINA DE LA 9 - [(2 - HIDROXIETOXI)METIL]GUANINA (ACICLOVIR), QUE ES RECONOCIDO POR SER UN TRATAMIENTO EFICAZ PARA EL HERPES GENITAL EN UN REGIMEN DE ADMINISTRACION DE 40 MG DE DOS A CINCO VECES DIARIAS. DE FORMA MAS ESPECIFICA, LA INVENCION TRATA DE UN PROCEDIMIENTO PARA LA SUPRESION DEL HERPES GENITAL RECURRENTE EN UN HUESPED HUMANO QUE INCLUYE ADMINISTRAR AL HUESPED DESDE APROXIMADAMENTE 200 MG A 1000 MG DE VALACICLOVIR O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO UNA VEZ DIARIA DURANTE UN PERIODO DE TRATAMIENTO EFICAZ, ASI COMO DEL USO DEL VALACICLOVIR O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO PARA LA PREPARACION DE UNA UNIDAD DE DOSIFICACION DE UN MEDICAMENTO PARA LA ADMINISTRACION UNA VEZ DIARIA EN LA SUPRESION DEL HERPES GENITAL RECURRENTE, Y DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA LA ADMINISTRACION UNA VEZ DIARIA EN LA SUPRESION DEL HERPES GENITAL RECURRENTE, QUE INCLUYE DESDE 200 MG A 1000 MG DE VALACICLOVIRO UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, EN FORMA DE DOSIFICACION UNITARIA. LAS FORMAS DE DOSIFICACION UNITARIA PARTICULARMENTE PREFERIDAS INCLUYEN LOS COMPRIMIDOS Y LAS CAPSULAS PARA LA ADMINISTRACION ORAL. LA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL VALACICLOVIR PREFERIDA ES LA SAL CLORHIDRATO.
Description
Uso de valaciclovir para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del herpes genital por una única
administración diaria.
Esta invención se refiere al fármaco antiviral
valaciclovir.
El compuesto
9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina,
conocido también como aciclovir, posee una potente actividad
antiviral y se utiliza ampliamente en el tratamiento y profilaxis de
infecciones víricas en seres humanos, particularmente infecciones
causadas por el grupo de virus herpes (ver, por ejemplo, Schaeffer
et al, Nature, 272, 583-585 (1978), Patente
UK Nº 1523865, Patente US Nº 4.199.574). Sin embargo, cuando se
administra oralmente, el aciclovir se absorbe poco del tracto
gastrointestinal, y esta baja biodisponibilidad hace que se necesite
administrar múltiples dosis altas de fármaco oral, especialmente
para el tratamiento de infecciones causadas por los virus menos
sensibles, con objeto de conseguir y mantener niveles antivirales
efectivos en el plasma.
Se ha demostrado que el éster de
L-valina del aciclovir L-valinato
de
2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]etilo
(aquí referido como valaciclovir) produce una biodisponibilidad muy
mejorada respecto al aciclovir, a la vez que mantiene las
propiedades antivirales del aciclovir. Una forma preferida de este
compuesto es su sal hidrocloruro, a la que nos referiremos de aquí
en adelante como hidrocloruro de valaciclovir. El valaciclovir y sus
sales, incluyendo la sal hidrocloruro, se describen en la Patente US
Nº 4.957.924 (ver en particular el ejemplo 1B), Patente Europea Nº
030865 (ver en particular el ejemplo IB) y Beauchamp et al,
Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3),
157-164 (1992) (ver en particularmente la página
162, columna 1). Los comprimidos de valaciclovir generalmente
también están descritos en la Patente US Nº 4.957.924 y la Patente
Europea Nº 030865. La patente EP 0 308 065 A2 describe que, para los
diversos ésteres de aminoácido de aciclovir descritos allí, la dosis
deseada se presenta preferentemente como dos, tres, cuatro o más
subdosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del día.
Estas subdosis pueden ser administradas en monodosis, por ejemplo
que contienen 10 a 1000 mg de ingrediente activo por monodosis.
C. Heller-Vitouch et al.,
Acta Dermatovenerologica A.P.A., 1995, 4(3), pp.
113-116 describe el tratamiento del herpes genital
recurrente, que empieza durante las 24 horas después de la aparición
de los signos clínicos y síntomas, utilizando valaciclovir en una
dosis de 1000 mg b.i.d. o aciclovir 200 mg cinco veces al día; ambos
agentes se administraron durante 5 días.
