CN1051550C - 作为抗病毒剂的4－[2－氨基－6－(环丙基氨基)－9h－嘌呤－9－基]－2－环戊烯－1－甲醇琥珀酸盐 - Google Patents

作为抗病毒剂的4－[2－氨基－6－(环丙基氨基)－9h－嘌呤－9－基]－2－环戊烯－1－甲醇琥珀酸盐 Download PDF

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Abstract

本发明是涉及(1S，4R)－顺式(2－氨基－6－(环丙基氨基)－9H－嘌呤－9－基)－2－环戊烯－1－甲醇琥珀酸酯盐或其溶剂化物、含有这种化合物的药物制剂，并涉及这种化合物或其药物制剂用于医疗或用于病毒感染的治疗或预防方法，特别是对人类免疫缺乏病毒(HIV)感染和肝炎B病毒(HBV)感染的治疗或预防方法。

Description

作为抗病毒剂的4－[2－氨基－6－(环丙基氨基)－9H－嘌呤－9－基]－2－环戊烯－1－甲醇琥珀酸盐
本发明是涉及(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇的新盐或者其溶剂化物、含有这种化合物的药物制剂，并涉及这种化合物或其药物制剂用于医疗或者病毒性疾病的治疗或预防方法，特别是对人类免疫缺乏病毒(HIV)感染和肝炎B病毒(HBV)感染的治疗或预防方法。
(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇化合物及其抗病毒应用，特别是抗HIV感染的应用，已经在欧洲专利EP 0434450中描述过，其中也提出药物可接受的衍生物，特别是其盐类、酯类和这些酯的盐类，并且专门描述了该化合物的盐酸盐。
该化合物盐的应用是公知技术，上述化合物的酸性加成盐在EP0434450中已经描述过。预测该化合物任何特定盐及其少量该盐的物理特性是困难的，但是物理性能上的显著差别看作在制造中和含有该化合物药物产品制剂中的大量节省。
(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇化合物目前在临床观察试验中作为抗HIV药剂。现在对这种化合物的要求是在大规模制造中能制备成适宜于容易分离的形状和容易配制成用于人类治疗用药的可接受的产品的形状。我们发现，制造该化合物的游离碱产生一种新捕集溶剂的树胶，因此，它不适宜于大规模的纯化或者如果不增加纯化步骤，也不适宜用作药物制剂。
本发明的一个目的是提供一种(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-1甲醇的酸加成盐或者其溶剂化物，它们用等摩尔量的酸和这种母体化合物容易大规模制备、可再现性且收率高，制备出的盐稳定，比如通过快速有效地过滤，容易分离，并且药物可接受。
我们发现，上述化合物的琥珀酸酯盐比已公开的该盐酸盐优越，其优点是这种琥珀酸酯盐特别适宜于和有利于大规模制备，并且能用于制备人类治疗用药物制剂。
根据本发明的第一个方面，提供了(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇琥珀酸酯盐或者其溶剂化物，包括其水合物，以下均称为本发明的化合物。
本发明的其它方面包括：
a)本发明化合物用于医疗，特别是用于病毒感染的治疗或预防，具体说用于抗HIV或者HBV感染的治疗或预防。
b)治疗或预防人类病毒感染的方法，特别是治疗或预防人类HIV或HBV感染的方法，包括所述人类治疗使用本发明化合物的有效量的方法。
c)本发明化合物在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用，特别是制造用于治疗或预防HIV或者HBV感染的药物中的应用。
本发明的化合物特别适用于HIV感染的预防或治疗。
可以根据本发明治疗的由HIV感染引起的临床病情的实例，包括爱合症、或者相关临床病情如AIDS相关症侯群(ARC)、进行性多发淋巴结病(PGL)、卡波济氏肉瘤、血小板减少性紫癜，AIDS病有关的神精病病情，比如多发性脑脊髓硬化、或者热带的下肢轻瘫和抗HIV阳性抗体和HIV阳性病情，包括AIDS病无症状病人。
作为本发明的另一个特征，我们提供了制备本发明化合物的方法，包括将(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇和琥珀酸溶解在水中，优选的是等摩尔量，溶解于适宜的溶剂中，比如液体乙醇或者异丙醇中。这种溶液可方便地在回流条件下制备。随后冷却到周围环境温度时，本发明的化合物的结晶就从所述的溶液中沉淀出来，收率高。如果必要的话，可选择地水洗并重结晶，可用来提高该产品的纯度。通过快速和有效地过滤，大规模制造的方式，能够提供结晶形本发明的化合物。
本发明的化合物可以单独或者与其它治疗药剂并用作为适宜于治疗HIV感染的药物，比如核甙反式转录酶抑制剂(NRTIS)，如齐多夫定、扎西他宾、拉米夫定、地丹诺辛、斯他夫定、5-氯-2’，3’-二脱氧-3’-氟尿苷和(2R，5S)-5-氟-1-〔2-(羟基甲基)-1，3-恶硫氧烷基-5-基〕胞嘧啶，非NRTIS，如纳威拉平(nevirapine)和2-APA(腺苷酰磷酸腺苷)；HIV蛋白酶抑制剂，比如萨奎钠维尔(Saquinavir)或VX-478；其它抗HIV制剂，比如可溶性CD4；免疫调节剂，比如白介素II(interleukin II)、红细胞生成素、他卡来苏(tucaresol)；干扰素，比如α-干扰素。此外，本发明的化合物可以与适宜于治疗HBV感染的其他药剂并用，比如与拉米夫定、(2R，5S)-5-氟-1-〔2-(羟基甲基)-1，3-恶硫氧烷-5-基〕胞嘧啶，免疫调节剂和上述描述的干扰素并用。这种并用药物可以同时给药或者单独多次给药，以保证每次药剂给药的任何持续时间不降低它相加作用。
