DE69915461T2

DE69915461T2 - Neue kristalline formen einer antiviralen benzimidazolverbindung

Info

Publication number: DE69915461T2
Application number: DE69915461T
Authority: DE
Inventors: Howard Barry CARTER; Neal Bobby GLOVER; Lian-Feng Huang; William Robert Stevenage LANCASTER; Todd Stacey LONG; Catherine Michele RIZZOLIO; Allen Eric SCHMITT; Riddle Barry SICKLES
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-04-07
Filing date: 1999-04-01
Publication date: 2005-03-03
Anticipated expiration: 2019-04-02
Also published as: HUP0101669A3; EP1071693A1; NZ507173A; NO20005005D0; ATE261452T1; SK14832000A3; PL343397A1; AU752877B2; US20100179101A1; US9163052B2; US20170002035A1; DE69915461D1; US7297683B2; CN1303390A; ES2216503T3; CA2327494A1; WO1999051618A1; TR200002860T2; YU60900A; CA2327494C

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft wasserfreie kristalline Formen und Solvate der antiviralen Verbindung 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazol (auch als 1263W94 bekannt; eine Verbindung der Formel (I)), Arzneimittelformulierungen, die wasserfreie kristalline Formen und Solvate dieser Verbindung umfassen, und ihre Verwendung in der Therapie.
5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazol (1263W94) ist ein Benzimidazolderivat, das in der medizinischen Therapie verwendbar ist. WO 96/01833 offenbart 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazol und seine Verwendung zur Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen, wie diejenigen, die durch Herpesviren verursacht werden. Die Verbindung ist, so wie sie in der WO 96/01833 offenbart ist, ein amorphes, nicht-kristallines, hygroskopisches Material.
Die Struktur des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazols, einer Verbindung der Formel (I), ist nachstehend gezeigt:
Es wurde jetzt herausgefunden, das die Verbindung der Formel (I) in neuen kristallinen Formen und Solvaten hergestellt werden kann. Die neuen erfindungsgemäßen kristallinen Formen und Solvate sind thermodynamisch stabiler als die in der WO 96/01833 offenbarte amorphe Form. Die neuen kristallinen Formen und Solvate haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie im Wesentlichen nicht-hygroskopisch sind. Diese kristallinen Formen und Solvate haben gute Lagereigenschaften und können leicht in Arzneimittel wie Tabletten, Kapseln und flüssige Systeme formuliert werden. Die kristallinen Formen und Solvate können durch ihre Röntgen-Pulverdiffraktogramme charakterisiert werden.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm der Form I der Verbindung der Formel (I). Dieses Muster wurde nach dem in Beispiel 18 dargelegten Verfahren erhalten.
2 ist ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm der Form II der Verbindung der Formel (I). Dieses Muster wurde nach den in Beispiel 18 dargelegten Verfahren erhalten.
3: Röntgen-Pulverdiffraktogramm des Ethanolats der Verbindung der Formel (I). Dieses Muster wurde nach den in Beispiel 18 dargelegten Verfahren erhalten.
4: Röntgen-Pulverdiffraktogramm der Form IV der Verbindung der Formel (I). Dieses Muster wurde nach den in Beispiel 18 dargelegten Verfahren erhalten.
5: Röntgen-Pulverdiffraktogramm der Form V der Verbindung der Formel (I). Dieses Muster wurde gemäß den in Beispiel 18 dargelegten Verfahren erhalten.
6: Röntgen-Pulverdiffraktogramm der Form VI der Verbindung der Formel (I). Dieses Muster wurde gemäß den in Beispiel 18 dargelegten Verfahren erhalten.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel (I) in einer neuen kristallinen Form I, Form I, bereitgestellt. Form I ist durch das in 1 gezeigte Röntgen-Pulverdiffraktogramm gekennzeichnet, das durch ein ordnungsgemäß ausgerichtetes Diffraktometer erhalten wird, das mit einem gebeugten Strahl gekrümmten Graphit-Monochromator ausgestattet ist und Kupfer-Kα-Röntgen-Strahlung verwendet. Form I kann aus einem Gemisch der amorphen Verbindung der Formel (I) und ihrer neuen kristallinen Form Form II hergestellt werden, indem sie in Wasser oder Toluol suspendiert und auf Temperaturen über 50°C erwärmt wird. Während des Erwärmens wandelt sich die Suspension in einen klebrigen Gummi um, der bei weiterem Erwärmen in einen Feststoff übergeht.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) in einer neuen kristallinen Form, der Form II, bereitgestellt. Form II ist durch das in 2 gezeigte Röntgen-Pulverdiffraktogramm definiert, das durch ein ordnungsgemäß ausgerichtetes Diffraktometer erhalten wird, das mit einem gebeugten Strahl gekrümmtem Graphit-Monochromator ausgestattet ist und Kupfer-Kα-Röntgen-Strahlung verwendet. Form II kann durch Kristallisieren oder Umkristallisieren der amorphen Verbindung der Formel (I) aus Gemischen von Methanol und Wasser oder Methanol und Toluol hergestellt werden. Das Ausgangsprodukt der Umkristallisation ist ein Methanol-Solvat, das während des Trocknens Methanol verliert, um die Form II zu erzeugen.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) als festes, weißes, frei fließendes Pulver bereitgestellt (nachfolgend als das "Ethanolat" oder Ethanol-Solvat der Verbindung der Formel (I) bezeichnet). Das Ethanolat ist durch das in 3 gezeigte Röntgen-Pulverdiffraktrogramm definiert, das durch ein ordnungsgemäß ausgerichtetes Diffraktometer erhalten wird, das mit einem gebeugten Strahl gekrümmten Graphit-Monochromator ausgestattet ist und Kupfer-Kα-Röntgen-Strahlung verwendet. Das Ethanolat kann aus Lösungen der Verbindung in Gemischen von Ethanol und Wasser oder Ethanol- und Toluolgemischen hergestellt werden.
In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, wird eine Verbindung der Formel (I) in einer neuen kristallinen Form, Form IV bereitgestellt. Form IV ist durch das in 4 gezeigte Röntgen-Pulverdiffraktogramm definiert, das durch ein ordnungsgemäß ausgerichtetes Diffraktometer erhalten wird, das mit einem gebeugten Strahl gekrümmten Graphit-Monochromator ausgestattet ist und Kupfer-Kα-X-Strahlung verwendet. Form IV kann dadurch erhalten werden, dass die amorphe Verbindung der Formel (I) in Wasser oder Toluol suspendiert und auf Temperaturen über 50°C erwärmt wird. Form IV kann auch erhalten werden, indem Form II für mehrere Monate in Wasser suspendiert wird.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel (I) in einer neuen kristallinen Form, Form V, bereitgestellt. Form V ist durch das in 5 gezeigte Röntgen-Pulverdiffraktogramm definiert, das durch ein ordnungsgemäß ausgerichtetes Diffraktometer erhalten wird, das mit einem gebeugten Strahl gekrümmten Graphit-Monochromator ausgestattet ist und Kupfer-Kα-Röntgen-Strahlung verwendet. Form V kann dadurch hergestellt werden, dass man Wasser unter heftigem Rühren bei etwa 70°C während 2 Stunden allmählich zu einer amorphen Verbindung der Formel (I) gibt. Nach dem Erwärmen auf 65–70°C unter Rühren für weitere 7 Stunden kann das Erwärmen und Rühren unterbrochen werden. Man kann das Gemisch 2,5 Tage lang bei Raumtemperatur stehen lassen. Anschließend kann das Gemisch gefiltert werden. Den so erhaltenen körnigen, weißen, festen Rückstand kann man über Nacht Luft trocknen lassen. Form V kann auch dadurch hergestellt werden, dass man in heißem Wasser ein Gemisch der Formen II und I bei 90°C für 20 Minuten aufgeschlämmt. Form V kann auch dadurch hergestellt werden, dass man eine andere kristalline Form oder Solvat der Verbindung der Formel (I), vorzugsweise Form VI oder das Ethanolat, in Acetonitril in Lösung bringt und zulässt, dass die Lösung bei Raumtemperatur steht, bis Form V aus der Lösung ausfällt.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) als ein Gemisch zweier oder mehrerer beliebiger wasserfreier kristalliner Formen und/oder Solvate der vorliegenden Erfindung, oder als Gemisch aus amorphem Material und einem oder mehreren der wasserfreien kristallinen Formen und/oder Solvaten der vorliegenden Erfindung bereit gestellt. Auch kann die Verbindung der Formel (I) durch Fällen mit Säure/Base isoliert werden.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Solvat" einen Komplex von variabler Stöchiometrie, der von einem gelösten Stoff (einer Verbindung der Formel (I)) und einem Lösungsmittel gebildet wird. Die Lösungsmittel beinhalten beispielhaft Wasser, Methanol, Ethanol oder Essigsäure. In Folgenden wird Bezug auf eine Verbindung der Formel (I) in ihrer amorphen Form genommen, sofern nicht eine andere Form oder Solvat davon spezifiziert ist.
Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm verschiedener wasserfreier kristalliner Formen und Solvate der vorliegenden Erfindung wird unter Verwendung herkömmlicher Verfahren und der Ausrüstung erhalten, die den Fachleuten im Fachgebiet der physikalischen Charakterisierung bekannt ist. Die Diffraktogramme der 1–6 wurden mit einem Philips X-Pert MPD Diffraktometer-System erhalten, das mit einem gebeugten Strahl gekrümmten Graphit-Monochromator ausgerüstet ist, und Kupfer-Kα-Röntgen-Strahlung und einen automatischen Streuungsspalt verwendet. Eine Xenon Proportional-Zählvorrichtung wurde als Detektor verwendet. Die zur Erzeugung der Röntgen-Pulverdiffraktionsdaten verwendeten Pulverprobe wurde durch herkömmliche Herstellungsverfahren mit von hinten eingefüllten Proben unter Verwendung einer Haltevorrichtung mit 16 mm Durchmesser und etwa 2 mm Dicke hergestellt.
Eine Pulverprobe jeder der Formen I, II, IV, V, VI und des Ethanolats wurden verwendet, um jeweils die Röntgen-Pulverdiffraktogramme der 1, 2, 4, 5, 6 und 3 zu erzeugen. Die Röntgendiffraktogramme jeder der verschiedenen Formen und Solvate sind für jede besondere Form einzigartig. Jede kristalline, wasserfreie Form oder Solvat zeigt ein Diffraktogramm mit einer einzigartigen Gruppe von Diffraktionspeaks, die durch ihre 2-theta-Winkel (°), d-Abstände (Ǻ) und/oder relativen Peakintensitäten ausgedrückt werden können.
Die 2-theta-Diffraktionswinkel und entsprechenden d-Abstandswerte sind für die Positionen der verschiedenen Peaks im Röntgen-Pulverdiffraktogramm verantwortlich. Die d-Abstandswerte werden aus den beobachteten 2-theta-Winkeln und der Kupfer-Kα1-Wellenlänge unter Verwendung der Bragg-Gleichung berechnet. Leichte Abweichungen in den beobachteten 2-theta-Winkeln und d-Abständen aufgrund des spezifischen verwendeten Diffraktometers und der Technik des Analytikers bei der Probenherstellung sind zu erwarten. Eine größere Abweichung erwartet man bezüglich der relativen Peakintensitäten. Die Identifizierung der genauen kristallinen Form einer Verbindung sollte grundsätzlich anhand der beobachteten 2-theta-Winkel oder d-Abstände vorgenommen werden, wobei eine geringere Bedeutung auf den relativen Peakintensitäten liegt. In einem Gemisch von kristallinen Formen kann der stärkste Diffraktionspeak jeder Form mit dem Diffraktionspeak einer anderen Form überlappen. In einem Gemisch von kristallinen Formen kann die Identifizierung auf der Anwesenheit eines Peaks mit geringerer Intensität basieren, der nicht mit anderen kristallinen Formen überlappt. Um die Form I des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazols zu identifizieren, zeigt sich der einzelne am stärksten charakteristische 2-theta-Winkel-Peak bei 2,57 Grad oder einem d-Abstand von 34,35 Å. Um das 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazol-Ethanolat zu identifizieren, zeigt sich der einzelne am stärksten charakteristische 2-theta-Winkel-Peak bei 6,63 Grad oder einem d-Abstand von 13,33 Å. Um die Form IV des 5,6-Dichlor-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H- benzimidazols identifizieren, zeigt sich der einzelne am stärksten charakteristische 2-theta-Winkel-Peak bei 11,78 Grad oder einem d-Abstand von 7,51 Å.
Es kann wünschenswert sein, sich bei der Identifizierung jeder der verschiedenen wasserfreien kristallinen Formen und/oder Solvate der vorliegenden Erfindung auf mehrfache 2-theta-Winkel oder mehrfache d-Abstände zu verlassen. Jede der verschiedenen wasserfreien kristallinen Formen und/oder Solvate des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazols kann auch durch die Anwesenheit von mehreren der charakteristischen 2-theta-Winkel identifiziert werden, einschließlich zwei, drei, vier fünf, sechs, sieben, acht, neun oder zehn der 2-theta-Winkel, die einigermaßen für die besondere kristalline Form charakteristisch sind. Typischerweise kann Form I durch die Anwesenheit von Röntgen-Diffraktionspeaks identifiziert werden, die bei mindestens fünf der folgenden, als 2-theta-Winkel ausgedrückten Positionen auftreten: 7,90; 10,39; 14,63; 15,79; 20,75; 21,99; 22,77; 24,14; 24,71 und 25,97 Grad. Typischerweise kann Form II durch die Anwesenheit der Röntgen-Diffraktionspeaks identifiziert werden, die mindestens bei fünf der folgenden, als 2-theta-Winkel ausgedrückten Positionen auftreten: 7,91; 17,33; 18,23; 19,60; 21,88; 23,24; 23,92; 25,27; 27,70 und 29,21 Grad. Das Ethanolat kann durch die Anwesenheit von Röntgen-Diffraktionspeaks identifiziert werden, die bei mindestens fünf der folgenden, als 2-theta-Winkel ausgedrückten Positionen auftreten: 9,07; 10,38; 15,95; 17,72; 20,75; 21,37; 22,96; 23,93; 25,40 und 29,05 Grad. Form IV durch die Anwesenheit der Röntgen-Diffraktionspeaks identifiziert werden, die bei mindestens fünf der folgenden, als 2-theta-Winkel ausgedrückten Positionen auftreten: 9,29; 16,04; 18,67; 22,06; 22,68; 23,34; 24,40; 29,64; 30,92 und 31,62 Grad. Form V kann durch die Anwesenheit der Röntgendiffraktionspeaks identifiziert werden, die bei mindestens fünf der folgenden, als 2-theta-Winkel ausgedrückten Positionen auftreten: 13,30; 18,13; 18,78; 20,41; 21,75; 23,02; 26,87; 28,34; 28,55 und 30,22 Grad.