R.J. Crooks, Antiviral Chemistry &
Chemotherapy, 1995, 6, Supplement 1, pp. 39-44
dice que los ensayos clínicos controlados de valaciclovir para el
tratamiento agudo de herpes genital recurrente han mostrado una
eficacia en la aceleración de la resolución de los signos y
síntomas, facilitando el curado de las lesiones y terminando la
expulsión del virus. Dice que el valaciclovir aumenta el número de
pacientes en los que se previene el desarrollo de la lesión,
beneficios conseguidos con regímenes orales dos veces al día.
S. Weller et al., Clin. Pharmacol.
Ther., 1993, 54, pp. 595-605 describe los
resultados de los ensayos de Fase I, investigando las
farmacocinéticas de valaciclovir después de intensificar la
administración de dosis únicas y múltiples a voluntarios normales.
Un estudio de dosis únicas empleó 8 hombres sanos voluntarios, que
recibieron valaciclovir en dosis de 100, 250, 500, 750 y 1000 mg
secuencialmente, con un periodo de lavado de al menos 7 días entre
los tratamientos.
WO 95/09855 describe ésteres mono- y di- valinato
de los agentes antivirales penciclovir y
9-(3-hidroxiprop-1-oxi)guanina,
y describe que las dosis pueden administrarse 1 a 4 veces al día o
más, usualmente 2 o 3 veces al día.
El herpes genital es causado principalmente por
el virus (HSV) 2 de tipo herpes simplex, pero también puede
ser causado por el virus 1 de tipo HSV. Generalmente, reaparece
durante toda la vida y por lo tanto requiere un tratamiento a largo
plazo. El herpes labialis también es causado por el virus
HSV. El peso psicológico del herpes genital recurrente hace que los
pacientes prefieran regímenes terapéuticos convenientes y discretos
para el tratamiento de la enfermedad a largo plazo. En particular,
regímenes de dosis una vez al día aseguran una mejor satisfacción de
los pacientes.
El régimen de dosis actual para aciclovir en el
tratamiento del herpes genital es, sin embargo, 400 mg al menos dos
veces al día, y puede, en el caso de algunos pacientes, ser hasta de
cinco veces al día.
Ahora, sorprendentemente hemos encontrado que el
valaciclovir y sus sales pueden darse desde aproximadamente 200 mg
hasta por encima de 1000 mg solamente una vez al día para suprimir
eficazmente el herpes genital recurrente.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención,
se proporciona el uso de valaciclovir o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento
para suprimir el herpes genital recurrente en un paciente humano y
administrarlo al mencionado paciente humano en dosis de
aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg de valaciclovir o
una de sus sales una vez al día.
El régimen de dosis mencionado anteriormente
puede también ser aplicable para suprimir las infecciones de herpes
no-genital, tales como un herpes
labialis.
Preferiblemente, la dosis diaria es bien de 250
mg, 500 mg, o 1000 mg, aunque los resultados preliminares indican
que 500 mg una vez al día es efectivo. Este puede ser tomado como
una única o múltiple dosis, tal como un comprimido.
El medicamento es adecuado para ser administrado
durante un periodo de tratamiento efectivo. El periodo de
tratamiento dependerá del paciente, y dura tanto como el paciente
y/o su médico crean que se requiere valaciclovir. El periodo de
tratamiento puede, por ejemplo, ser de dos meses hasta al menos diez
años. El paciente se revisaría generalmente anualmente por su
médico.
Preferiblemente, también el valaciclovir se
administra como hidrocloruro de valaciclovir, ventajosamente en
forma de comprimido o cápsula. Todos los otros aspectos,
características y propiedades del valaciclovir y sus sales
discutidos aquí, idealmente se aplican a la invención.
Nos referiremos aquí al valaciclovir y a sus
sales farmeceúticamente aceptables como los ingredientes
activos.
Los siguientes ensayos clínicos ilustran la
invención.
Documentar el número de brotes de herpes genital
durante el periodo de un año de terapia supresiva con hidrocloruro
de valaciclovir en pacientes que recibían previamente una terapia
supresiva crónica con aciclovir.
Un total de 127 pacientes (81 hombres, 46
mujeres) procedentes de 11 lugares de estudio enrolados en este
estudio de etiqueta abierta. Todos los pacientes tenían una historia
de herpes genital recurrente (en promedio 12 recurrencias/año) y
recibían previamente aciclovir, 400 mg dos veces al día, como
terapia supresiva crónica durante hasta 10 años. Después de
suspender el aciclovir, los pacientes recibieron 500 mg de
hidrocloruro de valaciclovir una vez al día. Los pacientes iniciaron
un autotratamiento con hidrocloruro de valaciclovir, 500 mg dos
veces al día durante 5 días, para cualquier recurrencia de herpes
genital, entonces, pasaron a una terapia de una vez al día. Los
pacientes documentaron las recurrencias en un diario y volvieron a
la clínica cada tres meses para evaluar la seguridad del fármaco y
la recurrencia.