当本发明的化合物可能单独给药时，优选地首先介绍本发明化合物作为药物制剂，这是本发明的另一个特征。药物制剂包括本发明的化合物同时与一种或多种可接受的载体和任选的其它药剂。这类载体与制剂中的其它成份相配伍时必须是“可接受的”，并且对病人是无害的。
根据本发明的化合物通过以适合治疗的条件任何适宜途径给药，适宜的给药途径包括口腔、直肠、鼻、局部(包括经皮肤、颊和舌下)、阴道和不经肠的(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)。应当理解的是较好的给药途径比如将随病人的病情而变化。
对于每一种上述指出的应用和适应症，单个活性成份的需要量将取决于很多因素，包括被治疗病情的严重程度、病人的本身情况，最终取决于主治医师的判断。一般地讲，对每一种这类应用和适应症，适宜的有效剂量3～120mg/kg病人体重·天，优选的为6～90mg/kg病人体重·天，最优选为15-60mg/kg病人体重·天。如果必要，每天以适当的间隔分二次-三次、四次或更多次给药，也是可以的。
这种制剂对下列途径给药是适宜的：口腔、直肠、鼻、局部(包括颊的、舌下的)阴道或不经肠的(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)。这种制剂可以通常以单位计量形式表示，并且可以用制药技术中已知的任何方法制备。这些方法包括使活性成分与由一种或多种辅助成分组成的载体缔合步骤，一般情况下，这种制剂采用活性成分与液体载体或者细粉状固态载体或者上述两者一起进行均匀和紧密的制备，如果需要，可使产品成型。
适宜于口服的本发明制剂可以作成独立的包装单元，如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每一种制剂均含有预定量的活性组份，也可作为粉末或粒剂；作为水性液体或非水液体的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳液或者油包水的液体乳液。这种活性成份也可以作成丸剂或者糊剂或者含在内部的微脂粒。
片剂可以通过任意选择的与一种或多种辅助成份一起压缩或模压成型方法制备。压缩的片剂是将自由流动的形状如粉末或颗粒的活性成份与胶粘剂(即聚维酮、明胶、羟基丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、崩解剂(即淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮、交联羟甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂任意地混合，用适宜的机器压缩的方法制备成的。模压的片剂是将用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物混合物在适宜的机器中模压成的。该片剂可以任选地涂层或划痕，比如可以配制成慢释放或控制释放活性成份的片剂，并用改变羟基丙基甲基-纤维素的比例来提供所希望的释放型片剂。
胶囊可通过将疏松的或压缩的粉末任选地与一种或更多种添加剂充填或专用充填机充填制成的。适宜的添加剂例子包括胶粘剂，比如聚维酮、明胶、润滑剂、惰性稀释剂、片剂崩解剂。胶囊也可以制成含有颗粒或分解为更小单元的，以便提供成份慢释放或控制释放。这一点可以通过将原药、挤出用酸(即微结晶纤维素)、稀释剂，如乳糖的湿混合物挤出或成球而制成的。这样生产的球型胶囊可以涂上一层半渗透膜(例如乙基纤维素，Eudragit WE 30D)，以生产出缓释性能的胶囊。
对于眼或其它外部组织，比如嘴和皮肤的感染，这种制剂优选地配成含有一定量活性成份的局部软膏或乳剂，例如其活性成份含量为0.075％～20％(重量/重量)，优选的为0.2％～15％(重量/重量)，最优选的为0.5％～10％(重量/重量)。当配制成软膏时，活性成份可以或者以石蜡为软膏基或者以水掺混物为软膏基使用。换句话说，活性成份可以配成水包油乳剂或油包水的乳剂。
如果希望，乳剂基的水相可以包括：比如至少40％-45％(重量/重量)的多羟基醇，即含有两个或多个羟基的醇，比如丙二醇、丁基-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇以及它们的混合物。局部制剂希望能够包括使活性成份通过皮肤或其它有效部位增强吸收率或渗透率的化合物。这些真皮渗透增强剂包括二甲基硫氧化物及其有关相似物。
本发明乳液的油相可以由已知方法中的已知成份制成。当油相仅仅包括乳化剂时，希望包括至少一种带有脂肪或油的乳化剂或带有脂肪和油两者的乳化剂。优选的亲水乳化剂包括同时带有以酸作为稳定剂的疏水乳化剂，包括油和脂肪两者的也是优选的乳化剂。同时有或没有稳定剂的乳化剂配制而成的叫做乳化蜡，这种蜡同时与油和/或脂肪配制出生成乳剂制剂的油分散相的乳化软膏基。
适用于本发明制剂的乳化剂和稳定剂包括吐温-60、司盘-80、鲸蜡十八烷醇、十四烷醇、甘油基单硬脂酸酯和月桂酸硫酸钠。
