CN1306430A - 用于治疗hiv感染的含有vx478、叠氮胸苷和/或1592u89的复方制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及[3R*(1R*,2S*)]－[3－[[(4－氨基苯基)磺酰基](2－甲基丙基)－氨基]－2－羟基－1－苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢－3－呋喃基酯(141W94)、3’－叠氮基－3’－脱氧胸苷(叠氮胸苷)和(1S,4R)－顺－4－[2－氨基－6－(环丙基氨基)－9H－嘌呤－9－基]－2－环戊烯－1－甲醇(1592U89)的治疗用复方制剂,该复方制剂具有抗HIV活性。本发明还涉及含有所述复方制剂的药物组合物及其治疗HIV感染、包括对核苷和/或非核苷抑制剂耐药的HIV突变体感染的用途。

Description

用于治疗HIV感染的含有VX478、 叠氮胸苷和/或1592U89的复方制剂
本发明涉及3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯(其它名称：(3S)-四氢-3-呋喃基-N-((1S,2R)-3-(4-氨基-N-异丁基苯磺酰氨基)-1-苄基-2-羟基-丙基)氨基甲酸酯，4-氨基-N-((2syn,3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺，141W94,VX-478)、3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(叠氮胸苷)和(1S,4R)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇(1592U89)的治疗用复方制剂，该复方制剂具有抗HIV活性。本发明还涉及含有所述复方制剂的药物组合物及其治疗HIV感染、包括对核苷和/或非核苷抑制剂耐药的HIV突变体感染的用途。
叠氮胸苷是目前公认的一种用于治疗和/或预防HIV感染、包括相关的临床病症如AIDS、AIDS相关性综合症(ARC)、AIDS痴呆综合症(ADC)以及对患有无症状HIV感染或抗-HIV抗体呈阳性的患者进行治疗的非常重要且有效的化疗剂。用叠氮胸苷治疗可延长无症状HIV感染患者的无疾病间期并延缓有症状患者的死亡。
随着叠氮胸苷在治疗所述感染和病症中的广泛临床应用，现已发现在某些经过了长期治疗的情况中，病毒可能会对叠氮胸苷产生一定程度的抗药性，从而失去了对药物的敏感性。
治疗剂1592U89(欧洲专利说明书EP0434450)是一种非常有希望的抗-HIV化疗剂的候选药物(抗病毒研究的国际会议，1995年4月23日)，该药物具有很强的抗HIV活性，细胞毒性低并且极易渗透到脑内，这对于治疗AIDS和与HIV有关的中枢神经系统疾病如ADC是非常重要的。
4-氨基-N-((2syn,3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺(141W94)是一种具有HIV天冬氨酰蛋白酶抑制活性的磺胺药物。141W94特别适用于抑制HIV-1和HIV-2病毒。病毒蛋白前体的加工需要病毒编码的蛋白酶，该蛋白酶是病毒复制所必需的。干扰蛋白前体的加工可以抑制感染性病毒颗粒的形成。因此，病毒蛋白酶的抑制剂可用于预防或治疗慢性和急性病毒感染。
目前对HIV感染的治疗很大程度上依赖于使用核苷逆转录酶抑制剂如叠氮胸苷、双脱氧腺苷(ddI)、扎西他宾(ddC)和stavudine(d4T)的单独治疗。但是，这些药物最终将会因为出现HIV抗药性突变体或由于毒性而使效力降低。因此，需要新的治疗方法。
叠氮胸苷与ddC或ddI的复方制剂在HIV感染的患者中显示出了很有前景的结果(新英格兰医学杂志，1992,329(9)581-587，以及ProgramAbstract 1993 9R AIDS国际会议，摘要US-B25-1)。但是，应当注意到这些结果是令人惊奇的，因为具有相同作用位点的药物通常是拮抗性的或相加的(Rev Infect.Dis,1982,4,255-260)。
出人意料的是，现已发现通过将141W94、叠氮胸苷和1592U89联合可以生成协同的抗HIV效果。本发明的特点是，使用该药物复方制剂可以产生协同的抗病毒效果、更完全的病毒抑制作用、在更长的时间内抑制病毒、防止抗药性HIV突变体的出现并且更好地控制与药物有关的毒性。
本发明提供含有141W94或其生理功能性衍生物、叠氮胸苷或其生理功能性衍生物和1592U89或其生理功能性衍生物的复方制剂。
可以理解，叠氮胸苷可以以酮或烯醇互变异构体的形式存在，该互变异构体形式的用途也包括在本发明的范围内。1592U89通常以基本不含相应对映体的形式提供，也就是说相应对映体的含量不超过5％(重量)、优选不超过2％(重量)、特别是不超过1％(重量)。
本文所用的术语“生理功能性衍生物”包括141W94、叠氮胸苷或1592U89的所有生理可接受的盐、醚、酯、所述酯的盐；或这些化合物及其生理功能性衍生物的溶剂化物；或在施用于接受者后能够提供(直接地或间接地)所述化合物或其抗病毒活性代谢物或残留物的其它化合物。