Después de los primeros tres meses de terapia
supresiva, 81% (102 de 126 pacientes) permanecieron sin
recurrencias: después de los siguientes tres meses de terapia
supresiva, 85% (101 de 119 pacientes) permanecieron sin
recurrencias. La tasa de no recurrencia total después de seis meses
de terapia supresiva fue 74% (93 de 126 pacientes). Estos datos son
comparables a las tasas medias de no recurrencia trimestrales y
anuales durante todo el décimo estudio anual de supresión con
aciclovir (89% y 75%, respectivamente). El hidroclouro de
valaciclovir se toleró bien durante 6 meses.
Los resultados provisionales de este estudio
indican que el hidrocloruro de valaciclovir, 500 mg una vez al día,
puede ser un sustituto eficaz del aciclovir para la supresión del
herpes genital recurrente. Dosis menos frecuentes pueden conducir a
una mayor conveniencia del paciente y la posibilidad de una mayor
satisfacción.
En otro estudio, se evaluó valaciclovir una vez
al día (como la sal hidrocluro) como terapia supresiva en un doble
ciego, ensayo clínico multicentro controlado con placebo en
pacientes con frecuente herpes genital recurrente, por otra parte
sanos e inmunocompetentes.
Un total de 382 pacientes con una historia de
>8 recurrencias de herpes genital por año se distribuyeron al
azar (3:1) para tratarlos con valaciclovir una vez de día (500 mg) o
placebo durante 16 semanas. Los pacientes que experimentaron una
recurrencia suspendieron la terapia de doble ciego y recibieron
valaciclovir episódicamente en etiqueta abierta (500 mg dos veces al
día) durante 5 días. Entonces, continuaron diariamente con
valaciclovir etiqueta abierta, como hicieron los que completaron la
semana 16 de la fase doble ciego de estudio sin evidencia de una
recurrencia importante, durante un total de 48 semanas. Los
pacientes fueron evaluados 4 veces a la semana (fase doble ciego) y
después cada 8 semanas. El principal punto final de la eficacia fue
el tiempo hasta la primera recurrencia de herpes genital. Los
resultados preliminares de la población que se intento tratar
demostraron un aumento importante en el tiempo de la primera
recurrencia con un tratamiento de valaciclovir comparado con placebo
(relación de toxicidad 0,15 [95%CI 0,11, 0,22]; P = <
0,0001, indicando un 85% de reducción en la velocidad de recurrencia
con valaciclovir relativa al placebo. El valaciclovir se toleró
bien, con sucesos adversos no frecuentes y generalmente leves.
Este ensayo controlado indica que valaciclovir
una vez al día es eficaz para suprimir el herpes genital recurrente,
apoyando esto los resultados vistos durante 6 meses en un estudio
etiqueta abierta.
\newpage
Una composición de valaciclovir para uso de
acuerdo con la invención puede administrarse por cualquier ruta
apropiada para la afección que deba tratarse, pero la ruta preferida
de administración es la oral. Aunque se prefieren generalmente
comprimidos para uso dentro del alcance de la invención, por
ejemplo, un comprimido dispersable o un comprimido para mascar,
preferiblemente el comprimido es una pastilla que puede tragarse,
más preferiblemente un comprimido tragable cubierto con una
película. Sin embargo, se apreciará que la ruta preferida puede
variar con, por ejemplo, la afección del paciente.
El contenido de fármaco en la monodosis oral,
e.g. un comprimido, es al menos aproximadamente 50% w/w,
preferiblemente aproximadamente 60% w/w hasta aproximadamente 90%
w/w, todavía más preferiblemente aproximadamente 65% hasta
aproximadamente 85% w/w y más preferiblemente aproximadamente 80%
w/w. Preferiblemente, la densidad en bruto (golpeado) del fármaco es
aproximadamente 0,1 a 0,9 g/cc, más preferiblemente 0,3 a 0,7 g/cc,
todavía más preferiblemente 0,34 a 0,66 g/cc, y más preferiblemente
0,4 a 0,6 g/cc. Adecuadamente, el medicamento es hidrocloruro de
valaciclovir, preferiblemente en forma cristalina anhidra que
incluye sustancialmente un espaciado de red d (derivado de la
difracción de rayos X de polvo) siguiente:
espaciado de red d (en Angstroms):
10,20 \pm 0,08, 8,10 \pm 0,06, 7,27 \pm
0,06, 6,08 \pm 0,05, 5,83 \pm 0,03, 5,37 \pm 0,02, 5,23 \pm
0,02, 4,89 \pm 0,02, 4,42 \pm 0,02, 4,06 \pm 0,02, 3,71 \pm
0,02, 3,32 \pm 0,02, 2,91 \pm 0,02, 2,77 \pm 0,02.
