ES2248806T3 - Derivado de la guanina. - Google Patents
Derivado de la guanina.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A UNA FORMA CRISTALINA ANHIDRA DE HIDROCLORURO DE L IDRO 6 MANERA COMO HIDROCLORURO DE VALACICLOVIR) Y A UN PROCESO PARA LA PREPARACION DE LA MISMA.
Description
Derivado de guanina.
La presente invención se refiere a una forma
cristalina específica del compuesto antiviral hidrocloruro de
valaciclovir, y a un procedimiento para producirlo.
El compuesto
9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina,
también conocido como aciclovir, posee potente actividad antiviral y
está muy extendido su uso en el tratamiento y la profilaxis de las
infecciones virales en los seres humanos, en particular en
infecciones causadas por el grupo herpes de virus (véase, por
ejemplo, Schaeffer et al, Nature, 272,
583-585 (1978), patente británica nº 1.523.865 y
patente de Estados Unidos nº 4.199.574). Sin embargo, el aciclovir
es absorbido deficientemente desde el tracto gastrointestinal al
administrarlo por vía oral y esta escasa biodisponibilidad se
traduce en que puede ser necesario administrar altas dosis múltiples
de fármaco oral, especialmente para el tratamiento de virus e
infecciones poco sensibles, con el fin de obtener y mantener niveles
antivirales eficaces en el
plasma.
plasma.
El éster de aciclovir con
L-valina, es decir, el L-valinato de
2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]etilo,
(también conocido como valaciclovir) posee, según se ha demostrado,
mucha mejor biodisponibilidad que el aciclovir, reteniendo al mismo
tiempo las propiedades antivirales de este último. Una forma
preferida de este compuesto es su sal hidrocloruro, que también se
conoce como hidrocloruro de valaciclovir. El éster
L-valinato de aciclovir y sus sales, incluida la sal
hidrocloruro, están descritos en la patente de EE.UU. nº4.957.924
(véase particularmente el Ejemplo IB), patente europea nº 0308065
(véase particularmente el Ejemplo IB) y Beauchamp et al,
Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3),
157-164 (1992) (véase particularmente la página 162,
columna 1).
Ahora se ha encontrado que el hidrocloruro de
valaciclovir puede existir en varias formas, y se ha descubierto
además una forma de hidrocloruro de valaciclovir que es anhidra y
cristalina y que, inesperadamente, tiene propiedades farmacéuticas
particularmente buenas. Es particularmente estable y esencialmente
no higroscópico. Pueden fabricarse con uniformidad lotes de esta
forma cristalina hasta una elevada pureza en forma de cristales, es
decir, lotes cuya proporción de otras formas amorfas y cristalinas
de hidrocloruro de valaciclovir es limitada. Más aún, esta forma
cristalina anhidra tiene buenas propiedades de almacenamiento y se
puede formular fácilmente en composiciones farmacéuticas tales como
comprimidos y cápsulas.
Por consiguiente, en un primer aspecto de la
invención se proporciona hidrocloruro de valaciclovir en forma
cristalina anhidra, con un contenido de agua de hidratación de no
más que 3% peso/peso y que incluye sustancialmente el siguiente
modelo de distancias interplanares d (en Angstroms):
- 10,20 \pm 0,08, 8,10 \pm 0,06, 7,27 \pm 0,06, 6,08 \pm 0,05, 5,83 \pm 0,03, 5,37 \pm 0,02, 5,23 \pm 0,02, 4,89 \pm 0,02, 4,42 \pm 0,02, 4,06 \pm 0,02, 3,71 \pm 0,02, 3,39 \pm 0,02, 3,32 \pm 0,02, 2,91 \pm 0,02, 2,77 \pm 0,02.
Aquí en lo sucesivo, por "forma cristalina
anhidra" de acuerdo con la invención, debe entenderse una forma
cristalina que tiene sustancialmente el mismo modelo de difracción
de rayos X en polvo que el mostrado en las Figuras 1 a 3, o que
tiene sustancialmente el mismo modelo de distancias interplanares d
que se ha definido anteriormente.
Toda forma cristalina particular de una molécula
tendrá su propio modelo único de distancias interplanares d, que se
puede determinar a partir de su modelo de difracción de rayos X en
polvo utilizando la ecuación de Bragg
n\lambda = 2 \
dsen\theta
en la
que:
n es el orden de difracción (normalmente 1);
\lambda es la longitud de onda de la
radiación;
d es la distancia interplanar d (Angstroms);
y
\theta es el ángulo de desviación de la
radiación
Se apreciará que las distancias interplanares d
medidas pueden variar ligeramente, p.ej. dependiendo del grado de
empaquetamiento de la muestra de polvo.
La invención se refiere a la forma cristalina
anhidra tanto en forma pura como en mezcla con otras formas de
hidrocloruro de valaciclovir tales como las formas cristalinas
hidratadas. Por ejemplo, en cualquier lote que contenga el
hidrocloruro de valaciclovir cristalino anhidro, puede haber también
formas cristalinas hidratadas del compuesto.
Preferiblemente, la pureza de la forma cristalina
en cualquier lote de fármaco de hidrocloruro de valaciclovir es al
menos 70% en peso/peso, más preferiblemente al menos 80% en
peso/peso, más preferiblemente aún al menos 90% en peso/peso, y lo
más preferiblemente al menos 95% de hidrocloruro de valaciclovir
cristalino anhidro (como se ha definido anteriormente).
Por ejemplo, un aspecto adicional de la invención
proporciona hidrocloruro de valaciclovir cristalino que tiene
sustancialmente el mismo modelo de difracción de rayos X en polvo
que se indica en las Figuras 1 a 3, en donde la pureza de la forma
cristalina en cualquier lote de fármaco de hidrocloruro de
valaciclovir es al menos 70% en peso/peso del hidrocloruro de
valaciclovir anhidro que tiene sustancialmente el mismo modelo de
difracción de rayos X en polvo que se indica en las Figuras 1 a
3.
En un método alternativo de determinación de la
pureza de la forma cristalina, como la forma cristalina anhidra de
hidrocloruro de valaciclovir está esencialmente libre de agua de
hidratación, la proporción de formas hidratadas de hidrocloruro de
valaciclovir en cualquier lote del compuesto se puede medir por el
contenido total de agua de hidratación de cada lote.
Por consiguiente, en un aspecto adicional de la
invención se proporciona hidrocloruro de valaciclovir con un
contenido de agua de hidratación de no más que 3% en peso (p/p) y
que incluye sustancialmente los modelos de difracción de rayos X en
polvo de las Figuras 1 a 3, o sustancialmente el mismo modelo de
distancias interplanares d indicado anteriormente.
Más preferiblemente, el contenido de agua de
hidratación no es mayor que 2% en p/p, todavía más preferiblemente
no es mayor que 1,5% en p/p, y más preferiblemente aún no es mayor
que 1% en p/p, y lo más preferiblemente no es mayor que 0,5% en
p/p.
Este contenido de agua de hidratación se mide por
el método de Karl Fischer que es bien conocido en la técnica y se
describe en la Farmacopea de los EE.UU. de 1990 en las páginas
1619-1621, y en la 2ª edición de la Farmacopea
Europea (1992), parte 2, fascículo decimosexto en v.
