ES2216503T3 - Nuevas formas cristalinas de un compuesto antivirico de bencimidazol. - Google Patents
Nuevas formas cristalinas de un compuesto antivirico de bencimidazol.Info
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Abstract
Forma cristalina de 5, 6-dicloro-2- (isopropilamino)-1-(â-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol, caracterizada por un diagrama de difracción de polvo por rayos X, expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito curvado de haz difractado que usa radiación X de la Ká del cobre.
Description
Nuevas formas cristalinas de un compuesto
antivírico de bencimidazol.
La presente invención se refiere a formas
cristalinas anhidras y solvatos del compuesto antivírico
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
(también conocido como 1263W94; un compuesto de fórmula (I)), a
formulaciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas
anhidras y solvatos de este compuesto, y a su uso en terapia.
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
(1263W94) es un derivado de bencimidazol útil en terapia médica. El
documento WO96/01833 describe
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
y su uso en el tratamiento o profilaxis de infecciones víricas como
las causadas por los virus herpes. El compuesto descrito en el
documento WO96/01833 es un material higroscópico, amorfo, no
cristalino.
La estructura de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol,
un compuesto de fórmula (I) se muestra a continuación:
Los autores de la invención han encontrado ahora
que el compuesto de fórmula (I) puede ser preparado en nuevas formas
cristalinas y solvatos. Las nuevas formas cristalinas y solvatos de
la presente invención son termodinámicamente más estables que la
forma amorfa descrita en el documento WO96/01833. Las nuevas formas
cristalinas y solvatos tienen la ventaja adicional de que son
esencialmente no higroscópicas. Estas formas cristalinas y solvatos
tienen buenas propiedades de almacenamiento y pueden formularse
fácilmente en composiciones farmacéuticas como comprimidos, cápsulas
y sistemas líquidos. Las formas cristalinas y solvatos pueden
caracterizarse por sus diagramas de difracción de los polvos por
rayos X.
Figura 1. Diagrama de difracción de polvo por
rayos X de la Forma I del compuesto de fórmula (I). Este diagrama se
obtenía de acuerdo con los procedimientos desarrollados en el
Ejemplo 18.
Figura 2. Diagrama de difracción de polvo por
rayos X de la Forma II del compuesto de fórmula (I). Este diagrama
se obtenía de acuerdo con los procedimientos desarrollados en el
Ejemplo 18.
Figura 3. Diagrama de difracción de polvo por
rayos X del etanolato del compuesto del compuesto de fórmula (I).
Este diagrama se obtenía de acuerdo con los procedimientos
desarrollados en el Ejemplo 18.
Figura 4. Diagrama de difracción de polvo por
rayos X de la Forma IV del compuesto de fórmula (I). Este diagrama
se obtenía de acuerdo con los procedimientos desarrollados en el
Ejemplo 18.
Figura 5. Diagrama de difracción de polvo por
rayos X de la Forma V del compuesto de fórmula (I). Este diagrama se
obtenía de acuerdo con los procedimientos desarrollados en el
Ejemplo 18.
Figura 6. Diagrama de difracción de polvo por
rayos X de la Forma VI del compuesto de fórmula (I). Este diagrama
se obtenía de acuerdo con los procedimientos desarrollados en el
Ejemplo 18.
Según un primer aspecto de la invención se ha
proporcionado el compuesto de fórmula (I) en una nueva forma
cristalina, la Forma I. La Forma I se define por el diagrama de
difracción de polvo por rayos X ilustrado en la Figura 1, que se
obtiene mediante un difractómetro apropiadamente alineado equipado
con un monocromador de grafito curvado de haz difractado que usa
radiación X de la K\alpha del cobre. La Forma I puede prepararse a
partir de una mezcla del compuesto amorfo de fórmula (I) y la nueva
Forma II cristalina del mismo al suspender y calentar en agua o en
tolueno a temperaturas superiores a 50ºC. Al calentar, la suspensión
cambia a una goma pegajosa que al continuar el calentamiento se
convierte en un sólido.
En otro aspecto de la invención se ha
proporcionado el compuesto de fórmula (I) en una nueva forma
cristalina, la Forma II. La Forma II se define por el diagrama de
difracción de polvo por rayos X ilustrado en la Figura 2, que se
obtiene mediante un difractómetro apropiadamente alineado equipado
con un monocromador de grafito curvado de haz difractado que usa
radiación X de la K\alpha del cobre. La Forma II puede ser
producida por cristalización o recristalización del compuesto amorfo
de fórmula (I) en el seno de mezclas de metanol y agua o de metanol
y tolueno. El producto inicial de la recristalización es un solvato
de metanol que al secar pierde metanol para producir la
Forma II.
Forma II.
En un aspecto adicional de la invención se ha
proporcionado el compuesto de fórmula (I) en forma de un polvo
sólido blanco de fluencia suave (en adelante denominado
"etanolato" o solvato de etanol del compuesto de fórmula (I)).
El etanolato se define por el diagrama de difracción de polvo por
rayos X ilustrado en la Figura 3, que se obtiene mediante un
difractómetro apropiadamente alineado equipado con un monocromador
de grafito curvado de haz difractado que usa radiación X de la
K\alpha del cobre. El etanolato puede ser preparado a partir de
soluciones del compuesto en mezclas de etanol y agua o mezclas de
etanol y tolueno.
Todavía en un aspecto adicional de la invención,
se ha proporcionado el compuesto de fórmula (I) en una nueva forma
cristalina, la Forma IV. La Forma IV se define por el diagrama de
difracción de polvo por rayos X ilustrado en la Figura 4, que se
obtiene mediante un difractómetro apropiadamente alineado equipado
con un monocromador de grafito curvado de haz difractado que usa
radiación X de la K\alpha del cobre. La Forma IV puede ser
obtenida por suspensión y calentamiento del compuesto amorfo de
fórmula (I) en agua o tolueno a temperaturas superiores a 50ºC. La
Forma IV puede ser obtenida, también, suspendiendo la Forma II en
agua durante varios meses.
En un aspecto adicional de la invención, se ha
proporcionado el compuesto de fórmula (I) en una nueva forma
cristalina, la Forma V. La Forma V se define por el diagrama de
difracción de polvo por rayos X ilustrado en la Figura 5, que se
obtiene mediante un difractómetro apropiadamente alineado equipado
con un monocromador de grafito curvado de haz difractado que usa
radiación X de la K\alpha del cobre. La Forma V puede ser
producida añadiendo, gradualmente, agua al compuesto amorfo de
fórmula (I) a aproximadamente 70ºC con agitación rápida durante más
de 2 h. Después de calentar a 65-70ºC con agitación
durante unas 7 h adicionales, pueden interrumpirse el calentamiento
y la agitación. La mezcla puede dejarse reposar a temperatura
ambiente durante 2,5 días. La mezcla puede filtrarse entonces. El
residuo sólido blanco granulado resultante puede dejarse para que se
seque al aire durante la noche. La Forma V puede prepararse,
también, mediante suspensión en agua caliente de una mezcla de Forma
II y Forma I a 90ºC durante 20 minutos. La Forma V puede prepararse
también solubilizando otra forma cristalina o solvato del compuesto
de fórmula (I), preferiblemente la Forma VI o el etanolato, en
acetonitrilo y dejando que la solución repose a temperatura ambiente
hasta que la Forma V se separe de la solución por precipitación.
En un aspecto adicional de la invención, se ha
proporcionado el compuesto de fórmula (I) como una mezcla de
cualquiera de las dos o más formas cristalinas anhidras y/o solvatos
de la presente invención, o como una mezcla de material amorfo y una
o más de las formas cristalinas anhidras y/o solvatos de la presente
invención. El compuesto de fórmula (I) puede también ser aislado por
precipitación ácido/base.
Como aquí se utiliza, el término "solvato"
es un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un
compuesto de fórmula (I)) y un disolvente. Los disolventes, a modo
de ejemplo, incluyen agua, metanol, etanol o ácido acético. En
adelante, la referencia a un compuesto de fórmula (I) es para la
forma amorfa de ese compuesto, a menos que se especifique otra forma
o solvato del mismo.