De aquí en adelante por "forma cristalina
anhidra" de acuerdo con la invención queremos decir una forma
cristalina que tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción
de rayos X de polvo que el mostrado en las figuras 1 a 3, o que
tiene sustancialmente el mismo espaciado de red d que se definió
anteriormente.
Preferiblemente, la pureza de la forma cristalina
en cualquier lote de estos medicamentos de hidrocloruro de
valaciclavir cristalino anhidro utilizado para los comprimidos de
valaciclovir es al menos 70%, más preferiblemente al menos 80%,
todavía más preferiblemente al menos 90% y más preferiblemente al
menos 95% de hidrocloruro de valaciclovir cristalino anhidro (tal
como se caracterizó anteriormente).
En un método alternativo para medir la pureza de
la forma cristalina, ya que la forma cristalina anhidra del
hidrocloruro de valaciclovir sustancialmente no contiene agua de
hidratación, puede medirse el nivel de otras formas hidratadas de
hidrocloruro de valaciclovir en cualquier lote de medicamento
utilizado para los comprimidos mediante el contenido de agua de
hidratación. Preferiblemente, cualquier lote de tales medicamentos
de hidrocloruro de valaciclovir cristalino anhidro contiene no más
de 3% w/w, más preferiblemente no más de 2% w/w, todavía más
preferiblemente no más de 1% w/w y más preferiblemente no más de
0,5% w/w de agua de hidratación.
Este contenido de agua de hidratación se mide por
el método de Karl Fischer, que es bien conocido en la técnica y está
descrito en la Pharmacopoeia U.S. de 1990 en las páginas
1619-1621, y la Pharmacopoeia Europea, segunda
edición (1992), parte 2, fascículo decimosexto en v.
3.5.6-1.
Un comprimido de valaciclovir utilizado de
acuerdo con la invención comprende al menos 50% w/w de valaciclovir
o una de sus sales, un agente de unión, un lubrificante, 0,05 a 3%
w/w de dióxido de silicio coloidal, y 3 a 30% de un relleno
celulósico; en el que el valaciclovir o una de sus sales está
presente dentro de los gránulos del comprimido, el lubrificante, el
dióxido de silicio coloidal, y al menos una porción del relleno
celulósico se presenta extragranularmente.
El hidrocloruro de valaciclovir se fabricó como
se describe a continuación:
Se disolvió
CBZ-L-Valina (170 g) en
dimetilformamida (DMF) (750 ml) y se enfrió. Se añadió una solución
fría de N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (156,7 g)
en DMF (266 ml) y se agitó con enfriamiento. Se añadió el aciclovir
de una vez, y entonces se añadió la 4-(dimetilamino)piridina
(9,4 g) a la vez que se mantuvo el enfriamiento. La mezcla se agitó
en frío toda la noche. Entonces, se separó un precipitado blanco del
producto secundario mediante filtración. El filtrado se redujo en
volumen mediante destilación a vacío y el concentrado se trató con
agua (663 ml) y entonces se calentó a 70ºC. La suspensión se enfrió
a 20ºC, se filtró y el sólido se lavó con agua.
Entonces, se purificó el material crudo mojado
mediante recristalización con alcohol desnaturalizado (1,2 litros)
para conseguir el compuesto del título como un sólido cristalino
sólido mojado (281,5 g).
Se cargó L-Valinato de
2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]etil-N-[(benciloxi)-carbonilo]
(175 g) en alcohol desnaturalizado acuoso (335 ml/795 ml) y se
calentó a reflujo. Entonces, la disolución se enfrió a 40ºC. La
suspensión se trató con el catalizador paladio sobre carbono 5% (35
g peso mojado, 50% mojado con agua), entonces se añadió ácido
fórmico (30,6 ml de 90% w/w) durante una hora. La mezcla de reacción
se agitó durante 1 hora adicional, entonces se realizó una segunda
carga de ácido fórmico (19,5 ml) y la mezcla se filtró para separar
el catalizador. El residuo sólido sobre el filtro se lavó con
alcohol desnaturalizado y los filtrados combinados se trataron con
ácido clorhídrico concentrado (33,7 ml) y la mezcla resultante se
concentró mediante destilación a vacío.
