ES2213217T3

ES2213217T3 - Combinaciones que comprenden vx478, zidovudina, y 3tc para uso en el tratamiento de infecciones por vih.

Info

Publication number: ES2213217T3
Application number: ES97928263T
Authority: ES
Inventors: Martha Heider Glaxo Wellcome Inc. ST. CLAIR; David Walter Barry
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1997-06-23
Publication date: 2004-08-16
Anticipated expiration: 2017-06-23
Also published as: HUP9903249A3; CA2258956A1; US6544961B1; ID19490A; DE69727240T2; AU727983B2; KR20000022226A; CO4900074A1; ATE257708T1; EA001517B1; BR9709939A; NO986034D0; YU58398A; WO1997049411A1; NZ333099A; AP9801419A0; CZ429498A3; EP0938321A1; NO986034L; IS4915A

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A LAS COMBINACIONES TERAPEUTICAS DE ACIDO 3S-(3R*(1R*,2S*)-(3-((4AMINOFENIL)SULFONIL)(2-METILPROPIL)-AMINO)-2-HIDROXI-1-FENILMETIL)PROPIL) CARBAMICO, TETRAHIDRO-3-FURANIL ESTER (141W94), 3''-AZIDO-3''-DEOXITIMIDINA (ZIDOVUDINA) Y (2R,CIS)-4-AMINO-1(2-HIDROXIMETIL-1,3-OXATIOLAN-5-IL)-(1H)-PIRIMIDINA-2-ONA (3TC) (O, ALTERNATIVAMENTE A 3TC, (2R, CIS)-4-AMINO-5-FLUORO1-(2-HIDROXIMETIL-1,3-OXATIOLAN-5-IL)-(1H)-PIRIMIDINA-2-ONA (FTC) QUE PRESENTAN UNA ACTIVIDAD ANTI-VIH. LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN ESTAS COMBINACIONES Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES POR EL VIH, INCLUYENDO INFECCIONES CON MUTANTES DEL VIH QUE OFRECEN RESISTENCIA A INHIBIDORES DE NUCLEOSIDOS Y/O NO NUCLEOSIDOS.

Description

Combinaciones que comprenden VX478, zidovudina, y 3TC para uso en el tratamiento de infecciones por VIH.

La presente invención se refiere a combinaciones terapéuticas de éster tetrahidro-3-furanílico del ácido 3S-[3R*
(1R*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-fenilmetil)propil]carbámico, N-((1S,2R)-3-(4-amino-N-isobutilbencenosulfonamido)-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato, 4-amino-N-(2sin, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)butil)-N-isobutilbencenosulfonamida, (VX-478, 141W94), 3'-azido-3'-desoxitimidina (zidovudina) y (2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (3TC, lamivudina) que tienen actividad contra VIH. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen dichas combinaciones y su uso en el tratamiento de infecciones por VIH incluyendo infecciones por VIH mutantes que portan resistencia a inhibidores nucleosídicos y/o no nucleosídicos.

Actualmente está bien establecido que la zidovudina es un agente quimioterapéutico importante y útil para el tratamiento y/o profilaxis de infecciones por VIH, incluyendo las afecciones clínicas relacionadas tales como SIDA, complejo relacionado con SIDA (CRS), complejo SIDA-demencia (CSD) y también para el tratamiento de pacientes que presentan una infección por VIH asintomática o que son positivos para anticuerpos contra el VIH. El tratamiento con zidovudina prolonga el intervalo libre de enfermedad en los pacientes asintomáticos infectados por el VIH y retrasa la muerte en los pacientes sintomáticos.

Siguiendo el amplio uso clínico de zidovudina en el tratamiento de infecciones y afecciones de este tipo, se ha observado que en ciertos casos después de un tratamiento prolongado, el virus puede desarrollar un cierto nivel de resistencia a la zidovudina y por lo tanto una pérdida de sensibilidad al fármaco.

Se han encontrado análogos nucleosídicos que contienen un residuo oxatiolano en lugar del residuo azúcar, por ejemplo, los nucleósidos que se describen en la memoria descriptiva de la patente europea nº 384536 en particular 4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (BCH-189) que presenta actividad contra VIH. BCH-189 es una mezcla racémica y aunque los enantiómeros son equipotentes contra VIH el enantiómero (-) presenta una citotoxicidad considerablemente menor que el enantiómero (+). El enantiómero (-) tiene el nombre químico (2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona que actualmente se conoce como 3TC o lamivudina.