El diagrama de difracción de polvo por rayos X de
las diversas formas cristalinas anhidras y solvatos de la presente
invención se determina usando técnicas y equipos convencionales
conocidos por los expertos en la técnica de la caracterización
física. Los diagramas de difracción de las Figuras
1-6 se obtuvieron con un sistema difractómetro
Philips X-Pert MPD equipado con un monocromador de
grafito curvado de haz difractado que usa radiación X de la
K\alpha del cobre y una rendija divergente automática. Como
detector se usó un contador proporcional de xenón. La muestra en
polvo usada para generar los datos de difracción de polvo por rayos
X se preparó mediante técnicas convencionales de preparación de
muestras rellenadas usando un portamuestras de 16 mm de diámetro y
aproximadamente 2 mm de espesor.
Se usaron una muestra de polvo de cada una de las
Formas I, II, IV, V, VI y el etanolato para producir los diagramas
de difracción de polvo por rayos X de las Figuras 1, 2, 4, 5, 6 y 3,
respectivamente. Los diagramas de difracción de rayos X para cada
una de las diversas formas y solvatos son únicos para la forma
particular. Cada forma anhidra cristalina o solvato exhibe un
diagrama de difracción con un único conjunto de picos de difracción
que pueden ser expresados en ángulos 2 theta (º), espaciados d
(\ring{A}) y/o intensidades de picos relativas.
Los ángulos de difracción 2 theta y los valores
del espaciado d correspondiente explican las posiciones de diversos
picos en el diagrama de difracción de polvo por rayos X. Los valores
del espaciado d se calculan con los ángulos 2 theta observados y la
longitud de onda K\alpha1 del cobre usando la ecuación de Bragg.
Se esperan ligeras variaciones en los ángulos 2 theta y en los
espaciados d observados basadas en el difractómetro específico
empleado y en la técnica del analista para preparar la muestra. Se
espera más variación para las intensidades de pico relativas. La
identificación de la forma exacta del cristal de un compuesto debe
basarse principalmente en los ángulos 2 theta o en los espaciados d
observados dándole menor importancia a las intensidades de pico
relativas. En una mezcla de formas del cristal, el pico de
difracción más fuerte para cada forma puede superponerse con el pico
de difracción de otra forma. En una mezcla de formas de cristal, la
identificación puede basarse en la presencia de un pico de menor
intensidad que no se superpone con las otras formas del cristal.
Para identificar la Forma I de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol,
el pico simple de ángulo 2 theta más característico aparece a 2,57
grados, o espaciado d de 34,35 \ring{A}. Para identificar el
etanolato de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol,
el pico simple de ángulo 2 theta más característico aparece a 6,63
grados, o espaciado d de 13,33 \ring{A}. Para identificar la Forma
IV de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol,
el pico simple de ángulo 2 theta más característico aparece a 11,78
grados, o espaciado d de 7,51 \ring{A}.
Puede ser deseable contar con ángulos 2 theta
múltiples o espaciados d múltiples para la identificación de cada
una de las diversas formas cristalinas anhidras y/o solvatos de la
presente invención. Cada una de las diversas formas cristalinas
anhidras y/o solvatos de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
pueden ser identificadas, también, por la presencia de picos
múltiples de ángulo 2 theta característicos que incluyen dos, tres,
cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez de los ángulos 2
theta que son razonablemente característicos de la forma cristalina
particular. Típicamente, la Forma II puede ser identificada por la
presencia de picos de difracción de rayos X que aparecen en al menos
cinco de las siguientes posiciones, expresadas en ángulos 2 theta:
7,90, 10,39, 14,63, 15,79, 20,75, 21,99, 22,77, 24,14, 24,71 y 25,97
grados. Típicamente, la Forma II puede ser identificada por la
presencia de picos de difracción de rayos X que aparecen en al menos
cinco de las siguientes posiciones, expresadas en ángulos 2 theta:
7,91, 17,33, 18,23, 19,60, 21,88, 23,24, 23,92, 25,27, 27,70 y 29,21
grados. El etanolato puede ser identificado por la presencia de
picos de difracción de rayos X que aparecen en al menos cinco de las
siguientes posiciones, expresadas en ángulos 2 theta: 9,07, 10,38,
15,95, 17,72, 20,75, 21,37, 22,96, 23,93, 25,40 y 29,05 grados. La
Forma IV puede ser identificada por la presencia de picos de
difracción de rayos X que aparecen en al menos cinco de las
siguientes posiciones, expresadas en ángulos 2 theta: 9,29, 16,04,
18,67, 22,06, 22,68, 23,34, 24,40, 29,64, 30,92 y 31,62 grados. La
Forma V puede ser identificada por la presencia de picos de
difracción por rayos X que aparecen en al menos cinco de las
siguientes posiciones, expresadas en ángulos 2 theta: 13,30, 18,13,
18,78, 20,41, 21,75, 23,02, 26,87, 28,34, 28,55 y 30,22 grados.
En cada una de las asignaciones de ángulos 2
theta y espaciados d reseñados anteriormente está presente algún
margen de error. El error en la determinación de espaciados d
disminuye al incrementar el ángulo de barrido de difracción o al
disminuir el espaciado d. El margen de error en los anteriores
ángulos 2 theta para las Formas I, IV, V, y el etanolato es de
aproximadamente \pm 0,05 grados para cada una de las asignaciones
de picos anteriores. El margen de error en los ángulos 2 theta para
la Forma II es de aproximadamente \pm 0,09 para cada una de las
asignaciones de picos anteriores. El margen de error en los valores
de espaciado d para las Formas I, IV, V, y etanolato es de
aproximadamente de \pm 0,05 Angstroms. El margen de error en los
valores de espaciado d para la Forma II es de aproximadamente
\pm 0,09 Angstroms.
\pm 0,09 Angstroms.
Ya que es posible algún margen de error en la
asignación de ángulos 2 theta y espaciados d, el método preferido de
comparar diagramas de difracción de polvo por rayos X para
identificar una forma cristalina particular es superponer el
diagrama de difracción de polvo por rayos X de la forma desconocida
sobre el diagrama de difracción de polvo por rayos X de una forma
conocida. Por ejemplo, el experto en la técnica puede superponer un
diagrama de difracción de polvo por rayos X de una forma cristalina
no identificada de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol,
obtenida usando los métodos descritos en la presente memoria, sobre
la Figura 1 y determinar fácilmente si el diagrama de difracción de
rayos X de la forma no identificada es sustancialmente igual al
diagrama de difracción de polvo por rayos X de la Forma I. Si el
diagrama de difracción de polvo por rayos X es sustancialmente igual
que el de la Figura 1, la forma cristalina previamente desconocida
puede ser identificada fácilmente y con seguridad como Forma I. La
misma técnica puede usarse para determinar si la forma cristalina no
identificada es cualquiera de las Formas II, IV, V, o el etanolato
al superponer el diagrama de difracción de polvo por rayos X sobre
las Figuras 2, 4, 5, ó 3, respectivamente.
Aunque los ángulos 2 theta o los espaciados d son
el método primario de identificar una forma cristalina particular,
puede ser deseable también comparar intensidades de picos relativas.