Entonces, se añadió acetona (1295 ml) durante 15
minutos y la suspensión se agitó durante 1 hora antes de filtrar el
producto. Entonces, el sólido se mezcló con acetona (circa.
530 ml), se refiltró y se secó a 60ºC in vacuo para dar el
compuesto del título (1123 g: 81,6%).
Una muestra de 15 g de este material se combinó
con alcohol desnaturalizado (circa. 7 ml) para humedecerlo y
se calentó con agitación a 60ºC durante una noche en un matraz
cerrado para evitar la pérdida del alcohol y mantener la humedad de
la mezcla. Entonces, la mezcla se secó a 60ºC in vacuo para
conseguir el producto como la forma mórfica deseada.
Valor Karl Fischer: 0,9% w/w agua.
Los patrones de la difracción de rayos X de polvo
del producto del ejemplo 1B se muestran en la Figura 1 de los
dibujos que se acompañan.
Los espaciados d y los datos de difracción de
rayos X adicionales se muestran en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La muestra en polvo utilizada para producir los
datos de difracción de rayos X anteriores se preparó mediante un
método equivalente al de la muestra en polvo utilizada para producir
los datos de difracción de rayos X de la tabla 2 (descritos a
continuación), excepto que para los datos anteriores se utilizó la
siguiente preparación para preparar la muestra en polvo.
La muestra se preparó moliendo 1g de muestra en
una taza de plástico utilizando dos bolas acrílicas durante 5
minutos con un Spectromill Chemplex. Entonces, la muestras se
empaquetaron de nuevo contra un porta de vidrio hasta un espesor de
2 mm.
El barrido de difracción de rayos X se obtuvo
utilizando un difractrómetro Scintag PADV en el modo barrido por
pasos a 0,02º por paso y una cuenta de 10 segundos por etapa. El
lugar donde se sostiene la muestra se giró a 1 rotación por segundo
durante el barrido. Otros parámetros adicionales se describen a
continuación.
| Generador de rayos X: | 45 kV, 40 mA |
| Radiación: | radiación K alfa del cobre |
| Rendija divergente fija: | 1 mm |
| Rendija de scatter incidente: | 2 mm |
| Rendija de scatter difractado: | 0,5 mm |
| Rendija receptora: | 0,3 mm |
| Radio del Goniómetro: | 235 mm |
| Detector: | Escintilación con un monocromador de grafito |
Las intensidades de los picos se indican como
cuentas absolutas del pico máximo. Las unidades de intensidad en la
representación de difracción de rayos X son cuentas/segundo. Las
cuentas absolutas = cuentas/segundo x tiempo de cuenta =
cuentas/segundo x 10 segundos. Las intensidades de los picos en la
tabla se han corregido de la línea base y de la contribución de la
longitud de rayos X de la línea K alfa de cobre.
Se disolvió
CBZ-L-Valina (167 g) en
dimetilformamida (DMF) (750 ml) y se enfrió a 0,5ºC. Se añadió una
solución fría de N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC)
(153,5 g) en DMF (266 ml) seguido de aciclovir (111,7 g) de una vez.
Entonces, se añadió 4-(dimetilamino)piridina (9,4 g) y la
mezcla se agitó en frío durante una noche. La mezcla se agitó en
frío toda la noche. Entonces, se separó un precipitado blanco del
producto secundario mediante filtración. El disolvente se eliminó
parcialmente mediante destilación a vacío y el concentrado se trató
con agua (663 ml) y entonces se calentó hasta 70ºC. La suspensión se
enfrió a 20ºC, se filtró y el sólido se lavó con agua.
Entonces, se purificó el material crudo mojado
mediante recristalización con alcohol desnaturalizado (1,2 litros)
para conseguir el compuesto del título como un sólido cristalino
sólido mojado (215,3 g).
Se cargó L-valinato de
2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]etil-N-[(benciloxi)carbonilo](200
g) en alcohol desnaturalizado acuoso (382 ml / 908 ml) y se calentó
a reflujo para disolver los sólidos. La disolución se enfrió a 40ºC.
La suspensión se trató con una pasta 50% w/w de catalizador paladio
sobre carbono 5% y agua (40 g), entonces se añadió ácido fórmico
(96% w/w: 32,8 ml) durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora adicional, entonces se realizó una segunda carga de
ácido fórmico (20,88 ml) y la mezcla se filtró para separar el
catalizador. El filtrado se trató con ácido clorhídrico concentrado
(38,56 ml) y la mezcla resultante se concentró mediante vacío.
