CN1303390A - 抗病毒苯并咪唑化合物的新晶体形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5,6－二氯－2－(异丙基氨基)－1－β－L－呋喃核糖基－1H－苯并咪唑的物理形态、药用组合物和它们在药物治疗中的用途。

Description

抗病毒苯并咪唑化合物的新晶体形式
                      本发明背景
本发明涉及抗病毒化合物5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(也称作1263W94；式(Ⅰ)化合物)的无水晶体形式和溶剂合物、包含该化合物的无水晶体形式和溶剂合物的药用制剂、以及它们在治疗中的用途。
5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1263W94)是在药物治疗中有用的苯并咪唑衍生物。WO96/01833公开了5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑及其在治疗或预防病毒感染如疱疹病毒所致的那些感染中的用途。在WO96/01833中公开的该化合物是无定形、非晶体、吸湿性的物质。
5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的结构是下列结构式(Ⅰ)所示的化合物：
现在我们已经发现可以制备新的晶体形式和溶剂合物的式(Ⅰ)化合物。本发明的新的晶体形式和溶剂合物比WO96/01833公开的无定形形式具有更好的热动力学上的稳定性。本发明的新的晶体形式和溶剂合物具有的又一优点是它们基本没有吸湿性。这些晶体形式和溶剂合物具有很好的贮藏特性并易于配制成药用组合物制剂如片剂、胶囊以及液相系统。这些晶体形式和溶剂合物可以用X-射线粉末衍射图来进行特征鉴定。
                        附图简述
图1．式(Ⅰ)化合物晶形Ⅰ的X-射线粉末衍射花样。该花样按照实施例18中阐述的步骤获得。
图2．式(Ⅰ)化合物晶形Ⅱ的X-射线粉末衍射花样。该花样按照实施例18中阐述的步骤获得。
图3．式(Ⅰ)化合物的乙醇化物的X-射线粉末衍射花样。该花样按照实施例18中阐述的步骤获得。
图4．式(Ⅰ)化合物晶形Ⅳ的X-射线粉末衍射花样。该花样按照实施例18阐述的步骤获得。
图5．式(Ⅰ)化合物晶形Ⅴ的X-射线粉末衍射花样。该花样按照实施例18中阐述的步骤获得。
图6．式(Ⅰ)化合物晶形Ⅵ的X-射线粉末衍射花样。该花样按照实施例18中阐述的步骤获得。
                   本发明详述
根据本发明其第一个方面是提供新晶体形式的式(Ⅰ)化合物晶形Ⅰ。晶形Ⅰ以图1所示的X-射线粉末衍射花样来表征，其通过正确校准的、装配有使用铜KαX-射线的衍射弧石墨单色器的衍射仪获得。在水或甲苯中使无定形式(Ⅰ)化合物和新晶体形式Ⅱ的混合物悬浮并在超过50℃的温度下加热以制备晶形Ⅰ。在加热过程中，该悬浮液转变成粘稠胶状，后者继续加热转变成固体。
本发明另一个方面是提供新的晶体形式的式(Ⅰ)化合物，晶形Ⅱ。晶形Ⅱ以图2所示的X-射线粉末衍射花样来表征，其通过正确校准的、装配有使用铜KαX-射线的衍射弧石墨单色器的衍射仪获得。通过无定形式(Ⅰ)化合物在甲醇和水或甲醇和甲苯的混合液中结晶或重结晶来制备晶形Ⅱ。该重结晶的初始产物为甲醇的溶剂合物，其在干燥中失去甲醇而产生晶型Ⅱ。
本发明另一个方面是提供自由流动的白色固体粉末的式(Ⅰ)化合物[后文称作式(Ⅰ)化合物的“乙醇化物”或乙醇溶剂合物]。该乙醇化物以图3所示的X-射线粉末衍射花样来表征，其通过正确校准的、装配有使用铜KαX-射线的衍射弧石墨单色器的衍射仪获得。该乙醇化物可以由该化合物的乙醇和水或乙醇和甲苯的混合溶液制备。
本发明另一个方面是提供新晶体形式的式(Ⅰ)化合物，晶形Ⅳ。晶形Ⅳ以图4表示的X-射线粉末衍射花样来表征，其通过正确校准的、装配有使用铜KαX-射线的衍射弧石墨单色器的衍射仪获得。将无定形式(Ⅰ)化合物在水或甲苯中悬浮并在超过50℃的温度下加热可获得晶形Ⅳ。晶形Ⅳ还可以通过将晶形Ⅱ在水中悬浮数月来获得。
本发明另一个方面是提供新的晶体形式的式(Ⅰ)化合物，晶形Ⅴ。晶形Ⅴ以图5所示的X-射线粉末衍射花样来表征，其通过正确校准的、装配有使用铜KαX-射线的衍射弧石墨单色器的衍射仪获得。在70℃左右的温度下加热并快速搅拌2小时以上的条件下，可将水逐渐加入到无定形式(Ⅰ)化合物中来制备晶形Ⅴ。加热后于65-70℃下再搅拌7小时，此加热和搅拌可以是断续的。令该混合物在室温下静置2.5天。然后可过滤该混合物。所得颗粒状白色固体残留物可以在空气干燥过夜。还可以将晶形Ⅰ和晶形Ⅱ的混合水浆液在90℃下加热20分钟来制备晶形Ⅴ。也可以通过将式(Ⅰ)化合物的其它晶形或溶剂合物，(优选晶形Ⅵ或乙醇化物)在乙腈中增溶并使该溶液在环境温度下静置直至晶形Ⅴ从溶液中沉淀出来来制备晶形Ⅴ。
本发明另一个方面是提供两种或两种以上的本发明的无水晶体形式和/或溶剂合物的式(Ⅰ)化合物的混合物，或无定形物质与一种或多种本发明的无水晶体形式和/或溶剂合物的式(Ⅰ)化合物的混合物。该式(Ⅰ)化合物可以通过酸/碱沉淀而分离。
此处所用的术语“溶剂合物”是可变化学计量形式溶质[式(Ⅰ)化合物]和溶剂的络合物。举例来说，溶剂包括水、甲醇、乙醇、或乙酸。如未指明其它晶形或溶剂合物，后文中的式(Ⅰ)化合物是指无定形形式的化合物。
本发明中的多种无水晶体形式和溶剂合物的X-射线粉末衍射花样采用在物理性质领域内技术人员熟知的常规技术和设备测定。图1-6的衍射花样是以装配有使用铜KαX-射线的衍射弧石墨单色器和自动化发射狭缝的Philips X-Pert MPD衍射仪系统测得的。氙正比计数器用作检测器。用于获得X-射线粉末衍射数据的样品采用直径16mm的载样器通过常规反填充样品制备技术制备，其厚度约2mm。
每种晶形Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和乙醇合物的粉末样品分别用于获得图1、2、4、5、6和3的X-射线粉末衍射花样。各种晶形和溶剂合物的X-射线衍射花样对于特定晶形均是独特的。各种无水晶形和溶剂合物均呈现出一套独特的衍射峰，其可以2θ角[°]、d-间隔[]和/或相对峰强度表示。
2θ衍射角和相应的d-间隔值表示X-射线粉末衍射花样上各种峰的位置。采用Bragg方程式由观察到的2θ角和铜Kα1的波长计算d-间隔值。在所采用的特定衍射仪和分析样品制备技术基础上观察到的2θ角和d-间隔预期仅有轻微的变化。相对峰强度预期变化较大。鉴别化合物的精确晶形应当主要依据2θ角或d-间隔而相对峰强度的重要性较小。在晶形混合物中，各晶形的最强衍射峰可能叠盖另一种晶形的衍射峰。在晶形混合物中，鉴别的基础可以是存在不被其它晶形叠盖的弱强度峰。对于鉴别5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑晶形Ⅰ，最强的单个2θ角特征峰出现在2.57度，或34.35的d-间隔。对于鉴别5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的乙醇化物，最强的单个2θ角特征峰出现在6.63度或13.33的d-间隔。对于鉴别5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的晶形Ⅳ，最强的单个2θ角特征峰出现在11.78度或7.51的d-间隔。
