CZ429498A3 - Kombinace obsahující VX478, zidovudin, FTC a/nebo 3TC pro léčbu infekce HIV - Google Patents
Kombinace obsahující VX478, zidovudin, FTC a/nebo 3TC pro léčbu infekce HIV Download PDFInfo
- Publication number
- CZ429498A3 CZ429498A3 CZ984294A CZ429498A CZ429498A3 CZ 429498 A3 CZ429498 A3 CZ 429498A3 CZ 984294 A CZ984294 A CZ 984294A CZ 429498 A CZ429498 A CZ 429498A CZ 429498 A3 CZ429498 A3 CZ 429498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- zidovudine
- hydroxymethyl
- cis
- combination
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Kombinace obsahující VX478, zidovudin, FTC a/nebo 3TC pro léčbu infekce HIV
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká terapeutických kombinací 3S-(3R*(IR*, 2S*))-(3-( ( (4-aminofenylsulfonyl) (2-methylpropyl)-amino) -2-hydroxy-l-fenyl-methyl)propyljkarbamové kyseliny, tetrahydro-3-furanyl esteru, ((3S)-tetrahydro-3-furyl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-N-isobutylbenzensulfonamido)-l-benzyl-2-hydroxy-propyl)karbamatu, 4-amino-N-((2-syn, 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)-butyl)-N-isobutyl-benzensulfonamidu, 141W94, VX-478), 3'-azido-3'-deoxythymidinu (zidovudinu) a (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(IH)-pyrimidin-2-onu (3TC, lamivudin) (nebo, alternativně k lamivudinu, (2R,cis)-4-amino-5-fluoro-l-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(IH)-pyrimidin-2-on (FTC)), které mají aktivitu proti HIV. Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících uvedené kombinace a jejich použití v léčbě infekcí HIV včetně infekcí HIV mutanty resistentními na nukleosidové a/nebo non-nukleosidové inhibitory.
Dosavadní stav techniky
Zidovudin je v současnosti zavedeným důležitým a užitečným chemoterapeutickým činidlem pro léčbu a/nebo profylaxi infekce » ...........”
HIV, včetně souvisejících klinických stavů jako je AIDS, komplex související s AIDS (ARC), komplex AIDS demence (ADC) a také pro léčbu pacientů s asymptomatickou HIV infekcí nebo těch, kteří jsou pozitivní na anti-Ηΐν protilátky. Léčba • · · 9 zidovudinem prodlužuje bezpříznakový interval u asymptomatických pacientů infikovaných HIV a oddaluje úmrtí u symptomatických pacientů.
Při rozšířeném klinickém použití zidovudinu v léčbě takových infekcí a stavů bylo pozorováno, že v některých případech se po dlouhodobé léčbě u víru vyvine určitá úroveň resistence na zidovudin a proto ztrácí sensitivitu na léčivo.
Nukleosidové analogy obsahující oxathiolanový zbytek místo cukerného zbytku, například nukleosidy popsané v evropské patentové přihlášce č. 384536, zejména 4-amino-l-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidin-2-on (BCH-189), mají aktivitu proti HIV. BCH-189 je racemickou směsí a ačkoliv jsou enantiomery stejně účinné proti HIV, (-)- enantiomer má významně nižší cytotoxicitu než (+)-enantiomer. Chemický název (-) enantiomerů je (2R, cis) -4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l, 3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on, který je nyní známý jako 3TC nebo lamivudin.
Alternativní oxathiolanový nukleosidový analog je popsán v mezinárodní přihlášce č. WO92/14743 - (2R, cis)-4-amino-5-fluoro-l- (2-hydroxymethyl-l, 3-oxathiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidin-2-on, všeobecně označovaný jako FTC nebo 524W91.
3S-(3R~(IR*, 2S*))-(3-(((4-aminofenylsulfonyl)(2-methylpropyl)-amino) -2-hydroxy- 1-fenyl-methyl)propyl)karbamová kyselina, tetrahydro-3-furanyl ester (141W94) , je sulfonamid s inhibiční aktivitou pro aspartyl proteasu HIV. 141W94 se zejména hodí pro inhibici HIV-1 a HIV-2 virů. Virem kódované proteasy, které jsou zásadní pro replikaci viru, jsou vyžadovány pro zpracování virových proteinových prekursorů. Interference se zpracováním proteinových prekursorů inhibuje tvorbu infekčních virionů.
V souladu s tím mohou být inhibitory virových proteas použity pro prevenci nebo pro léčbu chronických a akutních virových infekcí.
V současnosti spočívá léčba HIV infekce z největší části v monoterapii nukleosidovými inhibitory reversní transkriptasy, jako je zidovudin, didanosin (ddl), zalcitabin (ddC) a stavudin (d4T). Nicméně, tato léčiva se mohou stát méně účinnými z důvodů vzniku HIV resistentních mutantů nebo z důvodů toxicity. Proto existuje potřeba nových způsobů terapie.
Kombinace zídovudinu buď s ddC, nebo s ddl, ukázala slibné výsledky u pacientů infikovaných HIV (New England. J. Med. 1992, 329(9): 581 - 587, a Program Abstract 1993 9R International Conference on AIDS, abstract US-B25-1). Kombinace zídovudinu a 3TC byla také studována a podrobně popsána. Nicméně, mělo by být zmíněno, že tyto výsledky jsou překvapivé, protože léky se stejným místem účinku jsou často antagonisticky nebo aditivně působící (Rev. Infect. Dis. 1982, 4: 255 - 260).
Podstata vynálezu
Neočekávaně bylo zjištěno, že kombinace 141W94, zídovudinu a 3TC (nebo altarnativně k 3TC, FTC) má synergní anti-HIV účinek. Podstatou předkládaného vynálezu je, že použití této kombinace léčiv má synergní antivirový účinek, způsobuje dokonalejší virovou supresi, virovou supresi trvající delší dobu, omezuje vznik HIV mutantů resistentních na léčiva a umožňuje lepší zvládání toxických účinků spojených s léky.
Sloučenina FTC může být použita jako alternativa k 3TC v kombinacích podle předkládaného vynálezu.
Podle jednoho aspektu vynálezu je poskytnuta kombinace obsahující 141W94 nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát, a 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC) nebo jeho fyziologicky funkční derivát.
Mělo by být jasné, že zidovudin může existovat v keto nebo enol tautomerních formách a použití takových tautomerních forem spadá do rozsahu předkládaného vynálezu. 3TC je obyčejně v podstatě bez odpovídajícího (+)-enantiomeru, to znamená, že neobsahuje více než 5% hmot./hmot. odpovídajícího (+.)-enantiomeru, lépe ne více než 2% hmot./hmot., nejlépe bude přítomno méně než 1% hmot./hmot.