Ein gewisser Fehlerspielraum liegt in jeder der vorstehend angegebenen 2-theta-Winkel-Angaben und d-Abständen. Der Fehler bei der Bestimmung der d-Abstände verringert sich mit wachsendem Diffraktions-Scanwinkel oder abnehmenden d-Abstand. Der Fehlerspielraum in den vorstehenden 2-theta-Winkeln für die Formen I, IV, V und das Ethanolat beträgt etwa ±0,05 Grad für jeden der vorstehenden Peaks. Der Fehlerspielraum bei den 2-theta-Winkeln für Form II beträgt etwa ±0,09 für jede der vorstehenden Peakbestimmungen. Der Fehlerspielraum bei den d-Abstandswerten bei den Formen I, IV, V und beim Ethanolat beträgt etwa ±0,05 Angstrom. Der Fehlerspielraum bei den d-Abstandswerten für Form II beträgt etwa ±0,09 Angstrom.
Da ein gewisser Fehlerspielraum bei der Bestimmung der 2-theta-Winkel und d-Abstände möglich ist, ist das bevorzugte Verfahren der Vergleich der Röntgen-Pulverdiffraktogramme zur Identifizierung einer bestimmten kristalline Form, indem man die Röntgen-Pulver-Diffraktogramme einer unbekannten Form auf das Röntgen-Pulverdiffraktogramm einer bekannten Form überlagert. Zum Beispiel kann ein Fachmann ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm einer nicht-identifizierten kristallinen Form des 5,6-Dichlor-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazols, das unter Verwendung der hier beschriebenen Verfahren erhalten wurde, auf 1 überlagern und leicht bestimmen, ob das Röntgen-Diffraktogramm der nicht identifizierten Form im Wesentlichen dasselbe ist, wie das Röntgen-Diffraktogramm der Form I. Wenn das Röntgen-Pulverdiffraktogramm im Wesentlichen dasselbe ist wie 1, kann die zuvor unbekannte kristalline Form leicht und genau als Form I identifiziert werden. Das gleiche Verfahren kann verwendet werden, um zu bestimmen, ob die unidentifizierte kristalline Form eine beliebige der Formen II, IV, V oder das Ethanolat ist, indem man das Röntgen-Pulverdiffraktogramm jeweils auf die 2, 4, 5 oder 3 überlagert.
Obwohl die 2-theta-Winkel oder d-Abstände das Basisverfahren zur Identifizierung einer besonderen kristalline Form sind, kann es auch wünschenswert sein, die jeweiligen Peakintensitäten zu vergleichen. Wie vorstehend erwähnt, können die relativen Peakintensitäten in Abhängigkeit des spezifischen verwendeten Diffraktometers und der Technik des Analytikers bei der Probenherstellung variieren. Die Peakintensitäten werden als relative Intensitäten, bezogen auf die Peakintensität des stärksten Peaks angezeigt. Die Intensitätseinheiten auf dem Röntgendiffraktonsplot sind counts/Sek. Die absoluten Counts = Counts/Zeit × Zähldauer = Counts/Sek × 10 Sek. Unter Bezugnahme auf die 2-theta-Winkel, d-Abstände (Ǻ) und relativen Peakintensität (I) der fünfzehn stärksten Peaks, die durch das nachstehende Verfahren von Beispiel 18 erhalten wurden, zeigt die Form I des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazols die folgenden Merkmale im Röntgen-Diffraktogramm:
Die Form II des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1(β-L-ribofuranosyl)-1H- benzimidazols ist weiterhin durch die folgenden 2-theta-Winkel, d-Abstände und relativen Peakintensitäten der fünfzehn stärksten nach dem nachstehenden Verfahren von Beispiel 18 erhaltenen Peaks gekennzeichnet.
Form II kann auch Peaks bei hauptsächlich den folgenden 2-theta-Winkeln aufweisen: 7,9; 10,9; 16,1; 17,3; 18,2; 19,6; 21,9; 23,9 Grad.
Das Ethanolat des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazols ist weiterhin durch die folgenden 2-theta-Winkel, d-Abstände und relativen Peakintensitäten der fünfzehn stärksten Peaks gekennzeichnet, die nach dem folgenden Verfahren von Beispiel 18 erhalten wurden.
Das Ethanolat kann auch Peaks bei hauptsächlich den folgenden 2-theta-Winkeln: 6,6; 9,1; 9,4; 10,4; 11,0; 14,7; 16,0; 17,2; 17,7; 18,3; 20,8; 21,4; 23,0; 23,9; 25,4; 27,7; 29,1 Grad aufweisen.
Form IV des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazols ist weiterhin durch die folgenden 2-theta-Winkel, d-Abstände und relativen Peakintensitäten der fünfzehn stärksten Peaks gekennzeichnet, die nach dem folgenden Verfahren von Beispiel 18 erhalten wurden.
Form IV kann auch Peaks bei hauptsächlich den folgenden 2-theta-Winkeln aufweisen: 7,5; 9,3; 11,8; 16,0; 18,7; 19,4; 19,5; 22,1; 22,7; 24,4; 29,6; 30,9 Grad.
Form V von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazol ist weiterhin durch die folgenden 2-theta-Winkel, d-Abstände und relativen Peakintensitiäten der fünfzehn stärksten Peaks gekennzeichnet, die nach dem folgenden Verfahren von Beispiel 18 erhalten wurden.
Form V kann auch Peaks bei hauptsächlich den folgenden 2-theta-Winkeln aufweisen: 9,1; 9,3; 10,7; 13,3; 17,0; 18,1; 18,8; 20,4; 21,8; 26,9; 28,6; 30,2 Grad.
Basierend auf den vorstehenden, charakteristischen Merkmale der Röntgen-Pulverdiffraktogramme der Formen I, II, IV, V und des Ethanolats und die hier beschriebenen Verfahren zur Gewinnung dieser Röntgen-Pulverdiffraktogramme, kann der Fachmann leicht jede dieser wasserfreien kristallinen Formen oder Solvate des 5,6-Dichlor-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazols identifizieren. Es ist für Fachleute selbstverständlich, dass die Röntgen-Pulverdiffraktogramme einer Probe jeder der speziellen wasserfreien kristallinen Formen oder des Solvats, die unter Verwendung der hier beschriebenen Verfahren erhalten wurden, zusätzliche Peaks aufweisen können. Die vorstehenden Tabellen liefern die fünfzehn stärksten Peaks, die für die bestimmte kristalline Form oder das Solvat charakteristisch sind.
Die Tabellen sollten nicht als eine erschöpfende Liste von Peaks interpretiert werden, die von einer bestimmten Form oder Solvat gezeigt werden.
Andere Verfahren der physikalischen Charakterisierung können auch verwendet werden, um die wasserfreien kristallinen Formen oder Solvate der vorliegenden Erfindung zu identifizieren. Zum Beispiel sind Schmelzpunkt-Differentialscanningkalorimetrie (DSC), Infrarot-Spektren (IR) und Feuchtigkeitssorption Verfahren, von denen alle dem Fachmann bekannt ist, dass sie zur physikalischen Charakterisierung einer kristallinen Form oder Solvat nützlich sind. Diese Verfahren können einzeln oder in Kombination verwendet werden, um eine gegebene wasserfreie kristalline Form oder Solvat zu charakterisieren.