依据多重2θ角或多重d-间隔鉴别本发明的各种无水晶体形式和/或溶剂合物可能是值得考虑的。5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的各种无水晶体形式和/或溶剂合物也可以通过存在多重2θ角特征峰鉴别包括二、三、四、五、六、七、八、九、或十个特定晶形的合适的特征2θ角。通常晶形Ⅰ可以通过存在至少五个出现在下列以2θ角表示的位置上的X-射线衍射峰鉴别：7.90、10.39、14.63、15.79、20.75、21.99、22.77、24.14、24.71和25.97度。通常晶形Ⅱ可以通过存在至少五个出现在下列以2θ角表示的位置上的X-射线衍射峰鉴别：7.91、17.33、18.23、19.60、21.88、23.24、23.92、25.27、27.70、和29.21度。乙醇合物可以通过存在至少五个出现在下列以2θ角表示的位置上的X-射线衍射峰鉴别：9.07、10.38、15.95、17.72、20.75、21.37、22.96、23.93、25.40和29.05度。晶形Ⅳ可以通过存在至少五个出现在下列以2θ角表示的位置上的X-射线衍射峰鉴别：9.29、16.04、18.67、22.06、22.68、23.34、24.40、29.64、30.92和31.62度。晶形Ⅴ可以通过存在至少五个出现在下列以2θ角表示的位置上的X-射线衍射峰鉴别：13.30、18.13、18.78、20.41、21.75、23.02、26.87、28.34、28.55和30.22度。
前述每个2θ角的赋值和d-间隔均存在一定的误差界限。在d-间隔测定中误差随衍射扫描角度的增大或d-间隔减小而减小。在前述晶形Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ和乙醇化物的2θ角中，前述各峰值的误差界限约为+0.05度。在前述晶形Ⅱ的2θ角中，前述各个峰值的误差界限约为+0.09度。晶形Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ和乙醇化物的d-间隔值的误差界限约为+0.05埃。晶形Ⅱ的d-间隔值的误差界限约为+0.09埃。
因为2θ角和d-间隔的赋值可能有一定的误差界限，比较X-射线粉末衍射花样以鉴别特定晶形的优选方法是将未知晶形的X-射线粉末衍射花样叠置到已知晶形的X-射线粉末衍射花样上。例如，一位本领域的技术人员可将采用此处所述方法获得的未知晶形的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的X-射线粉末衍射花样，重叠到图1上，并容易地判断未知晶形的X-射线粉末衍射花样是否与晶形Ⅰ的X-射线粉末衍射花样基本相同。如果X-射线粉末衍射花样与图1实际相同，则此前未知的晶形可容易和准确地鉴定为晶形Ⅰ。分别将X-射线粉末衍射花样重叠到图2、4、5或3上，同样的技术可用于判断未知晶形是否为晶形Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ或乙醇合物中的任何一种。
尽管2θ角或d-间隔是鉴定某特定晶形的基本方法，但也可能需要比较相对峰强度。如前所述，相对峰强度随着所采用的衍射仪和分析样品的制备方法而变化。该相对峰强度是以最强峰峰强度的相对强度表示的。X-衍射图的强度单位是计数值/秒。绝对计数值=计数值/时间×计数时间=计数值/秒×10秒。
在后述实施例18的方法获得的十五个最强峰中，就2θ角、d-间隔[]和相对峰强度[Ⅰ]而论，5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑晶形Ⅰ显示出下列X-射线衍射花样特征：
                      晶形Ⅰ
    2θ角(°)1       1      Ⅰ
    7.90     11.19     58.8
    10.39     8.51     49.7
    14.63     6.05     33.3
    15.79     5.61     46.1
    16.95     5.23     16.4
    19.24     4.61     14.4
    20.75     4.28     29.4
    21.99     4.04     21.0
    22.77     3.90     100.0
    24.14     3.68     35.2
    24.71     3.60     20.5
    25.72     3.46     13.9
    25.97     3.43     43.2
    29.44     3.03     13.9
    31.09     2.87     14.7
1误差界限=约+0.05
5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(3-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑晶形Ⅱ也以下列由后述实施例18的方法获得的十五个最强峰的2θ角、d-间隔和相对峰强度来表征。
                      晶形Ⅱ
    2θ角(°)1       1       Ⅰ
    7.91     11.17     100.0
    10.86     8.14     10.1
    12.69     6.97     5.2
    13.65     6.48     4.7
    14.94     5.93     8.4
    16.11     5.50     12.8
    17.33     5.11     17.5
    18.23     4.86     18.2
    19.60     4.53     19.6
    21.88     4.06     18.8
    23.24     3.82     19.0
    23.92     3.72     26.7
    25.27     3.52     24.5
    27.70     3.22     34.9
    29.21     3.06     14.2
1误差界限=约+0.09
