CZ429398A3

CZ429398A3 - Kombinace účinných látek a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ429398A3
Application number: CZ984293A
Authority: CZ
Inventors: Clair Martha Heider St.; David Walter Barry
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1997-06-23
Publication date: 1999-05-12
Also published as: PL330791A1; DE69718168T2; YU58498A; US6486136B1; HU9903098D0; IS4913A; PE87398A1; HUP9903098A3; NO986035L; AU3262697A; EA001457B1; ZA975565B; DE69718168D1; AU723877C; TR199802703T2; ATE230267T1; CO4910137A1; EP0910386A1; NO986035D0; NZ333098A

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká terapeutických kombinací ,_r 3S-(3R* (IR*, 2S*)) - (3-(((4-aminofenylsulfonyl) (2-methyIpropyl) -amino)-2-hydroxy-1-fenyl-methyl)propyl)karbamové kyseliny, tetrahydro-3-furanyl esteru, ((3S)-tetrahydro-3-furyl-N-((IS,2R)-3-(4-amino-N-isobutylbenzensulfonamido)-l-benzyl-2-hydroxy-propyl)karbamatu, 4-amino-N-((2-syn, 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)-butyl) -N-isobutyl-benzensulfonamidu, 141W94, VX-478), 3'-azido-3'-deoxythymidinu (zidovudinu) a (IS,4R)-cis-4-(2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanolu (1592U89), které mají aktivitu proti HIV. Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících uvedené kombinace a jejich použití v léčbě infekcí HIV včetně infekcí HIV mutanty resistentními na nukleosidové a/nebo non-nukleosidové inhibitory.

Dosavadní stav techniky

Zidovudin je v současnosti zavedeným důležitým a užitečným „v chemoterapeutickým činidlem pro léčbu a/nebo profylaxi infekce

HIV, včetně souvisejících klinických stavů jako je AIDS,

-komplex související s AIDS (ARC), komplex AIDS demence (ADC) a také pro léčbu pacientů s asymptomatickou HIV infekcí nebo těch, kteří jsou pozitivní na anti-HIV protilátky. Léčba zidovudinem prodlužuje bezpříznakový interval u asymptomatických pacientů infikovaných HIV a oddaluje úmrtí u symptomatických • · · ·

pacientů.

Při rozšířeném klinickém použití zidovudinu v léčbě takových infekcí a stavů bylo pozorováno, že v některých případech se po dlouhodobé léčbě u viru vyvine určitá úrověň resistence na zidovudin a proto ztrácí sensitivitu na léčivo.

Terapeutické činidlo 1592U89 (Evropská přihláška EP0434450) je slibným kandidátem na chemoterapeutikum proti HIV (International Conference on Antiviral Research, 23.4.1995) vykazujícím silnou aktivitu proti HIV, nízkou cytotoxicitu a vynikající průnik do mozku, což je důležité pro léčbu postižení centrálního nervového systému spojeného s AIDS a HIV, jako je ADC.

4-amino-N-((2-syn, 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)-butyl)-N-isobutyl-benzensulfonamid, (141W94), je sulfonamid s inhibiční aktivitou pro aspartyl proteasu HIV. 141W94 se zejména hodí pro inhibici HIV-1 a HIV-2 virů. Virem kódované proteasy, které jsou zásadní pro replikaci viru, jsou vyžadovány pro zpracování virových proteinových prekursorů. interference se zpracováním proteinových prekursorů inhibuje tvorbu infekčních virionů. V souladu s tím mohou být inhibitory virových proteas použity pro prevenci nebo pro léčbu chronických a akutních virových infekcí.

V současnosti spočívá léčba HIV infekce z největší části v monoterapii nukleosidovými inhibitory reversní transkriptasy, jako je zidovudin, didanosin (ddl), zalcitabin (ddC) a stavudin (d4T). Nicméně, tato léčiva se mohou stát méně účinnými z důvodů vzniku HIV resistentních mutantů nebo z důvodů toxicity. Proto existuje potřeba nových způsobů terapie.

····

99

Kombinace zidovudinu bud' s ddC, nebo s ddl, ukázala slibné výsledky u pacientů infikovaných HIV (New England. J. Med. 1992, 329(9): 581 - 587, a Program Abstract 1993 9R International Conference on AIDS, abstract US-B25-1). Nicméně, mělo by být zmíněno, že tyto výsledky jsou překvapivé, protože léky se stejným místem účinku jsou často antagonisticky nebo aditivně působící (Rev. infect. Dis. 1982, 4: 255 - 260).

Podstata vynálezu

Neočekávaně bylo zjištěno, še kombinace 141W94, zidovudinu a 1592U89 má synergní anti-HIV účinek. Podstatou předkládaného vynálezu je, že použití této kombinace léčiv má synergní antivirový účinek, způsobuje dokonalejší virovou supresi, virovou supresi trvající delší dobu, omezuje vznik HIV mutantů resistentních na léčiva a umožňuje lepší zvládání toxických účinků spojených s léky.

Podle jednoho aspektu vynálezu je poskytnuta kombinace obsahující 141W94 nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát, a 1592U89 nebo jeho fyziologicky funkční derivát.

Mělo by být jasné, že zidovudin může existovat v keto nebo enol tautomerních formách a použití takových tautomerních forem spadá do rozsahu předkládaného vynálezu. 1592U89 je obyčejně v ” podstatě bez odpovídajícího enantiomeru, to znamená, že neobsahuje více než 5% hmot./hmot. odpovídajícího enantiomeru, lépe ne více než 2% hmot./hmot., nejlépe bude přítomno méně než 1% hmot./hmot.