Como se ha reseñado anteriormente, las intensidades de pico
relativas pueden variar dependiendo del difractómetro específico
empleado y de la técnica del analista para preparar la muestra por
parte. Las intensidades de pico se informan como intensidades en
relación con la intensidad de pico del pico más fuerte. Las unidades
de intensidad en el gráfico de difracción de rayos X son cuentas/s
(cuentas/segundo). Las cuentas absolutas = cuentas/tiempo x tiempo
de recuento = cuentas/s x 10 s. Considerando los ángulos 2 theta, el
espaciado d (\ring{A}) y la intensidad de picos relativa (I) de
los quince picos más intensos, obtenidos por el método del Ejemplo
18 de más adelante, la Forma I de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
exhibe las siguientes características en el diagrama de difracción
de rayos X:
\newpage
| Forma I | ||
| ángulo 2 theta (º)^{1} | \ring{A}^{1} | I |
| 7,90 | 11,19 | 58,8 |
| 10,39 | 8,51 | 49,7 |
| 14,63 | 6,05 | 33,3 |
| 15,79 | 5,61 | 46,1 |
| 16,95 | 5,23 | 16,4 |
| 19,24 | 4,61 | 14,4 |
| 20,75 | 4,28 | 29,4 |
| 21,99 | 4,04 | 21,0 |
| 22,77 | 3,90 | 100,0 |
| 24,14 | 3,68 | 35,2 |
| 24,71 | 3,60 | 20,5 |
| 25,72 | 3,46 | 13,9 |
| 25,97 | 3,43 | 43,2 |
| 29,44 | 3,03 | 13,9 |
| 31,09 | 2,87 | 14,7 |
| ^{1} Margen de error = aproximadamente \pm 0,05 |
La Forma II de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
se caracteriza además por los siguientes ángulos 2 theta, espaciados
d e intensidades de pico relativas de los quince picos más intensos,
obtenidos por el método del siguiente Ejemplo 18.
| Forma II | ||
| ángulo 2 theta (º)^{1} | \ring{A}^{1} | I |
| 7,91 | 11,17 | 100,0 |
| 10,86 | 8,14 | 10,1 |
| 1269 | 6,97 | 5,2 |
| 13,65 | 6,48 | 4,7 |
| 14,94 | 5,93 | 8,4 |
| 16,11 | 5,50 | 12,8 |
| 17,33 | 5,11 | 17,5 |
| 18,23 | 4,86 | 18,2 |
| 19,60 | 4,53 | 19,6 |
| 21,88 | 4,06 | 18,8 |
| 23,24 | 3,82 | 19,0 |
(Continuación)
| Forma II | ||
| ángulo 2 theta (º)^{1} | \ring{A}^{1} | I |
| 23,92 | 3,72 | 26,7 |
| 25,27 | 3,52 | 24,5 |
| 27,70 | 3,22 | 34,9 |
| 29,21 | 3,06 | 14,2 |
| ^{1} Margen de error = aproximadamente \pm 0,09 |
La Forma II puede también exhibir picos a
esencialmente los siguientes ángulos 2 theta: 7,9, 10,9, 16,1, 17,3,
18,2, 19,6, 21,9, 23,9 grados.
El etanolato de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
se caracteriza además por los siguientes ángulos 2 theta, espaciados
d e intensidades de pico relativas de los quince picos más intensos,
obtenidos por el método del siguiente Ejemplo 18.
| Etanolato | ||
| ángulo 2 theta (º)^{1} | \ring{A}^{1} | I |
| 9,07 | 9,74 | 45,2 |
| 10,38 | 8,52 | 22,7 |
| 15,95 | 5,55 | 40,4 |
| 17,72 | 5,00 | 100,0 |
| 18,96 | 4,68 | 17,2 |
| 19,79 | 4,48 | 18,4 |
| 20,75 | 4,28 | 30,4 |
| 21,37 | 4,16 | 27,7 |
| 21,89 | 4,06 | 19,0 |
| 22,08 | 4,02 | 17,5 |
| 22,96 | 3,87 | 40,6 |
| 23,93 | 3,72 | 41,3 |
| 25,40 | 3,50 | 26,7 |
| 27,65 | 3,22 | 19,8 |
| 29,05 | 3,07 | 25,4 |
| ^{1} Margen de error = aproximadamente \pm 0,09 |
El etanolato puede también exhibir picos a
esencialmente los siguientes ángulos 2 theta: 6,6, 9,1, 9,4, 10,4,
11,0, 14,7, 16,0, 17,2, 17,7, 18,3, 20,8, 21,4, 23,0, 23,9, 25,4,
27,7, 29,1 grados.
La Forma IV de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
se caracteriza además por los siguientes ángulos 2 theta, espaciados
d e intensidades de pico relativas de los quince picos más intensos,
obtenidos por el método del siguiente Ejemplo 18.
| Forma IV | ||
| ángulo 2 theta (º)^{1} | \ring{A}^{1} | I |
| 9,29 | 9,51 | 15,6 |
| 11,78 | 7,51 | 12,5 |
| 16,04 | 5,52 | 20,1 |
| 18,67 | 4,75 | 25,1 |
| 19,54 | 4,54 | 11,5 |
| 22,06 | 4,03 | 100,0 |
| 22,39 | 3,97 | 11,6 |
| 22,68 | 3,92 | 17,9 |
| 23,34 | 3,81 | 15,5 |
| 23,68 | 3,75 | 10,0 |
| 24,40 | 3,65 | 28,7 |
| 28,72 | 3,11 | 11,1 |
| 29,64 | 3,01 | 13,0 |
| 30,92 | 2,89 | 26,5 |
| 31,62 | 2,83 | 13,9 |
| ^{1} Margen de error = aproximadamente \pm 0,05 |
La Forma IV puede también exhibir picos a
esencialmente los siguientes ángulos 2 theta: 7,5, 9,3, 11,8, 16,0,
18,7, 19,4, 19,5, 22,1, 22,7, 24,4, 29,6, 30,9 grados.
La Forma V de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
se caracteriza además por los siguientes ángulos 2 theta, espaciados
d e intensidades de pico relativas de los quince picos más intensos,
obtenidos por el método del siguiente Ejemplo 18.
| Forma V | ||
| ángulo 2 theta (º)^{1} | \ring{A}^{1} | I |
| 9,07 | 9,75 | 19,1 |
| 9,35 | 9,46 | 14,3 |
| 10,74 | 8,23 | 14,0 |
| 13,30 | 6,65 | 26,1 |
| 17,04 | 5,20 | 18,5 |
| 18,13 | 4,89 | 39,2 |
| 18,78 | 4,72 | 57,0 |
(Continuación)
| Forma V | ||
| ángulo 2 theta (º)^{1} | \ring{A}^{1} | I |
| 20,41 | 4,35 | 39,5 |
| 21,75 | 4,08 | 100,0 |
| 22,71 | 3,91 | 15,8 |
| 23,02 | 3,86 | 20,3 |
| 26,87 | 3,32 | 23,4 |
| 28,34 | 3,15 | 24,7 |
| 28,55 | 3,12 | 51,1 |
| 30,22 | 2,95 | 39,0 |
| ^{1} Margen de error = aproximadamente \pm 0,05 |
La Forma V puede también exhibir picos a
esencialmente los siguientes ángulos 2 theta: 9,1, 9,3, 10,7, 13,3,
17,0, 18,1, 18,8, 20,4, 21,8, 26,9, 28,6, 30,2 grados.
Basado en las formas características anteriores
de los diagramas de difracción del polvo por rayos X de las Formas
I, II, IV, V y etanolato y los métodos descritos en la presente
memoria para obtener estos diagramas de difracción de polvo por
rayos X, el experto en la técnica puede identificar fácilmente cada
una de estas formas cristalinas anhidras o solvatos de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol.
Se comprenderá por los expertos en la técnica que el diagrama de
difracción de polvo por rayos X de una muestra de cualquier
particular forma cristalina anhidra o solvato, obtenida usando los
métodos descritos en la presente memoria, puede exhibir picos
adicionales. Las tablas anteriores proporcionan los quince picos más
intensos que son característicos de esa particular forma cristalina
o solvato.
Las tablas no deben ser interpretadas como una
lista exhaustiva de picos exhibidos por la particular forma o
solvato.
También pueden emplearse otros métodos de
caracterización física para identificar las formas cristalinas
anhidras o solvatos de la presente invención. Por ejemplo,
temperatura de fusión, calorimetría de barrido diferencial,
espectros de infrarrojos, y absorción de humedad son todas ellas
técnicas conocidas por los expertos en la técnica que son útiles
para la caracterización física de una forma cristalina o solvato.
Estas técnicas pueden emplearse solas o en combinación para
caracterizar una forma cristalina anhidra o solvato
determinados.