晶形Ⅱ还呈现出下列2θ角：7.9,10.9,16.1,17.3,18.2,19.6,21.9,23.9度上的基本峰。
5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的乙醇化物又以下列由后述实施例18的方法获得的十五个最强峰的2θ角、d-间隔和相对峰强度为特征。
                   晶形Ⅱ
    2θ角(°)1      1      Ⅰ
    9.07     9.74     45.2
    10.38     8.52     22.7
    15.95     5.55     40.4
    17.72     5.00     100.0
    18.96     4.68     17.2
    19.79     4.48     18.4
    20.75     4.28     30.4
    21.37     4.16     27.7
    21.89     4.06     19.0
    22.08     4.02     17.5
    22.96     3.87     40.6
    23.93     3.72     41.3
    25.40     3.50     26.7
    27.65     3.22     19.8
    29.05     3.07     25.4
1误差界限=约±0.05
该乙醇化物还呈现出在下列2θ角：6.6,9.1,9.4,10.4,11.0,14.7,16.0,17.2,17.7,18.3,20.8,21.4,23.0,23.9,25.4,27.7,29.1度上的基本峰。
5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的晶形Ⅳ也以下列以后述实施例18的方法获得的十五个最强峰的2θ角、d-间隔和相对峰强度为特征。
                   晶形Ⅳ
    2θ角(°)1      1      Ⅰ
    9.29     9.51     15.6
    11.78     7.51     12.5
    16.04     5.52     20.1
    18.67     4.75     25.1
    19.54     4.54     11.5
    22.06     4.03     100.0
    22.39     3.97     11.6
    22.68     3.92     17.9
    23.34     3.81     15.5
    23.68     3.75     10.0
    24.40     3.65     28.7
    28.72     3.11     11.1
    29.64     3.01     13.0
    30.92     2.89     26.5
    31.62     2.83     13.9
1误差界限=约+0.05
晶形Ⅳ还呈现出在下列2θ角：7.5,9.3,11.8,16.0,18.7,19.4,19.5,22.1,22.7,24.4,29.6,30.9度上的基本峰。
5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的晶形Ⅴ也以下列由后述实施例18的方法获得的十五个最强峰的2θ角、d-间隔和相对峰强度为特征。
                晶形Ⅴ
    2e角(°)1     1     Ⅰ
     9.07    9.75     19.1
     9.35    9.46     14.3
     10.74    8.23     14.0
     13.30    6.65     26.1
     17.04    5.20     18.5
     18.13    4.89     39.2
     18.78    4.72     57.0
     20.41    4.35     39.5
     21.75    4.08     100.0
     22.71    3.91     15.8
     23.02    3.86     20.3
     26.87    3.32     23.4
     28.34    3.15     24.7
     28.55    3.12     51.1
     30.22    2.95     39.0
1误差界限=约+0.05
晶形Ⅴ还呈现出在下列20角：9.1,9.3,10.7,13.3,17.0,18.1,18.8,20.4,21.8,26.9,28.6,30.2度上的基本峰。
根据上述晶形Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和乙醇化物的Ⅹ-射线粉末衍射花样特征和此处所述的获得这些Ⅹ-射线粉末衍射花样的方法，本领域技术人员可以容易地鉴别5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的各种无水晶体形式或溶剂合物。本领域的这些技术人员应当懂得，以此处所述方法获得的任何特定的无水晶体形式或溶剂合物的Ⅹ-射线粉末衍射花样均可能出现其它的峰。上述表格列举了十五个最强峰，它们是特定晶体形式或溶剂合物的特征峰。这些表格不能被解释成已列举了特定晶形或溶剂合物呈现的所有峰。
其它物理特性鉴定方法也可以用于鉴定本发明的这些无水晶体形式或溶剂合物。例如，熔点、差示扫描量热法、红外光谱和吸湿性都是本领域技术人员所知的可用于晶体形式或溶剂合物物理特性鉴定的方法。可以单独或联合使用这些技术以表征给定的无水晶体形式或溶剂合物。
本发明同时涉及式(Ⅰ)化合物的纯品形式的无水晶体形式或溶剂合物以及与其它晶形或溶剂合物的混合物。例如，晶形Ⅰ可以与任何一种或多种晶形Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ或乙醇化物混合。此外晶形Ⅰ还可以与无定形的式(Ⅰ)化合物混合。在另一个实施方案中，晶形Ⅰ同时与无定形的式(Ⅰ)化合物以及一种或一种以上的其它晶形或溶剂合物(包括晶形Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和乙醇化物)混合。类似地，任何晶形Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ或乙醇化物均可与其它晶形或溶剂合物和/或无定形物质形成混合物。本发明的另一个实施方案是晶形Ⅰ和Ⅴ的混合物。本发明的另一个实施方案是晶形Ⅱ和无定形物质的混合物。本发明的另一个实施方案是晶形Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ的混合物。本发明的另一个实施方案是晶形Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ以及无定形物质的混合物。本领域技术人员可以容易地确定本发明预期的两种或两种以上的无水晶体形式或溶剂合物的其它混合物。