Entonces, se añadió acetona (1480 ml) durante 15
minutos y la suspensión se agitó durante 1 hora antes de filtrar el
producto. Entonces, el sólido se mezcló con acetona (ca. 500 ml), se
refiltró y se secó a 60ºC in vacuo para dar el compuesto del
título (137,75 g: 87,6%).
Una muestra de 10 g de este material se combinó
con alcohol desnaturalizado (3,5 ml), se calentó a 60ºC durante
varias horas y el disolvente se eliminó in vacuo para
conseguir el producto como la forma mórfica deseada.
Pureza de la Forma Cristalina: la muestra del
ejemplo 2(B) contenía aproximadamente 90% de valaciclovir en
forma cristalina anhidra.
Los patrones de difracción de rayos X de polvo
del producto del ejemplo 2(B) se muestran en las Figuras 2 y
3 de los dibujos que se acompañan en las cuales:
Fig 2 es una representación lineal del
difractograma de rayos X; y
Fig 3 es una representación de la raíz cuadrada
del difractograma de rayos X.
Los espaciados d y otros datos de difracción de
rayos X adicionales se muestran en la Tabla 2
Los patrones de difracción del producto del
ejemplo 2B se generaron con un Difractrómetro de Rayos X de polvo
Automático Phillips PW1800 utilizado un barrido de 2 a 45 2\theta
con unos intervalos de etapa de 0,02 grados y un tiempo de
integración de 4 segundos por etapa.
Parámetros del Generador: 40 kV, 45 mA,
longitudes de la radiación alfa Cu 1,2: 1,54060, 1,54439 \ring{A};
Tamaño de la etapa, tiempo de la muestra: 0,020 grados, 4,00 s,
0,005 grados/s; monocromador utilizado: sí; rendija de divergencia:
automática (longitud de muestra irradiada: 10,0 mm); intervalo de
ángulo del pico: 2,000 - 45,000 grados; intervalo en el espaciado D:
44,1372 - 2,01289 \ring{A}; criterio de posición de pico: máximo
de datos suavizados; intervalo de anchura de pico del cristal: 0,00
- 2,00 grados; significancia del pico mínimo: 0,75; intensidad
máxima: 7621 cts, 1905,3 cps.
La muestra en polvo se preparó de la siguiente
forma:
Una porción de 1 gramo de hidrocloruro de
valaciclovir se transfirió a un contenedor de poliestirol Retsch de
10 ml ref 31-762 que contiene 2 bolas acrílicas ref
26-253 y entonces se machacó hasta un polvo muy fino
utilizando un molino Retsch MM2 programado a 100% de potencia
durante cinco minutos. El polvo molido se colocó de nuevo en el
portamuestras Philips PW1811/10, que se había colocado invertido
sobre una superficie perfectamente lisa (e.g. la conseguida mediante
una lámina de vidrio o una lámina metálica muy pulida). Entonces, el
polvo s empaquetó de nuevo en el porta y se añadió adicionalmente
polvo y se empaquetó hasta que el porta se llenó. La lámina de abajo
del Philips PW 1811 00 se sujetó en el portamuestra y el ensamble
completo entonces se invirtió antes de separar la lámina de
vidrio/metal hacia arriba para mostrar la superficie de la muestra
lisa, que se lavo con agua con la del portamuestra.
Las formulaciones de valaciclovir que pueden ser
utilizadas de acuerdo con la invención se muestran en los siguientes
ejemplos.
Los comprimidos de los ejemplos se prepararon
según se describe abajo.
Ejemplos 3 a
7
Etapa
1
Los ingredientes del núcleo se tamizaron con una
criba manual de 20 mesh, y entonces se mezclaron en un mezclador en
forma de V de tamaño apropiado durante 10 minutos.
Etapa
2
Los polvos mezclados procedentes de la Etapa 1
entonces se granularon en una mezcladora de cizalla de 10 litros
(modelo SP1) añadiendo agua pura mientras se mezcla. Entonces, se
añadieron aproximadamente 11-14% agua, w/w de los
ingredientes del núcleo y la mezcla se concentró durante 3 a 4½
minutos.
Etapa
3
El gránulo procedente de la Etapa 2 se secó en
una bandeja (ejemplos 5, 6 y 7) o a secador a vacío
(modelo-SP1) (ejemplos 3 y 4) a una temperatura de
50ºC hasta un contenido de humedad aceptable de aproximadamente 1,0
a 2,0% L.O.D.