Un análogo nucleosídico de oxatiolano alternativo se describe en la memoria descriptiva internacional número WO92/14743 (2R,cis)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona, que comúnmente se denomina FTC o 524W91.

Éster tetrahidro-3-furanílico del ácido 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-fenilmetil)propil]carbámico (141W94) es una sulfonamida con actividad inhibidora de aspartil proteasa de VIH. 141W94 particularmente bien adecuado para inhibir los virus VIH-1 y VIH-2. Las proteasas codificadas por virus que son esenciales para la replicación vírica son necesarias para procesar precursores proteínicos víricos. La interferencia con el procesamiento de precursores proteínicos inhibe la formación de viriones infecciosos. En consecuencia, pueden usarse inhibidores de proteasas víricas para prevenir o tratar infecciones víricas crónicas y agudas.

Hasta la fecha el tratamiento de la infección por VIH se ha basado en gran medida en monoterapias con inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa tales como zidovudina, didanosina (ddl), zalcitabina (ddC) y estavudina (D4T). Sin embargo, estos fármacos con el tiempo se vuelven menos efectivos debido a la emergencia de VIH mutantes resistentes o debido a la toxicidad. Por lo tanto son necesarias nuevas terapias.

La combinación de zidovudina con ddC o ddl ha demostrado resultados prometedores en pacientes infectados por VIH (New Eng. J. Med. 1992, 329(9) 581-587, y Program Abstract 1993 9R Internacional Conference on AIDS, resumen US-B25-1). La combinación de zidovudina y 3TC ha sido estudiada también y reseñada ampliamente. Sin embargo, debe hacerse notar que estos resultados son sorprendentes porque los fármacos con el mismo sitio de acción son frecuentemente antagonistas o aditivos (Rev. Infect. Dis 1982, 4, 255-260).

De forma inesperada, se ha encontrado ahora que combinando 141W94, zidovudina y 3TC se logra un efecto sinérgico contra VIH. Es una característica de esta invención que el uso de esta combinación de fármacos proporcionará efectos antivíricos sinérgicos, supresión vírica más completa, supresión vírica durante un periodo más largo, limitará la emergencia de VIH mutantes resistentes a fármacos y permitirá un mejor manejo de las toxicidades relacionadas con fármacos.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona una combinación que comprende 141W94, zidovudina y 3TC o una sal, éter, éster o sal de un éster de ese tipo de cualquiera de ellos, o solvados de cualquiera de ellos fisiológicamente aceptables en los que la relación de 141W14:zidovudina:3TC está en el intervalo de 1 a 20:1 a 20:1 a 10 en peso.

Se apreciará que zidovudina puede existir en la forma tautómera ceto o enol y el uso de una forma tautómera de ese tipo está dentro del alcance de esta invención. 3TC normalmente se proporcionará sustancialmente libre del enantiómero (+) correspondiente, es decir que estará presente no más de aproximadamente 5% p/p del enantiómero (+), preferiblemente no más de aproximadamente 2% p/p, en particular menos de 1% p/p.

Los ésteres preferidos de acuerdo con la invención se seleccionan independientemente del grupo siguiente: (1) ésteres del ácido carboxílico en los que el resto no carbonilo de la porción de ácido carboxílico del grupo éster se selecciona de alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo metilo, n-propilo, terc-butilo, o n-butilo), cicloalquilo, alcoxialquilo (por ejemplo metoximetilo), aralquilo (por ejemplo bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo fenoximetilo), arilo (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}) o amino; (2) ésteres de sulfonatos, tales como alquilsulfonilo o aralquilsulfonilo (por ejemplo metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo L-valilo o L-isoleucilo); y (4) ésteres de fosfonato. En los ésteres de ese tipo, a no ser que se especifique lo contrario, cualquier resto alquilo presente, de forma ventajosa, contiene de 1 a 18 átomos de carbono, de forma particular de 1 a 6 átomos de carbono, de forma más particular de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier resto cicloarilo presente en los ésteres de este tipo ventajosamente comprende un grupo fenilo. Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos anteriores incluye también una referencia a una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.

Los ésteres particularmente preferidos son los ésteres de monofosfato, difosfato y trifosfato de zidovudina, 3TC (que opcionalmente pueden estar en bloque).

Ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de 141W94, zidovudina o 3TC y sus derivados fisiológicamente aceptables incluyen sales que se derivan de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo sodio), una tierra alcalina (por ejemplo magnesio), amonio y NX_{4}^{+} (en el que X es alquilo C_{1-4}). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico, ácidos organosulfónicos, tales como ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto combinado con un catión adecuado tal como Na^{+}, NH_{4}^{+} y NX_{4}^{+} (en el que X es un grupo alquilo C_{1-4}).

Para uso terapéutico, las sales de 141W94, zidovudina y 3TC serán fisiológicamente aceptables, es decir, serán sales derivadas de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son fisiológicamente aceptables pueden ser de utilidad también por ejemplo para la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, se deriven o no de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención.

Las combinaciones de 141W94, zidovudina y 3TC o una sal, éter, éster o sal de un éster de ese tipo de cualquiera de ellos, o solvado de cualquiera de ellos fisiológicamente aceptable, en los que la relación de 141W94:zidovudina:3TC está en el intervalo de 1 a 20: 1 a 20: 1 a 10 en peso pueden denominarse en lo sucesivo combinaciones de acuerdo con la presente invención.

La presente invención proporciona además combinaciones de acuerdo con la invención para su uso en terapia, en particular en el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VIH incluyendo infecciones por VIH mutantes que portan resistencia a inhibidores nucleosídicos, en particular zidovudina, 3TC, FTC, ddl, ddC o D4T o combinaciones de los mismos e inhibidores no nucleosídicos tales como Nevirapina (BI-RG-587), Lovirida (á-APA) y Delavridina (BHAP). Además, las combinaciones de acuerdo con la invención son especialmente útiles para el tratamiento de SIDA y afecciones clínicas relacionadas tales como complejo relacionado con SIDA (CRS), linfoadenopatía generalizada progresiva (LGP), sarcoma de Kaposi, púrpura trombocitopénica, afecciones neurológicas relacionadas con SIDA tales como complejo SIDA-demencia (CSD), esclerosis múltiple o paraperesis tropical y también afecciones de anticuerpos contra VIH positivas y VIH positivas, incluyendo tales afecciones en pacientes asintomáticos.

La referencia en la presente memoria a tratamiento se extiende a profilaxis así como a tratamiento de infecciones establecidas o síntomas.

Se apreciará que los compuestos de la combinación pueden administrarse simultáneamente, ya sea en la misma o en diferentes formulaciones farmacéuticas o secuencialmente. Si existe una administración secuencial, el retardo de la administración del segundo y tercer ingredientes activos no debe ser tal que se pierda el beneficio de un efecto terapéutico sinérgico de la combinación de los ingredientes activos. Se entenderá también que 141W94, zidovudina y 3TC o la sal, éter, éster o sal de un éster de ese tipo de cualquiera de ellos, o solvados de cualquiera de ellos fisiológicamente aceptables, ya se presenten de forma simultánea o secuencial pueden administrarse individualmente o en múltiplos o cualquier combinación de los mismos. 141W94, zidovudina y 3TC se administran preferiblemente de forma simultánea o secuencial en formulaciones farmacéuticas distintas, más preferiblemente de forma simultánea.

La presente invención también proporciona el uso de 141W94 en la fabricación de un medicamento para la administración de forma simultánea o secuencial con zidovudina y 3TC, respectivamente para el tratamiento y/o profilaxis de infecciones por VIH y afecciones clínicas asociadas descritas anteriormente. Se apreciará que, en la fabricación del medicamento anterior, puede usarse 141W94, zidovudina o 3TC o cualquier combinación de ellos.

De acuerdo con la invención, los efectos sinérgicos de la combinación de 141W94, zidovudina y 3TC o una sal, éter, éster o sal de un éster de ese tipo de cualquiera de ellos, o solvados de cualquiera de ellos fisiológicamente aceptables, se observan en una relación de 1 a 20: 1 a 20: 1 a 10 (en peso) respectivamente, preferiblemente 1 a 10: 1 a 10: 1 a 5 (en peso), particularmente 1 a 3: 1 a 3: 1 a 2 (en peso). Las relaciones convenientes de los componentes activos incluyen 8:1:2, 7:1:2, 6:1:2 y 3:1:2 de 141W94:zidovudina:3TC.