本发明特别考虑到前述任何无水晶体形式或溶剂合物与一种或一种以上的无定形式(Ⅰ)化合物、和/或其它无水晶体形式和溶剂合物的混合物。应当理解某一特定无水晶体形式或溶剂合物与无定形的式(Ⅰ)化合物、和/或其它晶体形式或溶剂合物的混合物可能导致一个或一个以上的前述那些特定晶形的X-射线粉末衍射花样峰被掩盖或缺少。对于分析这些晶形的混合物，本领域中已知的方法可用于精确鉴别混合物中存在或不存在某一特定的晶体形式。
除此以外，本发明的任何无水晶体形式或溶剂合物还可与水合晶体形式混合。例如任何一批含有式(Ⅰ)化合物无水晶体形式的产品中，可能也存在该化合物的水合晶体形式。
相应地，本发明的另一方面提供无水晶体形式的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其包括以增溶溶剂处理无定形的式(Ⅰ)化合物以使一定量的式(Ⅰ)化合物转变为一种或一种以上的无水晶体形式和/或溶剂合物。
本发明还提供无水晶体形式的式(Ⅰ)化合物的制备方法，所述方法包括下列步骤：
a)形成或提供游离碱或盐形式的式(Ⅰ)化合物溶液；
b)从溶液中分离式(Ⅰ)化合物并任选除去非结合(潮湿的、非溶剂化的)溶剂而存留基本干燥形式的式(Ⅰ)化合物；
c)以增溶溶剂处理式(Ⅰ)化合物以使一定量的步骤b)中任选干燥的式(Ⅰ)化合物转变为无水晶体形式；以及
d)分离该无水晶体形式。
该式(Ⅰ)化合物可以用本领域中已知的任何方法制备，但优选WO96/01833公开的方法，后者在此通过引用全部接合到本文中。
式(Ⅰ)化合物的合成一般导致在反应混合物中生成该化合物的溶液并可以从中分离并纯化为固体产物。然后该式(Ⅰ)化合物可任选被干燥。一系列因素影响固体产物的晶体形式，而根据本发明调整分离条件和/或其后步骤以制备式(Ⅰ)化合物的某一特定无水晶体形式或溶剂合物、或两种或两种以上无水晶体形式或溶剂合物的混合物。
合适的增溶溶剂优选水溶性有机溶剂并应当能够充分增溶和一定量使用能够保证部分增溶从而完成转化和析出(例如从式(Ⅰ)化合物的水合晶体形式到所需的无水晶体形式)。最终溶剂有利地在真空条件下除去。
首次分离(上述步骤b)后的潮湿的式(Ⅰ)化合物优选干燥(例如在约30℃至约70℃下)，以获得基本干燥的式(Ⅰ)化合物。
本发明还提供晶体形式和溶剂合物的式(Ⅰ)化合物在药物治疗中的用途，例如，治疗和预防，包括抑制动物(例如哺乳动物如人)病毒性疾病症状的复发。无水晶体形式或溶剂合物的式(Ⅰ)化合物在治疗或预防诸如疱疹病毒感染的病毒性疾病中尤其有用，例如，CMV(巨细胞病毒)感染，以及由肝炎病毒B和肝炎病毒C导致的疾病。除用于人类的疾病治疗外，无水晶体形式和溶剂合物的式(Ⅰ)化合物还可以给予其它动物(例如，对其它哺乳动物)以治疗或预防病毒性疾病。
本发明还提供治疗或预防病毒感染的方法，尤其是动物(例如哺乳动物如人)的疱疹感染、CMV感染以及由肝炎病毒B和肝炎病毒C引起的感染，其包括将有效抗病毒量的无水晶体形式或溶剂合物的式(Ⅰ)化合物给予动物。
本发明还提供无水晶体形式或溶剂合物的式(Ⅰ)化合物在制备用于治疗或预防病毒感染的药物中的用途。
此处所用术语预防包括防止感染、防止综合征发生以及防止综合征复发。
无水晶体形式和溶剂合物的式(Ⅰ)化合物可通过任何适合所治疗病症的途径给药，但优选的给药途径是口服。然而，应当理解优选的给药途径可以变化，例如根据用药者的状况而变化。
对于各种前述效用和适应症，其活性成分(如前定义)的需要量取决于多种因素包括所治疗病症的严重情况和用药者本人的情况并将最终由护理医师或兽医决定。然而总的来说，对于各种效用和适应症，合适的有效剂量范围是每天0.01至250mg每公斤用药者体重，最好是在每天0.1至100mg每公斤用药者体重的范围内，优选在每天0.5至30mg每公斤用药者体重的范围内，尤其在每天1.0至30mg每公斤用药者体重的范围内(如无其它说明，所有活性组分的重量均以式(Ⅰ)化合物游离碱计算)。该所需剂量优选在全天内以一、两、三或四或更多次的亚剂量以适当的时间间隔给药。这些亚剂量可以单位剂型给药，例如，每个单位剂型中含有约10至1200mg、或50至500mg，优选约20至500mg，并最优选100至400mg活性成分。
当活性组分可以单独用药时，其优选以药用制剂形式存在。该制剂含有上述定义的活性成分，以及一种或一种以上的药学上可接受的赋形剂并任选其它治疗组分。这些赋形剂必须是“可接受”的，即与其它制剂组分相容和不危害用药者。
这些制剂包括那些适合于口服给药的制剂并且方便地以药学领域内熟知的技术制备的单位剂型存在。这些方法包括结合活性成分和载体的步骤而后者包括一种或一种以上的辅助成分。一般地说，这些制剂的制备是使活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀和紧密地结合，然后，如有必要的话，使产品成形。
本发明适合于口服的制剂可以各含预定量活性成分的粉末或颗粒、含水或不含水的溶液或悬浮液、或水包油乳液或油包水乳液的离散单位如胶囊、扁囊剂、颗粒小胶囊或片剂(例如可吞咽的、可分散的或可咀嚼的片剂)存在。这些活性成分还可以以丸剂、药糖剂或糊剂存在。
片剂制备可以任选与一种或一种以上的辅助成分压片或模制。压片片剂制备可通过适当的机器将自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合压片。模制片剂可以通过适当的机器将以液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物铸模制备。可以任选包衣或刻痕的形式配制片剂以提供其中活性成分的缓释或控释。
除上述口服剂型外，这些无水晶形或溶剂合物还可以采用W096/01833中所述的载体和技术制备成适合局部、胃肠外给药以及其它途径给药的制剂。本领域的技术人员应当理解在这些无水晶形或溶剂合物基本完全溶解于溶剂的溶液态剂型的制备中，(例如用于胃肠外给药)应当不再鉴定用于制备所述溶液的特定晶体形式。然而，通过将晶体形式或溶剂合物基本完全溶解于适当的溶剂中，各种无水晶体形式和溶剂合物均可以用于制备所述溶液。
优选含有日剂量或每日亚剂量(如此前所述)或其合适分数的活性成分的那些单位剂型。
应当理解除了上述特别提到的成分外，根据所涉及的制剂类型，本发明制剂还包括本领域中常用的其它成分，例如适合口服的那些制剂中可包括矫味剂或掩盖口味的试剂。
下列实施例用作说明而决不限制本发明范围。
实施例15,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅰ
将式(Ⅰ)化合物(200mg)置于热活性控制器(TAM)中并加入数滴水使粉末潮湿。将管形瓶封口并置于50℃下的TAM室内。将该混合物冷却至环境温度并过滤。潮湿残留物在60℃下真空过夜干燥从而得到式(Ⅰ)化合物晶形Ⅰ。