La invención se refiere a las formas cristalinas
anhidras y solvatos tanto en forma pura como en mezcla con otras
formas o solvatos del compuesto de fórmula (I). Por ejemplo, la
Forma I puede estar en mezcla con una cualquiera o más de las Formas
II, IV, V o etanolato. Alternativamente, la Forma I puede estar en
mezcla con el compuesto amorfo de la fórmula (I). En otra
realización, la Forma I está en mezcla tanto con un compuesto amorfo
de fórmula (I) y una o más formas cristalinas o solvatos incluyendo
las Formas II, IV, V y etanolato. De forma similar, cualquiera de
las Formas II, IV, V o el etanolato pueden formar mezclas con otra
forma o solvato y/o el material amorfo. Una realización de la
presente invención es una mezcla de las Formas I y V. Otra
realización de la presente invención es una mezcla de la Forma II y
el material amorfo. Otra realización de la presente invención es una
mezcla de las Formas I, IV y V. Todavía otra realización de la
presente invención es una mezcla de las Formas I, IV, V y el
material amorfo. Otras mezclas de dos o más de las formas
cristalinas anhidras o solvatos que se contemplan por la presente
invención pueden determinarse fácilmente por los expertos en la
técnica.
La presente invención contempla expresamente las
mezclas anteriores de cualquier forma cristalina anhidra o solvato
con uno o más compuestos amorfos de fórmula (I), y/u otras formas
cristalinas anhidras y solvatos. Debe entenderse que las mezclas de
una forma particular o solvato con compuesto amorfo de fórmula (I)
y/u otra forma cristalinas o solvatos puede dar como resultado el
enmascaramiento o ausencia de uno o más de los picos de difracción
de polvo por rayos X anteriores descritos anteriormente para esa
forma particular. En la técnica, se conocen métodos para analizar
este tipo de mezclas de formas cristalinas para mantener la precisa
identificación de la presencia o ausencia de formas cristalinas
particulares en la mezcla.
Además de lo anterior, cualquiera de las formas
cristalinas anhidras o solvatos de la presente invención pueden
estar en mezcla con formas cristalinas hidratadas. Por ejemplo, en
cualquier lote que contenga el compuesto cristalino anhidro de
fórmula (I), también pueden estar las formas cristalinas hidratadas
del compuesto.
Según un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción del compuesto de
fórmula (I) en forma cristalina anhidra que comprende tratar el
compuesto amorfo de fórmula (I) con un disolvente solubilizante que
sirve para transformar una cantidad del compuesto de fórmula (I) en
una o más de las formas cristalinas anhidras y/o solvatos.
La invención proporciona también un procedimiento
para la producción del compuesto de fórmula (I) en una forma
cristalina anhidra, comprendiendo dicho procedimiento las etapas
de:
a) formar o proporcionar compuesto de fórmula (I)
en solución en forma de base libre o de sal;
b) aislar el compuesto de fórmula (I) de la
solución y retirar opcionalmente disolvente no ligado (de mojado,
sin solvatar) que deja el compuesto de fórmula (I) en forma
sustancialmente seca;
c) tratar el compuesto de fórmula (I) con un
disolvente solubilizante que sirve para transformar una cantidad del
compuesto, opcionalmente seco, de fórmula (I) de la etapa b) en la
forma cristalina anhidra; y
d) aislar la forma cristalina anhidra.
El compuesto de fórmula (I) puede ser preparado
por cualquier método conocido en la técnica, pero preferiblemente
por los métodos descritos en el documento WO96/01833, incorporado
aquí como referencia en su totalidad.
La síntesis del compuesto de fórmula (I) conduce
generalmente a la formación del compuesto en solución en la mezcla
de reacción de la que puede ser separado y purificado como un
producto sólido. El compuesto de fórmula (I) puede luego,
opcionalmente, ser secado. En la forma cristalina del producto
sólido influyen numerosos factores y, de acuerdo con la presente
invención, las condiciones de separación y/o posterior procesado se
ajustan para producir el compuesto de fórmula (I) como una
particular forma cristalina anhidra o solvato, o como una mezcla de
dos o más formas cristalinas anhidras o solvatos.
Un disolvente solubilizante adecuado es,
preferiblemente, un disolvente orgánico soluble en agua y debe ser
suficientemente solubilizante y ser empleado en una cantidad que
permita la solubilización parcial para efectuar la transformación y
precipitación, por ejemplo, desde la forma cristalina hidratada a la
deseada forma cristalina anhidra del compuesto de fórmula (I).
Ventajosamente, el disolvente se retira finalmente por secado en
vacío.
El compuesto mojado de fórmula (I) después del
primer aislamiento (como en la etapa b anterior), preferiblemente,
se seca, por ejemplo desde aproximadamente 30ºC hasta
aproximadamente 70ºC para proporcionar compuesto de forma (I)
sustancialmente seco.
La presente invención proporciona también formas
cristalinas y solvatos del compuesto de fórmula (I) para su uso en
terapia médica, por ejemplo, en el tratamiento de profilaxis,
incluyendo supresión de la recurrencia de síntomas, de una
enfermedad vírica en un animal, por ejemplo, un mamífero tal como un
ser humano. Las formas cristalinas anhidras y solvatos del compuesto
de fórmula (I) son especialmente útiles en el tratamiento o
profilaxis de enfermedades víricas como las infecciones por el virus
herpes, por ejemplo las citomegalovirosis (CMV infection, en
inglés), así como también la enfermedad causada por los virus de la
hepatitis B y de la hepatitis C. Además de su uso en terapia médica
en seres humanos, las formas cristalinas anhidras y solvatos del
compuesto de fórmula (I) pueden ser administradas víricas a otros
animales, por ejemplo, a otros mamíferos, para el tratamiento o
profilaxis de enfermedades.
La presente invención proporciona, también, el
uso de formas cristalinas anhidras y solvatos del compuesto de
fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento
o profilaxis de una infección vírica.
Como se usa aquí, el término profilaxis incluye
la prevención de infección, la prevención de aparición de síntomas y
la prevención de recurrencia de síntomas.
Las formas cristalinas anhidras y solvatos del
compuesto de fórmula (I) pueden ser administradas por cualquier vía
apropiada al estado que ha de someterse a tratamiento, pero la vía
de administración preferida es la vía oral. Se comprenderá, sin
embargo, que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con el
estado del receptor.
Para cada uno de los servicios e indicaciones
anteriormente señalados, las cantidades requeridas de ingrediente
activo (como se ha definido anteriormente) dependerán de numerosos
factores que incluyen la gravedad del estado que ha de ser tratado y
la identidad del receptor y estará, por último, a discreción del
médico o veterinario asistente. En general, sin embargo, para cada
uno de estos servicios e indicaciones, una dosis eficaz adecuada
estará en el intervalo de 0,01 a 250 mg por kilogramo de peso
corporal del receptor y por día, ventajosamente en el intervalo de
0,1 a
100 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente en el intervalo de 0,5 a 30 mg por kilogramo de peso corporal por día, particularmente 1,0 a 30 mg por kilogramo de peso corporal por día [a menos que se indique lo contrario, todos los pesos de ingrediente activo se calculan con respecto a la base libre del compuesto de fórmula (I)]. La dosis deseada se presenta, preferiblemente como una, dos, tres o cuatro o más subdosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del día. Estas subdosis pueden ser administradas en formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contienen aproximadamente 10 a 1.200 mg, o 50 a 500 mg, preferiblemente aproximadamente 20 a 500 mg y, lo más preferiblemente, 100 a 400 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria.
100 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente en el intervalo de 0,5 a 30 mg por kilogramo de peso corporal por día, particularmente 1,0 a 30 mg por kilogramo de peso corporal por día [a menos que se indique lo contrario, todos los pesos de ingrediente activo se calculan con respecto a la base libre del compuesto de fórmula (I)]. La dosis deseada se presenta, preferiblemente como una, dos, tres o cuatro o más subdosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del día. Estas subdosis pueden ser administradas en formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contienen aproximadamente 10 a 1.200 mg, o 50 a 500 mg, preferiblemente aproximadamente 20 a 500 mg y, lo más preferiblemente, 100 a 400 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria.
Aunque es posible que el ingrediente activo sea
administrado individualmente, es preferible presentarlo como una
formulación farmacéutica. La formulación comprende el ingrediente
activo como se ha definido anteriormente, junto con uno o más
excipientes del mismo farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente,
otros ingredientes terapéuticos. El excipiente o excipientes deben
ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros
ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor
del mismo o de los mismos.