3.5.6-1.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente
invención proporciona un procedimiento para la producción de
hidrocloruro de valaciclovir en forma cristalina anhidra, con un
contenido de agua de hidratación de no más que 3% en p/p o con una
pureza de forma cristalina en cualquier lote de fármaco del
hidrocloruro de valaciclovir producido de al menos 70% en p/p del
hidrocloruro de valaciclovir cristalino como se ha definido
anteriormente,
cuyo procedimiento comprende tratar hidrocloruro
de valaciclovir con un disolvente solubilizante que sirve para
convertir una cantidad de hidrocloruro de valaciclovir en dicha
forma cristalina anhidra que tiene el modelo de distancias
interplanares d indicado anteriormente en el primer aspecto de la
invención; donde el disolvente solubilizante es un alcohol inferior
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o una cetona inferior que
contiene de 3 a 6 átomos de carbono;
y después de esto aislar dicha forma cristalina
anhidra.
La invención también proporciona un procedimiento
para la producción de hidrocloruro de valaciclovir en una forma
cristalina anhidra que tiene las distancias interplanares d
indicadas anteriormente, y con un contenido de agua de hidratación
de no más que 3% en p/p o con una pureza de forma cristalina en
cualquier lote de fármaco del hidrocloruro de valaciclovir producido
de al menos 70% en p/p del hidrocloruro de valaciclovir cristalino
como se ha definido anteriormente,
comprendiendo dicho procedimiento las etapas
de:
- a)
- formar valaciclovir en solución ya sea en forma de base libre o de sal;
- b)
- convertir dicho valaciclovir en forma de base libre o una sal del mismo (cuando no es la sal de hidrocloruro) en hidrocloruro de valaciclovir;
- c)
- aislar el hidrocloruro de valaciclovir de la solución y opcionalmente retirar el disolvente no unido (humedad, no solvatado) dejando el hidrocloruro de valaciclovir en forma sustancialmente seca;
- d)
- tratar hidrocloruro de valaciclovir con un disolvente solubilizante que sirve para convertir una cantidad del hidrocloruro de valaciclovir opcionalmente seco de la etapa c) en dicha forma cristalina anhidra; donde el disolvente solubilizante es un alcohol inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o una cetona inferior que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; y
- e)
- aislar dicha forma cristalina anhidra.
El valaciclovir se puede preparar por cualquier
método conocido en la técnica, pero preferiblemente por los métodos
descritos en las referencias mencionadas anteriormente (documentos
US-A-4.957.924,
EP-B-0308065, y Beauchamp et al,
Antiviral Chemistry & Chemotherapy 3(3),
157-164 (1992), donde la descripción de
US-A-4.957.924 se incorpora aquí
como referencia). Preferiblemente, el procedimiento parte de
aciclovir, cuya síntesis está descrita en Schaeffer et al,
Nature, 272, 583-585 (1978),
GB-A-1.523.865 y
US-A-4.199.574). Primero, el
aciclovir se esterifica para formar su éster de
L-valina (valaciclovir), usando una
L-valina opcionalmente protegida, por ejemplo,
carbobenciloxi-L-valina
(CBZ-L-valine) en un disolvente tal
como piridina o DMF en presencia de un agente de acoplamiento tal
como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en
presencia de una base tal como
4-dimetilaminopiridina como catalizador. Los grupos
protectores se pueden separar de manera conocida (tal como
tratamiento con ácido fórmico en presencia de paladio al 5% sobre
carbono)tras la reacción de esterificación. Valaciclovir en
forma de base libre o de sal de otro ácido (p.ej. el formiato) se
puede convertir en la sal de hidrocloruro de manera convencional,
por ejemplo por tratamiento con ácido clorhídrico en un
disolvente.
La síntesis de hidrocloruro de valaciclovir
generalmente conduce a la formación del compuesto en solución en la
mezcla de reacción que se puede separar y purificar como un producto
sólido. Después el hidrocloruro de valaciclovir opcionalmente se
puede secar, tal como por suspensión en acetona y después secado.
Hay varios factores que influyen en la forma cristalina del producto
sólido y de acuerdo con la presente invención las condiciones de
separación y/o posterior aislamiento se ajustan para producir
hidrocloruro de valaciclovir como forma cristalina anhidra. Por
ejemplo, una forma de hidrato de hidrocloruro de valaciclovir se
puede convertir en la forma cristalina anhidra utilizando un
disolvente adecuado en condiciones apropiadas.
Tal disolvente adecuado que, preferiblemente, es
un disolvente orgánico soluble en agua, tendrá que ser
suficientemente solubilizante y se empleará en una cantidad que
permita la solubilización parcial para efectuar la conversión y
precipitación, por ejemplo, de la forma cristalina hidratada a la
forma cristalina anhidra deseada del hidrocloruro de valaciclovir.
Ventajosamente el disolvente se elimina finalmente por secado a
vacío. El disolvente orgánico es un alcohol, ventajosamente un
alcohol inferior (que contiene 1 a 4 átomos de carbono) o una cetona
inferior (que contiene 3 a 6 átomos de carbono). Lo más
preferiblemente, el alcohol inferior es etanol o un disolvente
compuesto sustancialmente de etanol, por ejemplo en forma de alcohol
desnaturalizado tal como SVM o espíritu metilado industrial.
También, lo más preferiblemente, la cetona inferior contiene agua,
preferiblemente acetona acuosa tal que contiene de 6% a 12% en peso.
Preferiblemente el fármaco está suspendido en la cetona inferior.
Las investigaciones iniciales también sugieren que el metanol y el
alcohol isopropílico también serán alcoholes inferiores
adecuados.
adecuados.
De acuerdo con una realización particular de la
invención, se forma hidrocloruro de valaciclovir en solución, por
ejemplo en etanol/agua, obtenido por ejemplo por el método general
referido anteriormente y el hidrocloruro de valaciclovir se aísla
por eliminación parcial del disolvente por destilación seguido de
precipitación, por ejemplo por adición de acetona. El hidrocloruro
de valaciclovir (tal como el que se aísla después de la etapa c
anterior) se puede separar en esta etapa en una forma solvatada
inestable por filtración. Este producto que está en forma no deseada
después puede secarse y procesarse para obtener la forma cristalina
anhidra deseada como se ha descrito anteriormente.
Preferiblemente, el hidrocloruro de valaciclovir
húmedo, después del primer aislamiento (como en la etapa c
anterior), se seca; tal como suspendiéndolo en acetona y filtrando
después y el sólido húmedo se seca, por ejemplo, a una temperatura
de 30º a 70ºC para dar hidrocloruro de valaciclovir sustancialmente
seco. En este punto, el hidrocloruro de valaciclovir puede contener
una proporción elevada de la forma dihidratada que tiene un
contenido teórico de agua de hidratación de aproximadamente
9,8%.