• · · ·

Jak je zde použit, zahrnuje termín fyziologicky funkční derivát jakoukoliv fyziologicky přijatelnou sůl, ether, ester, sůl takového esteru 141W94, zídovudinu nebo 1592U89; nebo jakékoliv jejich solvaty a jejich fyziologicky funkční deriváty; nebo jakékoliv jiné sloučeniny, které jsou při podání příjemci schopné poskytnout (přímo nebo nepřímo) takovou sloučeninu nebo její metabolit nebo zbytek s antivirovou aktivitou.

Výhodné estery podle předkládaného vynálezu jsou nezávisle vybrány z následující skupiny: (1) estery karboxylových kyselin, ve kterých je nekarbonylová skupina části karboxylové kyseliny esterového seskupení vybrána z alkylu z přímým nebo rozvětveným řetězcem (jako je například methyl, n-propyl, t-butyl, nebo n-butyl), cykloalkylu, alkoxyalkylu (jako je například methoxymethyl), aralkylu (jako je například benzyl), aryloxyalkylu (jako je například fenoxymethyl), arylu (jako je například fenyl volitelně substituovaný například halogenem, C_i_₄alkylem, nebo C_i_₄alkoxy), nebo amino; (2) esterů kyseliny sulfonové, jako je například alkyl- nebo aralkylsulfonyl (jako je například methansulfonyl); (3) esterů aminokyselin (jako je například L-valyl nebo L-isoleucyl); a (4) fosfonatových.

V takových esterech, pokud není uvedeno jinak, obsahuje výhodně jakákoliv přítomná alkylová skupina od 1 do 18 atomů uhlíku, lépe od 1 do 6 atomů uhlíku, nejlépe od 1 do 4 atomů uhlíku. Jakákoliv cykloalkylová skupina přítomná v takových esterech obsahuje výhodně od 3 do 6 atomů uhlíku. Jakákoliv arylová skupina přítomná v takových esterech obsáhuje,výhodně fenylovou skupinu. Jakákoliv zmínka o výše uvedených sloučeninách také zahrnuje jejich fyziologicky přijatelné soli.

Zejména výhodnými estery jsou mono-, di- a tri-fosforečnanové estery zidovudinu nebo jakékoliv jiné sloučeniny, které jsou při podání lidskému subjektu schopné poskytnout (přímo nebo nepřímo) uvedené mono-, di- a tri-fosforečnanové estery.

Výhodným derivátem 1592U89 je tri-fosforečnanový ester (-)carboviru.

Příklady fyziologicky přijatelných solí 141W94, zidovudinu nebo 1592U89 a jejich fyziologicky přijatelných derivátů zahrnují soli odvozené z vhodných baží, jako jsou alkalické kovy (například sodík), alkalické zeminy (například hořčík), amoniak a NX^’ (kde X je C^^alkyl). Fyziologicky přijatelné soli vodíkového atomu nebo amino skupiny zahrnují soli organických karboxylových kyselin jako je kyselina octová, mléčná, vinná, jablečná, isethionová, laktobionová a jantarová, organických sulfonových kyselin jako je kyselina methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová a p-toluensulfonové a anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin s hydroxy skupinou zahrnují anion uvedené sloučeniny v kombinaci s vhodným kationtem jako je Na*, NH₄* a NX^* (kde X je C_x4alkyl).

Pro terapeutické použití budou soli 141W94, zidovudinu a 1592U89 fyziologicky přijatelné, t.j. budou to soli odvozené od fyziologicky přijatelných kyselin nebo baží. Nicméně, soli kyselin nebo baží, které nejsou fyziologicky přijatelné, mohou být také použity, například při přípravě nebo přečištění fyziologicky přijatelných sloučenin. Všechny soli, ať jsou nebo nejsou odvozeny od fyziologicky přijatelných kyselin nebo baží, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

• 0 •0 0···

0·

000 000

Výhodnými solemi 1592U89 jsou sukcinát nebo hemisulfat.

Kombinace I41W94 nebo jejího fyziologicky funkčního derivátu, zidovudinu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu a 1592U89 nebo jejího fyziologicky funkčního derivátu mohou být zde označovány jako kombinace podle předkládaného vynálezu.

Předkládaný vynález dále obsahuje kombinace podle předkládaného vynálezu pro použití v léčbě infekce HIV včetně HIV mutantů resistentních na nukleosidové inhibitory, zejména zidovudin, lamivudin, ddl, ddC nebo d4T nebo jejich kombinace a non-nukleosidové inhibitory jako je nevirapin (BI-RG-587), lovirid (α-APA) a delavridin (BHAP). Dále, kombinace podle předkládaného vynálezu jsou zejména použitelné pro léčbu AIDS a příbuzných klinických stavů, jako je komplex související s AIDS (ARC), progresivní generálizováná lymfadenopatie (PGL), Kaposiho sarkom, trombocytopenická purpura, neurologické stavy související s AIDS, jako je komplex AIDS demence, roztroušená sklerosa nebo topická paraparesa, a také pro léčbu anti-HIV-protilátkové pozitivity a HlV-pozitivity, včetně takových stavů u asymptomatických pacientů.

V jiném aspektu obsahuje předkládaný vynález způsob pro léčbu HIV infekce u infikovaných zvířat, například u savců včetně lidí, který obsahuje léčbu uvedených zvířat terapeuticky účinným množstvím kombinace 141W94, zidovudinu a 1592U89 nebo jejich fyziologicky přijatelných derivátů. -......