Las formulaciones incluyen los adecuados para
administración oral y pueden ser convenientemente presentados en
forma de dosificación unitaria preparada por cualquiera de los
métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Este tipo de
métodos incluyen la etapa de poner en relación el ingrediente activo
con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En
general, las formulaciones se preparan poniendo en relación uniforme
e íntimamente el ingrediente activo con los vehículos líquidos o
soportes sólidos finamente divididos o los dos, y luego, si es
necesario, conformar el producto.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral pueden presentarse en forma de
unidades discretas como cápsulas, sellos, saquetes de gránulos o
comprimidos (como un comprimido capaz de ser de poco espesor,
dispersable o masticable) que contenga cada una de ellas una
cantidad predeterminada de ingrediente activo; en forma de polvo o
gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido
acuoso o en un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida
de aceite -en agua o de una emulsión líquida de agua en aceite. El
ingrediente activo puede también presentarse en forma de bolo,
electuario o pasta.
Un comprimido puede hacerse por compresión o
moldeando opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las
pastillas (comprimidos) comprimidas pueden ser preparadas
comprimiendo el ingrediente activo en una máquina adecuada en una
forma que circule libre, como un polvo o gránulos, mezclada,
opcionalmente, con un ligante, lubricante, diluyente inerte,
conservante, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos
moldeados pueden hacerse moldeando, en una máquina adecuada, una
mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido
inerte. Los comprimidos pueden, opcionalmente, ser recubiertos o
ranurados y pueden ser formulados para proporcionar una liberación
lenta o controlada del ingrediente activo en dicho lugar.
Además de las formas de dosificación oral
descritas aquí anteriormente, las formas cristalinas anhidras y los
solvatos de la presente invención pueden también ser formulados para
administración tópica, parenteral y otras vías de administración
usando los vehículos y técnicas descritas en el documento
WO96/01833. Se comprenderá por los expertos en la técnica que la
preparación de formas de dosificación como soluciones de las formas
cristalinas anhidras o solvatos disueltos de forma sustancialmente
completa en un disolvente, por ejemplo, para administración
parenteral, evitará la identificación de la particular forma
cristalina utilizada en la preparación de la solución. Sin embargo,
cada una de las formas cristalinas anhidras y solvatos puede ser
usada para la preparación de soluciones al solubilizar de forma
sustancialmente completa la forma cristalina o solvato en un
disolvente adecuado.
Las formulaciones de dosificación unitaria
preferidas son las que contienen una dosis diaria o subdosis diaria
unitaria (como se ha expuesto antes aquí) o una de sus fracciones
apropiadas, de ingrediente activo.
Debe comprenderse que, además de los ingredientes
particularmente mencionados antes, la formulación de esta invención
puede incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en
cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo los adecuados
para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes o
agentes enmascarantes del sabor.
Los siguientes ejemplos están destinados a
ilustrar sólo y no se pretende limitar, de ninguna manera, el
alcance de la invención.
El compuesto de fórmula (I) (200 mg) se colocó en
un Monitor de Actividad Térmica (TAM, en inglés) y se añadieron unas
cuantas gotas de agua para humedecer el polvo. El vial se selló y se
colocó en una cámara del TAM a 50ºC. la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se filtró. El residuo húmedo se secó en vacío
a 60ºC durante la noche para dar la Forma I del compuesto de fórmula
(I).
El diagrama de difracción de polvo por rayos X
del producto del Ejemplo 1 se muestra en la Figura 1.
El compuesto de fórmula (I) (1,5 g) se suspendió
en agua (30 ml) y se calentó a 65ºC con agitación. Después de
aproximadamente 0,5 h, la agitación se volvió difícil ya que se
formó una goma. Después de calentamiento adicional, la goma se
volvió sólida y se se separaba con una espátula. La mezcla se
calentó a 65-70ºC durante 9 h. La mezcla se enfrió a
20ºC y el sólido se recogió por filtración y se secó en vacío a 40ºC
durante 24 h para dar la Forma I del compuesto de fórmula (I).
El diagrama de difracción de polvo por rayos X
del producto del Ejemplo 2 se muestra en la Figura 1.
El compuesto de fórmula (I) (5 g) se agitaron y
se calentaron en un baño de aceite a 80ºC. El polvo se volvió como
una goma y cesó la agitación. El calentamiento continuó durante 8 h.
El sólido se desprendió con una espátula y se agitó de vez en
cuando. Después de enfriar a 20ºC, el sólido se recogió y se secó en
vacío a 40ºC durante 4 h.
El diagrama de difracción de polvo por rayos X
del producto del Ejemplo 3 se muestra en la Figura 1.
El compuesto de fórmula (I) (2 g) en tolueno (15
ml) se calentó a reflujo durante 19 h. Al calentar la suspensión se
volvió una goma que solidificaba con más calentamiento. El sólido se
recogió por filtración y se secó en vacío a 40ºC para producir el
compuesto de fórmula (I).
El diagrama de difracción de polvo por rayos X
del producto del Ejemplo 4 se muestra en la Figura 1.
La Forma II del compuesto de fórmula (I) (2 g) en
tolueno (10 ml, 5 vol) se calentó a 60ºC, a cuya temperatura el
sólido comenzó a pegarse a las paredes del matraz. Con el
calentamiento continuado a 95ºC, se formó un aceite. El
calentamiento se continuó hasta 105ºC, después se añadió tolueno
(2,5 vol) y se continuó calentando. Se continuó a reflujo durante 3
h con agitación rápida. La temperatura del baño de aceite se redujo
a 80ºC (temperatura interna 73ºC) y se continuó calentando durante 3
h de nuevo con agitación rápida. La mezcla se calentó a reflujo de
nuevo durante 16 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente.
El sólido suelto se recogió por filtración lavando con tolueno (2 x
5 ml) y se secó en vacío a 20ºC y a 40ºC en vacío para producir un
sólido blanco. El sólido residual se retiró del matraz, se recogió
por filtración y se secó en vacío a 20ºC. El filtrado se concentró a
presión reducida para producir un sólido.
El diagrama de difracción de polvo por rayos X
del producto del Ejemplo 5 se muestra en la Figura 1.
El compuesto de fórmula (I) (5 g) se agitó con
agua (1,5 ml) en un baño de aceite a 80ºC. Cuando la temperatura del
baño de aceite alcanzó aproximadamente 60ºC, la mezcla se volvió
difícil de agitar. El calentamiento continuó durante 8 h agitando de
vez en cuando y después se enfrió a temperatura ambiente. El
material se secó en vacío a 40ºC durante 4 h.
El diagrama de difracción de polvo por rayos X
del producto del Ejemplo 6 se muestra en la Figura 1.
El compuesto de fórmula (I) (100 g) se añadió a
tolueno/metanol (4:1, 440 ml) y se calentó a 65ºC para dar una
solución trasparente. La solución se clarificó a través de un filtro
con un lavado en serie (tolueno/metanol [4:1, 110 ml, templado]). La
solución se volvió a calentar a 65ºC y se añadió lentamente tolueno
(4,5 vol), manteniendo la temperatura interna por encima de 65ºC.
Cuando la adición se terminó, la solución se enfrió a 40ºC durante
más de 1 h y se envejeció a 40ºC. Después de 0,5 h, la mezcla se
sembró con Forma II del compuesto de fórmula (I) y luego se
envejeció durante unas 4,5 h adicionales. La suspensión se enfrió a
20ºC durante más de 1 h y se envejeció a 20ºC durante 12 h y luego
se enfrió a 5ºC durante más de 1 h y se envejeció durante 3 h. El
sólido se recogió por filtración, lavando con tolueno (2 x 100 ml).
La torta húmeda se transfirió a un secador y se secó en vacío a
20ºC.
El diagrama de difracción de polvo por rayos X
del producto del Ejemplo 7 se muestra en la Figura 2.
El compuesto de fórmula (I) (1,0 de peso) se
disolvió en acetato de etilo (6,0 vol) y se sometió a una filtración
final. Los filtrados se concentraron a aproximadamente 3 volúmenes.