De acuerdo con un procedimiento para formar
hidrocloruro de valaciclovir cristalino anhidro, el hidrocloruro de
valaciclovir sustancialmente seco (como se ha obtenido
anteriormente) se mezcla con una cantidad de alcohol inferior tal
como etanol o alcohol desnaturalizado, preferiblemente en una
cantidad de 15% a 40% en peso/peso, más preferiblemente 17% a 30% en
peso/peso. Después, la mezcla se calienta, por ejemplo, a una
temperatura de 50ºC a 70ºC durante varias horas. Finalmente, el
producto se seca a vacío para eliminar el disolvente residual, por
ejemplo a una temperatura de 50ºC a 70ºC.
La presente invención también proporciona la
forma cristalina anhidra de hidrocloruro de valaciclovir (aquí en lo
sucesivo identificado como "el compuesto activo") para uso en
terapia medicina, p.ej. en el tratamiento de una enfermedad viral en
un animal, p.ej., un mamífero tal como un ser humano. El compuesto
es especialmente útil para el tratamiento de enfermedades causadas
por diversos DNA-virus, tales como infecciones por
herpes, por ejemplo herpes simplex 1 y 2, varicela zoster,
citomegalovirus, virus de Epstein-Barr o
virus-6 del herpes humano (HHV-6)
así como enfermedades causadas por el virus de la hepatitis B. El
compuesto activo también se puede utilizar para el tratamiento de
infecciones por el virus de la verruga o papiloma y se puede
administrar además en combinación con otros agentes terapéuticos,
por ejemplo con zidovudina, para tratar infecciones asociadas con
retrovirus, en particular infecciones por el HIV.
Además de su uso en terapia medicinal humana, el
compuesto activo se puede administrar a otros animales para el
tratamiento de enfermedades virales, p.e., a otros mamíferos.
La presente invención también proporciona un
método para el tratamiento de una infección viral, particularmente
una enfermedad viral herpética, en un animal, p.ej. un mamífero tal
como un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad
antiviral eficaz del compuesto activo.
La presente invención también proporciona el uso
del compuesto activo en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una infección viral.
El compuesto activo se puede administrar por
cualquier ruta apropiada para el proceso que se ha de tratar, pero
la ruta preferida de administración es la oral. Sin embargo, se
apreciará que la ruta preferida puede variar, por ejemplo,
dependiendo del estado del paciente.
Para cada una de las utilidades e indicaciones
descritas anteriormente, las cantidades requeridas del ingrediente
activo (definidas como antes) dependerá de varios factores, incluida
la gravedad del proceso que se ha de tratar y la identidad del
paciente y, en último caso, será determinada por el médico o
veterinario que pone el tratamiento. Sin embargo, en general, para
cada una de estas utilidades e indicaciones, una dosis eficaz
adecuada estará en el intervalo de 1 a 150 mg diarios por kilogramo
de peso corporal del paciente, preferiblemente en el intervalo de 5
a 120 mg diarios por kilogramo de peso corporal (salvo indicación en
contrario, todos los pesos del ingrediente activo se calculan con
respecto a la base libre valaciclovir). La dosis deseada se presenta
preferiblemente como una, dos, tres, cuatro o más subdosis
administradas a intervalos apropiados a lo largo del día. Estas
sub-dosis se pueden administrar en formas de
dosificación unitaria que contienen, por ejemplo, 50 a 2000 mg,
preferiblemente aproximadamente 250, 500, 1000 o 2000 mg de
ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Las siguientes pautas de dosificación se dan como
guía:
tratamiento de infección por virus herpes simplex
tipos 1 y 2: dosis diaria total de 1 o 2 g administrados en
porciones de 500 mg dos veces al día o de 1 g dos veces al día
durante 5 a 10 días; supresión de infecciones por virus herpes
simplex tipos 1 y 2: dosis diaria total 250 a 1 g durante uno a diez
años (dependiendo del paciente);
tratamiento de infecciones por el virus varicela
zoster (por ejemplo, culebrilla): dosis diaria total
aproximadamente 3 g administrados en porciones de 1 g tres veces al
día durante siete días; supresión de infecciones por
citomegalovirus: dosis diaria total aproximadamente 8 g
administrados en porciones de 2 g 4 veces al día; para pacientes
trasplantados esta dosis diaria se administra durante tres a seis
meses durante el periodo de riesgo; y para pacientes
HIV-positivos se administra una dosis diaria
indicada habitualmente para mejorar la calidad de vida, por ejemplo
durante dos años o más.
Los resultados previos indican ahora que el
valaciclovir se puede utilizar en la supresión eficaz del herpes
genital recurrente a una dosis diaria de 200 mg a 1000 mg durante un
periodo de tratamiento eficaz. Las dosis diarias más probables son
250 mg, 500 mg o 1000 mg.
Si bien es posible administrar el ingrediente
activo en solitario, es preferible presentarlo como formulación
farmacéutica. La formulación comprende el ingrediente activo como se
ha definido anteriormente, junto con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables para el mismo y opcionalmente otros
ingredientes terapéuticos. El o los excipientes deben ser
"aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás
ingredientes de la formulación y no perjudiciales para su
receptor.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para
administración oral y pueden presentarse convenientemente en una
forma de dosificación unitaria preparada por cualquiera de los
métodos bien conocidos en las técnicas farmacéuticas. Tales métodos
incluyen la etapa de poner en contacto el ingrediente activo con el
vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En
general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto íntimo y
uniforme el ingrediente activo con vehículos líquidos o con
vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es
necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades
discretas tales como cápsulas, sellos, sobres de gránulos o
comprimidos (tales como un comprimido tragable, dispersable o
masticable) conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del
ingrediente activo; como polvo o gránulos; como solución o
suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como
emulsión líquida de aceite en agua o emulsión líquida de agua en
aceite. El ingrediente activo también se puede presentar como bolo,
electuario o
pasta.
pasta.
Un comprimido se puede preparar por prensado o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos también se pueden preparar prensando en una máquina
adecuada el ingrediente activo en una forma suelta tal como polvo o
gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante,
diluyente inerte, conservante, tensioactivo o dispersante. Los
comprimidos moldeados se puede fabricar moldeando una mezcla de
polvo del compuesto humedecido con un diluyente líquido inerte en
una máquina adecuada. Los comprimidos opcionalmente pueden
revestirse o ranurarse y pueden formularse de manera que
proporcionen liberación lenta o controlada del ingrediente activo
contenido en ellos.
Las formulaciones en dosis unitarias preferidas
son las que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria
unitaria (como se ha citado aquí anteriormente) o una fracción
apropiada de ella, del ingrediente activo.
Deberá entenderse que además de los ingredientes
mencionados anteriormente de forma particular, las formulaciones de
esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la
técnica que guarden relación con el tipo de formulación en cuestión,
por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden
incluir agentes saporíferos o agentes enmascaradores del sabor.
La invención se ilustra por los siguientes
ejemplos:
Se disolvió
CBZ-L-valina (170 g) en
dimetilformamida (DMF) (750 ml) y se enfrió. Se añadió una solución
fría de
N,N-diciclohexil-carbodiimida (DCC)
(156,7 g) en DMF (266 ml) y se agitó con enfriamiento. Se añadió
aciclovir (10,1 g) todo de una vez y después se añadió
4-(dimetilamino)piridina (9,4 g) mientras se mantenía el
enfriamiento. La mezcla se agitó en frío durante una noche. Después
se retiró un precipitado blanco del subproducto por filtración. El
filtrado se redujo de volumen por destilación a vacío y el
concentrado se trató con agua (663 ml) y después se calentó a 70ºC.