Etapa
4
Los ingredientes que quedan se tamizaron a través
de una criba de 20 mesh y se añadieron a los ingredientes del núcleo
de la Etapa 3, y entonces la mezcla se tamizó utilizando un modelo
Comil 197 AS ajustado con una criba de 0,062''.
Etapa
5
Entonces, la mezcla se mezcló en una mezcladora
en forma de V de un tamaño apropiado durante 5 minutos.
Etapa
6
El gránulo mezclado procedente de la Etapa 5 se
comprimió en una Prensa Manesty Beta ajustada con un moldeador en
forma de cápsula de 18,25 mm x 7,14 mm, un peso de compresión de
aproximadamente 700 mg y una fuerza de compresión de aproximadamente
14,5 a 18 kN.
Etapa
7
Entonces, los comprimidos pueden opcionalmente
cubrirse con una película utilizando métodos estándar tales como
utilizar concentrado de color blanco, metilhidroxipropilcelulosa,
dióxido de titanio, polietilenglicol y polisorbato.
Ejemplos 8 y
9
Etapa
1
Los siguientes ingredientes mostrados se
tamizaron con una criba manual.
| 30 Mesh | |
| hidrocloruro de valaciclovir | 5,289 kg |
| lactosa | 1,763 kg |
| Celulosa microcristalina | 0,6450 kg |
| povidona K30 | 0,1548 kg |
| crospovidona | 0,1548 kg |
| 60 Mesh | |
| estearato de magnesio | 0,03098 kg |
| dióxido de silicio coloidal (CSD) | 0,002598 kg |
Etapa
2
Los ingredientes tamizados a 30 mesh procedentes
de la Etapa 1 entonces se mezclaron, con exclusión de la povidona,
en una mezcladora en forma de V de un pie cúbico durante 10
minutos.
Etapa
3
Entonces, se mezcló 1,540 kg de alcohol SD3A
(etanol desnaturalizado con 5% de metanol) con 0,6600 kg de agua
purificada y se disolvió la povidona cribada, 0,1548 kg, en 0,6192
kg de los disolventes mezclados mediante agitación manual.
Etapa
4
Los polvos mezclados procedentes de la Etapa 2
entonces se granularon en una mezcladora Littleford Lodige de 1 pie
cúbico añadiendo la povidona disuelta mientras que se mezcla. Se
añadieron 1,315 kg de disolvente más mezclado y la mezcla se
concentró durante siete minutos en total tal como se muestra
abajo.
| Arados 7 minutos | Cuchillas 6,5 min |
Etapa
5
El gránulo procedente de la Etapa 4 entonces se
secó en un Secador de Cama Fluída (Glatt GPCG5) con una temperatura
del aire de entrada de 50ºC y un contenido de humedad aceptable de
aproximadamente 1,0 a 3,0% L.O.D.
Etapa
6
El gránulo procedente de la Etapa 5 entonces se
tamizó utilizando un Fitz Mill Modelo M ajustado con una criba de 30
mesh, con cuchillas, operando a una velocidad media.
Etapa
7
El estearato de magnesio tamizado procedente de
la Etapa 1 se añadió al gránulo procedente de la Etapa 6 y se mezcló
durante 5 minutos utilizando el mezclador procedente de la Etapa 2.
Este se etiquetó como ejemplo 10 (2,650 kg).
Etapa
8
Parte del gránulo mezclado procedente de la Etapa
7 se comprimió en una Prensa Manesty Beta ajustado con un moldeador
oval de 19,1 mm x 10,2 mm, utilizando un peso de compresión de
aproximadamente 934,6 mg.
Etapa
9
El remanente del gránulo lubrificado 2,650 kg
(procedente de la Etapa 7) se pesó y se añadió el CDS tamizado
procedente de la etapa I, entonces se dispersó a mano y la mezcla se
mezcló durante 5 minutos en el mezclado procedente de la Etapa 3.
Esta porción se etiquetó como Ejemplo 11. La mezcla se comprimió
para formar pastillas.
Los ejemplos 10 y 11 se fabricaron de una forma
sustancialmente similar a los Ejemplos 8 y 9 con las excepciones
siguientes.
- 1.
- Todos los ingredientes se tamizaron a través de un tamiz de 20 mesh.
- 2.
- El fármaco y los ingredientes intragranulares se mezclaron durante 10 minutos.
- 3.
- Las cantidades de agua y alcohol SD3A se ajustaron debido a las diferencias en el tamaño de los lotes.