实施例1产品的X-射线粉末衍射花样参见图1。
实施例25,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅰ
将式(Ⅰ)化合物(1.5g)悬浮于水(30ml)中并搅拌加热至65℃，约0.5小时后，因胶状物形成而使搅拌困难。进一步加热后，该胶状物固化并用药刀破碎。该混合物在65-70℃下加热9小时。将该混合物冷却至20℃并过滤收集固体再于40℃下真空干燥24小时从而得到式(Ⅰ)化合物晶形Ⅰ。
实施例2产品的X-射线粉末衍射花样参见图l。
实施例35,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅰ
式(Ⅰ)化合物(5g)和水(1.5ml)在80℃的油浴中加热搅拌。其粉末转变为胶状后停止搅拌。继续加热8小时。用药刀使固体松散并不时搅拌。冷却至20℃后，收集该固体并于40℃下真空干燥4小时。
实施例3产品的X-射线粉末衍射花样参见图1。实施例45,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅰ
将在甲苯(15ml)中的式(Ⅰ)化合物(2g)加热回流19小时。在加热过程中该悬浮液转变成胶状并在继续加热过程中固化。过滤收集该固体并于40℃下真空干燥得到式(Ⅰ)化合物。
实施例4产品的X-射线粉末衍射花样参见图1。
实施例5从5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅱ制备晶形Ⅰ
将甲苯(10ml,5倍体积)中的式(Ⅰ)化合物晶形Ⅱ(2g)加热到60℃，此时固体开始粘附烧瓶壁。继续加热至95℃时，油形成。继续加热至105℃，然后加入甲苯(2.5倍体积)并继续加热。快速搅拌下持续回流3小时。将油浴温度降至80℃(内部温度73℃)并再次快速搅拌下持续加热3小时。该混合物重新加热回流16小时然后任其冷却至室温。过滤收集该松散固体并以甲苯(2×5ml)洗涤再分别于20℃的真空下和40℃的真空下干燥得到白色固体。从烧瓶中移出该残留固体，过滤收集，在20℃下真空干燥。减压浓缩该滤液得到固体。
实施例5产品的X-射线粉末衍射花样参见图1。
实施例6从5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅱ制备晶形Ⅰ
式(Ⅰ)化合物(5g)和水(1.5ml)在80℃的油浴下搅拌。然后将油浴降到约60℃，该混合物变得很难搅拌。继续加热8小时并不时搅拌再冷却至室温。该物质在40℃下真空干燥4小时。
实施例6产品的X-射线粉末衍射花样参见图1。实施例75,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅱ
将式(Ⅰ)化合物(100g)加入到搅拌的甲苯/甲醇(4∶1,440ml)中并加热到65℃得到清澈溶液。通过用线性洗涤(热的甲苯/甲醇[4∶1,110ml,])的过滤使溶液清澈。该溶液加热回到65℃并缓慢加入甲苯(4.5倍体积)，维持内部温度高于65℃。加液完成后，将该溶液在1小时内冷却至40℃并在40℃下老化。0.5小时后，在该混合物中植入晶形Ⅱ晶种然后再次老化4.5小时。该悬浮液在1小时内冷却至20℃并在20℃下老化12小时然后在1小时内冷却至5℃并老化3小时。过滤收集该固体，用甲苯(2×100ml)洗涤。该湿饼转移至干燥器中并在20℃下真空干燥。
实施例7产品的X-射线粉末衍射花样参见图2。
实施例85,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅱ
将式(Ⅰ)化合物(1.0倍重量)溶于乙酸乙酯(6.0倍体积)并最终过滤。该滤液被浓缩至约3倍体积。估计溶剂已完全转换后，以甲醇调节该溶液至3.5倍体积。加水(0.5倍体积)并将该溶液冷却至0-5℃。种入少量纯的式(Ⅰ)化合物作为晶种以进行结晶并在0-5℃下存放所述溶液2小时。过滤该产品(不洗涤)并于室温下真空干燥24-48小时。蒸发滤液至一半体积，继而以上述类似方法冷却、植晶、并结晶得到第二份产物。
实施例8产品的X-射线粉末衍射花样参见图2。
实施例95,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅱ
将式(Ⅰ)化合物(10g)溶于甲醇(20ml)并加热至50℃。加水(5ml)并使混合物缓慢冷却至5℃再于5℃下搅拌1小时。过滤收集固体并分别在20℃和40℃下真空干燥15小时和4小时得到式(Ⅰ)化合物。
实施例9产品的X-射线粉末衍射花样参见图2。
实施例10制备混合物形式的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑
将式(Ⅰ)化合物溶于2N盐酸(60ml)并搅拌0.5小时，过滤。将该滤液加热至60℃并缓慢加入2N氢氧化钠(55ml)，在加入过程中保持内部温度在60-70℃之间。该混合物在65-70℃下搅拌2小时然后在2小时内冷却至20℃。过滤收集该固体，以水(2×30ml)洗涤并在40℃下真空干燥16小时得到式(Ⅰ)化合物(8.8g,88％)。
实施例115,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑乙醇化物
将式(Ⅰ)化合物(1.0倍重量)于70℃下在乙醇/水(10.0倍体积)中悬浮2小时。该乙醇/水(v/v)比例如下：10/90、15/85、20/80、25/75及30/70。过滤所得的自由流动的粉末状白色固体并空气干燥。可以类似的方法从乙醇/甲苯溶液(比例为5/95、15/85、20/80、25/75及30/70)中获得乙醇溶剂合物。
实施例11产品的X-射线粉末衍射花样参见图3。
实施例125,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑乙醇化物
将式(Ⅰ)化合物(20g)加入到搅拌的甲苯/乙醇(7∶1,200ml)中并加热回流(81℃)得到清澈溶液。将该溶液冷却至20℃并在约50℃下开始结晶。将该悬浮液冷却至0-5℃并老化2小时。过滤收集固体，并以甲苯洗涤(2×20ml)。该湿饼在40℃下进行真空干燥。
在式(Ⅰ)化合物从乙醇/水或乙醇/甲苯中重结晶得到的乙醇化物中，每摩尔的式(Ⅰ)化合物含有0.5摩尔的乙醇。
实施例12产品的X-射线粉末衍射花样参见图3。
实施例135,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅳ
将水(300ml)加入到上述实施例1制备的晶形Ⅰ(4g)中并搅拌20分钟。再将该混合物在50℃下加热6天，然后冷却至室温。过滤颗粒状固体结晶物质并于60℃下真空干燥。
实施例13产品的X-射线粉末衍射花样参见图4。