(1S，4R)顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇化合物可以根据欧洲专利0434450或PCT申请No GB/9500225合成，这里作为参考被引入。
琥珀酸是工业化的产品(阿尔德里奇化学公司，多塞特郡，英格兰)。实例A
(1R，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇琥珀酸酯盐的制备。
将溶于纯乙醇(96ml)中的(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-基〕-2-环戊烯-1-甲醇(30.93g，0.102摩尔)溶液加入到溶于水(130ml)中的琥珀酸(阿尔德里奇，99％，12.15g，0.102摩尔)的溶液中。将该混合物升温回流，得到的溶液用活性炭(0.4g)处理，通过塞力特硅藻土垫层过滤，随着该溶液慢慢地冷却到环境温度生成浅黄色结晶(38.0g)。将这种固体在水(500ml)中重结晶，得到(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇琥珀酸酯，其为白色粉末(34.9g，80％)，熔点168℃-169℃；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：l2.70-11.70(brm，2，2，羧酸基H)，7.62(s，1，嘌呤CH)，7.30(d，J＝4.1Hz)，6.10(m，1，＝CH)，5.90-5.75(m，3，＝CH和NH2)，5.40(m，1，NCH)，5.20-4.50(brm，1，OH)，3.46(d，J＝5.9Hz，2，OCH2)，3.10(brm，1，环丙基的CH)，2.85(brm，1，CH)，2.70-2.50(m，1，CH)，2.40(s，4，2  琥珀酸酯的CH2)，1.70-1.50(m，1，CH)，0.75-0.50(m，4，2环丙基的CH2)。
C14H18N6O.C4H6O4.0.50H2O的分析：
计算值：C，52.29；H，6.09；N，20.33；
实测值：C，52.33；H，6.09；N，20.38。实例B：片剂制剂
下列制剂A、B、C的制备方法：将各成分与聚维酮溶液一起湿法造粒，然后加入硬脂酸镁，并且压缩成型。制剂A
                     mg/片剂       mg/片剂
(a)活性成份           250            250
(b)乳糖B.P.           210            26
(c)聚维酮B.P.         15             9
(d).淀粉乙醇酸钠      20             12
(e)硬脂酸镁           5              3
                      500            300制剂B
                     mg/片剂         mg/片剂
(a)活性成份           250             250
(b)乳糖               150             -
(c)Avicel PH101       60              26
(d)聚维酮B.P.         15              9
(e)淀粉乙醇酸钠       20              12
(f)硬脂酸镁           5               3
                      500             300
制剂C(控制释放制剂)
这种制剂的制法是将各成份(见下)与聚维酮溶液一起湿法造粒，然后加入硬脂酸镁并压缩成型。
                             mg/片剂
(a)活性成份                    500
(b)羟基丙基甲基纤维素          112
(Methocel K4M Premium)
(c)乳糖B.P.                    53
(d)聚维酮B.P.C.                28
(e)硬脂酸镁                    7
                               700
胶囊的制备方法：将活性成分分散于卵磷脂油和花生油中，并将该分散液装填到柔软的有弹性的胶囊中。
制剂C(控制释放胶囊)
下述控制胶囊制剂的制备方法：用挤出机将成份a，b，c挤出，然后将挤出物做成球型并干燥。将干燥的颗粒涂上能控制释放的薄膜(d)，并将其装填到两片硬胶囊中。
                             mg/胶囊
(a)活性成份                   250
(b)微晶纤维素                 125
(c)乳糖BP                     125
(d)乙基纤维素                 13
                              513
实例D：可注射的制剂
活性成份                               0.200g
无菌的、无焦精的磷酸酯缓冲剂(pH7.0)加到 10ml
将活性成份溶于大部分磷酸酯缓冲剂(35-40℃)中，然后接近整个体积，通过无菌的微孔过滤器过滤到10ml无菌的琥珀色的玻璃小药水瓶中(1型)，并且用无菌的瓶塞塞紧，外面密封。