Suponiendo un completo intercambio de disolvente, la solución se
reconstituyó hasta 3,5 volúmenes con metanol. Se añadió agua (0,5
vol) y la solución se enfrió hasta 0-5ºC. La
cristalización se sembró con una pequeña cantidad del compuesto de
fórmula (I) puro y la solución se almacenó a 0-5ºC
durante 2 h. El producto se filtró (sin lavar) y se secó en vacío
durante 24-48 h a temperatura ambiente. Una segunda
cosecha se obtuvo por evaporación del filtrado hasta la mitad del
volumen seguido por enfriamiento, inseminación y cristalización de
una manera similar a la de antes.
El diagrama de difracción de polvo por rayos X
del producto del Ejemplo 8 se muestra en la Figura 2.
El compuesto de fórmula (I) (10 g) se disolvió en
metanol (20 ml) calentando hasta 50ºC. Se añadió agua (5 ml) y la
mezcla se enfrió hasta 5ºC lentamente y se agitó a 5ºC durante 1 h.
El sólido se recogió por filtración y se secó en vacío a 20ºC
durante 15 h y a 40ºC durante 4 h para producir el compuesto de
fórmula (I).
El diagrama de difracción de polvo por rayos X
del producto del Ejemplo 9 se muestra en la Figura 2.
El compuesto de fórmula (I) puede ser disuelto en
ácido hidroclórico 2N (60 ml) y agitado durante 0,5 h y filtrado. El
filtrado se calentó a 60ºC y se añadió lentamente hidróxido de sodio
2N (55 ml), manteniendo la temperatura interna entre
60-70ºC durante la adición. La mezcla se agitó a
65-70ºC durante 2 h y después se enfrió a 20ºC
durante más de 2 h. El sólido se recogió por filtración, lavando con
agua (2 x 30 ml) y se secó en vacío a 40ºC durante 16 h para
producir el compuesto de fórmula (I) (8,8 g, 88%).
El compuesto de fórmula (I) (1,0 peso) se
suspendió en etanol/agua (10,0 vol) a 70ºC durante 2 h. Las
proporciones de etanol/agua (v/v) fueron las siguientes: 10/90,
15/85, 20/80, 25/75 y 30/70). El polvo sólido blanco que circula
libremente se filtró y se secó al aire. El solvato de etanol se
obtuvo de manera similar de soluciones de etanol/tolueno
(proporciones 5/95, 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 y 30/70).
El diagrama de difracción de polvo por rayos X
del producto del Ejemplo 11 se muestra en la Figura 3.
El compuesto de fórmula (I) (20 g) se añadió a
tolueno/etanol agitado (7:1, 200 ml) y se calentó a reflujo (81ºC)
para dar una solución transparente. La solución se enfrió a 20ºC y
la cristalización tuvo lugar a aproximadamente 50ºC. La suspensión
se enfrió a 0-5ºC y se envejeció durante 2 h. El
sólido se recogió por filtración, y se lavó con tolueno (2 x 20 ml).
La torta húmeda se secó en vacío a 40ºC.
La recristalización del compuesto de fórmula (I)
en el seno de etanol/agua o de etanol/tolueno dio un solvato de
etanol que contenía 0,5 moles de etanol por mol del compuesto de
fórmula (I).
El diagrama de difracción de polvo por rayos X
del producto del Ejemplo 12 se muestra en la Figura 3.
A la Forma I (4 g) preparada como en el Ejemplo 1
anterior se añadió agua (300 ml) y se agitó durante 20 min. La
mezcla se calentó después a 50ºC durante 6 días, y después se enfrió
a temperatura ambiente. El material cristalino sólido y granulado se
filtró y se secó en vacío a 60ºC.
El diagrama de difracción de polvo por rayos X
del producto del Ejemplo 13 se muestra en la Figura 4.
El compuesto de fórmula (I) (2,0 g) se añadió
gradualmente al agua (40 ml) a 70ºC con agitación rápida durante más
de 2 h calentando después a 65-70ºC con agitación
durante unas 7 h adicionales, el calentamiento y la agitación fueron
discontinuados. Después de asentar durante 2,5 días a temperatura
ambiente, la mezcla se filtró. El residuo blanco sólido granulado se
dejó secar al aire durante la noche dando la Forma V del compuesto
de fórmula (I).
El diagrama de difracción de polvo por rayos X
del producto del Ejemplo 14 se muestra en la Figura 5.
La Forma VI del compuesto de fórmula (I) (72,86
mg) se añadió a 1 ml de acetonitrilo y se disolvió completamente.
Después de reposar durante aproximadamente 30 días a temperatura
ambiente, de la solución se separaron, por precipitación, grandes
cristales, dando la Forma V del compuesto de fórmula (I).
El diagrama de difracción de polvo por rayos X
del producto del Ejemplo 15 se muestra en la Figura 5.
El etanolato del compuesto de fórmula (I) (200
mg) se pesó en pequeños viales. Dentro de los viales se insertaron
hidrostatos con soluciones saturadas de NaCl y exceso de NaCl
sólido. Los viales se sellaron muy bien y se almacenaron a 80ºC. Las
muestras se sacaron del vial y se calentaron a 170ºC en un
calorímetro de barrido diferencial y, posteriormente, se enfriaron a
temperatura ambiente. El polvo se recogió de las cazoletas del DSC y
se analizó mediante difracción de rayos X.
Caracterización: El diagrama de difracción de
polvos por rayos X del producto del Ejemplo 16 (Forma VI) se muestra
en la Figura 6. Se obtuvieron los siguientes datos, medidas de
ángulos theta, espaciados d, intensidades relativas e índices de
Miller:
| 2 \theta (º)^{1} | \ring{A}^{2} | I | h^{3} | k^{3} | l^{3} |
| 8,53 | 10,36 | 14,5 | 0 | 0 | 4 |
| 10,47 | 8,45 | 25,6 | 1 | 0 | 2 |
| 12,80 | 6,91 | 16,8 | 0 | 0 | 6 |
| 14,16 | 6,25 | 16,4 | 1 | 1 | 2 |
| 13,51 | 6,55 | 21,4 | 1 | 1 | 0 |
| 14,95 | 5,92 | 60,4 | 1 | 1 | 3 |
| 15,98 | 5,54 | 26,2 | 1 | 1 | 4 |
| 17,23 | 5,14 | 100,00 | 1 | 1 | 5 |
| 19,25 | 4,61 | 19,3 | 2 | 0 | 1 |
| 21,41 | 4,15 | 26,5 | 2 | 1 | 0 |
| 21,83 | 4,07 | 60,4 | 2 | 1 | 2 |
| 2 \theta (º)^{1} | \ring{A}^{2} | I | h^{3} | k^{3} | l^{3} |
| 22,35 | 3,97 | 38,3 | 2 | 1 | 3 |
| 23,07 | 3,85 | 48,7 | 2 | 1 | 4 |
| 27,49 | 3,24 | 30,9 | 2 | 1 | 8 |
| 30,11 | 2,97 | 18,5 | 2 | 2 | 6 |
| ^{1} El margen de error es de aproximadamente \pm0,05 grados. | |||||
| ^{2} El margen de error es de aproximadamente \pm0,05 \ring{A}. | |||||
| ^{3} Los índices de Miller, h, k y l anteriores, se usan para definir únicamente un conjunto de planos paralelos en el | |||||
| cristal. |
A una suspensión de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
(358 g) en TMBE (1.790 ml) conteniendo metanol (179 ml) se añadió
hidróxido de sodio (2M, 1.790 ml). La mezcla se agitó a
25-30ºC hasta que la reacción era completa. Las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo posteriormente con
TMBE (716 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera al 10% (2 x 1.790 ml). La solución orgánica se concentró a
presión atmosférica hasta aproximadamente 2,5 vol (895 ml). Se
añadió acetato de etilo
(2.864 ml) y la solución se concentró de nuevo a aproximadamente 2,5 vol. La solución se enfrió a 40-50ºC, y la solución resultante se clarificó, aclarando con un lavado en serie con acetato de etilo (716 ml). La solución clarificada se concentró a presión atmosférica hasta aproximadamente 3,3 vol (1.180 ml).