实施例145,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅴ
在70℃下的快速搅拌中将式(Ⅰ)化合物(2.0g)在2小时内逐渐加入到水中(40ml)。然后于65-70℃下再加热搅拌7小时，该加热和搅拌是断续的。室温下放置2.5天后，过滤该混合物。颗粒状的白色固体残留物任由空气过夜干燥，得到式(Ⅰ)化合物晶形Ⅴ。
实施例14产品的X-射线粉末衍射花样参见图5。
实施例155,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅴ
将式(Ⅰ)化合物晶形Ⅵ(72.86mg)加入到1ml的乙腈中并完全溶解。室温下放置30天后，大粒结晶从溶液中析出，得到式(Ⅰ)化合物晶形Ⅴ。
实施例15产品的X-射线粉末衍射花样参见图5。
实施例165,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅵ
称取式(Ⅰ)化合物的乙醇化物(200mg)放入小玻瓶中。以饱和NaCl溶液恒压并将过量的NaCl加入到小玻瓶中。然后密封小玻瓶并在80℃下保存。将样品移出小玻瓶并在差示扫描量热计(DSC)中加热到170℃随后冷却至室温。从DSC盘中收集粉末并作X-射线衍射分析。
特征：实施例16产品(晶形Ⅵ)的X-射线粉末衍射花样参见图6。获得下列测量2θ角、d-间隔、相对强度、以及米勒指数的数据：
表1:1263W94的晶形Ⅵ的X-射线粉末衍射
2θ(°)1      2      Ⅰ     h3     k3     I3
  8.53     10.36     14.5     0     0     4
  10.47     8.45     25.6     1     0     2
  12.80     6.91     16.8     0     0     6
  14.16     6.25     16.4     1     1     2
  13.51     6.55     21.4     1     1     0
  14.95     5.92     60.4     1     1     3
  15.98     5.54     26.2     1     1     4
  17.23     5.14     100.0     1     1     5
  19.25     4.61     19.3     2     0     1
  21.41     4.15     26.5     2     1     0
  21.83     4.07     60.4     2     1     2
  22.35     3.97     38.3     2     1     3
  23.07     3.85     48.7     2     1     4
  27.49     3.24     30.9     2     1     8
  30.11     2.97     18.5     2     2     6
1误差界限为约±0.05度。2误差界限为约±0.053上述米勒指数、h、k和Ⅰ用于确定该晶体的一系列独特的平行面。实施例17从乙酸乙酯/甲苯中结晶制备5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑晶形Ⅵ
将氢氧化钠(2M,1790ml)加入到含有甲醇(179ml)的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(358g)的TMBE(1790ml)浆液中。在25-30℃下搅拌该溶液直至反应完全。分离各层并进一步以TBME(716ml)萃取水相。合并的有机溶液以10％盐水(2×1790ml)洗涤。该有机溶液在大气压下浓缩至约2.5倍体积(895ml)。加入乙酸乙酯(2864ml)并再次将该溶液浓缩至约2.5倍体积。该溶液冷却至40-50℃，并以乙酸乙酯(716ml)线性洗涤漂洗使该溶液澄清。该澄清溶液在大气压下浓缩至约3.3倍体积(1180ml)。
该溶液加热至60℃。将甲苯(3000ml)加热至60℃并在1小时内加入到乙酸乙酯溶液中。所得混合物在60℃下老化过夜后在1小时内冷却至0-5C，然后再于0.5℃下老化2小时。过滤该浆液，以1∶4的乙酸乙酯∶甲苯(2×716ml)洗涤并在40℃下真空干燥18小时得到5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑晶形Ⅵ。
特征：同实施例16。实施例18：表征晶形和溶剂合物的实验方法X-射线粉末衍射
X-射线粉末衍射花样是以装配采用铜KαX-射线的衍射弧石墨单色器和自动发射狭缝的Philips X'Pert MPD衍射仪测得的。衍射仪以每阶0.04°的逐阶扫描方式操作并且每阶计时1秒。石墨单色器中的氙正比计数器用作检测器。样品反冲填入直径16mm载样器中，厚度约2mm。晶形Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和乙醇合物的X-射线粉末衍射花样分另表示在图1、2、4、5、6和3中。实施例19：片剂制剂制剂A
      1263W94  醇化物片剂直接压片效价                    100mg    400mg
片芯成分1263W94醇化物          105.92  423.63微晶纤维素，NF          200.0    800.0聚乙烯聚吡咯烷酮，NF    20.0     80.0硬脂酸镁，NF             0.8      3.2
总量(片芯)         326.7mg 1306.8mg包衣成分Opadry White YS-1-18034  9.0     36.0纯水USP1                适量    适量总量(片芯)          335.7mg  1342.8mg理论批量(片芯)
kg                 0.8168
片剂                25001加工过程中除去2等同于每粒片剂中含有100mg的1263W943等同于每粒片剂中含有400mg的1263W94
1263W94片剂(晶形Ⅱ/无定形)直接压片效价                      100mg   400mg
片芯成分1263W94                   103.32 413.23无水乳糖，NF               65.0   260.0微晶纤维素，NF             20.0    80.0聚乙烯聚吡咯烷酮，NF       12.0    48.0硬脂酸镁，NF                1.0     4.0总量(片芯)              201.3mg 805.2mg包衣成分Opadry White YS-1-18034     6.0    24.0纯水USP1                  适量    适量总量(片芯)              207.3mg 829.2mg理论批量(片芯)