De forma conveniente cada compuesto puede emplearse en la combinación en una cantidad que exhiba actividad antivírica cuando se usa sola, en la que la relación de 141W94:zidovudina:3TC esté en el intervalo de 1 a 20: 1 a 20: 1 a 10 en peso.

La cantidad de una combinación de 141W94, zidovudina y 3TC necesaria para que sea efectiva como agente contra VIH, por supuesto, varía y finalmente es a discreción del médico especialista. Los factores a considerar incluyen la vía de administración y naturaleza de la formulación, el peso corporal del animal, edad y condición general y la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar.

En general, una dosis adecuada de 141W94 para administrarse a un humano estará en el intervalo de 5 a 100 mg por kilogramo de peso corporal al día, de forma ventajosa en el intervalo de 8 a 70 mg por kilogramo de peso corporal al día, preferiblemente en el intervalo de 8 a 50 mg por kilogramo de peso corporal al día.

Una dosis adecuada de zidovudina puede estar en el intervalo de 3 a 120 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día, preferiblemente en el intervalo de 6 a 90 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día, y lo más preferiblemente en el intervalo de 10 a 30 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día.

Para 3TC, una dosis diaria adecuada estará en el intervalo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 60 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día, preferiblemente en el intervalo de 0,75 a 35 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día, lo más preferiblemente en el intervalo de 1,5 a 20 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día, tal como 1 a 10 mg por kilogramo de peso corporal al día.

A no ser que se indique lo contrario, todos los pesos de los ingredientes activos se calculan en términos del fármaco per se. En el caso de una sal, éter, éster o sal de un éster de ese tipo fisiológicamente aceptable, o solvados de cualquiera de 141W94, zidovudina o 3TC, los números se aumentarían de forma proporcional. La dosis deseada puede presentarse preferiblemente en forma de una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas a intervalos apropiados durante el día. Estas subdosis pueden administrarse en formas monodosis que por ejemplo contienen de 1 a 1500 mg, preferiblemente de 5 a 1000 mg, más preferiblemente de 10 a 700 mg de ingrediente activo por monodosis. Alternativamente, si el estado del recipiente lo requiere, la dosis puede administrarse en forma de infusión continua.

Los componentes de la combinación que pueden denominarse ingredientes activos pueden administrarse como terapia a un animal, por ejemplo un mamífero incluyendo un humano de forma convencional.

Aunque es posible administrar los ingredientes activos de la combinación en forma de la sustancia química bruta, es preferible presentarlos en forma de formulación farmacéutica. Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden una combinación de acuerdo con la invención junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. El (los) vehículo(s) debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la fórmula y no ser perjudicial(es) para el recipiente del (de los) mismo(s). Cuando los componentes individuales de la combinación se administran de forma separada, cada uno se presenta generalmente como una formulación farmacéutica. Las referencias a formulaciones a continuación se refieren, a no ser que se diga lo contrario, a formulaciones que contienen la combinación o un componente del mismo.

Una combinación de 141W94, zidovudina y 3TC o una sal, éter, éster o sal de un éster de ese tipo de cualquiera de ellos, o solvados de cualquiera de ellos fisiológicamente aceptables pueden presentarse convenientemente como una formulación farmacéutica en una forma monodosis. Una formulación monodosis conveniente contiene los ingredientes activos en cantidades desde 10 mg a 3 g cada uno tal como 50 mg a 3 g cada uno, por ejemplo 100 mg a 2 g.

Es también posible combinar dos cualesquiera de los ingredientes activos en una forma monodosis para la administración simultánea o secuencial con el tercer ingrediente activo, por ejemplo, una monodosis típica puede contener de 50 mg a 3 g cada uno de 141W94 y zidovudina, preferiblemente de 100 mg a 2 g cada uno de 141W94 y zidovudina o de 50 mg a 3 g cada uno de 141W94 y 3TC, de preferiblemente 100 mg a 2 g cada uno de 141W94 y 3TC.

Como una característica adicional de la presente invención que se presenta es una monodosis que comprende al menos dos ingredientes activos que se seleccionan de 141W94, zidovudina y 3TC o sal, éter, éster o sal de un éster de ese tipo o solvados de cualquiera de ellos fisiológicamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable para ellos.