根据本发明，优选的酯彼此独立地选自：(1)羧酸酯，其中，酯基中羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如甲基、正丙基、叔丁基或正丁基)、环烷基、烷氧基烷基(例如甲氧甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基选择性取代的苯基)或氨基；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)和(4)膦酸酯。除非另有说明，这些酯中所存在的任何烷基部分均优选含有1-18个碳原子，特别是含有1-6个碳原子，更优选含有1-4个碳原子。这些酯中所存在的任何环烷基部分均优选含有3-6个碳原子。这些酯中所存在的任何芳基部分均优选含有苯基。以上所提到的所有化合物均包括它们的生理可接受的盐。
特别优选的酯是叠氮胸苷的单、二和三磷酸酯，或在施用于人体后能够提供(直接或间接地)所述单、二和三磷酸酯的其它化合物。
优选的1592U89的衍生物是(-)卡波佛的三磷酸酯。
141W94、叠氮胸苷或1592U89及其生理可接受衍生物的生理可接受盐的例子包括从适宜的碱衍生出的盐，例如碱金属盐(例如钠盐)、碱土金属盐(例如镁盐)、铵盐或NX4 +(其中X是C1-4烷基)。氢原子或氨基的生理可接受盐包括有机羧酸如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、琥珀酸；有机磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸和无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的盐。化合物的羟基的生理可接受盐包括所述化合物的阴离子与适宜的阳离子如Na+、NH+和NX4 +(其中X是C1-4烷基)的盐。
对于治疗应用，141W94、叠氮胸苷和1592U89的盐应是生理可接受的，即它们应从生理可接受的酸或碱制得。但是，不是生理可接受的酸或碱的盐也是有用的，例如，可用于制备或纯化生理可接受的化合物。所有的盐、无论其是否是从生理可接受的酸或碱制得的，均包括在本发明的范围内。
优选的1592U89的盐是琥珀酸盐和半硫酸盐。
141W94或其生理功能性衍生物、叠氮胸苷或其生理功能性衍生物和1592U89或其生理功能性衍生物的复方制剂以下将称为本发明的复方制剂。
本发明还提供本发明的复方制剂用于治疗HIV感染的用途，所述HIV感染包括对核苷抑制剂、特别是叠氮胸苷、拉米夫定、ddI、ddC或d4T或其复方制剂以及非核苷抑制剂如奈韦拉平(BI-RG-587)、洛韦胺(α-APA)和delavridine(BHAP)耐药的HIV突变体的感染。此外，本发明的复方制剂特别适用于治疗AIDS及相关的临床病症如AIDS相关性综合征(ARC)、进行性扩散性淋巴结病(PGL)、卡波济氏肉瘤、血小板减少性紫癜、AIDS相关性神经病如AIDS痴呆综合征、多发性硬化或热带性下肢轻瘫，以及抗-HIV抗体阳性和HIV阳性的情况，包括无症状的患者。
另一方面，本发明提供在感染的动物例如哺乳动物、包括人中治疗HIV感染的方法，该方法包括，将所述动物用治疗有效量的141W94、叠氮胸苷和1592U89或它们的生理功能性衍生物的复方制剂进行治疗。
本文所述的治疗包括预防以及治疗已经确定的感染或症状。
可以理解，复方制剂的化合物可以以相同或不同的药物制剂形式同时给药或者顺序给药。如果是顺序给药，则第二种和第三种活性成分给药的延迟不应导致活性成分联合用药的协同治疗效果的损失。还应当理解，141W94、叠氮胸苷和1592U89或它们的生理功能性衍生物，无论是同时给药或是顺序给药，均可以单独地进行给药或以混合物或其任意组合的形式给药。优选将141W94、叠氮胸苷和1592U89以分别的药物制剂同时或顺序给药，更优选同时给药。
本发明还提供141W94在生产药物中的用途，所述药物用于和叠氮胸苷及1592U89同时给药或顺序给药，分别用于治疗和/或预防HIV感染和上述的有关临床病症。可以理解，141W94、叠氮胸苷或1592U89或其各种组合形式均可用于生产上述药物。
在例如1-20∶1-20∶1-10(重量)、优选1-10∶1-10∶1-5(重量)、特别是1-3∶1-3∶1-2(重量)的比例下，可以观察到141W94、叠氮胸苷和1592U89或它们的生理功能性衍生物的复方制剂的协同效果。141W94∶叠氮胸苷：1592U89的常用比例包括1.5∶1∶1、2∶1∶1、3∶1∶1和4∶1∶1。
复方制剂中各化合物的用量通常为在单独使用时能够显示出抗病毒活性的量。
当然，有效地作为抗HIV剂所需的141W94、叠氮胸苷和1592U89复方制剂的量可以变化并最终应由医师决定。应考虑的因素包括给药途径和制剂的性质、动物的体重、年龄和一般情况，以及所治疗疾病的性质和严重程度。
通常，对人给药时，141W94的适宜剂量为5-100mg/kg体重/天，最好是8-70mg/kg体重/天，优选8-50mg/kg体重/天。
叠氮胸苷的适宜剂量为3-120mg/kg体重/天，优选6-90mg/kg体重/天，更优选10-30mg/kg体重/天。