Die Erfindung bezieht sich auf wasserfreie kristalline Formen und Solvate, sowohl in reiner Form als auch im Gemisch mit anderen Formen oder Solvaten der Verbindung der Formel (I). Zum Beispiel kann Form I im Gemisch mit einer jeden oder mehreren der Formen II, IV, V oder dem Ethanolat vorliegen. In einer anderen Ausführungsform kann Form I im Gemisch mit der amorphen Verbindung der Formel (I) vorliegen. In einer weiteren Ausführungsform befindet sich Form I sowohl mit der amorphen Verbindung der Formel (I) als auch mit einer oder mehreren anderen kristallinen Formen oder Solvaten im Gemisch, einschließlich die Formen II, IV, V und das Ethanolat. Ähnlich kann jede beliebige der Formen II, IV, V oder das Ethanolat Gemische mit einer anderen Form oder Solvat und/oder dem amorphen Material bilden. Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Gemisch der Formen I und V. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Gemisch der Form II und des amorphen Materials. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Gemisch der Formen I, IV und V. Noch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Gemisch der Formen I, IV, V und des amorphen Materials. Weitere Gemische von zwei oder mehreren der wasserfreien kristallinen Formen oder Solvate, welche durch die vorliegende Erfindung erfasst werden, können leicht von den Fachleuten bestimmt werden.
Die vorliegende Erfindung erwägt ausdrücklich die vorstehenden Gemische jeder beliebigen wasserfreien kristallinen Form oder Solvat mit einer oder mehreren der amorphen Verbindung der Formel (I), und/oder anderen wasserfreien kristallinen Formen und Solvaten. Es sollte selbstverständlich sein, dass die Gemische einer bestimmten Form oder Solvat mit einer amorphen Verbindung der Formel (I) und/oder anderen kristallinen Formen oder Solvaten zur Maskierung oder Abwesenheit eines oder mehrerer der vorstehenden, für die bestimmte Form vorstehend beschriebenen Röntgen-Diffraktionspeaks führen können. Verfahren zur Analyse von solchen Gemischen von kristallinen Formen sind im Fachgebiet bekannt, um eine genaue Identifizierung der An- oder Abwesenheit von bestimmten kristallinen Formen im Gemisch bereitzustellen.
Über das vorstehend genannte hinaus kann jede beliebige der erfindungsgemäßen, wasserfreien kristallinen Formen oder Solvate auch im Gemisch mit hydratisierten kristallinen Formen vorliegen. Zum Beispiel können in jeder beliebigen Charge, die eine wasserfreie kristalline Verbindung der Formel (I) enthält, auch hydratisierte kristalline Formen der Verbindung vorliegen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in wasserfreier kristalliner Form bereit, welches das Behandeln der amorphen Verbindung Formel (I) mit einem lösenden Lösungsmittel umfasst, das dazu dient, eine Menge der Verbindung der Formel (I) in eine oder mehrere wasserfreie kristalline Formen und/oder Solvate zu überführen.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in einer wasserfreien kristallinen Form bereit, wobei das Verfahren die Schritte umfasst:

a) Erzeugen oder Bereitstellen einer Verbindung der Formel (I) in Lösung in Form der freien Base oder eines Salzes;
b) Isolieren der Verbindung der Formel (I) aus der Lösung und gegebenenfalls Entfernen ungebundenen (feuchten, nicht-solvatisierten) Lösungsmittels, wobei die Verbindung der Formel (I) in im Wesentlichen trockener Form zurückbleibt;
c) Behandeln der Verbindung der Formel (I) mit einem lösenden Lösungsmittel, das dazu dient, eine Menge der gegebenenfalls getrockneten Verbindung der Formel (I) aus Schritt b) in eine wasserfreie kristalline Form umzuwandeln; und
d) Isolieren der wasserfreien kristallinen Form.

Die Verbindung der Formel (I) kann durch jedes beliebige im Fachgebiet bekannte Verfahren, aber vorzugsweise durch die in der WO 96/01833 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, die hier durch Bezugnahme in ihrer Ganzheit aufgenommen ist.
Die Synthese der Verbindung der Formel (I) führt im allgemeinen zur Bildung der Verbindung in Lösung im Reaktionsgemisch, aus dem es abgetrennt und als ein festes Produkt gereinigt werden kann. Anschließend kann die Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls getrocknet werden. Eine Anzahl von Faktoren beeinflussen die kristalline Form des festen Produkts und gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Bedingungen der Trennung und/oder der nachfolgenden Verarbeitung angepasst, um die Verbindung der Formel (I) als eine bestimmte wasserfreie kristalline Form oder Solvat, oder als Gemisch von zwei oder mehr wasserfreien kristallinen Formen oder Solvaten herzustellen.
Ein geeignetes lösendes Lösungsmittel ist vorzugsweise ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel und sollte ausreichend lösend sein und in einer Menge verwendet werden, um eine teilweise Lösung zu erlauben, um die Umwandlung und das Ausfallen zu bewirken, zum Beispiel von der hydratisierten kristallinen Form zur gewünschten wasserfreien kristallinen Form der Verbindung der Formel (I). Vorteilhafterweise wird das Lösungsmittel schließlich durch Trocknen im Vakuum entfernt.
Die feuchte Verbindung der Formel (I), die auf die erste Isolierung (wie in Schritt b vorstehend) folgt, wird vorzugsweise getrocknet, zum Beispiel bei etwa 30°C bis etwa 70°C, um eine im Wesentlichen trockene Verbindung der Formel (I) bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die wasserfreien kristallinen Formen und Solvate der Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der medizinischen Therapie z. B. bei der Behandlung oder Prophylaxe bereit, einschließlich die Unterdrückung des Wiederauftretens von Symptomen einer Viruserkrankung bei einem Tier umfasst, z. B. bei einem Säugetier wie einem Menschen. Die wasserfreien kristallinen Formen und Solvate der Verbindung der Formel (I) sind besonders nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von Viruserkrankungen, wie Herpesvirus-Infektionen, zum Beispiel, CMV-Infektionen, sowie Erkrankungen, die durch Hepatitis B und Hepatitis-C-Viren verursacht werden. Zusätzlich zu ihrer Verwendung in der medizinischen Behandlung von Menschen, können die wasserfreien kristallinen Formen und Solvate der Verbindung der Formel (I) anderen Tieren, z. B. anderen Säugetieren, zur Behandlung oder Prophylaxe von Viruserkrankungen verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der wasserfreien kristallinen Formen und Solvate der Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion bereit.
Wie hier verwendet, beinhaltet der Begriff Prophylaxe die Prävention einer Infektion, die Prävention des Auftretens von Symptomen und die Prävention des Wiederauftretens von Symptomen.
Die wasserfreien kristallinen Formen und Solvate der Verbindung der Formel (I) können auf jedem Weg verabreicht werden, der für den zu behandelnden Zustand geeignet ist, aber der bevorzugte Verabreichungsweg ist oral. Jedoch ist es selbstverständlich, dass der bevorzugte Weg zum Beispiel mit dem Zustand des Empfängers variieren kann.
Für jede der vorstehend genannten Verwendungen und Indikationen hängen die erforderlichen Wirkstoffmengen (wie vorstehend definiert) von einer Anzahl Faktoren ab, welche die Schwere des zu behandelnden Zustands und die Art des Empfängers beinhalten, und die schließlich im Ermessensspielraum des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen. Im Allgemeinen wird jedoch eine geeignete wirksame Dosis für jede dieser Anwendungen und Indikationen, im Bereich von 0,01 bis 250 mg pro kg/Körpergewicht des Empfängers pro Tag liegen, vorteilhafterweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro kg/Körpergewicht pro Tag, bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 30 mg pro kg/Körpergewicht pro Tag, besonders 1,0 bis 30 mg pro kg/Körpergewicht pro Tag (sofern nichts anders angegeben ist, sind alle Gewichtsangaben des Wirkstoffs bezogen auf die freie Base der Verbindung der Formel (I) berechnet). Die gewünschte Dosis wird vorzugsweise als eine, zwei, drei oder vier oder mehr Einzeldosen in geeigneten Intervallen über den Tag verabreicht. Diese Einzeldosen können als einzeldosierte Arzneiformen verabreicht wurden, die zum Beispiel etwa 10 bis 1200 mg oder 50 bis 500 mg, vorzugsweise etwa 20 bis 500 mg und am meisten bevorzugt 100 bis 400 mg Wirkstoff pro einzeldosierte Arzneiform enthalten.