(2.864 ml) y la solución se concentró de nuevo a aproximadamente 2,5 vol. La solución se enfrió a 40-50ºC, y la solución resultante se clarificó, aclarando con un lavado en serie con acetato de etilo (716 ml). La solución clarificada se concentró a presión atmosférica hasta aproximadamente 3,3 vol (1.180 ml).
La solución se calentó a 60ºC. Se calentó tolueno
(3.000 ml) a 60ºC y se añadió durante más de 1 h a la solución de
acetato de etilo. La mezcla resultante se envejeció a 60ºC durante
la noche antes de enfriar a 0-5ºC durante más de 1 h
envejeciendo luego a 0,5ºC durante aproximadamente 2 h. La
suspensión se filtró, se lavó con acetato de etilo:tolueno 1:4 (2 x
716 ml) y se secó en vacío a 40ºC durante 18 h para producir la
Forma VI de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol.
Caracterización: como para el Ejemplo 16.
Los diagramas de difracción de polvo por rayos X
se determinaron en un difractómetro Philips X-Pert
MPD equipado con monocromador de grafito curvado de haz difractado
que usa radiación X de la K\alpha del cobre y una rendija
divergente automática. El difractómetro se hizo funcionar en modo de
barrido por etapas a 0,04º por etapa y un recuento de 1 segundo por
etapa. Como detector, se usó un contador proporcional de xenón con
un monocromador de grafito. Las muestras se rellenaron en un
portamuestras de 16 mm de diámetro con un espesor de aproximadamente
2 mm. Los diagramas de difracción de polvo por rayos X de las Formas
I, II, IV, V, VI y el etanolato se proporcionan en las Figuras 1, 2,
4, 5, 6 y 3, respectivamente.
\newpage
Formulación
A
| Actividad | 100 | mg | 400 | mg |
| Ingredientes del núcleo | ||||
| Etanolato 1263W94 | \hskip0.1cm 105,9^{2} | \hskip0.2cm 423,6^{3} | ||
| Celulosa microcristalina, NF | 200,0 | 800,0 | ||
| Crospovidona, NF | 20,0 | 80,0 | ||
| Estearato de magnesio, NF | 0,8 | 3,2 | ||
| Total (núcleo) | 326,7 | mg | 1.306,8 | mg |
| Ingredientes del recubrimiento | ||||
| Blanco de Opadry YS-1-18034 | 9,0 | 36,0 | ||
| Agua purificada USP^{1} | QS (quantum satis, cuanto se precise) | QS | ||
| Total (núcleo) | 335,7 | mg | 1.342,8 | mg |
| Tamaño teórico del lote (núcleos) | ||||
| kg | 0,8168 | |||
| comprimidos | 2.500 | |||
| ^{1} Retirado durante el proceso | ||||
| ^{2} Equivalente a 100 mg de 1263W94 por comprimido | ||||
| ^{3} Equivalente a 400 mg de 1263W94 por comprimido |
| Actividad | 100 | mg | 400 | mg | ||
| Ingredientes del núcleo | ||||||
| 1263W94 | \hskip0.85cm 103,3^{2} | \hskip3.55cm 413,2^{3} | ||||
| Lactosa, anhidra, NF | 65,0 | 260,0 | ||||
| Celulosa microcristalina, NF | 20,0 | 80,0 | ||||
| Crospovidona, NF | 12,0 | 48,0 | ||||
| Estearato de magnesio, NF | 1,0 | 4,0 | ||||
| Total (núcleo) | 201,3 | mg | 805,2 | mg | ||
| Ingredientes del recubrimiento | ||||||
| Blanco Opadry YS-1-18034 | 6,0 | 24,0 | ||||
| Agua purificada USP^{1} | QS | QS | ||||
| Total (núcleo) | 207,3 | mg | 829,2 | mg | ||
| Tamaño teórico del lote (núcleos) | ||||||
| kg | 0,785 | |||||
| comprimidos | 3.900 | |||||
| ^{1} Retirado durante el proceso | ||||||
| ^{2} Equivalente a 100 mg de 1263W94 por comprimido | ||||||
| ^{3} Equivalente a 400 mg de 1263W94 por comprimido |
Todos los ingredientes se tamizaron, excepto
estearato de magnesio, usando malla de 20 ó 30. Todos los
ingredientes se mezclaron, excluyendo el estearato de magnesio,
hasta uniformidad. El estearato de magnesio de tamizó como antes. El
estearato de magnesio se añadió a los otros ingredientes y se
mezcló. Los comprimidos se comprimieron usando una prensa rotatoria.
Una suspensión de recubrimiento del 10% se preparó mezclando Opadry
con agua. Los comprimidos se recubrieron hasta una ganancia de peso
de aproximadamente el 3%.
Formulación
B
| Actividad | 100 | mg | 400 | mg | ||
| Ingredientes del núcleo | ||||||
| Etanolato de 1263W94 | \hskip0.85cm 105,9^{2} | \hskip3.5cm 423,6^{3} | ||||
| Celulosa microcristalina, NF | 75,0 | 300,0 | ||||
| Crospovidona, NF | 15,0 | 60,0 | ||||
| Povidona, USP, K30 | 7,5 | 30,0 | ||||
| Estearato de magnesio, NF | 0,6 | 2,4 | ||||
| Agua purificada USP^{1} | QS | QS | ||||
| Total (núcleo) | 204,0 | mg | 816,0 | mg | ||
| Ingredientes del recubrimiento | ||||||
| Blanco Opadry YS-1-18034 | 6,0 | 24,0 | ||||
| Agua purificada USP^{1} | QS | QS | ||||
| Total (núcleo) | 210,0 | mg | 840,0 | mg | ||
| Tamaño teórico del lote (núcleos) | ||||||
| kg | 0,714 | |||||
| comprimidos | 3.500 | |||||
| ^{1} Retirado durante el proceso | ||||||
| ^{2} Equivalente a 100 mg de 1263W94 por comprimido | ||||||
| ^{3} Equivalente a 400 mg de 1263W94 por comprimido |
| Actividad | 100 | mg | 400 | mg | ||
| Ingredientes del núcleo | ||||||
| 1263W94 | \hskip0.85cm 103,3^{2} | \hskip3.55cm 413,2^{3} | ||||
| Lactosa, anhidra, NF | 60,0 | 240,0 | ||||
| Celulosa microcristalina, NF | 20,0 | 80,0 | ||||
| Crospovidona, NF | 12,0 | 48,0 | ||||
| Povidona, USP, K30 | 6,0 | 24,0 | ||||
| Laurilsulfato de sodio, NF | 2,0 | 8,0 | ||||
| Dióxido de silicio coloidal, NF | 0,6 | 2,4 | ||||
| Estearato de magnesio, NF | 1,0 | 4,0 | ||||
| Agua purificada USP^{1} | QS | QS | ||||
| Total (núcleo) | 204,9 | mg | 819,6 | mg | ||
| Ingredientes del recubrimiento | ||||||
| Blanco Opadry YS-1-18034 | 6,0 | 24,0 | ||||
| Agua purificada USP^{1} | QS | QS | ||||
| Total (núcleo) | 210,9 | mg | 843,6 | mg | ||
| Tamaño teórico del lote (núcleos) | ||||||
| kg | 0,799 | |||||
| comprimidos | 3.900 | |||||
| ^{1} Retirado durante el proceso | ||||||
| ^{2} Equivalente a 100 mg de 1263W94 por comprimido | ||||||
| ^{3} Equivalente a 400 mg de 1263W94 por comprimido |
Los ingredientes en gránulos se tamizaron usando
malla de 20 ó 30. Los ingredientes de los gránulos se mezclaron en
seco en una granuladora de gran esfuerzo cortante hasta uniformidad
y luego se granularon en una granuladora de gran esfuerzo cortante
usando agua purificada. Los gránulos se secaron hasta una pérdida al
secar de menos que 2%. Los gránulos se tamizaron como antes. Los
ingredientes remanentes se tamizaron como antes. Los gránulos se
mezclaron con los ingredientes remanentes. Los comprimidos se
comprimieron usando una prensa rotatoria. Una suspensión de
recubrimiento del 10% se preparó mezclando Opadry con agua. Los
comprimidos se recubrieron hasta una ganancia de peso de
aproximadamente 3%.