通常，对人给药用于治疗HIV感染时，1592U89的适宜剂量为0.1-100mg/kg患者体重/天，优选0.5-50mg/kg体重/天，首选7-30mg/kg体重/天。
除非另有说明，活性成分的重量均以药物本身计算。对于141W94、叠氮胸苷、1592U89的生理功能性衍生物或它们的溶剂化物，该数值应成比例的增加。优选将所需的剂量在一天内分成一个、两个、三个、四个、五个、六个或多个亚剂量以适当的间隔给药。这些亚剂量可以以单位剂量的形式给药，例如每单位剂量形式含有1-1500mg、优选5-1000mg、首选10-700mg活性成分。或者，可以根据患者病情的需要以连续输注的形式给药。
可以称为活性成分的复方制剂组分可以以常规方式向动物、例如哺乳动物包括人给药进行治疗。
尽管可以将复方制剂的活性成分以原料化学产品的形式给药，但优选将它们以药物制剂的形式给药。本发明的药物制剂含有本发明的复方制剂和一种或多种可药用载体或赋形剂以及选择性的其它治疗剂。所述载体必需能够与配方中的其它成分相容并且对接受者本身无害。当复方制剂的各组分是分别进行给药时，通常将它们均以药物制剂的形式给药。除非另有说明，此后所指的制剂是指含有复方制剂或其组分的制剂。
141W94、叠氮胸苷和1592U89或它们的生理功能性衍生物的复方制剂通常可以是单位剂型的药物制剂的形式。适当的单位剂型制剂含有50mg-3g，例如100mg-2g各活性成分。
还可以将任意两种活性成分混合制成单位剂型，用于和第三种活性成分同时或顺序给药，例如，一般的单位制剂可以含有141W94和叠氮胸苷各50mg-3g，优选141W94和叠氮胸苷各100mg-2g；或141W94和1592U89各50mg-3g，优选141W94和1592U89各100mg-2g。
另一方面，本发明还提供含有选自141W94、叠氮胸苷和1592U89或它们的生理功能性衍生物的至少两种活性成分和可药用载体的单位剂型。
可以理解，施用选自141W94、叠氮胸苷和1592U89的两种活性化合物是本发明的必要部分，并优选在施用剩余的第三种活性成分前进行。优选141W94和叠氮胸苷以及141W94和1592U89的复方制剂。
此外，我们发现，当将上述化合物联合时，也可以观察到协同效果。
又一方面，本发明提供含有选自141W94、叠氮胸苷和1592U89的两种化合物的复方制剂，条件是这两种化合物不是叠氮胸苷和1592U89。优选含有141W94和1592U89的复方制剂。所述双组分复方制剂中的组分比例通常与本发明的三组分复方制剂中相关化合物的比例相同。
药物制剂通常以“患者用包装(patient packs)”开处方给患者，该包装将整个疗程包在一个包装盒内，通常为发泡包装。患者用包装优于传统的处方，因为药剂师将大包装(bulk supply)分成了患者用的药物小包装，从而使患者总会得到包含在患者用包装中的包装说明书，而在传统处方中通常没有。结果已经证实加入包装说明书可以改善患者对医师指导的依从性，从而使治疗更为有效。
可以理解，本发明的另一个优点是通过使用单一的患者用包装或每种制剂的患者用包装来服用本发明的复方制剂，而在该患者用包装中带有说明书，用于指导患者正确使用本发明复方制剂。
另一方面，本发明提供含有至少一种本发明复方制剂中的活性成分141W94、叠氮胸苷或1592U89以及含有本发明复方制剂的使用指导说明书的双包装或三包装。
本发明的另一个特点是还提供含有相关但分别给药的141W94或其生理功能性衍生物以及叠氮胸苷或其生理功能性衍生物和1592U89或其生理功能性衍生物的两者中的至少一种的患者用包装。
制剂包括适于口服、直肠、鼻内、局部(包括经皮、颊部和舌下)、阴道内或胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内和真皮内)给药的制剂。所述制剂通常可以是单位剂型并且可以通过药剂学领域熟知的任何方法进行制备。这些方法代表了本发明的另一个特点，该方法包括将相关活性成分与载体混合的步骤，载体包括一种或多种助剂。通常，所述制剂通过将活性成分与液体载体或细的固体载体或上述两种载体均匀、紧密地混合而制得，如需要，可将产物成型。
适于口服给药的本发明的制剂可以是离散单元例如含有预定量活性成分的胶囊、caplet、扁囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在含水或不含水液体中的溶液或混悬液；或是水包油乳液或油包水乳液。活性成分还可以是大丸剂、干药糖剂或糊剂。
片剂可以通过压制或模制而制得，可选择性地加入一种或多种助剂。压制的片剂可通过在适宜的机器中将自由流动形式(如粉末或颗粒形式)的活性成分压片而制得，并可选择性地掺入粘合剂(例如聚维酮、明胶、羟丙甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉甘醇酸钠、交联的聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。模制的片剂可通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物在适宜的机器中模制得到。可将片剂选择性地进行包衣或划痕，并可将其配制成可以缓释或控释其活性成分的剂型，例如，使用各种比例的羟丙甲基纤维素来达到所需的释放曲线。可将片剂选择性地用肠溶包衣进行包衣，以便能在胃部之外的肠道部分释放。