Während es möglich ist, den Wirkstoff allein zu verabreichen, ist es vorzuziehen, ihn als Arzneimittelformulierung zu reichen. Die Formulierung umfasst den vorstehend definierten Wirkstoff, zusammen mit einem oder mehreren dafür pharmazeutisch verträglichen Exzipienten und gegebenenfalls anderen therapeutischen Wirkstoffen. Der/die Exzipient(en) muss/müssen mit den anderen Bestandteilen der Formulierung im Sinn einer Kompatibilität „verträglich" sein und darf/dürfen für seinen/ihren Empfänger nicht schädlich sein.
Die Formulierungen beinhalten diejenigen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind und können günstigerweise in Form einer einzeldosierten Arzneiform dargereicht werden, die durch jedes beliebige im Fachgebiet der Pharmazie gut bekannte Verfahren herstellt werden. Derartige Verfahren beinhalten den Schritt den Wirkstoff mit dem Träger, der einen oder mehrere Hilfsstoffe beiträgt, in Verbindung zu bringen. Im Allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, in dem man den Wirkstoff gleichmäßig und eng mit flüssigen oder fein verteilten festen Trägern oder beiden in Verbindung bringt und anschließend, falls nötig, ein Produkt formt.
Erfindungsgemäße, zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen können als separate Einheiten, wie Kapseln, Stärkekapseln, Granulatbeutel oder Tabletten (wie schluckbare, dispergierbare oder Kautabletten), wobei jede eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, als Pulver oder Granulat, als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als eine flüssige Öl-in-Wasser Emulsion oder eine flüssige Wasser-in-Öl Emulsion dargereicht werden. Der Wirkstoff kann auch als Bolus, Elektuarium oder Paste dargereicht werden.
Eine Tablette kann hergestellt werden, indem man gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffen presst oder formt. Gepresste Tabletten können hergestellt werden, indem man mit einer geeigneten Maschine den Wirkstoff in einer frei fließenden Form, wie als ein Pulver oder Granulat, presst, das gegebenenfalls mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel gemischt ist. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem man in einer geeigneten Maschine ein Gemisch der pulvrigen Verbindungen formt, das mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet wurde. Gegebenenfalls können die Tabletten überzogen oder gekerbt werden. Jegliche können so formuliert werden, dass sie eine verzögerte oder kontrollierte Freisetzung des darin enthaltenen Wirkstoffs bereitstellen.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen oralen Dosierungsformen, können die erfindungsgemäßen, wasserfreien kristallinen Formen und Solvate auch zur Verabreichung auf topischem, parenteralen und weiteren Verabreichungswegen unter Verwendung der in WO 96/01833 beschriebenen Träger und Verfahren formuliert werden. Es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass die Herstellung von Dosierungsformen der wasserfreien kristallinen Formen oder Solvate als im Wesentlichen vollkommen in einem Lösungsmittel gelösten Lösungen, z. B. zur parenteralen Verabreichung, die Identifizierung der bestimmten zur Herstellung der Lösung verwendeten kristallinen Form verhindern wird. Trotzdem kann jede der wasserfreien kristallinen Formen und Solvate dadurch zur Herstellung von Lösungen verwendet werden, dass die kristalline Form oder das Solvat in einem geeigneten Lösungsmittel im Wesentlichen vollkommen gelöst wird.
Bevorzugte einzeldosierte Arzneiformen sind diejenigen, die eine Tagesdosis des Wirkstoffs oder (wie bereits vorstehend beschrieben) eine einzeldosierte Tagesuntereinheit oder einen geeigneten Teil davon enthalten.
Es sollte selbstverständlich sein, dass die erfindungsgemäße Formulierung zusätzlich zu den vorstehend besonders erwähnten Wirkstoffen weitere im Fachgebiet herkömmliche Mittel beinhalten kann, die im Bezug zur Art der in Frage stehenden Formulierung stehen, zum Beispiel können die, die zur oralen Anwendung geeignet sind, Geschmacksmittel oder Mittel zur Geschmacksmaskierung beinhalten.
Die folgenden Beispiele sind nur zur Veranschaulichung gedacht und es ist nicht beabsichtigt, den Umfang der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken.
Beispiel 1
Form I des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols
Die Verbindung der Formel (I) (200 mg) wurde in einen Thermal Activity Monitor (TAM) gegeben und einige Tropfen Wasser wurden zugesetzt, um das Pulver anzufeuchten. Das Gefäß wurde versiegelt und in eine TAM-Kammer mit 50°C gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der feuchte Rückstand wurde über Nacht bei 60°C im Vakuum getrocknet, um die Form I der Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm des Produktes von Beispiel 1 ist in 1 gezeigt.
Beispiel 2
Form I des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols
Die Verbindung der Formel (I) (1,5 g) wurde in Wasser (30 ml) suspendiert und unter Rühren auf 65°C erwärmt. Nach etwa 0,5 h wurde das Rühren schwierig, da sich ein Gummi bildete. Nach weiterem Erwärmen wurde der Gummi fest und mit einem Spatel gebrochen. Das Gemisch wurde für 9 h auf 65–70°C erwärmt. Das Gemisch wurde auf 20°C gekühlt, der Feststoff durch Filtration gesammelt und im Vakuum für 24 Stunden bei 40°C getrocknet, um die Form I der Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm des Produkts von Beispiel 2 ist in 1 gezeigt.
Beispiel 3
Form I des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols
Die Verbindung der Formel (I) (5 g) und Wasser (1,5 ml) wurden gerührt und in einem Ölbad bei 80°C erwärmt. Das Pulver verwandelte sich in einen Gummi und das Rühren hörte auf. Das Erwärmen wurde für 8 h fortgesetzt. Der Feststoff wurde mit einem Spatel gelöst und gelegentlich gerührt. Nach dem Abkühlen auf 20°C wurde der Feststoff gesammelt und für 4 h bei 40°C im Vakuum getrocknet.
Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm des Produkts von Beispiel 3 ist in 1 gezeigt.
Beispiel 4
Form I des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols
Die Verbindung der Formel (I) (2 g) wurde in Toluol (15 ml) für 19 h unter Rückfluss erwärmt. Bei Erwärmen verwandelte sich die Suspension in einem Gummi, der sich bei weiterem Erwärmen verfestigte. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei 40°C getrocknet, um die Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm des Produkts von Beispiel 4 ist in 1 gezeigt.
Beispiel 5
Herstellung der Form I aus Form II des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols
Die Form II der Verbindung der Formel (I) (2 g) wurde in Toluol (10 ml, 5 Vol) auf 60°C erwärmt, an diesem Punkt begann der Feststoff an den Seiten des Kolbens festzukleben. Bei fortgesetztem Erwärmen auf 95°C wurde ein Öl gebildet. Das Erwärmen wurde bei 105°C fortgesetzt, anschließend wurde Toluol (2,5 vol) zugegeben und das Erwärmen fortgesetzt. Der Rückfluss wurde unter heftigem Rühren für 3 h fortgesetzt. Die Temperatur des Ölbads wurde auf 80°C (Innentemperatur 73°C) abgesenkt und das Erwärmen wieder unter heftigem Rühren für 3 h fortgesetzt. Wieder wurde das Gemisch für 16 h Rückfluss erwärmt und danach ließ man es auf Raumtemperatur abkühlen. Der lose Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Toluol (2 × 5 ml) gewaschen und im Vakuum bei 20° und bei 40°C getrocknet, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der verbleibende Feststoff wurde aus dem Kolben entfernt, durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei 20°C getrocknet. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben.
Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm des Produkts von Beispiel 5 ist in 1 gezeigt.
Beispiel 6
Herstellung der Form I aus Form II des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols
Die Verbindung der Formel (I) (5 g) wurde mit Wasser (1,5 ml) in einem Ölbad bei 80°C gerührt. Als die Temperatur des Ölbades etwa 60°C erreichte, wurde es schwierig, das Gemisch zu rühren. Das Erwärmen wurde unter gelegentlichem Rühren für 8 h fortgesetzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Material wurde im Vakuum bei 40°C für 4 h Stunden getrocknet.
Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm des Produkts aus Beispiel 6 ist in 1 gezeigt.
Beispiel 7
Form II des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols
Die Verbindung der Formel (I) (100 g) wurde zu gerührtem Toluol/Methanol (4 : 1, 440 ml) gegeben und auf 65°C erwärmt, um eine klare Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Filter mit anschließendem Nachspülen (Toluol/Methanol [4 : 1, 110 ml, warm]) geklärt. Die Lösung wurde zurück auf 65°C erwärmt und es wurde langsam Toluol (4,5 Vol) zugegeben, wobei die Innentemperatur über 65°C gehalten wurde. Als die Zugabe beendet war, wurde die Lösung während 1 h auf 40°C abgekühlt und bei 40°C gereift. Nach 0,5 h wurde das Gemisch mit der Form II der Verbindung der Formel (I) geimpft und anschließend für weitere 4,5 h Stunden gereift. Die Suspension wurde während einer Stunde auf 20°C abgekühlt, während 12 h bei 20°C gereift, danach während 1 h auf 5°C abgekühlt und für 3 h Stunden gereift. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Toluol (2 × 100 ml) gewaschen. Der nasse Kuchen wurde in eine Trocknungsvorrichtung überführt und bei 20°C im Vakuum getrocknet.
Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm des Produkts von Beispiel 7 ist in 2 gezeigt.
Beispiel 8
Form II des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols
Die Verbindung der Formel (I) (1,0 Gew.) wurde in Ethylacetat (6,0 Vol) gelöst und einer abschließenden Filtration unterzogen. Die Filtrate wurden auf ungefähr 3 Vol konzentriert. Unter Annahme eines kompletten Lösungsmittelaustausches wurde die Lösung mit Methanol auf 3,5 Vol wieder hergestellt. Wasser (0,5 Vol) wurden zugegeben und die Lösung wurde auf 0–5°C abgekühlt. Die Kristallisation wurde mit einer geringen Menge der reinen Verbindung der Formel (I) geimpft und die Lösung für 2 h bei 0–5°C gelagert. Das Produkt wurde gefiltert (kein Nachwaschen) und im Vakuum für 24–48 h bei Umgebungstemperatur getrocknet. Eine zweite Ausbeute wurde erhalten, indem man das Filtrat auf die Hälfte seines Volumens eindampfte, anschließend kühlte, impfte und in ähnlicher Weise wie oben beschrieben kristallisierte.
Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm des Produkts von Beispiel 8 ist in 2 gezeigt.
Beispiel 9
Form II des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols
Die Verbindung der Formel (I) (10 g) wurde in Methanol (20 ml) unter Erwärmen auf 50°C gelöst. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, das Gemisch langsam auf 5°C abgekühlt und bei 5°C für eine 1 h gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, im Vakuum bei 20°C für 15 h und bei 40°C für 4 h getrocknet, um die Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm des Produkts von Beispiel 9 ist in 2 gezeigt.
Beispiel 10
Herstellung von Gemischen von Formen des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols
Die Verbindung der Formel (I) kann in 2 N Salzsäure (60 ml) gelöst, für 0,5 h gerührt und filtriert werden. Das Filtrat wurde auf 60°C erwärmt und langsam wurde 2 N Natronlauge (55 ml) zugegeben, wobei während der Zugabe die Innentemperatur zwischen 60–70°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 2 h bei 65–70°C gerührt und anschließend während 2 h auf 20°C abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (2 × 30 ml) gewaschen und während 16 h bei 40°C im Vakuum getrocknet, um die Verbindung der Formel (I) (8,8 g, 88%) zu ergeben.
Beispiel 11
5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol-Ethanolat
Die Verbindung der Formel (I) (1,0 Gew.-%) wurde in Ethanol/Wasser (10,0 Vol) bei 70°C für 2 h suspendiert. Die Verhältnisse von Ethanol/Wasser (V/V) waren wie folgt: 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 und 30/70. Das so erhaltene, feste, weiße, frei fließende Pulver wurde filtriert und luftgetrocknet. Das Ethanol-Solvat wurde in ähnlicher Weise aus Ethanol/Toluol-Gemischen (Verhältnis 5/95, 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 und 30/70) erhalten.
Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm des Produkts von Beispiel 11 ist in 3 gezeigt.
Beispiel 12
5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol-Ethanolat
Die Verbindung der Formel (I) (20 g) wurde zu gerührtem Toluol/Ethanol (7 : 1, 200 ml) gegeben und unter Rückfluss (81°C) erwärmt, um eine klare Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde auf 20°C abgekühlt und bei etwa 50°C trat die Kristallisation ein. Die Suspension wurde auf 0–5°C abgekühlt und für 2 h gereift. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Toluol (2 × 20 ml) gewaschen. Der nasse Kuchen wurde bei 40°C im Vakuum getrocknet.
Umkristallisation der Verbindung der Formel (I) aus Ethanol/Wasser oder Ethanol/Toluol ergab ein Ethanol-Solvat, das 0,5 mol Ethanol pro mol Verbindung der Formel (I) enthielt.
Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm des Produkts von Beispiel 12 ist in 3 gezeigt.
Beispiel 13
Form IV des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols
Wasser (300 ml) wurde zu der wie vorstehend in Beispiel 1 hergestellten Form I (4 g) gegeben und für 20 min gerührt. Anschließend wurde das Gemisch für 6 Tage auf 50°C erwärmt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Das feste, körnige, kristalline Material wurde filtriert und im Vakuum bei 60°C getrocknet.
Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm des Produkts von Beispiel 13 ist in 4 gezeigt.
Beispiel 14
Form V des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols
Die Verbindung der Formel (I) (2,0 g) wurde allmählich während 2 h unter heftigem Rühren bei 70°C zu Wasser (40 ml) gegeben. Nachdem unter Rühren bei 65–70°C für weitere 7 h erwärmt wurde, wurde das Erwärmen und Rühren unterbrochen. Nach dem Absetzen bei Raumtemperatur für 2,5 Tage, wurde das Gemisch filtriert. Den körnigen, weißen, festen Rückstand ließ man über Nacht Luft trocknen, um die Form V der Verbindung der Formel (I) bereitzustellen.
Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm des Produkts von Beispiel 14 ist in 5 gezeigt.
Beispiel 15
Form V des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols
Die Form VI der Verbindung der Formel (I) (72,86 mg) wurde zu 1 ml Acetonitril gegeben und vollkommen gelöst. Nach dem Stehen bei Raumtemperatur für etwa 30 Tage fielen große Kristalle aus der Lösung aus, wobei die Verbindung der Formel (I) in Form V erhalten wurde.
Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm des Produkts von Beispiel 15 ist in 5 gezeigt.
Beispiel 16
Form VI des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols
Die Verbindung der Formel (I) als Ethanolat (200 mg) wurde in kleine Gefäße eingewogen. Hydrostaten mit gesättigten NaCl-Lösungen und einem Überschluss an festem NaCl wurden in die Gefäße eingebracht. Anschließend wurden die Gefäße sehr gut versiegelt und bei 80°C gelagert. Die Proben wurden aus den Gefäßen entnommen und in einem Differentialscanning-Kalorimeter auf 170°C erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Pulver wurde aus den DSC-Tiegeln gesammelt und durch Röntgen-Diffraktion analysiert.
Charakterisierung: Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm des Produkts von Beispiel 16 (Form VI) ist in 6 gezeigt. Die folgenden Daten, gemessen in 2-theta-Winkeln, d-Abständen, relativen Intensitäten und Miller-Indices wurden erhalten:
Tabelle 1: Röntgen-Pulverdiffraktion der Form VI von 1263W94
Beispiel 17
Herstellung von Form VI des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(beta-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazols durch Kristallisation aus Ethylacetat/Toluol
Natronlauge (2 M, 1790 ml) wurden zu einer Aufschlämmung von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(2,3,5-tri)-o-acetyl-beta-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazol (358 g) in TMBE (1790 ml) gegeben, das Methanol (179 ml) enthielt. Das Gemisch wurde bei 25–30°C gerührt, bis die Umsetzung vollständig war. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde weiter mit TBME (716 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit 10% Kochsalzlösung (2 × 1790 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde bei Atmosphärendruck auf etwa 2,5 Vol (895 ml) konzentriert. Ethylacetat (2864 mol) wurde zugegeben und die Lösung wurde wiederum auf etwa 2,5 Vol konzentriert. Die Lösung wurde auf 40–50°C abgekühlt, die so erhaltene Lösung wurde geklärt und mit Ethylacetat (716 mol) nachgewaschen. Die geklärte Lösung wurde bei Atmosphärendruck auf etwa 3,3 Vol (1180 ml) konzentriert.
Die Lösung wurde auf 60°C erwärmt. Toluol (3000 ml) wurde auf 60°C erwärmt und während 1 h zur Ethylacetatlösung gegeben. Das so erhaltene Gemisch ließ man bei 60°C über Nacht reifen, bevor man es während einer Stunde auf 0–5°C, anschließend für 2 h bei 0,5°C reifen ließ. Die Aufschlämmung wurde filtriert, mit Ethylacetat : Toluol 1 : 4 (2 × 716 ml) gewaschen und im Vakuum während 18 h bei 40°C getrocknet, um 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(beta-ribofuranosyl)-1H-benzimidazol als Form VI zu ergeben.
Charakterisierung: wie für Beispiel 16.
Beispiel 18: Experimentelle Verfahren zur Charakterisierung der kristallinen Formen und Solvate
Röntgen-Pulverdiffraktion
Die Röntgen-Pulverdiffraktogramme wurden mit einem Philips X-Pert MPD-Diffraktometer bestimmt, das mit einem gebeugten Strahl gekrümmten Graphit-Monochromator ausgestattet ist und Kupfer-Kα-Röntgenstrahlung und einen automatischen divergenten Spalt verwendet. Das Diffraktometer wurde in einem schrittweisen Scanverfahren mit 0,04° pro Schritt und einem 1 Sekundencount pro Schritt betrieben. Ein Xenon-Proportional-Zählrohr mit einem Graphit-Monochromator wurde als Detektor verwendet. Die Proben wurden von hinten in eine Haltevorrichtung mit 16 mm Durchmesser und einer Dicke von etwa 2 mm eingefüllt. Die Röntgen-Pulverdiffraktogramme der Formen I, II, IV, V, VI und das Ethanolat sind jeweils in den 1, 2, 4, 5, 6 und 3 gezeigt
Beispiel 19: Tablettenformulierung Formulierung A 1263W94-Ethanolat-Tabletten Direktverpressung
1263W94 Tabletten (Form II/amorph) Direktverpressung
Herstellungsverfahren für die Direktverpressung
Alle Bestandteile außer dem Magnesiumstearat wurden unter Verwendung von Sieben von 20 oder 30 mesh gesiebt. Alle Bestandteile außer dem Magnesiumstearat wurden bis zur Einheitlichkeit gemischt. Das Magnesiumstearat wurde wie vorstehend gesiebt. Das Magnesiumstearat wurde den anderen Bestandteilen zugegeben und gemischt. Die Tabletten wurden unter Verwendung einer Rundläufer-Presse verpresst. Eine 10% Beschichtungssuspension wurde durch Mischen von Opadry mit Wasser hergestellt. Die Tabletten wurden bis zu einer Gewichtszunahme von etwa 3% überzogen.
Formulierung B 1263W94-Ethanolat-Tabletten Nassgranulation
1263W94 Tabletten (Form II/amorph) Nassgranulation
Herstellungsverfahren zur Nassgranulation
Die Granulatbestanteile wurden unter Verwendung eines 20 oder 30 mesh-Siebs gesiebt. Die Granulatbestandteile wurden in einer Granulationsvorrichtung mit hohen Scherkräften bis zur Einheitlichkeit trocken gemischt und anschließend unter Verwendung von gereinigtem Wasser in einer Granulationsvorrichtung mit hohen Scherkräften granuliert. Das Granulat wurde bis zu einem Trocknungsverlust unter 2% getrocknet. Das Granulat wurde wie oben gesiebt. Wie vorstehend beschrieben wurden die restlichen Bestandteile gesiebt. Das Granulat wurde mit den restlichen Bestandteilen gemischt. Unter Benutzung einer Rundläufer-Presse wurden Tabletten gepresst. Durch Mischen von Opadry mit Wasser wurde eine 10% Überzugssuspension hergestellt. Die Tabletten wurden bis zu einer Gewichtszunahme von etwa 3% überzogen.
Beispiel 20: Kapselformulierung (Form II)

Die folgende Formulierung kann, wie folgt beschrieben, unter Verwendung der Form II der Verbindung Formel (I) hergestellt werden. 1263W94 Kapseln (Form II)

Stärke:	100 m
Bestandteile der Kapselfüllung:
1263W94 (Wirkstoff)	101, 0
Lactose, wasserfrei NF	232,0
Crospovidon, NF	17,0
Magnesiumstearat, NF	1,0
Gesamtgewicht der Füllung:	351,0 mg
Kapselhülle:
Gelatine, weiß opaker Rumpf und Deckel	81,1
Gesamtgewicht:	432,5 mg

Herstellungsverfahren für Kapseln
Die Bestandteile der Kapselfüllung werden unter Verwendung von Mörser und Pistill durch geometrische Verdünnung gemischt. Die vereinigten Bestandteile der Kapselfüllung werden von Hand in Gelatinekapseln gefüllt. Die Kapseln werden von Hand verschlossen.
Beispiel 21: Formulierung einer oralen Suspension

Die folgende Formulierung kann wie folgt unter Verwendung der Formen I, II, V oder einem Gemisch der Formen I und V der Verbindung der Formel (I) hergestellt werden. 1263W94 Orale Suspension

Stärke	30 mg/ml
Bestandteile	pro 100 ml
1263W94 (Wirkstoff)	3,0 g
Sucrose	50,0 g
Propylenglykol	5,0 g
Natriumchlorid	0,5 g
Zitronensäure	q. s.