Léčba zde zahrnuje jak profylaxi, tak léčbu rozvinuté infekce nebo příznaků.

Μ 9 99 9

90 000· 00 00

90 0 9 9 9 9

9 9 9 0900

99 0 99 090 909

0 9 0 9 9 9

99999 99 90 99 99

Mělo by být jasné, že sloučeniny v kombinaci mohou být podány simultáně, buď ve stejném, nebo v různých farmaceutických prostředcích, nebo sekvenčně. V případě sekvenčního podání by druhé a třetí aktivní složka neměla být podána s odstupem času, aby nebyl ztracen přínos synergního terapeutického účinku kombinace aktivních složek. Mělo by být také jasné, že 141W94, zidovudin a 1592U89, nebo jejich fyziologicky funkční deriváty, ač při podání simultáně, nebo sekvenčně, mohou být podány jednotlivě nebo společně nebo v jakékoliv kombinaci. 141W94, zidovudin a 1592U89 jsou výhodně podány simultáně nebo sekvenčně v jednotlivých farmaceutických prostředcích, nejlépe jsou podány simultáně.

Předkládaný vynález také obsahuje použití 141W94 ve výrobě léku pro simulátní nebo sekvenční podání se zidovudinem a 1592U89, v příslušném pořadí pro léčbu a/nebo profylaxi infekce HIV a souvisejících klinických stavů, jak zde byly popsány. 141W94, zidovudin a 1592U89 nebo jakékoliv jejich kombinace mohou být použity pro výrobu výše uvedeného léčiva.

Synergní účinky 141W94, zidovudinu a 1592U89 nebo jejich fyziologicky funkčních derivátů jsou pozorovány v poměrech například 1 až 20: 1 až 20: 1 až 10 (podle hmotnosti), lépe 1 až 10: 1 až 10: 1 až 5 (podle hmotnosti), ještě lépe. 1 až 3: 1 až 3: 1 až 2 (podle hmotnosti). Běžné poměry

141W94:zidovudin:1592U89 jsou 1,5:1:1, 2:1:1, 3:1:1 a 4:1:1.

Výhodně je každá sloučenina v kombinaci použita v množství, ve kterém vykazuje antivirovou aktivitu, když je použita samostatně.

Množství kombinace 141W94, zidovudinu a 1592U89 nutné pro

9V ·999 ·· 99 «ι · 9

9 9 · « « 9 9 99

9 • r 99 účinek jako anti-HIV činidlo se bude samozřejmě velmi lišit a nakonec bude určeno ošetřujícím lékařem. Faktory, které jsou brány v úvahu, zahrnují způsob podání a charakter prostředku, tělesnou hmotnost živočicha, věk a celkový stav a charakter a závažnost léčeného onemocnění.

Obecně, vhodná dávka 141W94 pro podání u lidí bude v rozmezí od 5 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den, lépe v rozmezí 8 až 70 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den, nejlépe v rozmezí 8 až 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den.

Vhodná dávka zidovudinu může být v rozmezí od 3 do 120 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce a den, lépe v rozmezí 6 až 90 mg mg na kilogram tělesné hmotnosti a den, nejlépe v rozmezí 10 až 30 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den.

Obecně, vhodná dávka 1592U89 pro podání u lidí pro léčbu HIV infekce bude v rozmezí od 0,1 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce a den, lépe v rozmezí 0,5 až 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den, nejlépe v rozmezí 7 až 30 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den.

Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny hmotnosti aktivních činidel počítány pro lék samotný. V případě fyziologicky funkčních derivátů 141W94, zidovudinu, 1592U89 nebo jakýchkoliv jejich solvátů budou hmotnosti v odpovídajícím poměru zvýšeny. Požadovaná dávka může být výhodně podána jako jedna, dvě, tři, čtyři, pět, šest nebo více menších dávek podaných ve vhodných intervalech v průběhu jednoho dne. Tyto menší dávky mohou být podány v jednotkových dávkových formách, například takových, které obsahují od 1 do 1500 mg, lépe od 5 do 1000 mg, nejlépe od do 700 mg aktivních činidel na jednotkovou dávkovou formu. Alternativně, pokud to vyžaduje onemocnění pacienta, může být dávka podána jako kontinuální infuse.

Složky kombinace, které mohou být označeny jako aktivní složky, mohou být podány při terapii živočichům, například včetně lidí, konvenčním způsobem.

Ačkoliv je možné, aby byly aktivní složky prostředku podány jako surové chemikálie, je výhodné, aby byly podány jako farmaceutický prostředek. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují kombinaci podle předkládaného vynálezu spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo přísadami a volitelně dalšími terapeutickými činidly. Nosiče musí být přijatelné ve smyslu kompatibility s dalšími složkami přípravku a nesmí být škodlivé pro jeho příjemce. Pokud jsou jednotlivé složky kombinace podány jednotlivě, pak jsou obyčejně podány každá jako farmaceutický prostředek.Prostředek v této přihlášce označuje, pokud není uvedeno jinak, prostředek obsahující kombinaci nebo její složku.

Kombinace 141W94, zidovudinu a 1592U89 nebo jejich jakýchkoliv fyziologicky funkčních derivátů, může být výhodně vyrobena jako farmaceutický prostředek v jednotkové dávkové formě. Vhodná jednotková dávková forma obsahuje aktivní složky v množství od 50 mg do 3 g od každé, například 100 mg až 2 g.