Se apreciará que la administración de dos compuestos activos que se seleccionan de 141W94, zidovudina y 3TC es una parte esencial de la invención, preferiblemente como preludio a la administración del tercer ingrediente activo restante. Se prefieren las combinaciones de 141W94 y zidovudina, y 141W84 y 3TC, en particular la combinación de 141W94 y zidovudina.

Además, los inventores han encontrado que, cuando se combinan los compuestos que se describen anteriormente, se encuentra también un efecto sinérgico.

Como característica adicional de la presente invención se presenta una combinación que comprende dos compuestos que se seleccionan de 141W94, zidovudina y 3TC con la condición de que los dos compuestos no sean zidovudina y 3TC. Preferiblemente, la combinación se administra de forma simultánea o secuencial con el tercer compuesto restante.

A menudo se prescriben al paciente formulaciones farmacéuticas en "envases de paciente" que contienen el tratamiento completo en un único envase, usualmente un envase de blisteres. Los envases de paciente tienen una ventaja que no tienen las prescripciones tradicionales, en las que el farmacéutico separa el suministro de un fármaco para un paciente a partir de un suministro a granel, porque el paciente tiene acceso al prospecto que contiene el envase de paciente, del que normalmente carecen las prescripciones tradicionales. Se ha demostrado que la inclusión de un prospecto mejora el cumplimiento por parte del paciente de las instrucciones del médico.

Las formulaciones incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Convenientemente, las formulaciones pueden presentarse en forma monodosis y pueden prepararse mediante cualesquiera métodos notorios en la técnica farmacéutica. Los métodos de este tipo representan una característica adicional de la presente invención e incluyen la etapa de asociar los ingredientes activos con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando los ingredientes activos con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente molidos o ambos y, después, si fuera necesario, dando forma al producto.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse en unidades separadas tales como cápsulas, comprimidos oblongos, obleas o comprimidos que contiene cada uno una cantidad predeterminada de los ingredientes activos; en forma de polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo puede presentarse también en forma de bolo, electuario o pasta.

Un comprimido puede prepararse por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma fluida, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante (por ejemplo povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo almidón glicolato sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada) tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse y pueden formularse de forma que proporcionen una liberación lenta o controlada de los ingredientes activos en los mismos, usando por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación que se desee. Los comprimidos pueden proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento entérico, para proporcionar liberación en partes del tubo digestivo distintas del estómago.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden los ingredientes activos en una base con aroma, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado. Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse en forma de supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.

La administración tópica puede ser también mediante un dispositivo iontoforético transdérmico.

Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse en formulaciones en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o spray que contienen además del ingrediente activo vehículos que son conocidos en la técnica como apropiados.

Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal en las que el vehículo es un sólido se presentan lo más preferiblemente en forma de supositorios unidosis. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales que se usan comúnmente en la técnica. Los supositorios pueden formarse de forma conveniente mezclando la combinación activa con el (los) vehículo(s) ablandado(s) o fundido(s) seguido de enfriamiento y configuración en moldes.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones para inyectables estériles isotónicas acuosas o no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que vuelven la formulación isotónica a la sangre del receptor que se pretenda; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes; y liposomas u otros sistemas microparticulados que se diseñan para dirigir el compuesto a componentes sanguíneos o uno o más órganos. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores sellados monodosis o multidosis, por ejemplo ampollas y viales, y pueden almacenarse en un estado liofilizado que necesite únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyectables extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente.

Las formulaciones monodosis preferidas son las que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria de los ingredientes activos, como se cita anteriormente, o una fracción apropiada de la misma.

Debe entenderse que, además de los ingredientes mencionados en particular anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica con respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, las adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes adicionales tales como agentes edulcorantes, espesantes y aromas.

Los compuestos de la combinación de la presente invención pueden obtenerse de forma convencional. Zidovudina puede prepararse, por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos 4.724.232 que se incorpora a la presente memoria como referencia. Zidovudina puede obtenerse también de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233, Estados Unidos.

141W94 puede prepararse como se describe en el documento WO 94/05639 que se incorpora a la presente memoria como referencia.

Los procedimientos para la preparación de 3TC se describen, inter alia, en las solicitudes de patente internacional nº WO91/17159, WO92/20669 y WO95/29174 que se incorporan a la presente memoria como referencia.