kg                      0.785
片剂                     39001加工过程中除去2等同于每粒片剂中含有100mg的1263W943等同于每粒片剂中含有400mg的1263W94
               直接压片的制备方法
除硬脂酸镁外，所有成分均采用20或30目筛过筛。除硬脂酸镁外，混合所有成分直至均匀。硬脂酸镁如上述过筛。将该硬脂酸镁加入到其它成分中并混合。片剂采用旋转式压片机压片。将Opadry与水混合制备10％的包衣悬浮液。片剂包衣后重量增加约3％。制剂B
    1263W94  醇化物片剂湿粒效价                      100mg  400mg
片芯成分1263W94  醇化物          105.92 423.63微晶纤维素，NF            75.0   300.0聚乙烯聚吡咯烷酮，NF      15.0    60.0聚乙烯吡咯烷酮，USP,K30    7.5    30.0硬脂酸镁,NF                0.6     2.4纯水，USP1               适量    适量总量(片芯)             204.0mg 816.0mg包衣成分Opadry White YS-1-18034    6.0    24.0纯水USP1                  适量    适量总量(片芯)             210.0mg 840.0mg理论批量(片芯)
kg                     0.714
片剂                    35001加工过程中除去2等同于每粒片剂中含有100mg的1263W943等同于每粒片剂中含有400mg的1263W94
         1263W94片剂(晶形Ⅱ/无定形)湿粒效价                     100mg    400mg
片芯成分1263W94                  103.32  413.23无水乳糖，NF              60.0    240.0微晶纤维素，NF            20.0     80.0聚乙烯聚吡咯烷酮，NF      12.0     48.0聚乙烯吡咯烷酮，USP,K30    6.0     24.0十二烷基硫酸钠，NF         2.0      8.0胶体二氧化硅，NF           0.6      2.4硬脂酸镁，NF               1.0      4.0纯水，USP1                适量    适量总量(片芯)             204.9mg  819.6mg包衣成分Opadry White YS-1-18034    6.0     24.0纯水USP1                  适量    适量总量(片芯)            210.9mg   843.6mg理论批量(片芯)
 kg                   0.799
片剂                   39001力工过程中除去2等同于每粒片剂中含有100mg的1263W943等同于每粒片剂中含有400mg的1263W94
              湿粒制备步骤
颗粒成分采用20或30目筛过筛。该颗粒成分在高剪切制粒机中干燥混合直至均匀，然后使用纯水在高剪切制粒机中制粒。该颗粒干燥，干燥过程中失水少于2％。颗粒按上述方法过筛。剩余成分按上述方法过筛。颗粒与此剩余成分混合。采用旋转式压片机压片。将Opadry与水混合制备10％的包衣悬浮液。片剂包衣后重量增加约3％。
实施例20：胶囊制剂
可采用式(Ⅰ)化合物晶形Ⅱ如下制备下列制剂。
1263W94胶囊剂(晶形Ⅱ)
效价                          100mg
胶囊填充成分
1263W94(活性物)               101.01
无水乳糖，NF                   232.0
聚乙烯聚吡咯烷酮，NF            17.0
硬脂酸镁，NF                     1.0
总填充重量                     351.0mg
胶囊外壳
明胶，包括不透明帽和胶囊主体    81.1
总重量                         432.5mg1等同于每粒片剂中含有100mg的1263W94。
                 胶囊剂制备过程
采用研钵和研棒以几何稀释法(geometric dilution)将胶囊填充成分混合。手工将混合的胶囊填充成分填入明胶胶囊。手工封合胶囊。实施例21：口服悬浮液制剂
可采用式(Ⅰ)化合物晶形Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ或晶形Ⅰ和Ⅴ的混合物如下制备下列制剂。
1263W94口服悬浮液效价                       30mg/ml成分                       每100ml1263W94(活性物)               3.0g蔗糖                         50.0g丙二醇                        5.0g氯化钠                        0.5g柠檬酸                        适量柠檬酸钠                      适量微晶纤维素和羧甲基纤维素钠     2.5g羧甲基纤维素钠                0.25g多乙氧基醚-80                 0.2g苯甲酸钠                      0.1g对羟基苯甲酸甲酯              0.1g矫味剂                        0.2ml着色剂                        0.005g纯水，USP                     适量总体积                      100.0ml
           口服溶液的制备方法
将蔗糖溶解于约为批量总体积70％的纯水中。在持续混合过程中加入氯化钠、柠檬酸、柠檬酸钠和苯甲酸钠并溶解。必要时通过加入足量的柠檬酸或柠檬酸钠调pH于5.0和6.0之间。混合过程中加入微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(Avicel RC 591)并混合直至形成均匀、平滑的分散液。混合过程中加入多乙氧基醚-80。在独立的容器中，将对羟基苯甲酸甲酯溶解于丙二醇中并使羧甲基纤维素钠(0.25g)分散于其中，在混合过程中将此液体加入到大量分散液中。在持续搅拌过程中该活性成分逐渐分散到大量液体中，以产生均匀的分散液。加入矫味剂和着色剂并添加纯水调节体积至100ml。然后通过泵和胶体磨匀化所述悬浮液。