实例E   肌肉内注射制剂
  活性成份                  0.20g
  苄基醇                    0.10g
  糖糠醛75                  1.45g
  注射用水      加到        3.00ml
活性成份溶解于糖糠醛中，然后加入苄基醇并溶解，再加入水直到3ml。然后将该混合物经无菌微孔过滤器过滤，密封于无菌的3ml玻璃小药瓶中(1型)。
实例F                        糖浆悬浮液
  活性成份                    0.2500g
  山梨糖醇溶液                1.5000g
  丙三醇                      2.0000g
  可分散纤维素               0.0750g
  苯甲酸钠                   0.0050g
  香料，Peach 17.42.3 169    0.0125ml
  净化水         加到        5.0000ml
苯甲酸钠溶解于部分净化水中和加入山梨糖醇溶液，加入活性成份，并且分散其中。增稠剂(可分散纤维素)分散于丙三醇中。将这两种分散液进行混合，用净化水加到所需要的体积。
实例G：栓剂
                                              mg/栓剂
  活性成份(631m)                               250
  硬脂肪，BP(Witepsol H15-Dynamit No Bel)      1770
                                               2020
*这种活性成份以粉末状应用，该粉末至少90％颗粒的直径为63μm或更小。
五分之一Witepsol H15在最高温度为45℃的蒸汽夹套锅中熔融。该活性成分通过200μm分子筛筛分，并加到熔融的碱中用装有切头的Silverson装置混合，直到达到均匀分散为止，该混合物在45℃下保温，剩余的Witepsol H15加到该悬浮液中，并加以搅拌，以保证均匀混合。全部悬浮液通过2501m不锈钢筛，并且连续搅拌，然后冷却到40℃。在38℃～40℃下，2.02g的混合物装填到适宜塑料模具中，然后将栓剂冷却到室温。
实例H  阴道栓剂。
                                 mg/栓剂
  活性成份631m                    250
  无水葡萄糖                      380
  马铃薯淀粉                      363
  硬脂酸镁                        7
                                  1000
上述成份直接混合，将制得的混合物直接压缩得到阴道栓剂。
实例I局部制剂
                                     乳剂
  活性化合物                         5.00g
  丙三醇                             2.00g
  十六烷脂肪醇                       6.75g
  月桂酸硫酸钠                       0.75g
  白色软质石蜡                       2.50g
  液体石蜡                           5.00g
  氯化甲酚                           0.10g
  净化水                      加到   100.00g
将活性化合物溶解在净化水和丙三醇的混合物中，加热到70℃。同时将其余组份加热到70℃。同时将两部分加入和乳化，冷却并装填到容器中。

Claims (8)

1.(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇琥珀酸酯盐。
2.根据权利要求1所述化合物的溶剂化物。
3.根据权利要求1所述化合物的水合物。
4.根据权利要求1-3中任何一项的所述的化合物在制造用于治疗或预防病毒感染的药物方面的用途。
5.制备权利要求1所述化合物的方法，该方法包括将溶于适宜溶剂中的(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇与溶于水中的琥珀酸在能生成权利要求1的化合物的条件下进行混合。
6.含有根据权利要求1-3中任何一项所述的化合物和至少一种药物上可接受的载体的药物制剂。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于制成片剂或者胶囊。
8.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于适于不经肠给药。
CN95194789A 1994-08-26 1995-08-25 作为抗病毒剂的4－[2－氨基－6－(环丙基氨基)－9h－嘌呤－9－基]－2－环戊烯－1－甲醇琥珀酸盐 Expired - Lifetime CN1051550C (zh)

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