Jak je zde použit, zahrnuje termín fyziologicky funkční derivát jakoukoliv fyziologicky přijatelnou sůl, ether, ester, sůl takového esteru 141W94, zidovudinu nebo 3TC; nebo jakékoliv jejich solvaty a jejich fyziologicky funkční deriváty; nebo jakékoliv jiné sloučeniny, které jsou při podání příjemci schopné poskytnout (přímo nebo nepřímo) takovou sloučeninu nebo její metabolit nebo zbytek s antivirovou aktivitou.
Výhodné estery podle předkládaného vynálezu jsou nezávisle vybrány z následující skupiny: (l) estery karboxylových kyselin, ve kterých je nekarbonylová skupina části karboxylové kyseliny esterového seskupení vybrána z alkylu X přímým nebo rozvětveným řetězcem (jako je například methyl, n-propyl, t-butyl, nebo n-butyl), cykloalkylu, alkoxyalkylu (jako je například methoxymethyl), aralkylu (jako je například benzyl), aryloxyalkylu (jako je například fenoxymethyl) , arylu (jako je například fenyl volitelně substituovaný například halogenem,
C^^alkylem, nebo Ci_4alkoxy), nebo amino; (2) esterů kyseliny sulfonové, jako je například alkyl- nebo aralkylsulfonyl (jako je například methansulfonyl); (3) esterů aminokyselin {jako je například L-valyl nebo L-isoleucyl); a (4) fosfonatových esterů.
V takových esterech, pokud není uvedeno jinak, obsahuje výhodně jakákoliv přítomná alkylová skupina od 1 do 18 atomů uhlíku, lépe od 1 do 6 atomů uhlíku, nejlépe od l do 4 atomů uhlíku. Jakákoliv cykloalkylová skupina přítomná v takových esterech obsahuje výhodně fenylovou skupinu. Jakákoliv zmínka o výše uvedených sloučeninách také zahrnuje jejich fyziologicky přijatelné soli.
Zejména výhodnými estery jsou mono-, di- a tri-fosforečnanové estery zidovudinu, 3TC (která může být volitelně blokována) nebo FTC nebo jakékoliv jiné sloučeniny, které jsou při podání lidskému subjektu schopné poskytnout (přímo nebo nepřímo) uvedené mono-, di- a tri-fosforečnanové estery.
Příklady fyziologicky přijatelných solí 141W94, zidovudinu nebo 3TC a jejich fyziologicky přijatelných derivátů zahrnují soli odvozené z vhodných baží, jako jsou alkalické kovy (například sodík), alkalické zeminy (například hořčík), amoniak a NX4* (kde X je Ci 4alkyl) . Fyziologicky přijatelné soli vodíkového atomu nebo amino skupiny zahrnují soli organických karboxylových kyselin jako je kyselina octová, mléčná, vinná, jablečná, isethionová, laktobionová a jantarová, organických sulfonových kyselin jako je kyselina methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová a p-toluensulfonová a anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin s • · · · hydroxy skupinou zahrnuj i anion uvedené sloučeniny v kombinaci s vhodným kationtem jako je Na*, NH4* a NX4* (kde X je Ci4alkyl) .
Pro terapeutické použití budou soli 141W94, zidovudinu a 3TC fyziologicky přijatelné, t.j. budou to soli odvozené od fyziologicky přijatelných kyselin nebo baží. Nicméně, soli kyselin nebo baží, které nejsou fyziologicky přijatelné, mohou být také použity, například při přípravě nebo přečištění fyziologicky přijatelných sloučenin. Všechny soli, ač jsou nebo nejsou odvozeny od fyziologicky přijatelných kyselin nebo baží, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Kombinace 141W94 nebo jejího fyziologicky funkčního derivátu, zidovudinu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu a 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC) nebo jejího fyziologicky funkčního derivátu mohou být zde označovány jako kombinace podle předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález dále obsahuje kombinace podle předkládaného vynálezu pro použití v terapii, zejména v léčbě a/nebo profylaxi infekce HIV včetně HIV mutantů resistentních na nukleosidové inhibitory, zejména na zidovudin, 3TC, FTC, ddl, ddC nebo D4T nebo na jejich kombinace a na non-nukleosidové inhibitory jako je nevirapin. (BI-RG-587) , lovirid (a-APA) a delavridin (BHAP). Dále, kombinace podle předkládaného vynálezu jsou zejména použitelné pro léčbu AIDS a příbuzných klinických stavů, jako je· komplex související s AIDS (ARC), progresivní generálizovaná lymfadenopatie (PGL), Kaposiho sarkom, trombocytopenická purpura, neurologické stavy související s AIDS, jako je komplex AIDS demence, roztroušená sklerosa nebo topická paraparesa, a také pro léčbu anti-Hiv-protilátkové pozitivity a HlV-pozitivity, včetně takových stavů u asymptomatických pacientů.
V jiném aspektu obsahuje předkládaný vynález způsob pro léčbu HIV infekce u infikovaných zvířat, například u savců včetně lidí, který obsahuje léčbu uvedených zvířat terapeuticky účinným množstvím kombinace 141W94, zidovudinu a 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC) nebo jejich fyziologicky přijatelných derivátů.
Léčba zde zahrnuje jak profylaxi, tak léčbu rozvinuté infekce nebo příznaků.
Mělo by být jasné, že sloučeniny v kombinaci mohou být podány simultáně, bud' ve stejném, nebo v různých farmaceutických prostředcích, nebo sekvenčně. V případě sekvenčního podání by druhé a třetí aktivní složka neměla být podána s odstupem času, aby nebyl ztracen přínos synergního terapeutického účinku kombinace aktivních složek. Mělo by být také jasné, že 141W94, zidovudin a 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC), nebo jejich fyziologicky funkční deriváty, ať při podání simultáně, nebo sekvenčně, mohou být podány jednotlivě nebo společně nebo v jakékoliv kombinaci. 141W94, zidovudin a 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC) jsou výhodně podány simultáně nebo sekvenčně v jednotlivých farmaceutických prostředcích, nejlépe jsou podány simultáně.
Předkládaný vynález také obsahuje použití 141W94 ve výrobě léku pro simulátní nebo sekvenční podání se zidovudinem a 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC), v příslušném pořadí pro léčbu a/nebo profylaxi infekce HIV a souvisejících klinických stavů, jak zde byly popsány. 141W94, zidovudin a 3TC (nebo alternativně ·· ···· k 3TC FTC) nebo jakékoliv jejich kombinace mohou být použity pro výrobu výše uvedeného léčiva.