上述实施例用于说明本发明而不能认为是对它们的限制。包括其等同物的本发明由后述权利要求书定义。

Claims (15)

1．具有基本与图2所示相同的X-射线粉末衍射花样的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅱ，其中所述X-射线粉末衍射花样用铜KαX-射线采用装备有衍射束弯曲(curved)石墨单色器的衍射仪测得。
2．结晶形式的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑，其特征在于以2θ角表示X-射线粉末衍射花样并用铜KαX-射线采用装备有衍射弧石墨单色器的衍射仪测得，其中所述X-射线粉末衍射花样包括五个或五个以上位置上的2θ角，其选自包括下列五个或五个以上位置的一组：7.91+0.09、17.33+0.09、18.23±0.95、19.60±0.09、21.88±0.09、23.24±0.09、23.92±0.09、25.27±0.09、27.70±0.09和29.21±0.09度。
3．具有基本与图3所示相同的X-射线粉末衍射花样的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的乙醇化物，其中所述X-射线粉末衍射花样用铜KαX-射线采用装备有衍射束弯曲石墨单色器的衍射仪测得。
4．5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的乙醇合物，其特征在于以2θ角表示X-射线粉末衍射花样并用铜KαX-射线采用装备有衍射束弯曲石墨单色器的衍射仪测得，其中所述X-射线粉末衍射花样包括五个或五个以上位置上的2θ角，其选自包括下列五个或五个以上位置的一组：9.07±0.05、10.38±0.05、15.95±0.05、17.72±0.05、20.75±0.05、21.37±0.05、22.96±0.05、23.93±0.05、25.40±0.05和29.05±0.05度。
5．具有基本与图5所示相同的X-射线粉末衍射花样的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅴ，其中所述X-射线粉末衍射花样用铜KαX-射线采用装备有衍射弧石墨单色器的衍射仪测得。
6．晶体形式的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑，其特征在于以2θ角表示X-射线粉末衍射花样并用铜KαX-射线采用装备有衍射弧石墨单色器的衍射仪测得，其中所述X-射线粉末衍射花样包括五个或五个以上位置上的2θ角，其选自包括下列五个或五个以上位置的一组：13.30±0.05、18.13±0.05、18.78±0.05、20.41±0.05、21.75±0.05、23.02±0.05、26.87±0.05、28.34±0.05、28.55±0.05和30.22±0.05度。
7．包括两种或两种以上的根据权利要求1-6中任何一项的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形或溶剂合物的组合物。
8．包括根据权利要求1的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅱ和无定形5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的组合物。
9．包括具有基本与图1所示相同的X-射线粉末衍射花样的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅰ和具有基本与图5所示相同的X-射线粉末衍射花样的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅴ的组合物，其中所述X-射线粉末衍射花样用铜KαX-射线采用装备有衍射弧石墨单色器的衍射仪测得。
10．根据权利要求9的组合物，进一步含有5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅳ，其特征在于以2θ角表示X-射线粉末衍射花样并用铜KαX-射线采用装备有衍射弧石墨单色器的衍射仪测得，其中X-射线粉末衍射花样包括五个或五个以上位置上的2θ角，其选自包括下列五个或五个以上位置的一组：9.29±0.05、16.04±0.05、18.67±0.05、22.06±0.05、22.68±0.05、23.34±0.05、24.40±0.05、29.64±0.05、30.92±0.05和31.62±0.05度。
11．包括权利要求1-6中任一项的化合物以及至少一种其药学上可接受的载体的药用组合物。
12．权利要求1-6任一项的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑在药物治疗中的用途。
13．权利要求1-6任一项的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑在制备用于治疗病毒感染药物中的用途。
14．治疗人类病毒感染的方法，其包括将有效抗病毒量的权利要求1-6任一项的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑溶剂合物或晶体形式给予人类宿主。
15．制备无水晶体形式的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的方法，所述方法包括下列步骤：
a)提供游离碱或盐形式的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑溶液；
b)从所述溶液中分离5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑并任选除去非结合的溶剂而存留基本干燥的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑；
c)以增溶溶剂处理5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑以使一定量的所述任选的干燥的5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑转变为所述5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的无水晶体形式；及
d)分离所述的无水晶体形式。
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