Je také možné kombinovat jakékoliv dvě aktivní složky v jednotkové dávce pro simultání nebo sekvenční podání se třetí aktivní složkou, například, typická jednotlivá dávka může obsahovat 50 mg až 3 g každého z 141W94 a zidovudinu, výhodně 100 mg až 2 g každého z 141W94 a zidovudinu něho 50 mg až 3 g každého z 141W94 a 1592U89, lépe 100 mg až 2 g každého z 141W94 a 1592U89.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je jednotková dávková forma obsahující alespoň dvě aktivní složky vybrané z 141W94, zidovudinu a 1592U89 nebo jejich jakýchkoliv fyziologicky funkčních derivátů a jejich farmaceuticky přijatelný nosič.

Mělo by být jasné, že podání dvou aktivních sloučenin vybraných z 141W94, zidovudinu a 1592U89 je hlavní částí vynálezu, výhodně před podáním zbývajícího třetího aktivního činidla. Výhodné jsou kombinace 141W94 a zidovudinu, a 141W94 a 1592U89.

Dále jsme zjistili, že při kombinaci sloučenin popsaných výše je také pozorován synergní účinek.

Ještě dalším rysem předkládaného vynálezu je kombinace obsahující dvě sloučeniny vybrané z 141W94, zidovudinu a 1592U89, s podmínkou, že tyto dvě sloučeniny nejsou zidovudin a 1592U89. Výhodné jsou kombinace obsahující 141W94 a 1592U89. Poměry složek v takových dvojkombinacích budou obyčejně stejné jako poměry odpovídajících sloučenin v trojkombinaci podle předkládaného vynálezu.

Farmaceutické prostředky jsou často předepisovány pacientovi v balení pro pacienta obsahujícím dávku na celou léčbu v jednom balení, obvykle v blistrovém balení. Balení pro pacienta má výhodnu proti tradičnímu předpisu, kde farmaceut oddděluje dávku pro pacienta z velkého objemu, v tom, že pacient má přístup k letáku obsaženém v balení, který u tradičních předpisů chybí.

Bylo prokázáno, že obsažení letáku v balení zlepšuje complience s instrukcemi lékaře a proto vede obyčejně k úspěšnější terapii.

Mělo by být jasné, že podání kombinace podle předkládaného vynálezu prostřednictvím jediného balení pro pacienta, nebo jednotlivého balení pro každý prostředek s obsaženým létákem s instrukcemi pro pacienta pro řádné užívání je dalším rysem předkládaného vynálezu.

Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytnuto dvojité nebo trojité balení obsahující alespoň jedno aktivní činidlo 141W94, zidovudin nebo 1592U89 kombinace podle předkládaného vynálezu a informační leták obsahující návod pro použití kombinace podle předkládaného vynálezu.

Podle dalšího aspektu vynález poskytuje balení pro pacienta obsahující společně pro separované podání 141W94 nebo jeho fyziologicky funkční derivát spolu s alespoň jedním ze zidovudinu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu a 1592U89 nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu.

Prostředky zahrnují prostředky vhodné pro orální, rektální, nasální, lokální (včetně transdermálního, bukálního a sublinguálního, vaginální nebo parenterální (včetně podkožního, intramuskulárního, intravenosního a intradermálního) podání. Prostředek může· výhodně být v jednotkové dávkové formě a může být připraven jakýmikoliv metodami dobře známými v oboru farmacie. Takové metody představují další rys předkládaného vynálezu a obsahují krok asociování aktivních složek s nosičem, který je tvořen jednou nebo více pomocnými složkami. Obecně jsou přípravky • · připraveny jednotným a těsným promísením aktivních složek s kapalnými nosiči nebo jemně dělenými pevnými nosiči nebo s oběma, a pokud je to nutné, tak tvarováním produktu.

Prostředky vhodné pro orální podání mohou být ve formě jednotlivých jednotek jako jsou kapsle, oplatek nebo tablet, které každá obsahují předem určené množství aktivní složky; ve formě prášků nebo granulí; ve formě roztoků nebo suspenzí ve vodně nebo nevodné kapalině; nebo ve formě emulsi olej ve vodě nebo voda v oleji. Aktivní složka může být také ve formě bolusu, lektvaru nebo pasty.

Tableta může být vyrobena stlačením nebo odlitím, volitelně s jednou nebo více dalšími složkami. Stlačené tablety mohou být připraveny stlačením aktivní složky ve beztvaré formě jako je prášek nebo granule, ve vhodném přístroji, volitelně ve směsi s pojivém (například povidonem, želatinou, hydroxypropylmethylcelulosou), kluzným činidlem, inertním ředidlem, konzervačním činidlem, činidlem podporujícím rozpadavost (jako je například škrob glykolat sodným, zesítěný povidon, zesítěná karboxymethylcelulosa) , činidlem s povrchovou aktivitou nebo dispergačním činidlem. Odlívané tablety mohou být vyrobeny stlačením směsi sloučeniny ve formě prášku zvlčeného inertním kapalným ředidlem ve vhodném přístroj i. Tablety mohou být volitelně potažené nebo vroubkované a mohou být vyrobeny tak, že umožňují zpomalené nebo kontrolované uvolňování aktivních složek, například pomocí hydroxypropylmethylcelulosy v různých poměrech pro získání požadovaného profilu uvolňování. Tablety mohou být volitelně opatřeny enterálním potahem, pro umožnění uvolnění léku v jiné části zažívacího traktu než je žaludek.