Synergní účinky 141W94, zidovudinu a 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC) nebo jejich fyziologicky funkčních derivátů jsou pozorovány v poměrech například 1 až 20: l až 20: l až 10 (podle hmotnosti), lépe 1 až 10: 1 až 10: 1 až 5 (podle hmotnosti), ještě lépe l až 3: l až 3: 1 až 2 (podle hmotnosti). Běžné poměry aktivních Složek jsou 8:1:2, 7:1:2, 6:1:2 a 3:1:2 141W94: zidovudinu:3TC.
Výhodně je každá sloučenina v kombinaci použita v množství, ve kterém vykazuje antivirovou aktivitu, když je použita samostatně.
Množství kombinace 141W94, zidovudinu a 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC) nutné pro účinek jako anti-HIV činidlo se bude samozřejmě velmi lišit a nakonec bude určeno ošetřujícím lékařem. Faktory, které jsou brány v úvahu, zahrnují způsob podání a charakter prostředku, tělesnou hmotnost živočicha, věk a celkový stav a charakter a závažnost léčeného onemocnění.
Obecně, vhodná dávka 141W94 pro podání u lidí bude v rozmezí od 5 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den, lépe v rozmezí 8 až 70 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den, nejlépe v rozmezí 8 až 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den.
— Vhodná dávka zidovudinu může být v rozmezí od 3 do 120 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce a den, lépe v rozmezí 6 až 90 mg mg na kilogram tělesné hmotnosti a den, nejlépe v rozmezí 10 až 30 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den.
Pro 3TC bude vhodná denní dávka v rozmezí od 0,3 do 60 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce a den, lépe v rozmezí 0,75 až mg na kilogram tělesné hmotnosti a den, nejlépe v rozmezí 1,5 až 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den, například 1 až 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den.
Pro FTC bude vhodná denní dávka v rozmezí od 0,3 do 60 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce a den, lépe v rozmezí 0,75 až 35 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den, nejlépe v rozmezí 1,5 až 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den, například 1 až 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den.
Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny hmotnosti aktivních činidel počítány pro lék samotný. V případě fyziologicky funkčních derivátů 141W94, zidovudinu, 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC) nebo jakýchkoliv jejich solvatů budou hmotnosti v odpovídajícím poměru zvýšeny. Požadovaná dávka může být výhodně podána jako jedna, dvě, tři, čtyři, pět, šest nebo více menších dávek podaných ve vhodných intervalech v průběhu jednoho dne.
Tyto menší dávky mohou být podány v jednotkových dávkových formách, například takových, které obsahují od l do 1500 mg, lépe od 5 do 1000 mg, nejlépe od 10 do 700 mg aktivních činidel na jednotkovou dávkovou formu. Alternativně, pokud to vyžaduje onemocnění pacienta, může být dávka podána jako kontinuální infuse.
Složky kombinace, které mohou být označeny jako aktivní složky, mohou být podány při terapii živočichům, například včetně lidí, konvenčním způsobem.
Ačkoliv je možné, aby byly aktivní složky prostředku podány
jako surové chemikálie, je výhodné, aby byly podány jako farmaceutický prostředek. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují kombinaci podle předkládaného vynálezu spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo přísadami a volitelně dalšími terapeutickými činidly. Nosiče musí být přijatelné ve smyslu kompatibility s dalšími složkami přípravku a nesmí být škodlivé pro jeho příjemce. Pokud jsou jednotlivé složky kombinace podány jednotlivě, pak jsou obyčejně podány každá jako farmaceutický prostředek. Prostředek v této přihlášce označuje, pokud není uvedeno jinak, prostředek obsahující kombinaci nebo její složku.
Kombinace 141W94, zidovudinu a 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC) nebo jejich jakýchkoliv fyziologicky funkčních derivátů, může být výhodně vyrobena jako farmaceutický prostředek v jednotkové dávkové formě. Vhodná jednotková dávková forma obsahuje aktivní složky v množství od 10 mg do 3 g od každé, například 50 mg až 3 g od každé, například 100 mg až 2 g.
Je také možné kombinovat jakékoliv dvě aktivní složky v jednotkové dávce pro simultání nebo sekvenční podání se třetí aktivní složkou, například, typická jednotlivá dávka může obsahovat 50 mg až 3 g každého z 141W94 a zidovudinu, výhodně 100 mg až 2 g každého z 141W94 a zidovudinu nebo 50 mg až 3 g každého z 141W94 a 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC), lépe 100 mg až 2 g každého z 141W94 a 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC) .
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je jednotková dávková forma obsahující alespoň dvě aktivní složky vybrané z 141W94, zidovudinu a 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC) nebo jejich jakýchkoliv fyziologicky funkčních derivátů a jejich
»···
farmaceuticky přijatelný nosič.
Mělo by být jasné, že podání dvou aktivních sloučenin vybraných z 141W94, zidovudinu a 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC) je hlavní částí vynálezu, výhodně před podáním zbývajícího třetího aktivního činidla. Výhodné jsou kombinace 141W94 a zidovudinu, 141W94 a 3TC a 141W94 a FTC, zejména je výhodná kombinace 141W94 a zidovudinu.
Dále jsme zjistili, že při kombinaci sloučenin popsaných výše je také pozorován synergní účinek.
Ještě dalším rysem předkládaného vynálezu je kombinace obsahující dvě sloučeniny vybrané z 141W94, zidovudinu a 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC) , s podmínkou, že tyto dvě sloučeniny nejsou zidovudin a 3TC. Výhodně je kombinace podána simultáně nebo sekvenčně se třetí zbývající složkou.
Farmaceutické prostředky jsou často předepisovány pacientovi v balení pro pacienta obsahujícím dávku na celou léčbu v jednom balení, obvykle v blistrovém balení. Balení pro pacienta má výhodnu proti tradičnímu předpisu, kde farmaceut oddděluje dávku pro pacienta z velkého objemu v tom, že pacient má přístup k letáku obsaženém.v balení, který u tradičních předpisů chybí.
Bylo prokázáno, že obsažení letáku v balení zlepšuje complience s instrukcemi lékaře.
Mělo by být jasné, že podání kombinace podle předkládaného vynálezu prostřednictvím jediného balení pro pacienta, nebo jednotlivého balení pro každý prostředek, s obsaženým letákem s instrukcemi pro pacienta pro řádné užívání, je dalším rysem • · · • ·0 ·
000 000 • 0
00 •0« 0000 ···· ·0 předkládaného vynálezu.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytnuto trojité balení obsahující alespoň jedno aktivní činidlo 141W94, zidovudin 3TC nebo FTC kombinace podle předkládaného vynálezu a informační leták obsahující návod pro použití kombinace podle předkládaného vynálezu.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje trojité balení obsahující společně pro separované podání 141W94 nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a 3TC (nebo FTC) nebo jeho fyziologicky funkční derivát.