适于在口内局部给药的制剂包括：活性成分包含在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的糖锭；活性成分包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的软锭剂；以及活性成分包含在适宜液体载体中的漱口剂。用于直肠给药的制剂可以是含有适宜基质如可可脂或水杨酸酯的栓剂形式。
局部给药还可以采用经皮离子透入装置。
适于阴道内给药的制剂可以是阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂，含有活性成分以及本领域已知的适宜载体。
其中的载体是固体的直肠给药用药物制剂首选为单位剂型的栓剂。适宜的载体包括可可脂和本领域常用的其它材料。栓剂可以通过将活性成分与软化或熔融的载体混合，随后冷却并在模具中成型而制得。
适于胃肠外给药的制剂包括：含水和不含水的等渗无菌注射液，该注射液可含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和可以使该制剂与接受者的血液等渗的溶质；可含有悬浮剂和增稠剂的含水和不含水无菌混悬液；用于将化合物定向于血液成分或一种或多种器官的脂质体或其它微粒。该制剂可以封装在单剂量或多剂量密封容器，例如安瓿和小瓶，并可在冷冻干燥条件下保存，从而仅需在临用前加入无菌液体载体如注射用水即可。临时注射液和混悬液可用前述的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
优选的单位剂型制剂是含有前述每日剂量或每日亚剂量的活性成分或这些剂量的适当的部分量的制剂。
应当理解，除上述具体提到的成分外，本发明的制剂还可含有用于所述制剂类型的本领域的常规试剂，例如，适用于口服给药的制剂可含有例如甜味剂、增稠剂和矫味剂等试剂。
本发明复方制剂的化合物可以通过常规方法制得。叠氮胸苷可以通过例如美国专利4724232中所述的方法制备，本文引入该文献作为参考。叠氮胸苷还可从Aldrich化学公司，Milwaukee,WI 53233,USA得到。
141W94可以通过PCT申请WO 94/05639中所述的方法制备，本文引入该文献作为参考。
1592U89可以通过EP0434450或PCT申请PCT/GB/4500225中所述的方法制备，本文引入该文献作为参考。
以下实施例仅以说明为目的，并不想以任何方式限制本发明的范围。“活性成分”指141W94、叠氮胸苷、1592U89或它们的混合物或任何上述化合物的生理功能性衍生物。
实施例1：片剂
以下制剂A、B和C通过将各成分用聚维酮的溶液湿法制粒，然后加入硬脂酸镁并压片而制得。
制剂A
                    mg/片
活性成分            250
乳糖B.P.            210
聚维酮B.P.          15
淀粉甘醇酸钠        20
硬脂酸镁            5
                    500
制剂B
                            mg/片
活性成分                    250
乳糖B.P.                    150
Avicel PH 101               60
聚维酮B.P.                  15
淀粉乙醇酸钠                20
硬脂酸镁                    5
                            500
制剂C
                            mg/片
活性成分                    250
乳糖B.P.                    200
淀粉                        50
聚维酮                      5
硬脂酸镁                    4
                            359
以下制剂D和E通过将混合的活性成分直接压片制得。制剂E中的乳糖是直接压片型的(Dairy Crest-“Zeparox”)。
制剂D
                            mg/片
活性成分                    250
预胶化淀粉NF15              150
                            400
制剂E
                            mg/片
活性成分                    250
乳糖B.P.                    150
Avicel                      100
                            500
制剂F(控释制剂)
该制剂通过将各成分用聚维酮的溶液湿法制粒，然后加入硬脂酸镁并压片而制得。
                            mg/片
活性成分                    500