• · · ·

4· ► · » · • · ·

Prostředky vhodné pro lokální podání do dutiny ústní zahrnují zdravotní bonbony obsahující aktivní složky v ochucené bázi, obvykle sacharose a akacii nebo tragantu; pastilky obsahující aktivní složku v inertní bázi jako je želatina a glycerin, nebo sacharosa a akacie; a ústní vody obsahující aktivní složku ve vhodném kapalném nosiči. Prostředky pro rektální podání mohou být ve formě čípků s vhodnou baží obsahující, například, kakaové máslo nebo salicylat.

Lokální podání může být také provedeno pomocí trandermálního iontoforetického prostředku.

Prostředky vhodné pro vaginální podání mohou být ve formě pesarů, tamponů, krémů, gelů, past, pěn nebo spraye obsahujících kromě aktivní složky takové nosiče, o kterých v oboru je známo, že j sou vhodné pro pro tento účel.

Farmaceutické prostředky vhodné pro rektíální podání, kde nosič je solidní, jsou nejvýhodněji ve formě čípků obsahujících jednotlivou dávku. Vhodné nosiče zahrnují kakaové máslo a jiné materiály, které jsou běžně v oboru používány. Čípky mohou být výhodně vyrobeny smísením aktivní kombinace se změkčeným nebo roztaveným nosičem a potom ochlazením a tvarováním ve formě.

Prostředky vhodné pro parenterální podání zahrnují vodné a nevodné izotonické sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační činidla, pufry, bakteriostatická činidla a rozpuštěné látky, které činí prostředek izotonickým s krví příjemce; a vodné nebo nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendační činidla a zahuščovací činidla; a liposomy nebo jiné mikročásticové systémy, které jsou navrženy pro • · • 9 · · · · přepravu sloučeniny do složek krve nebo do jednoho nebo více orgánů. Prostředek může být v jednotlivých dávkách nebo v uzavřených zásobníkách pro více dávek, například ampulkách nebo lékovkách, a může být skladován v lyofilizovaném stavu vyžadujícím pouze přidání sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Provizorní injekční roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet způsobem popsaným dříve.

Výhodnými jednotkovými dávkovými formami jsou ty, které obsahují denní dávku nebo denní dělenou dávku aktivní složky, jak zde byla uvedena, nebo její vhodnou frakci.

Mělo by být jasné, že kromě přísad konkrétně uvedených výše, mohou prostředky podle předkládaného vynálezu obsahovat další činidla běžná v oboru pro odpovídající typ prostředku, například, prostředky vhodné pro orální podání mohou obsahovat další činidla jako jsou sladidla, zahušťovací činidla a chuťová korigens.

Sloučeniny kombinace podle předkládaného vynálezu mohou být získány běžným způsobem. Zidovudin může být připraven, například, způsobem popsaným v U.S. patentu 4724232, který je zde uveden jako odkaz. Zidovudin může být také získán od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233, USA.

141W94 může být připraven způsobem popsaným v PCT přihlášce WO 94/05639, která je zde uvedena jako odkaz. . ..

1592U89 může být připraven způsobem popsaným v Evropské přihlášce EPO434450 nebo PCT přihlášce PCT/GB/4500225, které jsou zde uvedeny jako odkaz.

• · ··

Následující příklady jsou míněny pouze jako ilustrace vynálezu a neomezují žádným způsobem jeho rozsah. Aktivní složka znamená

141W94, zidovudin, 1592U89 nebo jejich množiny nebo fyziologicky funkční deriváty jakékoliv z výše uvedených sloučenin.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Tabletové prostředky

Následující prostředky A, B a C jsou připraveny granulováním přísad s roztokem povidonu za vlhka, po kterém následuje přidání stearanu hořečnatého a stlačení.

Prostředek A	mg/tabletu
Aktivní složka	250
Laktosa B.P.	210
Povidon B.P.	15
Glykolát škrob sodný	20
Stearan hořečnatý	5
500
Prostředek B	mg/tabletu
Aktivní složka	250
Laktosa B.P.	150
Avicel PH 101	60
Povidon B.P.	15
Glykolát škrob sodný	20
Stearan hořečnatý	5
500

Prostředek C mg/tabletu

Aktivní	složka	250
Laktosa	B.P.	200
Škrob		50
Povidon		5
Stearan	hořečnatý	4

359

Následující prostředky, D a E, jsou připraveny přímým stlačením smíšených složek. Laktosa v prostředku E je typ určený pro přímé stlačení (Dairy Crest - Zeparox).

Prostředek D mg/tabletu

Aktivní složka 250

Předem želatinizovaný škrob NF15 150 400

Prostředek E mg/tabletu

Aktivní složka 250

Laktosa B.P. 150

Avicel PH 101 100

500

Prostředek F (prostředek s kontrolovaným uvolňováním)

Prostředek je připraven granulací složek za vlhka s roztokem povidonu, a potom následuje přidání stearanu hořečnatého a stlačení.

• · · ·

Prostředek F	mg/tabletu
Aktivní složka	500
Hydroxypropylmethylcelulosa	112
(Methocel K4M Prémium)
Laktosa B.P.	53
Povidon B.P.	28
Stearan hořečnatý	7

700

Uvolňování léčiva začne přibližně po 6 - 8 hodinách a je dokončeno po 12 hodinách.