- 4.
- El gránulo seco se tamizó utilizando un Comil modelo 197AS con una criba de 0,062''.
- 5.
- El Ejemplo 11 se secó en una secadora en bandeja.
- 6.
- El estearato de magnesio se mezcló durante 10 minutos después de 10 minutos de premezclado del gránulo tamizado y otros ingredientes.
Determinar la eficacia y seguridad de 4 dosis de
valaciclovir oral comparado con aciclovir y placebo para la
supresión del herpes genital en pacientes por otra parte sanos.
Este estudio fue una comparación
multi-centro, internacional, de
seis-brazos, en grupo paralelo, aleatoria, doble
ciego, de la eficacia y seguridad de 4 dosis de valaciclovir oral
con aciclovir oral y placebo para la supresión de episodios
recurrentes de infecciones de virus simplex (HSV) herpes
genital en pacientes inmunocompetentes. Se distribuyeron
aleatoriamente un total de 1279 pacientes con una historia de herpes
genital recurrente en uno de los 6 brazos de tratamiento con una
distribución de tratamiento 2:2:2:2:2:1 y seguido durante 52
semanas. Los pacientes visitaron la clínica a intervalos mensuales y
cada día 1 y 5 de la recurrencia de HSV genital. La seguridad se
determinó mediante un informe de las experiencias adversas en cada
visita y mediante química clínica y pruebas hematológicas cada 3 o 6
meses, respectivamente.
\newpage
274 pacientes recibieron 250 mg de valacicloviir
dos veces al día (ejemplo referencia); 269 pacientes recibieron 1000
mg de valaciclovir una vez al día; 266 pacientes recibieron 500 mg
de valaciclovir una vez al día; 269 pacientes recibieron 250 mg de
valaciclovir una vez al día; 267 pacientes recibieron 400 mg de
aciclovir dos veces al día; y 134 pacientes recibieron placebo.
Aciclovir, valaciclovir 1000 mg una vez al día y
250 mg dos veces al día previnieron o retrasaron
78-79% de las recurrencias experimentadas por los
pacientes placebo durante el periodo de estudio. Valaciclovir 500 mg
una vez al día previno o retrasó 71% de las recurrencias, pero cayó
hasta 54% para pacientes que recibieron valaciclovir 250 mg una vez
día. Se observó una relación dosis-respuesta en las
ramas de tratamientos de una vez al día, confirmando que un aumento
del valaciclovir en dosis de una vez al día proporciona un aumento
en la eficacia. Con respecto a los pacientes que no tuvieron
recurrencias después de 12 meses, aproximadamente la mitad de los
pacientes de los grupos de aciclovir, valaciclovir 1000 mg una vez
al día y valaciclovir 250 mg dos veces al día no tuvieron una
recurrencia durante el año, comparado con únicamente 5% de los
pacientes en el grupo placebo. Cuarenta por ciento del grupo de
valaciclovir 500 mg una vez al día todavía no tuvieron recurrencia a
los 12 meses, pero sólo 22% de los pacientes en el grupo de
valaciclovir 250 mg una vez al día permanecieron sin recurrencia
durante el periodo de estudio. Los perfiles de seguridad de
valaciclovir, aciclovir y placebo fueron similares. Las experiencias
adversas fueron generalmente infrecuentes y leves en intensidad.
Valaciclovir 250 mg, 500 mg y 1000 mg una vez al
día y 250 mg dos veces al día pueden prevenir o retrasar
significativamente la recurrencia del HSV genital durante un periodo
de 1 año. Todas las dosis de valaciclovir proporcionan el mismo
grado de seguridad observado con aciclovir.
Claims (8)
1. El uso de valaciclovir o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento
para suprimir el herpes genital recurrente en un paciente humano y
para administrarlo al mencionado paciente humano en dosis de una vez
al día de 200 mg a 1000 mg de valaciclovir o de sus sales.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para administración oral.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que el
medicamento es un comprimido.
4. El uso según la reivindicación 1, 2 o 3, en el
que la dosis una vez al día es 250 mg, 500 mg o 1000 mg.
5. El uso según la reivindicación 1, 2 o 3, en el
que la dosis una vez al día es 500 mg.
6. El uso según la reivindicación 1, 2 o 3, en la
que la dosis una vez al día es 1000 mg.
7. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el valaciclovir o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables es hidrocloruro de valaciclovir.
8. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el medicamento es para
administrarlo durante un periodo de tratamiento de aproximadamente
dos meses hasta al menos diez años.
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