羟丙甲基纤维素              112
(Methocel K4M Premium)
乳糖B.P.                    53
聚维酮B.P.                  28
硬脂酸镁                    7
                            700
药物释放持续约6-8小时，12小时后结束。
实施例2：胶囊剂
制剂A
胶囊剂通过将实施例1中的制剂D的各成分混合并填充到两节的硬明胶胶囊中制得。制剂B(见下)以相同的方式制备。
制剂B
                      mg/胶囊
活性成分              250
乳糖B.P.              143
淀粉乙醇酸钠          25
硬脂酸镁              2
                      420
制剂C
                      mg/胶囊
活性成分              250
Macrogel 4000 B.E     350
                      600
制剂C的胶囊通过将Macrogel 4000 B.P.熔融，将活性成分分散在熔融物中并将该熔融物填充到两节的硬明胶胶囊中制得。
制剂D
                      mg/胶囊
活性成分              250
卵磷脂                100
花生油                100
                      450
制剂D的胶囊可通过将活性成分分散在卵磷脂和花生油中，然后将该分散液填充到软的弹性明胶胶囊中制得。
制剂E
                      mg/胶囊
活性成分              150.0
维生素E TPGS            400.0
聚乙二醇400 NF          200.5
丙二醇USP               39.5
将4公斤(kg)维生素E TPGS(来自Eastman Chemical Co.)于50℃下加热至液化。向该液化的维生素E TPGS中加2.005kg加热至50℃的聚乙二醇400(PEG400)(低醛，＜10ppm，来自Union Carbide或Dow化学公司)并混合至形成均匀的溶液。将得到的溶液加热至65℃，将1.5kg活性成分溶于液化的维生素E TPGS和PEG400中。室温下加入0.395kg丙二醇并混合至形成均匀的溶液。将溶液冷却至28-35℃。然后将该溶液脱气。优选将该混合物用胶囊填充机在28-35℃下，以填充重量等于150mg不含挥发性物质的化合物包封在12号长椭圆形的白色不透明软明胶胶囊中。将胶囊壳干燥至水分含量恒定为3-6％，壳硬度为7-10牛顿，然后置于适宜的容器中。
制剂F(控释胶囊)
如下控释胶囊制剂通过将成分a、b和c用挤出机挤出，随后将挤出物成球并干燥。然后将干燥的微球用控释膜(d)进行包衣并填充到两节的硬明胶胶囊中。
                                  mg/胶囊
(a)         活性成分              250
(b)         微晶纤维素            125
(c)         乳糖B.P.              125
(d)         乙基纤维素            13
                                  513
实施例3：可注射制剂
制剂A
                                mg
活性成分                        200
0.1M盐酸溶液或
0.1M氢氧化钠溶液适量至pH        4.0-7.0
无菌水适量至                    10ml
将活性成分溶于大部分水(35℃-40℃)中并用适量盐酸或氢氧化钠溶液将pH调至4.0-7.0。然后加水至所需体积，用无菌微孔滤纸过滤到无菌的10ml琥珀色玻璃小瓶(1型)中，用无菌塞密封后包封。
制剂B
活性成分                                 125mg
无菌、无热源，pH7磷酸盐缓冲液，适量至    25ml
实施例4：肌肉内注射液
活性成分                                 200mg
苄醇                                     0.10g
四氢呋喃聚乙二醇醚75(Glycofurol 75)      1.45g
注射用水适量至                           3.00ml
将活性成分溶于四氢呋喃聚乙二醇醚。然后加入苄醇并溶解，加水至3ml。然后将混合物用无菌微孔滤纸过滤并密封在无菌的3ml琥珀色玻璃小瓶(1型)中。
实施例5：糖浆
活性成分                                 250mg
山梨糖醇溶液                             1.50g
甘油                                     2.00g