Příklad 2: Prostředky ve formě kapslí

Prostředek A

Kapsle je připravena smísením složek prostředku D v příkladu 1, výše, a plněním do dvoudílné kapsle z tuhé želatiny. Prostředek B (dále) je připraven podobným způsobem.

Prostředek B mg/kapsli

Aktivní složka 250 Laktosa Β.P. 143 Glykolat škrob sodný 25 Stearan hořečnatý _2

420

····

Prostředek C mg/kapsli

Aktivní složka 250

Makrogel 4000 B.P. 350

600

Kapsle prostředku C jsou připraveny roztavením Macrogel 4000 B.P., dispergováním aktivní složky v tavenině a plněním taveniny do dvoudílné kapsle z tuhé želatiny.

Prostředek D

Aktivní složka Lecitin

Podzemnicový olej mg/kapsli

250

100

450

Kapsle prostředku D jsou připraveny dispergováním aktivní složky v lecitinu a podzemnicovém oleji a plněním disperse do kapsle z měkké, elastické želatiny.

Prostředek E mg/kapsli

Aktivní složka 150,0 Vitamin E TPGS 400,0 Polyethylenglykol 400 NF 200,5 Propylenglykol USP ~ 39,5

Čtyři (4) kilogramy (kg) Vitamin E TPGS (získaného od Eastman Chemical Co.) se zahřívají při 50 °C do zkapalnění. Do zkapalněného vitamin E TPGS se přidá 2,005 kg polyethylenglykolů

9·· ·

9« 99

400 (PEG400) (nízký obsah aldehydu, < 10 ppm, získaný od Union Carbide nebo od Dow Chemical Co.) zahřátého na 50 °C a směs se mísí do vytvoření homogeního roztoku. Vzniklý roztok se zahřeje na 65 °C. 1,5 kg aktivní složky se rozpustí ve zkapalněném roztoku Vitaminu E TPGS a PEG400. Přidá se 0,395 kg propylenglykolu při pokojové teplotě a směs se mísí do vytvoření homogeního roztoku. Roztok se ochladí na 28 - 35 °C. Roztok se odplynuje. Směs se výhodně plní do kapslí při 28 - 35 °C s hmotností náplně ekvivalentní 150 mg sloučeniny bez těkavých složek, do oblých, bílých kapslí z měkké želatiny velikosti 12 nepropustných pro světlo za použití přístroje pro plnění kapslí. Kapsle se suší na konstantní vlhkost náplně 3-6% vody a tuhost kapsle 7-10 newtonů a umístí se ve vhodném zásobníku.

Prostředek F (kapsle s kontrolovaným uvolňováním)

Následující kapsle s kontrolovaným uvolňováním je připravena lisováním složek a, b a c v lisu a potom sferonizací -vylisované hmoty a sušením. Sušené pelety jsou potom potaženy membránou s kontrolovaným uvolňováním (d) a jsou plněny do dvoudílné kapsle z tuhé želatiny.

	mg/kapsli
(a) Aktivní složka	250
(b) Mikrokrystalická celulosa	125
(c) Laktosa B.P.	125
(d) Ethylcelulosa	13 -.......

513 • ·'

Příklad 3: Injikovatelné prostředky

Prostředek A

Aktivní složka

Roztok kyseliny chlorovodíkové 0,1 M nebo roztok hydroxidu sodného 0,1 M g.s. pH Sterilní voda q.s.

mg

200

4,0 až 7,0 10 ml

Aktivní složka se rozpustí v dostatku vody (35 - 40 °C) a pH roztoku se upraví na 4,0 až 7,0 kyselinou chlorovodíkovou nebo hydroxidem sodným, jak je to vhodné. Dávka je potom doplněna vodou a je filtrována přes sterilní mikroporový filtr do sterilních 10 ml jantarově zbarvených skleněných lékovek (typ 1) , které se uzavřou sterilním uzávěrem a znovu se uzavřou.

Prostředek B

Aktivní složka

Sterilní, apyrogenní, fosfátový pufr, pH 7, q.s.

mg

125 ml

Příklad 4: Intramuskulámí injekce

Aktivní složka Benzylalkohol Glykofurol 75 ™ Voda pro injekce q.s.

200 mg 0,10 g 1,45 g 3,0- ml

Aktivní složka se rozpustí v glykofurolu. Potom se přidá benzylalkohol a rozpustí se a přidá se voda. Směs se potom filtruje přes sterilní mikroporový filtr a uzavře se ve ·*·«

sterilních 3 ml jantarově zbarvených skleněných lékovek (typ 1).

Příklad 5: Sirup

Aktivní složka

Roztok sorbitolu

Glycerol

Benzoan sodný

Příchuť, broskvová 17.42.3169 Přečištěná voda q.s.

250 mg 1,50 g 2,00 g

0,005 g 0,0125 ml 5,0 ml

Aktivní složka se rozpustí v glycerolu a většině přečištěné vody. Potom se do roztoku přidá vodný roztok benzoanu sodného, po kterém následuje přidání roztoku sorbitalu a nakonec příchutě, Objem je doplněn přečištěnou vodou a dobře promísen.