La suspensión se enfrió a 20ºC, se filtró y el sólido se lavó con
agua.
El material crudo húmedo se purificó luego por
recristalización en alcohol desnaturalizado (1,2 litros) para dar el
compuesto del título como un sólido cristalino blanco húmedo (281,5
g).
Se añadió L-valinato de
2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]etil-N-[(benciloxi)carbonilo]
(175 g) a alcohol desnaturalizado acuoso (335 ml/795 ml) y se
calentó a reflujo. Después se enfrió la solución hasta 40ºC. La
suspensión se trató con catalizador de paladio al 5% sobre carbono
(35 g de peso húmedo, humedecido con agua al 50%) y después se
añadió ácido fórmico (30,6 ml de 90% en peso/peso) a lo largo de 1
hora. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más y después se
hizo una segunda adición de ácido fórmico (19,5 ml) y la mezcla se
filtró para retirar el catalizador. La torta del filtro se lavó con
alcohol desnaturalizado y los filtrados combinados se trataron con
ácido clorhídrico concentrado (33,7 ml) y la mezcla resultante se
concentró por destilación a vacío.
Después se añadió acetona (1295 ml) a lo largo de
15 minutos y la suspensión se agitó durante 1 hora antes de separar
el producto por filtración. Después, el sólido se suspendió en
acetona (aprox. 530 ml), se filtró de nuevo y se secó a 60ºC a vacío
para dar el compuesto del título (1123 g; 81,6%).
Una muestra de 15 g de este material se combinó
con alcohol desnaturalizado (aprox. 7 ml), para humedecerlo y se
calentó con agitación a 60ºC durante una noche en un matraz cerrado
para evitar pérdida de alcohol y mantener la humedad de la mezcla.
Después la mezcla se secó a 60ºC a vacío para dar el producto
como la forma mórfica deseada.
índice de Karl Fischer: 0,9% en peso/peso de
agua.
Los modelos de difracción de rayos X en polvo del
producto del Ejemplo 1B se muestran en la Figura 1 de los dibujos
que se acompañan.
Las distancias interplanares d y otros datos de
difracción de rayos X se muestran en la Tabla 1.
| N° de pico: | Ángulo (grados) | Pico (recuento) | modelo de distan- | Error en d (\pm \ring{A}) | I/Imax (%) |
| cias interpla- | |||||
| nares d (\ring{A}) | |||||
| 1 | 3,56 | 680 | 24,8 | 0,5 | 24 |
| 2 | 8,62 | 1151 | 10,25 | 0,08 | 39 |
| 3 | 9,42 | 87 | 9,38 | 0,07 | 3 |
| 4 | 10,86 | 1438 | 8,14 | 0,06 | 49 |
| 5 | 12,10 | 835 | 7,31 | 0,06 | 28 |
| 6 | 13,22 | 198 | 6,69 | 0,05 | 6 |
| 7 | 14,49 | 2172 | 6,11 | 0,05 | 75 |
| 8 | 15,12 | 455 | 5,85 | 0,03 | 15 |
| N° de pico: | Ángulo (grados) | Pico (recuento) | modelo de distan- | Error en d (\pm \ring{A}) | I/Imax (%) |
| cias interpla- | |||||
| nares d (\ring{A}) | |||||
| 9 | 15,90 | 352 | 5,57 | 0,02 | 12 |
| 10 | 16,45 | 1969 | 5,38 | 0,02 | 68 |
| 11 | 16,90 | 744 | 5,24 | 0,02 | 25 |
| 12 | 17,33 | 119 | 5,11 | 0,02 | 4 |
| 13 | 18,12 | 1013 | 4,89 | 0,02 | 35 |
| 14 | 22,71 | 1429 | 4,43 | 0,02 | 49 |
| 15 | 20,55 | 256 | 4,32 | 0,02 | 8 |
| 16 | 21,21 | 370 | 4,19 | 0,02 | 12 |
| 17 | 21,83 | 753 | 4,07 | 0,02 | 26 |
| 18 | 22,71 | 95 | 3,91 | 0,02 | 3 |
| 19 | 23,95 | 2893 | 3,71 | 0,02 | 100 |
| 20 | 25,10 | 171 | 3,54 | 0,02 | 5 |
| 21 | 26,21 | 1784 | 3,40 | 0,02 | 61 |
| 22 | 26,89 | 428 | 3,31 | 0,02 | 14 |
| 23 | 27,08 | 373 | 3,29 | 0,02 | 12 |
| 24 | 28,02 | 158 | 3,18 | 0,02 | 5 |
| 25 | 28,27 | 161 | 3,15 | 0,02 | 5 |
| 26 | 28,91 | 391 | 3,09 | 0,02 | 13 |
| 27 | 29,68 | 191 | 3,01 | 0,02 | 6 |
| 28 | 30,55 | 502 | 2,92 | 0,02 | 17 |
| 29 | 31,34 | 110 | 2,85 | 0,02 | 3 |
| 30 | 31,58 | 98 | 2,83 | 0,02 | 3 |
| 31 | 32,13 | 597 | 2,78 | 0,02 | 20 |
| 32 | 32,96 | 260 | 2,72 | 0,02 | 8 |
| 33 | 33,99 | 344 | 2,64 | 0,02 | 11 |
| 34 | 34,38 | 374 | 2,61 | 0,02 | 12 |
| 35 | 35,12 | 141 | 2,55 | 0,02 | 4 |
| 36 | 36,78 | 408 | 2,44 | 0,02 | 14 |
| 37 | 38,71 | 101 | 2,32 | 0,02 | 3 |
| \hskip0.5cm I/Imax = (altura de pico/altura máxima de pico) x 100 |
La muestra de polvo usada para producir los datos
de difracción de rayos X anteriores se preparó por un método
equivalente al de la muestra de polvo usada para producir los datos
de difracción de rayos X de la Tabla 2 (descrito aquí en lo
sucesivo) excepto que, para los datos anteriores, se usó la
siguiente preparación para preparar la muestra de polvo.
La muestra se preparó moliendo 1 g de muestra en
un vaso de plástico utilizando dos bolas acrílicas durante 5 minutos
con un aparato Chemplex Spectromill. Después, las muestras se
volvieron a empaquetar contra un porta de vidrio hasta una
profundidad de 2 mm.
La exploración de la difracción de rayos X se
obtuvo utilizando un difractómetro Scintag PADV en el modo de
exploración por pasos a 0,02 grados por paso y un recuento de 10
segundos por paso. El portamuestras se hizo girar a razón de 1
vuelta por segundo durante la exploración. El ajuste de los demás
parámetros fue el siguiente.
| generador de rayos X: | 45 kV, 40 mA |
| radiación: | radiación alfa de cobre K |
| Ranura divergente fija: | 1 mm |
| Ranura de dispersión incidente: | 2 mm |
| Ranura de dispersión difractada: | 0,5 mm |
| Ranura receptora: | 0,3 mm |
| Radio del goniómetro | 235 mm: |
| Detector: | Centelleo con monocromador de grafito. |
Las intensidades de los picos se expresan en
cuentas absolutas de lo alto del pico. Las unidades de intensidad en
el difractograma de rayos X son cuentas/s. Las cuentas absolutas =
cuentas/s x tiempo de recuento = cuentas/s x 10 s. Las intensidades
de los picos en la tabla han sido corregidas por la contribución del
fondo y de los rayos X generados por cobre K alfa II.