Prostředky zahrnují prostředky vhodné pro orální, rektální, nasální, lokální (včetně transdermálního, bukálního a sublinguálního, vaginální nebo parenterální (včetně podkožního, intramuskulámího, intravenosního a intradermálního) podání. Prostředek může výhodně být v jednotkové dávkové formě a může být připraven jakýmikoliv metodami dobře známými v oboru farmacie. Takové metody představují další rys předkládaného vynálezu a obsahují krok asociování aktivních složek s nosičem, který je tvořen jednou nebo více pomocnými složkami. Obecně jsou přípravky připraveny jednotným a těsným promísením aktivních složek s kapalnými nosiči nebo jemně dělenými pevnými nosiči nebo s oběma, a pokud je to nutné, tak tvarováním produktu.
Prostředky vhodné pro orální podání mohou být ve formě jednotlivých jednotek jako jsou kapsle, oplatek nebo tablet, které každá obsahují předem určené množství aktivní složky; ve formě prášků nebo granulí; ve formě roztoků nebo suspenzí ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo ve formě emulsí olej ve vodě nebo voda v oleji. Aktivní složka může být také ve formě bolusu, lektvaru nebo pasty.
·» ····
Tableta může být vyrobena stlačením nebo odlitím, volitelně s jednou nebo více dalšími složkami. Stlačené tablety mohou být připraveny stlačením aktivní složky ve beztvaré formě jako je prášek nebo granule, ve vhodném přístroji, volitelně ve směsi s pojivém (například povídonem, želatinou, hydroxypropylmethylcelulosou), kluzným činidlem, inertním ředidlem, konzervačním činidlem, činidlem podporujícím rozpadavost (jako je například škrob glykolat sodný, zesítěný povidon, zesítěná karboxymethylcelulosa), činidlem s povrchovou aktivitou nebo dispergačním činidlem. Odlívané tablety mohou být vyrobeny odlitím směsi sloučeniny ve formě prášku zvlčeného inertním kapalným ředidlem ve vhodném přístroji. Tablety mohou být volitelně potažené nebo vroubkované a mohou být vyrobeny tak, že umožňují zpomalené nebo kontrolované uvolňování aktivních složek, například pomocí hydroxypropylmethylcelulosy v různých poměrech pro získání požadovaného profilu uvolňování. Tablety mohou být volitelně opatřeny enterálním potahem, pro umožnění uvolnění léku v jiné části zažívacího traktu, než je žaludek.
Prostředky vhodné pro lokální podání do dutiny ústní zahrnují zdravotní bonbony obsahující aktivní složky v ochucené bázi, obvykle sacharose a akacii nebo tragantu; pastilky obsahující aktivní složku v inertní bázi jako je želatina a glycerin, nebo sacharosa a akacie; a ústní vody obsahující aktivní složku ve vhodném kapalném nosiči. Prostředky pro rektální podání mohou být ve formě čípků s vhodnou baží obsahující, například, kakaové máslo nebo salicylat.
»* ·· » · · · » 9 · · • · · 9 · · ·* »··· ·»
Lokální podání může být také provedeno pomocí trandermálního iontoforetického prostředku.
Prostředky vhodné pro vaginální podání mohou být ve formě pesarů, tamponů, krémů, gelů, past, pěn nebo spraye obsahujících kromě aktivní složky takové nosiče, o kterých v oboru je známo, že j sou vhodné pro pro tento účel.
Farmaceutické prostředky vhodné pro rektální podání, kde nosič je v pevné formě, jsou nejvýhodněji ve formě čípků obsahujících jednotlivou dávku. Vhodné nosiče zahrnují kakaové máslo a jiné materiály, které jsou běžně v oboru používány. Čípky mohou být výhodně vyrobeny smísením aktivní kombinace se změkčeným nebo roztaveným nosičem a potom ochlazením a tvarováním ve formách.
Prostředky vhodné pro parenterální podání zahrnují vodné a nevodné izotonické sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační činidla, pufry, bakteriostatická činidla a rozpuštěné látky, které činí prostředek izotonickým s krví příjemce; a vodné nebo nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendační činidla a zahušťovací činidla; a liposomy nebo jiné mikročásticové systémy, které jsou navrženy pro přepravu sloučeniny do složek krve nebo do jednoho nebo více orgánů. Prostředek může být v jednotlivých dávkách nebo v uzavřených zásobníkách pro více dávek, například ampulkách nebo lékovkách, a může být skladován v lyofilizováném stavu _ vyžadujícím pouze přidání sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Provizorní injekční roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet způsobem popsaným dříve.
Výhodnými jednotkovými dávkovými formami jsou ty, které obsahují denní dávku nebo denní dělenou dávku aktivní složky, jak zde byla uvedena, nebo její vhodnou frakci.
Mělo by být jasné, že kromě přísad konkrétně uvedených výše, mohou prostředky podle předkládaného vynálezu obsahovat další činidla běžná v oboru pro odpovídající typ prostředku, například, prostředky vhodné pro orální podání mohou obsahovat další činidla jako jsou sladidla, zahušťovací činidla a chuťová korigens.
Sloučeniny kombinace podle předkládaného vynálezu mohou být získány běžným způsobem. Zidovudin může být připraven, například, způsobem popsaným v U.S. patentu 4724232, který je zde uveden jako odkaz. Zidovudin může být také získán od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233, USA.
141W94 může být připraven způsobem popsaným v PCT přihlášce WO 94/05639, která je zde uvedena jako odkaz.
Způsoby pro přípravu 3TC jsou popsány, mimo jiné, v Mezinárodních patentových přihláškách č. WO91/17159, WO 92/20669 a WO95/29174, které jsou zde uvedeny jako odkaz.
Způsoby pro přípravu FTC jsou popsány v Mezinárodní patentové přihlášce WO 92/14743, který je zde uveden jako odkaz.
Následující příklady jsou míněny pouze jako ilustrace vynálezu a neomezují žádným způsobem jeho rozsah. Aktivní složka znamená 141W94, zidovudin, 3TC (nebo alternativně k 3TC FTC) nebo jejich množiny nebo fyziologicky funkční deriváty jakékoliv z výše uvedených sloučenin.
·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Tabletové prostředky
Následující prostředky A, B a C jsou připraveny granulováním přísad s roztokem povidonu za vlhka, po kterém následuje přidání stearanu hořečnatého a stlačení.