Příklad 6: Čípky

Aktivní složka mg/Čípek 250

Tuhý tuk, B.P. (witepsol Hi5-Dynamit Nobel) 1770

Jedna pětina Witepsol H15 se roztaví v pícce s parním pláštěm při maximální teplotě 45 °C. Aktivní složka se potom proseje přes 200 μτη síto a přidá se do roztaveného základu a mísí se, za použití Silversonová přístroje opatřeného prosekávací hlavicí, dokud není dosaženo hladké disperse. Za udržování teploty směsi 45 °C se do suspenze přidá zbývající Witepsol H15 a směs se mísí pro dosažení homogenity. Celá suspenze se protlačí přes 250 μτη. síto z nerez oceli a za nepřetržitého míchání se nechá ochladit na 45 °C. Při teplotě 38 °C až 40 °C se 2,02 g směsi plní do

Φ φ vhodných 2 ml plastových forem. Čípky se potom nechají vychladnout na pokojovou teplotu.

Příklad 7: Pesary mg/pesar

Aktivní složka Anhydrická dextrosa Bramborový škrob Stearan hořečnatý

250

380

363

1000

Výše uvedené složky se přímo smísí a pesary se připraví přímým stlačením vzniklé směsi.

Výsledky biologických testů

Vrcholové a průběžné plasmatické hladiny

Vrcholové a průběžné hodnoty v mikromolárních koncentracích použité v této studii vycházejí z klinicky určených vrcholových a průběžných plasmatických hladin. iyto hodnoty vyjadřují aktuální vrcholové a průběžné hodnoty dosažené u pacientů při použití terapeutických dávek každého léčiva jako jediného činidla.

Antivirová aktivita samostatně nebo v kombinaci

Anti-HIV test. Lidským T-buněčným lymfotropním virem typu-l transformovaná buněčná linie MT4 byla kultivována a infikována HIV-1 kmen 3B nebo kmenem MN (Advanced Biotechnologies Inc., Columbia, Maryland) v 10-násobném množství nutném pro dosažení 50% redukce růstu MT4 buněk (10 x TCID_so, 2 x 10⁴ plaky tvořících ·< ····

99

9 9

999 999

9

9 99

jednotek/buňku), pokud není uvedeno jinak. Také byly připraveny falešně infikované buňky. Po l hodinové inkubaci byly buňky přeneseny pipetou do 96-jamkových ploten při koncentraci 12 x 10⁴buněk/jamku. Jamky obsahovaly různé koncentrace zidovudinu a vrcholové a průběžné koncentrace 141W94 a 1592U89. Infikované T-lymfoblastoidní buňky byly inkubovány po dobu 5 dnů pro umožnění inhibice růstu zprostředkované Hiv-l. Plotny byly potom ošetřeny 28 μΐ 5% Nonidet P-40 (Sigma) ve fosfátem pufrovaném salinickém roztoku (PBS) a 60 μΐ vzorky byly přeneseny do 96-jamkových ploten s filtračním dnem (Idexx Corp.). Plotny byly umístěny v přístroji pro automatické testování (Idexx Screen Machine), který přidává propidiumjodid do každé jamky, provádí sérii výplachů a určuje vzniklou fluorescenci (E) . Bylo prokázáno, že fluorescence přímo koreluje s počtem buněk, což umožňuje kvantifikaci cytopatického efektu (CPE) zprostředkovaného HIV-l. Bylo určeno, že neinfikované buňky mají 0% CPE a infikované neošetřené buňky 100% CPE. Bylo určeno procento inhibice HIV-indukovaného CPE a IC_9s (95% inhibiční koncentrace).

Obrázek 1 ukazuje graficky výsledky kombinace 141W94 (0,1 μΜ), zidovudinu (0,06 μΜ) a 1592U89 (0,35 μΜ) proti 141W94, zidovudinu a 1592U89 samostatně.

Dvojkombinace: 141W94 a 1592U89 — - Trojité matrice pro určení odpovědi-na dávku, in vitro.byly připraveny za použití MT-2 buněk infikovaných HIV-l kmenem IIIB. Pro započítání účinků vazby na proteiny bylo tkáňové kultivační medium s 10% fetálním hovězím sérem doplněno lidskými sérovými proteiny kyselým glykoproteinem (l mg/ml) a albuminem (40

·* 44 mg/ml) . 3-D povrchová léková interakce pro 1592U89 a 141W94 byla vytvořena za použití programu MacSynergy II. Podle vtahu analýzy k Bliss Independence nulovému referenčnímu modelu byla tato kombinace synergistická s hodnotami synergie přesahujícími 100 (99% spolehlivosti). Analýza získaných dat za použití plně parametrické formy rovnice pro kvantifikaci lékové interakce vyvinuté Greco et al. také ukazovala symetrii. Parametry, s 95% intervaly spolehlivosti, jsou uvedeny dále:

Zj ištěno 95% CI

394 nM 365-422 m

141W

2,20

2,05-2,36

EC

SO , 1592U

626 nM 595-656

1,60

1,51-1,68

Zjištěno 95% CI a

1,14

0,53-1,75

Kontrolní efekt 99,99%

99,98 - 100,0

EC_so je koncentrace pro poloviční maximální odpověď, m je parametr sklonu křivky, α je parametr synergie. Pozitivní ot & 95% CI nezahrnující 0,0 vykazuje statisticky významnou synergii. Oba způsoby se shodují v tom, že tato kombinace je signifikantně synergistická.

·♦ ··»« 4 9 · • · · • 4 4 • · · · • · ··· 4 4 0

0 4

94 fatentové η cá. ar o Jc -y

Claims

44 94 fatentové η cá. ar o Jc -y

1 /1 • ·· 9· ···· 99 ·· · ·· · · · · · ···· • 9 9 9 9 ···· • 9 · · 9 · · 9·· 999 • 9 9 9 9 9 · ·

999 ···· 99 99 99 99

1. Kombinace obsahující 3S-(3R* (ir*,2S~))-(3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-amino)-2-hydroxy-1-fenylmethyl)propyl) karbamovou kyselinu, tetrahydro-3-furanyl ester, zidovudin, a (1S,4R) -cis-4-(2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol.