Los siguientes ejemplos se pretende que sean únicamente ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención en modo alguno. "Ingrediente activo" denota 141W94, zidovudina, 3TC o múltiplos de los mismos o un derivado fisiológicamente funcional de cualquiera de los compuestos mencionados.

Ejemplo 1 Formulación en comprimidos

Las siguientes formulaciones A, B, y C se preparan por granulación en húmedo de los ingredientes con una solución de povidona, seguida de la adición de estearato magnésico y compresión.

Formulación A

	mg/comprimido
Ingrediente activo	250
Lactosa F.B.	210
Povidona F.B.	15
Almidón glicolato sódico	20
Estearato magnésico	5
	\overline{500}

Formulación B

	mg/comprimido
Ingrediente activo	250
Lactosa F.B.	150
Avicel F 101	60
Povidona F.B.	15
Almidón glicolato sódico	20
Estearato magnésico	5
	\overline{500}

Formulación C

	mg/comprimido
Ingrediente activo	250
Lactosa F.B.	200
Almidón	50
Povidona	5
Estearato magnésico	4
	\overline{359}

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Las siguientes formulaciones D y E se preparan mediante compresión directa de los ingredientes mezclados. La lactosa de la formulación E es del tipo de compresión directa (Dairy Crest-"Zeparox").

Formulación D

	mg/comprimido
Ingrediente activo	250
Almidón pregelatinizado NF15	150
	\overline{400}

Formulación E

	mg/comprimido
Ingrediente activo	250
Lactosa F.B.	150
Avicel	100
	\overline{500}

Formulación F

Formulación de liberación controlada

La formulación se prepara mediante granulación en húmedo de los ingredientes con una solución de povidona seguida de la adición de estearato magnésico y compresión.

	mg/comprimido
Ingrediente activo	500
Hidroxipropilmetilcelulosa	112
(Methocel K4M Premium)
Lactosa F.B.	53
Povidona F.B.	28
Estearato magnésico	7
	\overline{700}

La liberación del fármaco tiene lugar durante un periodo de 6-8 horas y se completa después de 12 horas.

Ejemplo 2 Formulaciones en cápsulas

Formulación A

Se prepara una formulación en cápsula mezclando los ingredientes de la formulación D en el Ejemplo 1 anterior e introduciéndolas en una cápsula de gelatina dura de dos partes. La formulación B (infra) se prepara de forma similar.

Formulación B

	mg/cápsula
Ingrediente activo	250
Lactosa F.B.	143
Almidón glicolato sódico	25
Estearato magnésico	2
	\overline{420}

Formulación C

	mg/cápsula
Ingrediente activo	250
Macrogel 4000 F.B.	350
	\overline{600}

Las cápsulas de la formulación C se preparan fundiendo el Macrogel 4000 F.B., dispersando el ingrediente activo en el fundido e introduciendo el fundido en una cápsula de gelatina dura de dos partes.

Formulación D

	mg/cápsula
Ingrediente activo	250
Lecitina	100
Aceite de cacahuete	100
	\overline{450}

Las cápsulas de la formulación D se preparan dispersando el ingrediente activo en la lecitina y el aceite de cacahuete e introduciendo la dispersión en cápsulas de gelatina blanda y elástica.

Formulación E

	mg/cápsula
Ingrediente activo	150,0
Vitamina E TPGS	400,0
Polietilenglicol 400 FN	200,5
Propilenglicol F. EE.UU.	39,5

Se calentaron cuatro (4) kilogramos (kg) de Vitamina E TPGS (obtenida de Eastman Chemical Co.) a 50ºC hasta que se volvió líquida. A la vitamina E TPGS licuada, se añadieron 2,005 kg de polietilenglicol 400 (PEG400) (aldehído inferior, <10 ppm, obtenido de Union Carbide o Dow Chemical Co.) calentado a 50ºC y se mezclaron hasta que se formó una solución homogénea. La solución resultante se calentó a 65ºC. Se disolvió 1,5 kg de ingrediente activo en la solución licuada de vitamina E TPGS y PEG 400. Se añadieron 0,395 kg de propilenglicol a temperatura ambiente y se mezclaron hasta que se formó una solución homogénea. La solución se enfrió a 28-35ºC. Después se desgasificó la solución. La mezcla se encapsuló preferiblemente a 28-35ºC con un peso de relleno equivalente a 150 mg de compuesto sin compuestos volátiles, en cápsulas de gelatina blanda opacas blancas oblongas de tamaño 12 usando un aparato de llenado de cápsulas. El exterior de las cápsulas se secó con una humedad constante del relleno de 3-6% de agua y con una dureza externa de 7-10 newtons, y se colocaron en un envase adecuado.