Prostředek A | mg/tabletu |
Aktivní složka | 250 |
Laktosa B.P. | 210 |
Povidon B.P. | 15 |
Glykolat škrob sodný | 20 |
Stearan hořečnatý | 5 |
500 | |
Prostředek B | mg/tabletu |
Aktivní složka | 250 |
Laktosa B.P. | 150 |
Avicel PH 101 | 60 |
Povidon B.P. | 15 |
Glykolat škrob sodný | 20 |
Stearan hořečnatý | 5 |
500 • · • · · · ·
Prostředek C | mg/tabletu |
Aktivní složka | 250 |
Laktosa B.P. | 200 |
Škrob | 50 |
Povidon | 5 |
Stearan hořečnatý | 4 |
359 | |
Následující prostředky, D a | E, jsou připraveny přímým |
stlačením smíšených složek. Laktosa v prostředku E je typ | |
pro přímé stlačení (Dairy Crest | - Zeparox). |
Prostředek D | mg/tabletu |
Aktivní složka | 250 |
Předem želatinizovaný škrob | NF15 150 |
400 | |
Prostředek E | mg/tabletu |
Aktivní složka | 250 |
Laktosa B.P. | 150 |
Avicel PH 101 | 100 |
500
... Prostředek F (prostředek s kontrolovaným uvolňováním)
Prostředek je připraven granulací složek za vlhka s roztokem povidonu, a potom následuje přidání stearanu hořečnatého a stlačení.
Prostředek F | mg/tabletu |
Aktivní složka | 500 |
Hydroxypropylmethylcelulosa | 112 |
(Methocel K4M Prémium) | |
Laktosa B.P. | 53 |
Povidon B.P. | 28 |
Stearan hořečnatý | 7 |
700
Uvolňování léčiva začne přibližně po 6 - 8 hodinách a je dokončeno po 12 hodinách.
Příklad 2: Prostředky ve formě kapslí
Prostředek A
Kapsle je připravena smísením složek prostředku D v příkladu 1, výše, a plněním do dvoudílné kapsle z tuhé želatiny. Prostředek B (dále) je připraven podobným způsobem.
Prostředek B | mg/kapsli |
Aktivní složka | 250 |
Laktosa B.P. | 143 |
Glykolat škrob sodný | 25 |
Stearan hořečnatý | 2 |
— 420
Prostředek C mg/kapsli
Aktivní složka 250
Makrogel 4000 B.P. 350
600
Kapsle prostředku C jsou připraveny roztavením Macrogel 4000 B.P., dispergováním aktivní složky v tavenině a plněním taveniny do dvoudílné kapsle z tuhé želatiny.
Prostředek D mg/kapsli
Aktivní složka 250
Lecitin 100
Podzemnicový olej 100
450
Kapsle prostředku D jsou připraveny dispergováním aktivní složky v lecitinu a podzemnicovém oleji a plněním disperse do kapsle z měkké, elastické želatiny.
Prostředek E mg/kapsli
Aktivní složka 150,0 Vitamin E TPGS 400,0 Polyethylenglykol 400 NF 200,5 Propylenglykol USP - = 39,5
Čtyři (4) kilogramy (kg) Vitamin E TPGS (získaného od Eastman Chemical Co.) se zahřívají při 50 °C do zkapalnění. Do zkapalněného Vitamin E TPGS se přidá 2,005 kg polyethylenglykolu • · · · • ·
400 (PEG400) (nízký obsah aldehydu, < 10 ppm, získaný od Union Carbide nebo od Dow Chemical Co.) zahřátého na 50 °C a směs se mísí do vytvoření homogeního roztoku. Vzniklý roztok se zahřeje na 65 °C. 1,5 kg aktivní složky se rozpustí ve zkapalněném roztoku Vitaminu E TPGS a PEG400. Přidá se 0,395 kg propylenglykolu při pokojové teplotě a směs se mísí do vytvoření homogeního roztoku. Roztok se ochladí na 28 - 35 °C. Roztok se odplynuje. Směs se výhodně plní do kapslí pří 28 - 35 °C s hmotností náplně ekvivalentní 150 mg sloučeniny bez těkavých složek, do oblých, bílých kapslí z měkké želatiny velikosti 12 nepropustných pro světlo za použití přístroje pro plnění kapslí. Kapsle se suší na konstantní vlhkost náplně 3-6% vody a tuhost kapsle 7-10 newtonů a umístí se ve vhodném zásobníku.
Prostředek F (kapsle s kontrolovaným uvolňováním)
Následující kapsle s kontrolovaným uvolňováním je připravena lisováním složek a, b a c v lisu a potom sferonizací vylisované hmoty a sušením. Sušené pelety jsou potom potaženy membránou s kontrolovaným uvolňováním (d) a jsou plněny do dvoudílné kapsle z tuhé želatiny.
mg/kapsli | |
(a) Aktivní složka | 250 |
(b) Mikrokrystalická celulosa | 125 |
(c) Laktosa B.P. | 125 |
(d) Ethylcelulosa · · | 13 |
513 ·· ··· ·
Příklad 3: Injikovatelné prostředky
Prostředek A
Aktivní složka
Roztok kyseliny chlorovodíkové 0,1 M nebo roztok hydroxidu sodného 0,1 M q.s. pH
Sterilní voda q.s.
mg
200
4,0 až 7,0 10 ml
Aktivní složka se rozpustí v dostatku vody (35 - 40 °C) a pH roztoku se upraví na 4,0 až 7,0 kyselinou chlorovodíkovou nebo hydroxidem sodným, jak je to vhodné. Dávka je potom doplněna vodou a je filtrována přes sterilní mikroporový filtr do sterilních 10 ml jantarově zbarvených skleněných lékovek (typ 1), které se uzavřou sterilním uzávěrem a znovu se uzavřou.
Prostředek B mg
Aktivní složka 125
Sterilní, apyrogenní, fosfátový pufr, pH 7, q.s. 25 ml
Příklad 4: Intramuskulární injekce
Aktivní složka 200 mg Benzylalkohol 0,10 g Glykofurol 75 1,45 g Voda pro injekce q.s. - ......3,0 ml
Aktivní složka se rozpustí v glykofurolu. Potom se přidá benzylalkohol a rozpustí se a přidá se voda. Směs se potom filtruje přes sterilní mikroporový filtr a uzavře se ve
sterilních 3 ml jantarově zbarvených skleněných lékovek (typ l).