La siguiente formulación puede ser preparada como
sigue usando la Forma II del compuesto de fórmula (I).
| Actividad | 100 | mg | ||
| Ingredientes de relleno de la cápsula | ||||
| 1263W94 (principio activo) | \hskip4.05cm 101,0^{1} | |||
| Lactosa, anhidra, NF | 232,0 | |||
| Crospovidona, NF | 17,0 | |||
| Estearato de magnesio, NF | 1,0 | |||
| Peso total del relleno | 351,0 | mg | ||
| Envoltura de la cápsula | ||||
| Gelatina, tapa y cuerpo opacos de color blanco | 81,1 | |||
| Peso total | 432,5 | mg | ||
| ^{1} Equivalente a 100 mg de 1263W94 por comprimido |
Los ingredientes de relleno de la cápsula se
mezclan usando un almirez y mano de almirez mediante dilución
geométrica. Los ingredientes de relleno de la cápsula combinados se
cargan a mano en las cápsulas de gelatina. Las cápsulas se cierran a
mano.
La siguiente formulación puede ser preparada como
sigue usando las Formas I, II, V o una mezcla de las Formas I y V
del compuesto de fórmula (I).
| Actividad | 30 mg/ml | |
| Ingredientes | por 100 ml | |
| 1263W94 (principio activo) | 3,0 g | |
| Sacarosa | 50,0 g | |
| Propilenglicol | 5,0 g | |
| Cloruro sódico | 0,5 g | |
| Ácido cítrico | QS | |
| Citrato sódico | QS | |
| Celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica | 2,5 g | |
| Carboximetilcelulosa sódica | 0,25 g | |
| Polisorbato 80 | 0,2 g | |
| Benzoato sódico | 0,1 g | |
| Metilparaben | 0,1 g | |
| Aromatizante | 0,2 ml | |
| Colorante | 0,005 g | |
| Agua purificada USP | QS | |
| Volumen total | 100,0 ml |
La sacarosa se disuelve en agua purificada hasta
aproximadamente 70% del volumen total del lote. Mientras se mezcla
de forma continua, se añaden y disuelven cloruro sódico, ácido
cítrico, citrato sódico y benzoato sódico. Si es necesario, el pH se
ajusta entre 5,0 y 6,0, añadiendo el suficiente ácido cítrico o
citrato sódico que se necesite. Celulosa microcristalina y
carboximetilcelulosa sódica (Avicel RC 591) se añaden mientras se
mezcla y la mezcla continúa hasta que se forma una dispersión
uniforme y fluida. Mientras se mezcla se añade polisorbato 80. En un
recipiente separado, se disuelve metilparaben en propilenglicol y la
carboximetilcelulosa sódica (0,25 g) es dispersada, y este líquido
se añade a la dispersión en masa mientras se mezcla. El ingrediente
activo se dispersa de forma gradual en el líquido en masa mientras
se mezcla en forma continua, para producir una dispersión uniforme.
Se añaden aromatizante y colorante y el volumen se ajusta a 100 ml
mediante adición de agua purificada. La suspensión se homogeneiza
luego pasando a través de una bomba y un molino coloidal.
Los anteriores Ejemplos son ilustrativos de la
presente invención y no se interpreta que limiten la misma. La
invención está definida por las siguientes reivindicaciones.
Claims (11)
1. Forma II cristalina de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol,
caracterizada por un diagrama de difracción de polvo por
rayos X, expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un
difractómetro equipado con un monocromador de grafito curvado de haz
difractado que usa radiación X de la K\alpha del cobre, en donde
dicho diagrama de difracción de polvo por rayos X comprende ángulos
2 theta a cinco o más posiciones seleccionadas del grupo constituido
por cinco o más de las siguientes posiciones: 7,91\pm0,09,
17,33\pm0,09, 18,23\pm0,95, 19,60\pm0,09, 21,88\pm0,09,
23,24\pm0,09, 23,92\pm0,09, 25,27\pm0,09, 27,70\pm0,09 y
29,21\pm0,09 grados.
2. Etanol solvato de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol,
caracterizado por un diagrama de difracción de polvo por
rayos X expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un
difractómetro equipado con un monocromador de grafito curvado de haz
difractado que usa radiación X de la K\alpha del cobre, en donde
dicho diagrama de difracción de polvo por rayos X comprende ángulos
2 theta a cinco o más posiciones seleccionadas del grupo constituido
por cinco o más de las siguientes posiciones: 9,07\pm0,05,
10,38\pm0,05, 15,95\pm0,05, 17,72\pm0,05, 20,75\pm0,05,
21,37\pm0,05, 21,37\pm0,05, 22,96\pm0,05, 23,93\pm0,05,
25,40\pm0,05 y 29,05\pm0,05 grados.
3. Forma V cristalina de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol,
caracterizado por un diagrama de difracción de polvo por
rayos X expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un
difractómetro equipado con un monocromador de grafito curvado de haz
difractado que usa radiación X de la K\alpha del cobre, en donde
dicho diagrama de difracción de polvo por rayos X comprende ángulos
2 theta a cinco o más posiciones seleccionadas del grupo constituido
por cinco o más de las siguientes posiciones: 13,30\pm0,05,
18,13\pm0,05, 18,78\pm0,05, 20,41\pm0,05, 21,75\pm0,05,
23,02\pm0,05, 26,87\pm0,05, 28,34\pm0,05, 28,55\pm0,05 y
30,22\pm0,05 grados.
4. Una composición que comprende una mezcla de
dos o más formas cristalinas o solvatos de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol,
según cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
5. Una composición que comprende Forma II
cristalina de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol,
según la reivindicación 1, y
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
amorfo.
6. Una composición que comprende Forma I
cristalina de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol,
caracterizada por un diagrama de difracción de polvo por
rayos X expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un
difractómetro equipado con un monocromador de grafito curvado de haz
difractado que usa radiación X de la K\alpha del cobre, en donde
dicho diagrama de difracción de polvo por rayos X comprende ángulos
2 theta a cinco o más posiciones seleccionadas del grupo constituido
por cinco o más de las siguientes posiciones: 7,90\pm0,05,
10,39\pm0,05, 14,63\pm0,05, 15,79\pm0,05, 20,75\pm0,05,
21,99\pm0,05, 22,77\pm0,05, 24,14\pm0,05, 24,71\pm0,05 y
25,97\pm0,05 grados, y Forma V cristalina de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
que tiene sustancialmente el mismo diagrama de difracción de rayos X
como se define en la reivindicación 3.
7. La composición según la reivindicación 6, que
comprende además la Forma IV cristalina de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol,
caracterizada por un diagrama de difracción de polvo por
rayos X expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un
difractómetro equipado con un monocromador de grafito curvado de haz
difractado que usa radiación X de la K\alpha del cobre, en donde
dicho diagrama de difracción de polvo por rayos X comprende ángulos
2 theta a cinco o más posiciones seleccionadas del grupo constituido
por cinco o más de las siguientes posiciones: 9,29\pm0,05,
16,04\pm0,05, 18,67\pm0,05, 22,06\pm0,05, 22,68\pm0,05,
23,34\pm0,05, 24,40\pm0,05, 29,64\pm0,05, 30,92\pm0,05 y
31,62\pm0,05 grados.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y al
menos un portador del mismo farmacéuticamente aceptable.
9.
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3
para uso en terapia médica.
10. Uso de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de una infección vírica.
11. Un procedimiento para la producción de
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
en una forma cristalina anhidra según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 o como una composición según la
reivindicación 4, comprendiendo dicho procedimiento las etapas
de:
a) proporcionar
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
en solución en forma de base libre o en forma de sal;
b) aislar
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
de la solución y retirar opcionalmente disolvente no ligado dejando
el
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
en forma sustancialmente seca;
c) tratar
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
con un disolvente solubilizante que sirve para transformar una
cantidad de dicho
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
opcionalmente secado en dicho
5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(\beta-L-ribofuranosil)-1H-bencimidazol
en forma cristalina anhidra; y
d) aislar dicha forma cristalina anhidra.
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