Cabe esperar ligeras variaciones en las
distancias interplanares d en base al difractómetro específico
empleado y a la técnica de preparación de la muestra por el
analista. Cabe esperar más variación para las intensidades relativas
de los picos. La identificación de la forma cristalina exacta de un
fármaco deberá basarse principalmente en las distancias
interplanares d observadas, dando menos importancia a las
intensidades relativas de los picos. Para identificar la forma
cristalina anhidrato de hidrocloruro de valaciclovir, los quince
picos de difracción más intensos son razonablemente característicos.
Estos picos aparecen a 10,25 \pm 0,08, 8,14 \pm 0,06, 7,31 \pm
0,06, 6,11 \pm 0,05, 5,85 \pm 0,03, 5,38 \pm 0,02, 5,24 \pm
0,02, 4,89 \pm 0,02, 4,43 \pm 0,02, 4,07 \pm 0,02, 3,71 \pm
0,02, 3,40 \pm 0,02, 3,31 \pm 0,02, 2,92 \pm 0,02, y 2,78
\pm 0,02 angstroms. El error en la determinación de las distancias
interplanares d disminuye al aumentar el ángulo de exploración de
difracción o al disminuir la distancia interplanar d. El error del
pico a 10,25 angstroms debería ser de aproximadamente \pm 0,08
angstrom y el error del pico de 2,78 angstroms debería ser de
aproximadamente \pm 0,01 angstrom para un difractómetro
razonablemente alineado y una muestra razonablemente preparada.
El primer pico del listado de líneas a 3,56
grados se debe a la fase cristalina hidratada de hidrocloruro de
valaciclovir y no a la forma cristalina del anhidrato.
En una muestra adicional del hidrocloruro de
valaciclovir cristalino anhidro, se obtuvieron las siguientes
distancias interplanares d:
- 10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10, 4,89, 4,42, 4,31, 4,18, 4,06, 3,91, 3,71, 3,64, 3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, 3,08, 3,00, 2,97, 2,91, 2,85, 2,77, 2,70, 2,63, 2,60, 2,55, 2,44, 2,42, 2,37, 2,32,
Los quince picos más característicos son
- 10,20 \pm 0,08, 8,10 \pm 0,05, 7,27 \pm 0,04, 6,08 \pm 0,03, 5,83 \pm 0,03, 5,37 \pm 0,02, 5,23 \pm 0,02, 4,89 \pm 0,02, 4,42 \pm 0,02, 4,06 \pm 0,01, 3,71 \pm 0,01, 3,39 \pm 0,01, 3,32 \pm 0,01, 2,9 \pm 0,01, y 2,77 \pm 0,01.
Se disolvió
CBZ-L-valina (167 g) en
dimetilformamida (DMF) (750 ml) y se enfrió. Se añadió una solución
fría de N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (153,5 g)
in DMF (266 ml) seguida de aciclovir (111,7 g) en una sola porción.
Después se añadió 4-(dimetilamino)piridina (9,4 g) y la
mezcla se agitó durante una noche en frío. Después se retiró un
precipitado blanco del subproducto por filtración. El filtrado se
redujo en volumen como antes para dar el compuesto del título (215,3
g).
Se añadió L-valinato de
2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]etil-N-[(benciloxi)carbonilo]
(200 g) a alcohol desnaturalizado acuoso (382 ml/908 ml) y se
calentó a reflujo para disolver sólidos. Después se enfrió la
solución hasta 40ºC. La suspensión se trató con una pasta al 50% en
peso/peso de paladio al 5% sobre carbono y agua (40 g) y después se
añadió ácido fórmico (96% en peso/peso, 32,8 ml) a lo largo de 1
hora. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más y después se
hizo una segunda adición de ácido fórmico (20,88 ml) y la mezcla se
filtró para retirar el catalizador.
El filtrado se trató con ácido clorhídrico
concentrado (38,56 ml) y la mezcla resultante se destiló y concentró
a vacío.
Después se añadió acetona (1480 ml) a lo largo de
15 minutos y la suspensión se agitó durante 1 hora antes de separar
el producto por filtración. Después se suspendió el sólido en
acetona (ap. 500 ml), se filtró de nuevo y se secó a 60ºC a vacío
para dar el compuesto del título (137,75 g : 87,6%).
Una muestra de 10 g de este material se combinó
con alcohol desnaturalizado (3,5 ml) a 60ºC durante varias horas y
el disolvente se separó a vacío para dar el producto como la forma
mórfica deseada.
Resultado: El hidrocloruro de valaciclovir en
forma cristalina anhidra se obtuvo sustancialmente libre de otras
formas de hidrocloruro de valaciclovir (i.e. con más de
aproximadamente 90% en peso/peso de pureza de la forma cristalina
anhidra).
Los modelos de difracción de rayos X en polvo del
producto del Ejemplo 2B se muestran en las Figuras 2 y 3 de los
dibujos que acompañan, en los que:
Fig 2 es un difractograma de rayos X en
representación función lineal; y
Fig 3 es un difractograma de rayos X en
representación función raíz cuadrada;
Las distancias interplanares d y otros datos de
difracción de rayos X se muestran en la Tabla 2.