Příklad 5: Sirup
Aktivní složka 250 mg
Roztok sorbitqlu 1,50 g
Glycerol 2,00 g
Benzoan sodný 0,005 g
Příchuť, broskvová 17.42.3169 0,0125 ml
Přečištěná voda q.s. 5,0 ml
Aktivní složka se rozpustí v glycerolu a většině přečištěné vody. Potom se do roztoku přidá vodný roztok benzoanu sodného, po kterém následuje přidání roztoku sorbitalu a nakonec příchutě, Objem je doplněn přečištěnou vodou a dobře promísen.
Příklad 6: Čípky mg/čípek
Aktivní složka 250
Tuhý tuk, B.P. (Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770.
2020
Jedna pětina Witepsol H15 se roztaví v pícce s parním pláštěm při maximální teplotě 45 °C. Aktivní složka se potom proseje přes 200 μτη síto a přidá se do roztaveného základu a mísí se, za použití Silversonová přístroje opatřeného prosekávací hlavicí,... ? dokud není dosaženo hladké disperse. Za udržování teploty směsi 45 °C se do suspenze přidá zbývající Witepsol H15 a směs se mísí pro dosažení homogenity. Celá suspenze se protlačí přes 250 μτη síto z nerez oceli a za nepřetržitého míchání se nechá ochladit
na 45 °C. Při teplotě 38 °C až 40 °C se 2,02 g směsi plní do vhodných 2 ml plastových forem. Čípky se potom nechají vychladnout na pokojovou teplotu.
Příklad 7: Pesary mg/pesar
Aktivní složka Anhydrická dextrosa Bramborový škrob Stearan hořečnatý
250
380
363
1000
Výše uvedené složky se přímo smísí a pesary se připraví přímým stlačením vzniklé směsi.
Výsledky biologických testů
Vrcholové a průběžné plasmatické hladiny
Vrcholové a průběžné hodnoty v mikromolárních koncentracích použité v této studii vycházejí z klinicky určených vrcholových a průběžných plasmatických hladin. Tyto hodnoty vyjadřují aktuální vrcholové a průběžné hodnoty dosažené u pacientů při použití terapeutických dávek každého léčiva jako jediného činidla.
Antivirová aktivita samostatně nebo v kombinaci
Anti-HIV test. Lidským T-buněčným lymfotropním virem typu-l transformovaná buněčná linie MT4 byla kultivována a infikována HIV-l kmen 3B nebo kmenem MN (Advanced Biotechnologies lne., Columbia, Maryland) v 10-násobném množství nutném pro dosažení
50% redukce růstu MT4 buněk (10 x TCIDso, 2 χ 104 plaky tvořících jednotek/buňku), pokud není uvedeno jinak. Také byly připraveny falešně infikované buňky. Po 1 hodinové inkubaci byly buňky přeneseny pipetou do 96-jamkových ploten při koncentraci 12 χ 104 buněk/jamku. Jamky obsahovaly různé koncentrace zidovudinu a vrcholové a průběžné koncentrace 141W94 a 3TC. Infikované T-lymfoblastoidní buňky byly inkubovány po dobu 5 dnů pro umožnění inhibice růstu zprostředkované HIV-1. Plotny byly potom ošetřeny 28 μΐ 5% Nonidet P-40 (Sigma) ve fosfátem pufrovaném salinickém roztoku (PBS) a 60 μΐ vzorky byly přeneseny do 96-jamkových ploten s filtračním dnem (Idexx Corp.). Plotny byly umístěny v přístroji pro automatické testování (Idexx Screen Machine), který přidává propidiumjodid do každé jamky, provádí sérii výplachů a určuje vzniklou fluorescenci (E). Bylo prokázáno, že fluorescence přímo koreluje s počtem buněk, což umožňuje kvantifikaci cytopatického efektu (CPE) zprostředkovaného HIV-1. Bylo určeno, že neinfikované buňky mají 0% CPE a infikované neošetřené buňky 100% CPE. Bylo určeno procento inhibice HIV-indukovaného CPE a ICss (95% inhibiční koncentrace).
Obrázek 1 ukazuje graficky výsledky kombinace 141W94, zidovudinu a 3TC proti 141W94, zidovudinu a 3TC samostatně.
Claims (27)
1. Kombinace vyznačující se tím, že obsahuje 3S-(3R*(IR*,2S”))-(3-( ( (4-aminofenyl)-sulfonyl) (2-methylpropyl) -amino) -2-hydroxy-l-f enylmethyl) propyl) karbamovou kyselinu, tetrahydro-3-furanyl ester, zidovudin, a (2R,cis)-4-amino-1-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on.
2. Kombinace vyznačující se tím, že obsahuje 3S-(3R*(IR*, 2S*) )-(3-(((4-aminofenyl)-sulfonyl) (2-methylpropyl)-amino) -2-hydroxy-1-f enylmethyl) propyl) karbamovou kyselinu, tetrahydro-3-furanyl ester, zidovudin, a (2R,cis)-4-amino-5-fluoro-1- (2-hydroxymethyl-l, 3-oxathiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidin-2-on
3. Kombinace vyznačující se tím, že obsahuje 3S-(3R*(IR*, 2S*))-(3-(((4-aminofenyl)-sulfonyl) (2-methylpropyl)-amino)-2-hydroxy-1-fenylmethyl)propyl)karbamovou kyselinu, tetrahydro-3-furanyl ester, nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (2R, cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát.
4. Kombinace vyznačující se tím, že obsahuje 3S-(3R*(IR*, 2S*) )-(3-(((4-aminofenyl)-sulfonyl) (2-methylpropyl)-amino)-2-hydroxy-l-fenylmethyl)propyl)karbamovou kyselinu, tetrahydro-3-furanyl ester, nebo jeho fyziologicky funkční derivát, zidovudin nebo jeho fyziologicky funkční derivát a (2R, cis) -4-amino-5-f luoro-l- (2-hydroxymethyl-l, 3-oxathiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidin-2-on nebo jeho fyziologicky funkční derivát.
·· ···· ·· • · » ♦ ► · • · ·
5. Kombinace podle nároku 3vyznačující se tím, že poměr 3S-(3R*(IR*,2S*))- (3-(((4-aminofenyl)sulfonyl) (2-methylpropyl) -amino) - 2-hydroxy-1-fenylmethyl) propyl) karbamová kyselina, tetrahydro-3-furanyl ester:zidovudin:(2R,cis)-4-amino-l- (2-hydroxymethyl-l, 3-oxathiolan-5-yl) - (IH) -pyrimidin-2-on jel až 20: 1 až 20: 1 až 10 podle hmotnosti.
6. Kombinace podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že je použita pro terapii v lékařství.
7. Kombinace podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že je použita pro léčbu infekce HIV.
8. Kombinace podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že je použita pro léčbu infekce HIV resistentním na nukleosidové nebo non-nukleosidové inhibitory.