2. Kombinace obsahující dvě sloučeniny vybrané z 3S-(3R*(1R*, 2S‘) ) -(3-(((4-aminofenyl)-sulfonyl) (2-methylpropyl)-amino)-2hydroxy-l-fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny, tetrahydro-3-furanyl esteru, zidovudinu, a (lS,4R)-cis-4-(2-amino-6.(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu, s podmínkou, že dvě sloučeniny nejsou zidovudin a (1S,4R)-cis-4-(2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanol.

3. Kombinace obsahující 3S-(3R*(IR’,2S~))-(3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-amino)-2-hydroxy-l-fenylmethyl)propyl) karbamovou kyselinu, tetrahydro-3-furanyl ester, nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (1S,4R)-cis-4-(2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol nebo jeho fyziologicky funkční derivát.

4. Kombinace podle nároku 2 obsahující 3S-(3R*(lR*,2S*))-(3-4 (-(4-aminof enyl) - sulfonyl) (2 -methylpropyl) - amino) - 2 -hydroxy-1 -fenylmethyl)propyl)karbamovou kyselinu, tetrahydro-3-furanyl ester, nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (1S,4R)-cis-4-(2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol nebo ♦ · fefe ··>· ·« ·· ·· fefe · · · · fe • fefe · · · · fe fe * · * · · fefefe fefefe fe · · fe fe · · •fefefe ·· fefe fefe fefe jeho fyziologicky funkční derivát.

5. Kombinace podle nároku 3, kde poměr 3S-(3R*(IR*,2S*))-(3- (( (4-aminofenyl) sulfonyl) (2-methylpropyl) -amino) -2-hydroxy-l-fenylmethyl)propyl)karbamová kyselina, tetrahydro-3-furanyl ester:zidovudin: (1S,4R) -cis-4- (2-amino-6- (cyklopropylamino) -9Hpurin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol je l až 20: 1 až 20: l až 10 podle hmotnosti.

6. Kombinace podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití v terapii v lékařství.

7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci podle nároků l až 5 spolu s jedním nebo více jejími farmaceuticky přijatelnými nosiči.

8. Prostředek podle nároku 7vyznačující se tím, že je v jednotkové dávkové formě.

9. Způsob pro léčbu HIV infekce u infikovaného živočicha vyznačující se tím, že obsahuje léčbu uvedeného živočicha terapeuticky účinným množstvím kombinace podle jakéhokoliv z nároků l až 4.

10. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím, že alespoň dvě složky kombinace jsou podány simultáně.

11. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím, že alespoň dvě složky kombinace jsou podány sekvenčně.

12. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím, že kombinace je podána jako jediný kombinovaný prostředek.

13. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 9 až 12 vyznačující se tím, že uvedený živočich je člověk.

14. Použití 3S-(3R*(IR*,2S*))-(3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-amino)-2-hydroxy-1-fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny, tetrahydro-3-furanyl esteru pro výrobu léku pro simultání nebo sekvenční podání se zidovudinem a (lS,4R)-cis-4-(2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanolem, pro léčbu a/nebo profylaxi infekce HIV.

15. Použití zidovudinu pro výrobu léku pro simultání nebo sekvenční podání s 3S-(3R*(IR*,2S*))-(3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-amino)-2-hydroxy-l-fenylmethyl)propyl) karbamovou kyselinou, tetrahydro-3-furanyl esterem nebo (1S,4R)-cis-4-(2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten -l-methanolem, pro léčbu infekce HIV.

16. Použití (1S,4R)-cis-4-(2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-i-methanolu pro výrobu léku pro simultání nebo sekvenční podání s 3S-(3R*(IR*,2S*))-(3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-amino)-2-hydroxy-1-fenylmethyl)propyl)karbamovou kyselinou, tetrahydro-3-furanyl esterem nebo zidovudinem, pro léčbu infekce HIV.

18. Použití zidovudinu, 3S-(3R*(IR*,2S*))-(3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-amino)-2-hydroxy-l-fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny, tetrahydro-3-furanyl esteru a (1S,4R)-cis-4-2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanolu pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi infekce HIV φ · « · ·

19. Použití podle jakéhokoliv z nároků 14 až 18 pro léčbu infekce HIV resistentním na nukleosidové nebo non-nukleosidové inhibitory.

20. Použití podle jakéhokoliv z nároků 14 až 18 pro léčbu AIDS.

21. Použití podle jakéhokoliv z nároků 14 až 18 pro léčbu stavů souvisejících s AIDS nebo komplexu AIDS demence.

22. Balení určené pro pacienta obsahující alespoň jednu aktivní složku vybranou z 3S-(3R*(IR*,2S~))-(3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-amino)-2-hydroxy-1-fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny, tetrahydro-3-furanyl esteru, zidovudinu, a (1S,4R) -cis-4-(2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu a informační leták obsahující návod pro užívání alespoň 3S-(3R*(IR*,2S~))-(3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-amino)-2-hydroxy-1-fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny, tetrahydro-3-furanyl esteru a (1S,4R)-cis-4- (2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanolu společně v kombinaci.

10 x TCID HIV3B so

Zidovudin, 141W94 a 1592U89 přidané v průběžných koncentracích přetrvávajícího CPE