| N° de pico: | Ángulo (grados) | Pico (recuento) | modelo de distan- | I/Imax (%) |
| cias interplanares | ||||
| d (\ring{A}) | ||||
| 1 | 3,62 | 2673 | 24,40 | 35 |
| 2 | 7,21 | 119 | 12,26 | 2 |
| 3 | 8,64 | 1910 | 10,22 | 25 |
| 4 | 9,43 | 180 | 9,37 | 2 |
| 5 | 10,86 | 2652 | 8,14 | 35 |
| 6 | 12,12 | 734 | 7,30 | 10 |
| 7 | 13,24 | 615 | 6,68 | 8 |
| 8 | 13,77 | 106 | 6,42 | 1 |
| 9 | 14,50 | 2333 | 6,11 | 31 |
| 10 | 15,14 | 635 | 5,85 | 8 |
| 11 | 15,89 | 511 | 5,57 | 7 |
| 12 | 16,44 | 2652 | 5,39 | 35 |
| 13 | 16,90 | 1267 | 5,24 | 17 |
| N° de pico: | Ángulo (grados) | Pico (recuento) | modelo de distan- | I/Imax (%) |
| cias interplanares | ||||
| d (\ring{A}) | ||||
| 14 | 17,33 | 475 | 5,11 | 6 |
| 15 | 18,13 | 1648 | 4,89 | 22 |
| 16 | 20,05 | 2172 | 4,43 | 28 |
| 17 | 20,56 | 640 | 4,32 | 8 |
| 18 | 21,20 | 1096 | 4,19 | 14 |
| 19 | 21,78 | 2034 | 4,08 | 27 |
| 20 | 21,90 | 1384 | 4,06 | 18 |
| 21 | 22,66 | 729 | 3,92 | 10 |
| 22 | 23,94 | 7621 | 3,71 | 100 |
| 23 | 24,39 | 1624 | 3,65 | 21 |
| 24 | 25,11 | 967 | 3,54 | 13 |
| 25 | 25,86 | 2460 | 3,44 | 32 |
| 26 | 26,21 | 5127 | 3,40 | 67 |
| 27 | 26,82 | 1892 | 3,32 | 25 |
| 28 | 26,89 | 1927 | 3,31 | 25 |
| 29 | 27,19 | 1429 | 3,28 | 19 |
| 30 | 27,99 | 1156 | 3,18 | 15 |
| 31 | 28,35 | 1076 | 3,15 | 14 |
| 32 | 28,87 | 1722 | 3,09 | 23 |
| 33 | 28,94 | 1529 | 3,08 | 20 |
| 34 | 29,62 | 1274 | 3,01 | 17 |
| 35 | 30,56 | 1673 | 2,92 | 22 |
| 36 | 31,30 | 999 | 2,86 | 13 |
| 37 | 32,25 | 2570 | 2,77 | 34 |
| 38 | 33,04 | 1376 | 2,71 | 18 |
| 39 | 34,00 | 1806 | 2,63 | 24 |
| 40 | 34,45 | 1225 | 2,60 | 16 |
| 41 | 35,13 | 1149 | 2,55 | 15 |
| 42 | 36,77 | 1600 | 2,44 | 21 |
| 43 | 38,01 | 576 | 2,37 | 8 |
| N° de pico: | Ángulo (grados) | Pico (recuento) | modelo de distan- | I/Imax (%) |
| cias interplanares | ||||
| d (\ring{A}) | ||||
| 44 | 38,76 | 729 | 2,32 | 10 |
| 45 | 39,52 | 524 | 2,28 | 7 |
| 46 | 40,70 | 751 | 2,22 | 10 |
| 47 | 41,28 | 870 | 2,19 | 11 |
| 48 | 41,88 | 686 | 2,16 | 9 |
| 49 | 42,47 | 718 | 2,13 | 9 |
| 50 | 43,40 | 548 | 2,08 | 7 |
| 51 | 44,53 | 729 | 2,03 | 10 |
Los modelos de difracción del producto del
Ejemplo 2B se generaron en un difractómetro de rayos X en polvo
Phillips PW1800 Automatic, utilizando una exploración de 2 a 45
2\theta de 0,02 grados y un tiempo de integración de 4 segundos
por paso.
Ajustes del generador: 40 KV, 45 mA, longitudes
de onda Cu alfa 1,2: 1,54060, 1,54439 \ring{A}; Tamaño de paso,
tiempo de muestreo: 0,020 grados, 4,00 s, 0,005 grados/s;
monocromador usado: sí; ranura divergente: automática (longitud de
muestra irradiada: 10,0 mm); intervalo de ángulo de pico: 2,000 -
45,000 grados; intervalo de distancia interplanar d: 44,1372 -
2,01289 \ring{A}; criterio de posición de picos: encima de los
datos suavizados; intervalo de amplitud de picos crist: 0,00 - 2,00
grados; significado de pico mínimo: 0,75; intensidad máxima 7621
cts, 1905,3 cps.
La muestra de polvo se preparó como sigue:
Una porción 1 g de hidrocloruro de valaciclovir
se transfirió a un envase de poliestirol de 10 ml, Retsch, ref.
31-762, que contenía 2 bolas acrílicas ref.
26-253 y después se molió hasta dar un polvo muy
fino utilizando un molino mezclador Retsch MM2 al 100% de potencia
durante cinco minutos. El polvo molido fue cargado de nuevo en un
portamuestras Phillips PW1811/10 que se había colocado invertido
sobre una superficie perfectamente lisa (p.ej. la que proporciona
una placa de vidrio o una chapa de metal muy pulida. Después, el
polvo se cargó en el porta y se añadió más polvo que se empaquetó
hasta que el porta estaba lleno. Después, se sujetó una placa base
Phillips PW 1811 00 dentro del porta y el conjunto completo se
invirtió antes de levantar la placa de vidrio/metal tirando de ella
hacia arriba para revelar la superficie lisa de la muestra que
estaba a ras con la del porta.
Como se ha ilustrado anteriormente, las formas
cristalinas de hidrocloruro de valaciclovir se pueden caracterizar
por su modelo de difracción de rayos X en polvo. Las Figuras 1 a 3
muestran difractogramas de la forma cristalina anhidra de
hidrocloruro de valaciclovir como un función lineal (Figuras 1 y 2)
y como una función raíz cuadrada (Figura 3). En cada caso, el
difractograma representa la tasa de recuento (intensidad del pico
difractado) frente al ángulo de difracción 2\theta.La función
lineal permite un racionamiento sencillo de las intensidades de los
picos mientras que la fun-
ción raíz cuadrada atenúa los picos pequeños, resaltando por tanto los picos principales del modelo de difracción.
ción raíz cuadrada atenúa los picos pequeños, resaltando por tanto los picos principales del modelo de difracción.
Higroscopia: Se utilizó un sistema con
microbalanza integrada para medir los perfiles de sorción de agua en
equilibrio (Modelo MB300G, VTI Corp.), pesando aproximadamente 20 mg
de hidrocloruro de valaciclovir y utilizando las siguientes
condiciones:
Parámetros de secado:
- Temperatura: 65ºC;
- velocidad de calentamiento: 10ºC/min;
- criterios de equilibrio: 5 \mug;
- intervalo de muestras: 5 min
Parámetros de sorción:
- Temperatura: 25ºC;
- criterios de equilibrio: 5 \mug;
- intervalo de muestras: 5 min.
- Intervalo de recogida de datos: 2 min
- La sorción/desorción de agua fueron isotermas indicadas en la Figura 4.
La isoterma indica que solo se absorbe una
pequeña cantidad de agua. En efecto, esta absorción es debida a la
presencia de forma cristalina hidratada en la muestra, que es
concordante con 0,9% peso/peso de agua medida por valoración de Karl
Fischer.
El efecto de la pequeña cantidad de este hidrato
se puede ver más claramente comparando con la isoterma de la figura
5 que se generó con sustancialmente 100% de la forma cristalina del
anhidrato.