苯甲酸钠                                 0.005g
矫味剂，桃味17.42.3169                   0.0125ml
纯净水适量至                             5.00ml
将活性成分溶于甘油和大部分水的混合物中。然后向该溶液中加入苯甲酸钠水溶液，随后加入山梨糖醇溶液，最后加入矫味剂。用纯净水加至所需体积并充分混合。
实施例6：栓剂
                                        mg/胶囊栓剂
活性成分                                250
硬脂B.P.(Witepsol H15-Dynamit Nobel)    1770
                                        2020
将五分之一的Witepsol H15在蒸汽夹套锅中于45℃的最高温度下熔融。将活性成分用200μm的筛过筛，然后在用带有切割头(cutting head)的Silverson搅拌下加入到熔融的基质中，直至形成光滑的分散体。将混合物保持在45℃，将剩余的Witepsol H15加入到该混悬液中并搅拌，以确保混合均匀。将全部混悬液通过250μm不锈钢筛，然后在连续搅拌下冷却至45℃。在38℃-40℃的温度下，将2.02g混合物填充到适宜的2ml塑料模具中。将该栓剂冷却至室温。
实施例7：阴道栓
                                           mg/粒阴道栓
活性成分                                   250
无水葡萄糖                                 380
土豆淀粉                                   363
硬脂酸镁                                   7
                                           1000
将上述成分直接混合并将得到的混合物直接压制得到阴道栓。
生物学试验结果
最高和最低血浆浓度
该研究中所用的毫摩尔浓度的最高和最低值来自于临床测定的最高和最低血浆浓度。这些数值用来反映当使用治疗剂量的各药物作为单一试剂时，在患者体内达到的真实的最高和最低浓度。
单独的或复方形式的抗病毒活性
抗HIV试验：若无另外说明，培养用1型人T细胞亲淋巴性病毒转化的细胞系MT4并用HIV-1 3B毒株或MN毒株(AdvancedBiotechnologies Inc.,Columbia,Maryland)以造成MT4细胞生长减少50％所需量的10倍(10×TCID50,2×104噬菌斑形成单位/孔)感染。还制备模拟感染的细胞。培养1小时后，将细胞用移液管以12×104细胞/孔的量移到96孔平板上。所述孔中含有不同浓度的叠氮胸苷和最高或最低血浆浓度的141W94和1592U89。将感染的T-类淋巴母细胞培养5天以便进行HIV-1介导的生长抑制。然后用28μl 5％Nonidet P-40(Sigma)的磷酸盐缓冲液(PBS)处理并将60μl样品转移到底部铺有滤纸的96孔平板(Idexx Corp.)上。将平板置于自动分析仪(Idexx Screen Machine)内，该仪器向各孔中加入propidium碘化物，完成一系列的洗涤，然后测定生成的荧光(E)。已证实荧光与细胞数直接相关，从而可对HIV-1介导的细胞病变作用(CPE)进行定量。经测定，未感染的细胞具有0％CPE，感染的未处理细胞具有100％的CPE。对HIV-1诱导CPE的抑制作用百分比和IC95(95％抑制浓度)进行了测定。
图1图示说明了141W94(0.1μM)、叠氮胸苷(0.06μM)和1592U89(0.35μM)联用和141W94、叠氮胸苷和1592U89单独使用的比较结果。
双组分复方制剂：141W94和1592U89
用经HIV-4 ⅢB毒株感染的MT2细胞一式三份制备体外剂量反应基质。为了引起蛋白质结合作用，向含有10％胎牛血清的组织培养液中补充人血清蛋白α1酸糖蛋白(1mg/ml)和白蛋白(40mg/ml)。用MacSynergy Ⅱ程序构建1592U89和141W94的三维药物相互作用表面。相对于Bliss Independence零参考模型的分析表明，该复方制剂具有协同作用，协同量超过100(99％置信度)。将所列数据用Greco等提出的用于定量药物相互作用之等式的全参数形式进行分析，也证实了协同作用。以下列出了参数，置信区间为95％。
    EC60,141w   m141w     EC50.1592u   m1592u     α             对照效果估计值  394nM        2.20       626nM     1.60      1.14       99.99％95％Cl  365-422      2.05-2.36  595-656   1.51-1.68 0.53-1.75  99.98-100.0
EC50为半数最高反应浓度。“m”为斜率参数。α为协同作用参数。不包括0.0的+α和95％的置信区间表明具有统计学意义的协同作用。两种方法均表明了该方法制剂具有显著的协同作用。