Formulación F

Cápsula de liberación controlada

La siguiente formulación en cápsulas de liberación controlada se prepara por extrusión de los ingredientes a, b y c usando un extrusor, seguido de esferonización del material extruido y secado. Después se recubren las grageas secas con membrana de control de la liberación (d) y se introducen en una cápsula de dos piezas de gelatina dura.

	mg/cápsula
(a) Ingrediente activo	250
(b) Celulosa microcristalina	125
(c) Lactosa F. B.	125
(d) Etilcelulosa	13
	\overline{513}

Ejemplo 3 Formulación inyectable

Formulación A

Ingrediente activo	200
Solución de ácido clorhídrico 0,1 M o solución
de hidróxido sódico 0,1 M c.s. para pH	4,0 a 7,0
Agua estéril c. s. para	10 ml

El ingrediente activo se disuelve en la mayor parte del agua (35º - 40ºC) y el pH se ajusta entre 4,0 y 7,0 con el ácido clorhídrico o el hidróxido sódico según sea apropiado. Después se completa el lote a volumen con agua y se filtra con un filtro microporoso estéril a un vial de cristal ámbar de 10 ml estéril (tipo 1) y se sella con cierres y dispositivos de estaqueidad estériles.

Formulación B

	mg/cápsula
Ingrediente activo	125 mg
Tampón de fosfato a pH 7, sin pirógenos,
estéril cantidad suficiente para	25 ml

Ejemplo 4 Inyección intramuscular

Ingrediente activo	200 mg
Alcohol bencílico	0,10 g
Glicofurol 75	1,45 g
Agua para inyectables c.s. para	3,00 ml

El ingrediente activo se disuelve en el glicofurol. Después se añade el alcohol bencílico y se disuelve y se añade agua hasta 3 ml. Después la mezcla se filtra con un filtro microporoso estéril y se sella en viales de cristal ámbar estériles de 3 ml (tipo 1).

Ejemplo 5 Jarabe

Ingrediente activo	250 mg
Solución de sorbitol	1,50 g
Glicerol	2.00 g
Benzoato sódico	0,005 g
Aroma, melocotón 17.42.3169	0,125 ml
Agua purificada, c.s. para	5,00 ml

El ingrediente activo se disuelve en una mezcla del glicerol y la mayor parte del agua purificada. Después se añade una solución acuosa del benzoato sódico a la solución, seguido de la adición de la solución de sorbitol y finalmente el aroma. Se completa el volumen con agua purificada y se mezcla bien.

Ejemplo 6 Supositorio

	mg/ supositorio
Ingrediente activo	250
Grasa dura, F. B. (Witepsol H15 - Dynamit Nobel)	1770
	\overline{2020}

La quinta parte del Witepsol H15 se funde en un recipiente con camisa de vapor a un máximo de 45ºC. El ingrediente activo se tamiza a través de un tamiz de 200 \mum y se añade a la base fundida mezclando, usando un aparato Silverson provisto de una cabeza de corte hasta que se logra una dispersión fina. Manteniendo la mezcla a 45ºC, se añade el Witepsol H15 restante a la suspensión y se agita para asegurar una mezcla homogénea. La suspensión completa se pasa a través de un tamiz de acero inoxidable de 250 \mum y, agitando continuamente, se deja enfriar a 45ºC. A una temperatura de 38ºC a 40ºC, se introducen 2,02 g de mezcla en moldes de plástico adecuados de 2 ml. Se dejan enfriar los supositorios a temperatura ambiente.

Ejemplo 7 Pesarios

	mg/pesario
Ingrediente activo	250
Anhidrato de dextrosa	380
Almidón de patata	363
Estearato magnésico	7
	\overline{1000}

Los ingredientes anteriores se mezclan directamente y los pesarios se preparan mediante compresión directa de la mezcla resultante.