Difracción de rayos X en polvo: Ningún cambio
entre el modelo de polvo inicial y los modelos de material guardados
durante 4 semanas a 40ºC, temp. ambiente/60% de HR (humedad
relativa), y 40ºC/75% de HR.
| % de agua: | |
| Inicial: | 0,9 |
| 40ºC durante 2 semanas: | 0,8 |
| 40ºC durante 4 semanas: | 0,8 |
| T ambiente/60% de HR, 2 semanas: | 1,0 |
| T ambiente/60% de HR, 4 semanas: | 0,9 |
| 40ºC/75% de HR, 2 semanas: | 1,1 |
| 40ºC/75% de HR, 4 semanas: | 1,1 |
datos de estabilidad volumétrica química después
de cuatro semanas:
% peso/peso en base
anhidra
| Inicial | 40°C | T ambiente/ | 40°C/75% de | |
| 60% de HR | HR | |||
| L-valina: | ND (< 0,1%) | ND | ND | ND |
| hidrocloruro de valinato de 2-hidroxietilo | ND (< 0,1%) | ND | ND | ND |
| Aciclovir | 0,9 | 0,9 | 0,9 | 0,9 |
| Guanina | ND (< 0,1%) | ND | ND | ND |
| Isómero D de valaciclovir: | 1,1 | 1,2* | 1,1 | 1,2* |
| Valaciclovir HCl: | 97,3 | 97,8 | 98,2 | 97,5 |
| \hskip0.5cm ND = no detectado | ||||
| \hskip0.5cm Datos redondeados a casi 1,1% en peso/peso | ||||
| * \begin{minipage}[t]{155mm}No hay ningún incremento significativo en isómero D de valaciclovir; los valores reales entre los puntos de tiempo inicial y el correspondiente a cuatro semanas difieren entre sí en 0,03% (lo cual está dentro del error experimental).\end{minipage} | ||||
Se llevaron a cabo estudios adicionales de
higroscopia y estabilidad sobre sustancialmente 100% de la forma
cristalina del anhidrato a 30ºC/75% de HR (12 meses) y 40ºC/75% de
HR (6 meses).
Las muestras almacenadas a 30ºC/75% de HR y
40ºC/75% durante 12 meses y 6 meses, respectivamente, no mostraron
ningún cambio significativo en el contenido de humedad (Karl
Fischer) o la cristalinidad (medida por difracción de rayos X en
polvo). Usando el sistema con microbalanza integrada, se absorbe no
más de 0,5% en peso/peso de agua a 25ºC a humedades relativas de
hasta 90%. Además, una muestra aparte almacenada durante 2,5 meses a
25ºC y 75% de HR corroboró el contenido de humedad medido por el
sistema con microbalanza integrada, es decir, aproximadamente 0,3%
de humedad a 75% de HR.
Los resultados indican que la forma cristalina
anhidra de hidrocloruro de valaciclovir es química y físicamente
estable.
Estas características dan las buenas propiedades
de formulación y almacenamiento de la forma cristalina anhidra, y
ayudan a obtener de manera altamente reproducible, lotes con alta
pureza de la forma cristalina.
La siguiente formulación se preparó como sigue
usando valaciclovir cristalino anhidro.
| Ejemplo | 5 | Por lote (kg) | |
| Ingredientes | mg/comprimido | peso/peso | |
| hidrocloruro de valaciclovir* | 615,0 | \; 65,74 | \; \; \; 5,289 |
| Lactosa | 205,0 | \; 21,91 | \; \; \; 1,763 |
| celulosa microcristalina (Avicel PH101) (intragranular) | \; 75,0 | \; 8,02 | \; \; 0,6450 |
| povidona k30 | \; 18,0 | \; \; 1,92 | \; \; 0,1548 |
| crospovidona (intragranular) | \; 18,0 | \; \; 1,92 | \; \; 0,1548 |
| dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) | \; \; 0,9 | \; \; 0,10 | 0,002598 |
| Estearato magnésico | \; \; 3,6 | \; \; 0,38 | \; 0,03096 |
| Peso total | 935,5 | 100,00 | |
| * Densidad volumétrica 0,45 g/cm^{3} después de 50 golpecitos (forma cristalina anhidra) |
La siguiente formulación se preparó como sigue
usando valaciclovir cristalino anhidro.
| Ejemplo | 6 | Por lote (kg) | |
| Ingredientes | mg/comprimido | peso/peso | |
| hidrocloruro de valaciclovir* | 576,5 | \; 82,3 | \; 0,9973 |
| crospovidona (intragranular) | \; 14,0 | \; \; 2,0 | 0,02422 |
| povidona k90 (intragranular) | \; 14,0 | \; \; 3,1 | 0,03806 |
| crospovidona (extragranular) | \; 14,0 | \; \; 2,0 | 0,11200 |
| celulosa microcristalina (Avicel PH101) (extragranular) | \; 70,0 | \; 10,0 | 0,05600 |
| dióxido de silicio coloidal (CAB-O-SIL M-5®) (extragranular) | \; \; 2,0 | \; \; 0,3 | 0,00160 |
| estearato de magnesio (extragranular) | \; \; 4,0 | \; \; 0,6 | 0,00320 |
| Peso total | 702,5 | 100,0 | 1,13158 |
| * \begin{minipage}[t]{155mm}Densidad volumétrica 0,60 g/cm^{3} después de 50 golpecitos (forma cristalina anhidra); contenido de agua Karl Fischer = 0,4.\end{minipage} |
- Etapa 1.
- Los ingredientes indicados a continuación se tamizaron con un tamiz manual como se indica.
- \quad
- Malla 30 (600 \mum)
- \quad
- hidrocloruro de valaciclovir
- \quad
- Lactosa
- \quad
- Celulosa microcristalina
- \quad
- povidona k30
- \quad
- crospovidona
- \quad
- Malla 60 (250 \mum)
- \quad
- Estearato magnésico
- \quad
- dióxido de silicio coloidal (CSD)
- Etapa 2.
- Los ingredientes de la etapa 1 que pasaron el tamiz de malla 30 (600 \mum), excepto la povidona, se mezclaron luego en una mezcladora con tambor en V de 0,03 m^{3} de capacidad, durante 10 minutos.
- Etapa 3.
- Luego se mezclaron 1,540 kg de alcohol SD3A (etanol desnaturalizado con metanol al 5%) con 0,6600 kg de agua purificada, y la povidona tamizada, 0,1548 kg, se disolvió en 0,6192 kg de la mezcla de disolventes con agitación manual.
- Etapa 4.
- Después se granuló la mezcla de polvos de la etapa 2 en una mezcladora Littleford Lodige (0,03 m^{3}) añadiendo la povidona disuelta mientras se mezclaba. Se añadieron 1,315 kg de más mezcla de disolventes y la mezcla se amasó durante siete minutos en total como se indica más abajo.
- \quad
- Arados 7 min \hskip0.5cm Cortadoras 6,5 min
- Etapa 5.
- Después se secó el granulado de la etapa 4 en una Secadora de Lecho Fluido (Glatt GPCG5) con una temperatura del aire de entrada de 50ºC hasta un contenido aceptable de humedad de aproximadamente 1,0 a 3,0% L.O.D.
- Etapa 6.
- Luego se tamizó el material de la etapa 5 usando un molino Fitz Modelo M equipado con un tamiz de malla 30 (600 \mum), con cuchillas en cabeza, trabajando a velocidad media.
- Etapa 7.
- El estearato de magnesio de la etapa 1, se añadió al material de la etapa 6 y se mezcló durante 5 minutos usando la mezcladora de la etapa 2.
- Etapa 8.
- Se pesaron 2,650 kg de granulado lubricado (de la etapa 7) y se añadió el CSD tamizado, de la etapa 1, que se dispersó manualmente y la mezcla se amasó durante 5 minutos en la mezcladora de la etapa 2. La mezcla se prensó para formar comprimidos en una prensa Manesty Beta equipada con una herramienta oval, 19,1 mm x 10,2 mm, a un peso de compresión de aproximadamente 935,5 mg.