9. Kombinace podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že je použita pro léčbu infekce HIV resistentním na zidovudin, lamivudin, didanosin, zalcitabin nebo D4T.
10. Kombinace podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5 vyzná č u j i c i s e t i m, že je použita pro léčbu AIDS.
11. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci podle nároků 1 až 5 spolu s jedním nebo více jejími farmaceuticky přijatelnými nosiči.
·· φ·· ·
Φ ·Φ · Φ · · ·
Φ ΦΦ * 9 9 9 9
Φ ΦΦ Φ ΦΦ ΦΦΦ···
12. Prostředek podle nároku 11 vyznačuj ící se tím, že je v jednotkové dávkové formě.
13. Způsob pro léčbu HIV infekce u infikovaného živočicha vyznačující se tím, že obsahuje léčbu uvedeného živočicha terapeuticky účinným množstvím kombinace podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5.
14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že alespoň dvě složky kombinace jsou podány simultáně.
15. Způsob podle nároku 13 vyznačuj ící se tím, že alespoň dvě složky kombinace jsou podány sekvenčně.
16. Způsob podle nároku 13 vyznač uj ící se tím, že kombinace je podána jako jediný kombinovaný prostředek.
17. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 13 až 16 vyznačující se tím, že uvedený živočich je člověk.
18. Použití 3S-(3R~(IR*,2SW))-(3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl) -amino) -2-hydroxy-1-f enylmethyl) propyl) karbamové kyseliny, tetrahydro-3-furanyl esteru pro výrobu léku pro simultání nebo sekvenční podání se zidovudinem a (2R,cis)-4-amino-1- (2-hydroxymethyl-l, 3-oxathiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidin-2-onem, pro léčbu infekce HIV.
19. Použití zidovudinu pro výrobu léku pro simultání nebo sekvenční podání s 3S-(3R* (IR*,2S*))-(3-(((4-aminofenyl)sulfonyl) (2-methylpropyl) -amino) -2-hydroxy- 1-f enylmethyl) propyl) karbamovou kyselinou, tetrahydro-3-furanyl esterem nebo (2R,cis)28
4-amino-l- (2-hydroxymethyl-l, 3-oxathiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidin-2-onem, pro léčbu infekce HIV.
20. Použití (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl) - (1H)-pyrimidin-2-onu pro výrobu léku pro simultání nebo sekvenční podání s 3S-(3R*(IR*,2S*))-(3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(2 -methylpropyl) -amino) -2-hydroxy-1 -fenylmethyl) propyl) karbamovou kyselinou, tetrahydro-3-furanyl esterem nebo zidovudinem, pro léčbu infekce HIV.
21. Použití 3S-(3R~(1RW,2S~))-(3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl) -amino) -2-hydroxy-l-fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny, tetrahydro-3-furanyl esteru, zidovudinu a (2R,cis) -4-amino-5-fluoro-1- (2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl) -(1H) -pyrimidin-2-onu pro výrobu léku pro léčbu infekce HIV.
22. Použití zidovudinu pro výrobu léku pro simultání nebo sekvenční podání s 3S-(3R*(IR*,2S*))-(3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-amino)-2-hydroxy-1-fenylmethyl)propyl) karbamovou kyselinou, tetrahydro-3-furanyl esterem nebo (2R,cis)4-amino-5-fluoro-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl) -(1H)-pyrimidin-2-oněm, pro léčbu infekce HIV.
23. Použití (2R,cis)-4-amino-5-fluoro-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidin-2-onu pro výrobu léku pro simultání nebo sekvenční podání s 3S-(3R*(lR*,2S*))-(3-(((4- aminof enyl) sulf onyl) (2 -methylpropyl) -amino) -2 -hydroxy-1 -fenylmethyl)propyl)karbamovou kyselinou, tetrahydro-3-furanyl esterem nebo zidovudinem, pro léčbu infekce HIV.
24. Použití podle jakéhokoliv z nároků 18 až 23 pro léčbu infekce HIV resistentním na nukleosidové nebo non-nukleosidové inhibitory.
25. Použití podle jakéhokoliv z nároků 18 až 23 pro léčbu stavů souvisejících s AIDS nebo komplexu AIDS demence.
26. Balení určené pro pacienta obsahující alespoň jednu aktivní složku vybranou z 3S-(3R*(IR*,2S*))-(3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-amino)-2-hydroxy-l-fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny, tetrahydro-3-furanyl esteru, zidovudinu, a (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on a informační leták obsahující návod pro užívání všech tří aktivních složek.
27. Balení určené pro pacienta obsahující alespoň jednu aktivní složku vybranou z 3S-(3R*(IR*,2S*))-(3-{((4-aminofenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-amino)-2-hydroxy-l-fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny, tetrahydro-3-furanyl esteru, zidovudinu, a (2R,cis)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on a informační leták obsahující návod pro užívání všech tří aktivních složek.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2054396P | 1996-06-25 | 1996-06-25 | |
US2102796P | 1996-07-02 | 1996-07-02 | |
GBGB9614022.3A GB9614022D0 (en) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Antiviral therapeutic combinations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ429498A3 true CZ429498A3 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=27268358
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ984294A CZ429498A3 (cs) | 1996-06-25 | 1997-06-23 | Kombinace obsahující VX478, zidovudin, FTC a/nebo 3TC pro léčbu infekce HIV |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6544961B1 (cs) |
EP (1) | EP0938321B1 (cs) |
JP (1) | JP2000515852A (cs) |
KR (1) | KR20000022226A (cs) |
CN (1) | CN1228026A (cs) |
AP (1) | AP9801419A0 (cs) |
AT (1) | ATE257708T1 (cs) |
AU (1) | AU727983B2 (cs) |
BR (1) | BR9709939A (cs) |
CA (1) | CA2258956A1 (cs) |
CO (1) | CO4900074A1 (cs) |
CZ (1) | CZ429498A3 (cs) |
DE (1) | DE69727240T2 (cs) |
EA (1) | EA001517B1 (cs) |
ES (1) | ES2213217T3 (cs) |
HU (1) | HUP9903249A3 (cs) |
ID (1) | ID19490A (cs) |
IL (1) | IL127351A0 (cs) |
IS (1) | IS4915A (cs) |
NO (1) | NO986034L (cs) |
NZ (1) | NZ333099A (cs) |
PL (1) | PL330747A1 (cs) |
TR (1) | TR199802704T2 (cs) |
TW (1) | TW469132B (cs) |
WO (1) | WO1997049411A1 (cs) |
YU (1) | YU58398A (cs) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY115461A (en) | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