Claims (21)

1．一种复方制剂，含有3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯、叠氮胸苷和(1S,4R)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇。
2. 一种复方制剂，含有选自3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯、叠氮胸苷和(1S,4R)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇的两种化合物，条件是这两种化合物不是叠氮胸苷和(1S,4R)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇。
3．一种复方制剂，含有3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯或其生理功能性衍生物、叠氮胸苷或其生理功能性衍生物和(1S,4R)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇或其生理功能性衍生物。
4．权利要求2的复方制剂，含有3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯或其生理功能性衍生物、叠氮胸苷或其生理功能性衍生物和(1S,4R)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇或其生理功能性衍生物。
5．权利要求3的复方制剂，其中3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯：叠氮胸苷：(1S,4R)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇的比例为1-20∶1-20∶1-10(重量)。
6．权利要求1-5中任意一项的复方制剂用于治疗。
7．含有权利要求1或5的复方制剂以及一种或多种可药用载体的药物制剂。
8．单位剂量形式的权利要求7所述的制剂。
9．在感染的动物中治疗HIV感染的方法，该方法包括用治疗有效量的权利要求1-4中任意一项所定义的复方制剂处理所述动物。
10．权利要求9的方法，其中至少两种复方制剂的组分是同时给药。
11．权利要求9的方法，其中至少两种复方制剂的组分是顺序给药。
12．权利要求9的方法，其中的复方制剂以单独的组合制剂给药。
13．权利要求9-12中任意一项的方法，其中所述动物是人。
14．3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯在生产用于和叠氮胸苷和(1S,4R)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇同时或顺序给药以治疗和/或预防HIV感染的药物中的用途。
15．叠氮胸苷在生产用于和3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯或(1S,4R)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇同时或顺序给药以治疗HIV感染的药物中的用途。
16．(1S,4R)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇在生产用于和3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯或叠氮胸苷同时或顺序给药以治疗HIV感染的药物中的用途。
17．叠氮胸苷、3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯和(1S,4R)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇在生产用于治疗和/或预防HIV感染的药物中的用途。
18．权利要求14-17中任意一项所述的用途，用于治疗对核苷或非核苷抑制剂耐药的HIV感染。
19．权利要求14-17中任意一项所述的用途，用于治疗AIDS。
20．权利要求14-17中任意一项所述的用途，用于治疗AIDS相关性病症或AIDS痴呆综合征。
21．一种患者用包装，含有至少一种选自3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯、叠氮胸苷和(1S,4R)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇的活性成分以及指导如何将至少是3S-[3R*(1R*2S*)]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯和(1S,4R)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇联合使用的包装说明书。
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