- Etapa 1.
- Los ingredientes del núcleo se tamizaron a través de un tamiz manual de malla 20 (850 \mum) y después se mezclaron en una mezcladora con tambor en V durante 10 minutos.
- Etapa 2.
- Después se granularon los polvos mezclados de la etapa 1 en una mezcladora de alta cizalla de 10 litros de capacidad (modelo SP1) añadiendo agua pura mientras se mezclaba. Después se añadió aproximadamente 11-14% de agua, en peso/peso de los ingredientes del núcleo y la mezcla se amasó durante 3 a 4½ minutos.
- Etapa 3.
- El granulado de la etapa 2 se secó en una secadora de bandejas (Ejemplos 5, 6 y 7) o de vacío (Ejemplos 3 y 4) (modelo SP1) a una temperatura de 50ºC a un contenido de humedad aceptable de aproximadamente 1,0 a 2,0% L.O.D.
- Etapa 4.
- Los ingredientes restantes se tamizaron a través de un tamiz de malla 20 (850 \mum) y se añadieron a los ingredientes del núcleo de la etapa 3, y después la mezcla se tamizó utilizando un instrumento Comil Modelo 197 AS equipado con un tamiz de 1,57 mm.
- Etapa 5.
- Después la mezcla se amasó en una mezcladora con tambor en V de tamaño apropiado durante 5 minutos.
- Etapa 6.
- La mezcla de gránulos de la etapa 5 se prensó en una prensa Manesty Beta equipada con una herramienta para dar forma de cápsula, 18,25 mm x 7,14 mm, bajo un peso de compresión de aproximadamente 700 mg y una fuerza de compresión de 14,5 a 18 kN.
- Etapa 7.
- Opcionalmente, después, el comprimido puede recubrirse de película utilizando métodos clásicos tales como el uso de un concentrado de color blanco, metilhidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol y polisorbato.
Claims (13)
1. Hidrocloruro de valaciclovir en forma
cristalina anhidra con un contenido de agua de hidratación no mayor
que 3% en peso/peso y que incluye sustancialmente el siguiente
modelo de distancias interplanares d (en Angstroms):
- 10,20 \pm 0,08, 8,10 \pm 0,06, 7,27 \pm 0,06, 6,08 \pm 0,05, 5,83 \pm 0,03, 5,37 \pm 0,02, 5,23 \pm 0,02, 4,89 \pm 0,02, 4,42 \pm 0,02, 4,06 \pm 0,02, 3,71 \pm 0,02, 3,39 \pm 0,02, 3,32 \pm 0,02, 2,91 \pm 0,02, 2,77 \pm 0,02.
2. Hidrocloruro de valaciclovir cristalino según
la reivindicación 1, que tiene un contenido de agua de hidratación
no mayor que 2% en peso/peso.
3. Hidrocloruro de valaciclovir cristalino según
la reivindicación 2, que tiene un contenido de agua de hidratación
no mayor que 1% en peso/peso.
4. Hidrocloruro de valaciclovir cristalino que
tiene sustancialmente el mismo modelo de difracción de rayos X en
polvo mostrado en las Figuras 1 a 3,
donde la pureza de la forma cristalina en
cualquier lote de fármaco de hidrocloruro de valaciclovir es al
menos 70% en peso/peso del hidrocloruro de valaciclovir anhidro que
tiene sustancialmente el mismo modelo de difracción de rayos X en
polvo indicado en las Figuras 1 a 3.
5. Hidrocloruro de valaciclovir en forma
cristalina anhidra, sustancialmente libre de otras formas de
hidrocloruro de valaciclovir (es decir, con más de 90% en peso/peso
de pureza de la forma cristalina anhidra), y con modelos de
difracción de rayos X en polvo como los indicados en las Figuras 2 y
3.
6. Uso de hidrocloruro de valaciclovir según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de infección viral herpes.
7. Un procedimiento para la producción de
hidrocloruro de valaciclovir en forma cristalina anhidra que incluye
sustancialmente las distancias interplanares d que se definen en la
reivindicación 1,
donde el hidrocloruro de valaciclovir producido
en forma cristalina anhidra tiene un contenido de agua de
hidratación de no más de 3% en peso/peso, o donde la pureza de la
forma cristalina en cualquier lote de fármaco del hidrocloruro de
valaciclovir producido es al menos 70% en peso/peso del hidrocloruro
de valaciclovir cristalino anhidro definido anteriormente,
comprendiendo dicho procedimiento tratar
hidrocloruro de valaciclovir con una cantidad de un disolvente
solubilizante que sirve para convertir una cantidad de dicho
hidrocloruro de valaciclovir en dicha forma cristalina anhidra; y
después de esto aislar dicha forma cristalina anhidra.
donde el disolvente solubilizante es un alcohol
inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o una cetona inferior
que contiene de 3 a 6 átomos de carbono;
8. Un procedimiento según la reivindicación 7,
que comprende las etapas de:
- a)
- formar valaciclovir en solución ya sea en forma de base libre o de sal;
- b)
- convertir dicho valaciclovir en forma de base libre o una sal del mismo (cuando no es la sal de hidrocloruro) en hidrocloruro de valaciclovir;
- c)
- aislar el hidrocloruro de valaciclovir de la solución y opcionalmente retirar el disolvente no unido dejando el hidrocloruro de valaciclovir en forma sustancialmente seca;
- d)
- tratar hidrocloruro de valaciclovir con un disolvente solubilizante que sirve para convertir una cantidad de dicho hidrocloruro de valaciclovir opcionalmente seco en dicha forma cristalina anhidra;
- donde el disolvente solubilizante es un alcohol inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o una cetona inferior que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; y
- e)
- aislar dicha forma cristalina anhidra.
9. Un procedimiento según la reivindicación 7 u
8, donde el disolvente solubilizante es un alcohol inferior, y donde
el alcohol inferior es etanol o un disolvente compuesto de
etanol.
10. Un procedimiento según la reivindicación 8,
donde el disolvente solubilizante es un alcohol inferior y donde el
alcohol inferior es etanol o un disolvente compuesto de etanol y se
añade en un intervalo de 17% en peso a 40% en peso de hidrocloruro
de valaciclovir sustancialmente seco.
11. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 10, donde el disolvente solubilizante es un
alcohol inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y donde el
procedimiento comprende:
mezclar hidrocloruro de valaciclovir
sustancialmente seco con 15% a 40% en peso/peso del alcohol inferior
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
después, calentar la mezcla; y
después secar el producto a vacío para separar el
disolvente residual.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
donde la mezcla del hidrocloruro de valaciclovir sustancialmente
seco y el alcohol inferior se calienta a 50-70ºC
durante varias horas.
13. Un procedimiento según la reivindicación 8,
10, 11 o 12, o la reivindicación 9 cuando depende de la
reivindicación 8, que comprende:
aislar hidrocloruro de valaciclovir húmedo de una
solución o de la solución de hidrocloruro de valaciclovir, y secar
el hidrocloruro de valaciclovir húmedo para proporcionar el
hidrocloruro de valaciclovir sustancialmente seco.
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