Resultados de experimentos biológicos Concentraciones plasmáticas máximas y mínimas

Los valores máximos y mínimos en concentraciones micromolares usados en este estudio se obtuvieron a partir de concentraciones plasmáticas máximas y mínimas determinadas clínicamente. Estos valores debían reflejar las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas reales que se alcanzaban en pacientes cuando se usaban dosis terapéuticas de cada fármaco como monoterapia.

Actividad antiviral en monoterapia o en politerapia Ensayo contra VIH

Se cultivó la línea celular de linfocitos T humanos linfotrópicos transformados con virus tipo 1 MT4 y se infectó con VIH-1 cepa 3B o cepa MN (Advanced Biotechnologies Inc., Columbia, Maryland) con 10 veces la cantidad necesaria para provocar una reducción del 50% del crecimiento de las células de MT4 (10 x DILT_{50}, 2 X 10^{4} unidades formadoras de placas/cubeta) a no ser que se indique lo contrario. También se prepararon células pseudo-infectadas como control. Después de 1 hora de incubación, se pipeteraron las células en placas de 96 pocillos a 12 x 10^{4} células/pocillo. Los pocillos contenían diversas concentraciones de zidovudina, y concentraciones plasmáticas máximas o mínimas de 141W94 y 3TC. Los linfoblastocitos T infectados se incubaron durante 5 días para permitir la inhibición del crecimiento mediada por VIH-1. Después se trataron las placas con 28 \mul de Nonidet P-40 (Sigma) al 5% en solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se transfirieron muestras de 60 \mul a placas de 96 pocillos con fondo de filtro (Idexx Corp.). Se colocaron las placas en un instrumento de ensayo automatizado (Idexx Screen Machine) que añadió yoduro de propidio a cada pocillo, realizó una serie de lavados y determinó la fluorescencia resultante (E). Se ha demostrado que la fluorescencia es directamente proporcional al número de células, lo que permite la cuantificación del efecto citopático mediado por VIH-1 (ECP). Se determinó que las células no infectadas presentaban un ECP del 0% y se determinó que las células infectadas no tratadas presentaban un ECP del 100%. Se determinó el porcentaje de inhibición del ECP inducido por VIH-1 y las CI_{95} (concentración inhibidora al 95%).

La Figura 1 muestra gráficamente los resultados de la combinación de 141W94, zidovudina y 3TC comparados con 141W94, zidovudina o 3TC en monoterapia.

Claims

1. Una combinación que comprende éster tetrahidro-3-furanílico del ácido 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-fenilmetil)propil]carbámico, zidovudina y (2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona o una sal, éter, éster o sal de un éster de ese tipo de cualquiera de ellos, o solvados de cualquiera de ellos fisiológicamente aceptables, en la que la relación de éster tetrahidro-3-furanílico del ácido 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-fenilmetil)propil]carbámico: zidovudina: (2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona está en el intervalo de 1 a 20: 1 a 20: 1 a 10 en peso.

2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende éster tetrahidro-3-furanílico del ácido 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-fenilmetil)propil]carbámico, zidovudina y (2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona.

3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para usar en medicina.

4. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para usar en el tratamiento de infecciones por VIH.

5. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para usar en el tratamiento de una infección por VIH resistente a inhibidores nucleosídicos o no nucleosídicos.

6. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para usar en el tratamiento de una infección por VIH resistente a zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina o D4T.

7. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para usar en el tratamiento de SIDA.

8. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 asociada a uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para la misma.

9. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 8 en forma monodosis.

10. Uso de éster tetrahidro-3-furanílico del ácido 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-fenilmetil)propil]carbámico en la fabricación de un medicamento para la administración de forma simultánea o secuencial con zidovudina y (2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona para el tratamiento de una infección por VIH.

11. Uso de zidovudina en la fabricación de un medicamento para la administración de forma simultánea o secuencial con éster tetrahidro-3-furanílico del ácido 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-fenilmetil)propil]carbámico o (2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona para el tratamiento de una infección por VIH.

12. Uso de (2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona en la fabricación de un medicamento para la administración de forma simultánea o secuencial con éster tetrahidro-3-furanílico del ácido 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-fenilmetil)propil]carbámico o zidovudina para el tratamiento de una infección por VIH.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones de 10 a 12 para el tratamiento de una infección por VIH resistente a inhibidores nucleosídicos o no nucleosídicos.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 en el tratamiento de afecciones relacionadas con SIDA o complejo SIDA-demencia.