Natriumcitrat	q. s.
Mikrokristalline Cellulose und Natrium-Carboxymethylcellulose	2,5 g
Natrium-Carboxymethylcellulose	0,25 g
Polysorbat 80	0,2 g
Natrium-Benzoat	0,1 g
Methylparaben	0,1 g
Geschmacksmittel	0,2 ml
Färbemittel	0,005 g
Gereinigtes Wasser USP	q. s.
Gesamtvolumen	100,0 ml

Herstellungsverfahren für die orale Lösung
Sucrose wird in gereinigtem Wasser auf etwa 70% des Gesamtvolumens der Charge gelöst. Unter kontinuierlichem Mischen werden Natriumchlorid, Zitronensäure, Natriumcitrat und Natriumbenzoat zugegeben und gelöst. Falls nötig, wird der pH-Wert zwischen 5,0 und 6,0 eingestellt, indem man wie nötig genügend Zitronensäure oder Natriumcitrat zugibt. Mikrokristalline Cellulose und Natrium-Carboxymethylcellulose (Avicel RC 591) werden unter Mischen zugegeben und das Mischen wird fortgesetzt, bis eine einheitliche, glatte Dispersion gebildet wird. Polysorbat 80 wird unter Mischen zugegeben. In einem getrennten Gefäß wird Methylparaben in Propylenglykol gelöst und Natrium-Carboxymethylcellulose (0,25 g) dispergiert, und diese Flüssigkeit wird unter Mischen der Grund-Dispersion zugegeben. Der Wirkstoff wird allmählich unter kontinuierlichem Mischen in der Grundflüssigkeit dispergiert, um eine homogene Dispersion zu erzeugen. Aromatisierungs- und Färbemittel werden zugegeben und durch Zugaben von gereinigtem Wasser wird das Volumen auf 100 ml eingestellt. Danach wird die Suspension dadurch homogenisiert, dass sie eine Pumpe und eine Kolloidmühle passiert.
Die vorstehenden Beispiele dienen nur zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung und sollten nicht als Beschränkung aufgefasst werden. Die Erfindung wird durch die folgenden Ansprüche definiert.

Claims

Kristalline Form II von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol, die durch ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm gekennzeichnet ist, das in Form von 2-theta-Winkeln ausgedrückt ist und mit einem Diffraktometer erhalten wird, das mit einem gebeugten Strahl gekrümmten Graphit-Monochromator ausgestattet ist und Kupfer-Kα-Röntgenstrahlung verwendet, wobei das Röntgen-Pulverdiffraktograrnm 2-theta-Winkel an fünf oder mehr Positionen umfasst, die aus fünf oder mehr der folgenden Positionen ausgewählt sind: 7,91 ± 0,09, 17,33 ± 0,09, 18,23 ± 0,95, 19,60 ± 0,09, 21,88 ± 0,09, 23,24 ± 0,09, 23,92 ± 0,09, 25,27 ± 0,09, 27,70 ± 0,09 und 29,21 ± 0,09 Grad.
Ethanolsolvat von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol, das durch ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm gekennzeichnet ist, das in Form von 2-theta-Winkeln ausgedrückt ist und mit einem Diffraktometer erhalten wird, das mit einem gebeugten Strahl gekrümmten Graphit-Monochromator ausgestattet ist und Kupfer-Kα-Röntgenstrahlung verwendet, wobei das Röntgen-Pulverdiffraktogramm 2-theta-Winkel an fünf oder mehr Positionen umfasst, die aus fünf oder mehr der folgenden Positionen ausgewählt sind: 9,07 ± 0,05, 10,38 ± 0,05, 15,95 ± 0,05, 17,72 ± 0,05, 20,75 ± 0,05, 21,37 ± 0,05, 22,96 ± 0,05, 23,93 ± 0,05, 25,40 ± 0,05 und 29,05 ± 0,05 Grad.
Kristalline Form V von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol, die durch ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm gekennzeichnet ist, das in Form von 2-theta-Winkeln ausgedrückt ist und mit einem Diffraktometer erhalten wird, das mit einem gebeugten Strahl gekrümmten Graphit-Monochromator ausgestattet ist und Kupfer-Kα-Röntgenstrahlung verwendet, wobei das Röntgen-Pulverdiffraktogramm 2-theta-Winkel an fünf oder mehr Positionen umfasst, die aus fünf oder mehr der folgenden Positionen ausgewählt sind: 13,30 ± 0,05, 18,13 ± 0,05, 18,78 ± 0,05, 20,41 ± 0,05, 21,75 ± 0,05, 23,02 ± 0,05, 26,87 ± 0,05, 28,34 ± 0,05, 28,55 ± 0,05 und 30,22 ± 0,05 Grad.
Zusammensetzung, die ein Gemisch von zwei oder mehr kristallinen Formen oder Solvaten von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 umfasst.
Zusammensetzung, die die kristalline Form II von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol gemäß Anspruch 1 und amorphes 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol umfasst.
Zusammensetzung, die 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol der kristallinen Form I umfasst, das durch ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm gekennzeichnet ist, das in Form von 2-theta-Winkeln ausgedrückt ist und mit einem Diffraktometer erhalten wird, das mit einem gebeugten Strahl gekrümmten Graphit-Monochromator ausgestattet ist und Kupfer-Kα-Röntgenstrahlung verwendet, wobei das Röntgen-Pulverdiffraktogramm 2-theta-Winkel an fünf oder mehr Positionen umfasst, die aus fünf oder mehr der folgenden Positionen ausgewählt sind: 7,90 ± 0,05, 10,39 ± 0,05, 14,63 ± 0,05, 15,97 ± 0,05, 20,75 ± 0,05, 21,99 ± 0,05, 22,77 ± 0,05, 24,14 ± 0,05, 24,71 ± 0,05 und 25,97 ± 0,05 Grad, und die kristalline Form V von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol umfasst, die im Wesentlichen das selbe Röntgen-Pulverdiffraktogramm aufweist, wie in Anspruch 3 angegeben.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, die ferner 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol der kristallinen Form IV umfasst, das durch ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm gekennzeichnet ist, das in Form von 2-theta-Winkeln ausgedrückt ist und mit einem Diffraktometer erhalten wird, das mit einem gebeugten Strahl gekrümmten Graphit-Monochromator ausgestattet ist und Kupfer-Kα-Röntgenstrahlung verwendet, wobei das Röntgen-Pulverdiffraktogramm 2-theta-Winkel an fünf oder mehr Positionen umfasst, die aus fünf oder mehr der folgenden Positionen ausgewählt sind: 9,29 ± 0,05, 16,04 ± 0,05, 18,67 ± 0,05, 22,06 ± 0,05, 22,68 ± 0,05, 23,34 ± 0,05, 24,40 ± 0,05, 29,64 ± 0,05, 30,92 ± 0,05 und 31,62 ± 0,05 Grad.
Arzneimittel, das eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst.
5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
Verwendung von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer viralen Infektion.
Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol in einer wasserfreien kristallinen Form gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder als Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: (a) Bereitstellen von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol in Lösung, entweder in Form der freien Base oder in Salzform; (b) Isolieren des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols von der Lösung und gegebenenfalls Entfernen ungebundenen Lösungsmittels, wobei das 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol in im Wesentlichen trockener Form erhalten wird; (c) Behandeln des 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols mit einem lösenden Lösungsmittel, das dazu dient, eine gegebene Menge des gegebenenfalls getrockneten 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols in die wasserfreier kristalline Form von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol umzuwandeln; und (d) Isolieren der wasserfreien kristallinen Form.