WO1999060988A2 (en) * | 1998-05-29 | 1999-12-02 | University Of Florida | Combination therapy for treatment of fiv infection |
US6875773B1 (en) | 1998-05-29 | 2005-04-05 | Ben M. Dunn | Combination therapy for treatment of FIV infection |
GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
CA2596031C (en) * | 2005-02-01 | 2013-02-19 | Troikaa Pharmaceuticals Ltd | Injectable preparations of diclofenic and its pharmaceutically acceptable salts |
ES2279707B1 (es) * | 2005-11-10 | 2008-06-01 | Combino Pharm, S.L. | Formulaciones orales que comprenden 3'-azidonucleosidos. |
US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
CN101809024A (zh) * | 2007-07-16 | 2010-08-18 | 铂雅制药公司 | 吡铂的口服制剂 |
JP2011511071A (ja) * | 2008-02-08 | 2011-04-07 | ポニアード ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 肺癌を治療するためのピコプラチンおよびアムルビシン |
ES2969969T3 (es) * | 2010-01-27 | 2024-05-23 | Viiv Healthcare Co | Combinaciones de dolutegravir y lamivudina para el tratamiento de la infección por VIH |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
GB9009861D0 (en) | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
IL100502A (en) | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
NZ250842A (en) * | 1991-02-22 | 1996-03-26 | Univ Emory | Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc) |
GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
CZ285232B6 (cs) | 1991-05-16 | 1999-06-16 | Glaxo Group Limited | Protivirové směsi |
GB9111902D0 (en) | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9307013D0 (en) * | 1993-04-02 | 1993-05-26 | Wellcome Found | Therapeutic combinations |
KR100336699B1 (ko) | 1992-08-25 | 2002-05-13 | 윌리암스 로저 에이 | 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한히드록시에틸아미노 술폰아미드 |
US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
GB9503850D0 (en) | 1995-02-25 | 1995-04-19 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5869461A (en) | 1995-03-16 | 1999-02-09 | Yale University | Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides |
MY115461A (en) | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
US5646180A (en) | 1995-12-05 | 1997-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of the CNS effects of HIV |
TW536403B (en) | 1997-03-24 | 2003-06-11 | Glaxo Group Ltd | An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy |
-
1997
- 1997-06-23 BR BR9709939A patent/BR9709939A/pt unknown
- 1997-06-23 NZ NZ333099A patent/NZ333099A/en unknown
- 1997-06-23 PL PL97330747A patent/PL330747A1/xx unknown
- 1997-06-23 US US09/202,660 patent/US6544961B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-23 EP EP97928263A patent/EP0938321B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-23 WO PCT/EP1997/003247 patent/WO1997049411A1/en active Search and Examination
- 1997-06-23 AP APAP/P/1998/001419A patent/AP9801419A0/en unknown
- 1997-06-23 CZ CZ984294A patent/CZ429498A3/cs unknown
- 1997-06-23 CN CN97197357A patent/CN1228026A/zh active Pending
- 1997-06-23 AT AT97928263T patent/ATE257708T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 HU HU9903249A patent/HUP9903249A3/hu unknown
- 1997-06-23 DE DE69727240T patent/DE69727240T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-23 AU AU32627/97A patent/AU727983B2/en not_active Ceased
- 1997-06-23 KR KR1019980710646A patent/KR20000022226A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-06-23 EA EA199801045A patent/EA001517B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 ES ES97928263T patent/ES2213217T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-23 CA CA002258956A patent/CA2258956A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-23 IL IL12735197A patent/IL127351A0/xx unknown
- 1997-06-23 TR TR1998/02704T patent/TR199802704T2/xx unknown
- 1997-06-23 ID IDP972147A patent/ID19490A/id unknown
- 1997-06-23 CO CO97034781A patent/CO4900074A1/es unknown
- 1997-06-23 JP JP10502320A patent/JP2000515852A/ja not_active Ceased
- 1997-08-05 TW TW086111193A patent/TW469132B/zh active
-
1998
- 1998-11-30 IS IS4915A patent/IS4915A/is unknown
- 1998-12-16 YU YU58398A patent/YU58398A/sr unknown
- 1998-12-22 NO NO986034A patent/NO986034L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2258956A1 (en) | 1997-12-31 |
IS4915A (is) | 1998-11-30 |
NO986034L (no) | 1999-02-23 |
EA001517B1 (ru) | 2001-04-23 |
NO986034D0 (no) | 1998-12-22 |
EP0938321A1 (en) | 1999-09-01 |
YU58398A (en) | 1999-11-22 |
CO4900074A1 (es) | 2000-03-27 |
ATE257708T1 (de) | 2004-01-15 |
NZ333099A (en) | 2000-06-23 |
US6544961B1 (en) | 2003-04-08 |
ID19490A (id) | 1998-07-16 |
AU727983B2 (en) | 2001-01-04 |
JP2000515852A (ja) | 2000-11-28 |
AP9801419A0 (en) | 1998-12-31 |
BR9709939A (pt) | 1999-08-10 |
PL330747A1 (en) | 1999-05-24 |
TR199802704T2 (xx) | 1999-03-22 |
DE69727240D1 (de) | 2004-02-19 |
DE69727240T2 (de) | 2004-11-25 |
HUP9903249A3 (en) | 2001-04-28 |
CN1228026A (zh) | 1999-09-08 |
HUP9903249A2 (hu) | 2000-10-28 |
ES2213217T3 (es) | 2004-08-16 |
IL127351A0 (en) | 1999-10-28 |
KR20000022226A (ko) | 2000-04-25 |
EA199801045A1 (ru) | 1999-08-26 |
EP0938321B1 (en) | 2004-01-14 |
WO1997049411A1 (en) | 1997-12-31 |
AU3262797A (en) | 1998-01-14 |
TW469132B (en) | 2001-12-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6417191B1 (en) | Synergistic combinations of zidovudine, 1592U89 and 3TC | |
CZ429498A3 (cs) | Kombinace obsahující VX478, zidovudin, FTC a/nebo 3TC pro léčbu infekce HIV | |
US6486136B1 (en) | Combinations comprising VX478, zidovudine and/or 1592U89 for use in the treatment of HIV | |
US6177435B1 (en) | Therapeutic combinations | |
AU7912398A (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
MXPA98010386A (en) | Combinations that include vx478, zidovudina and / or 1592u89 for use in the treatment of | |
AU8017298A (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
JP2001509786A (ja) | Hivの治療に使用するためのvx478、ジドブジン、および/または1592u89を含んでなる組合わせ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |