TW469132B - Antiviral combinations - Google Patents

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經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 A7 ______________ 五、發明説明（1 ) 本發明係有關以下具有抗HIV活性物質之治療组合：3S-[3R1^(1R*，2S*)H3H(4-胺苯基) 磺醯基 K2-甲 基丙基)-胺基、 1-2-羥基-1·苯基-甲基）丙基,]胺基甲酸、四氩-3-呋喃酯（3S)-四氫-3-呋喃基N-((lS,2R)-3-(4-胺基-N-異丁基苯亞磺醯胺基）-1-笨甲基 -2-羥基-丙基）胺基甲酸酯、4-胺基-N-((2順式,3S)-2-羥基-4-苯 基-3-((S)-四氫呋喃-3-基氧代羰胺基）-丁基）-N-異丁基苯磺胺、 VX-478、141W94)、3'-疊氮基-3、脱氧胸苷（疊氮胸牮 )(zidovudine)和（2R,順式）-4-胺基-1-(2-羥甲基-1,3-氧硫戊環-5-基）-(1Η)-响症-2-酮（3TC,能菲定（lamivudine))[或以（2R,順式）-4-胺基-5-氟-1-(2-羥甲基-1,3-氧硫戊環-5-基）-(1Η)-嘧啶-2-酮 (FTC)取代能菲定（lamivudine)]。本發明也與含有上述組合的 藥物成份及其在治療HI V感染（包括對核苜和非核甞抑制劑 具有耐藥性之HI V突變株的感染）中的應用有關。 現已充分確定疊氮胸甚爲重要和有用的化療藥劑，用於 治療和/或預防HIV感染，其中包括相關臨床狀態，諸如 AID S、AID S相關性综合征（A R C )和AID S智力衰退综合 征（ADC)，也用於治療無癥狀的HIV感染患者或抗HIV抗 體陽性者。以疊氮胸苷治療能延長感染HI V患者的不發病 期，並使有癥狀患者的死亡延遲。 在臨床上廣泛使用疊氮胸苷以治療這類感染和狀態後， 已觀察到在經長期治療後的某些病例中，病毒可對叠氮胸 甞產生一定程度的耐藥性，並因此對藥物喪失敏感性。 含有取代糖基之氧硫戊環基的核甞類似物，例如，在歐 洲專利説明書384536號中所述的核芬，尤其是胺基-卜 (CNS ) A4_ ( 2!0X297公釐） ----------¥-----„-I訂.------^ ! ^ (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) (2-羥甲基-1，3-氧硫戊環.5-基）-(1H)·嘧啶_2-酮（BCH-189)，已發現其具有抗HIv活性。BCH-189爲外消旋混合 物，雖然兩種對映體在抗HIV上是等效的，但（-)-對映體的 細胞毒性較（ + )·對映體要小得多。（_)_對映體的化學名稱爲 (2R，順式）-4 -胺基-1-(2-羥曱基-1，3 -氧硫戊環_5_基 (1H)-喃攻-2-酮’現以3TC或能菲定（lamivudine)著稱。 國際專利説明書W0 92/14743號説明了另一氧硫戊環核芬 類似物，（2R，順式）-4-胺基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫 戊環-5-基)-(1Η)-嘧啶-2-輞，通常稱之爲FTC或524W91。 3S-[3R*(lR*，2S*)]-[3[[(4-胺苯基）磺醯基](2 -甲基 丙基）-胺基]-2-羥基-1-苯甲基）丙基]胺基甲酸、四氫_3_啥 喃酯（141W94)爲一具有抑制HIV天冬胺醯基蛋白水解酶活 性的磺醯胺。141W94尤其充分適用於HIV-1和HIV-2病 毒。由病毒編碼的蛋白水解酶對於病毒複製是必要的，爲 加工病毒蛋白質前體所需。蛋白質前體的加工受干擾時， 可抑制感染性病毒顆粒。因此，病毒蛋白水解酶抑制劑可 用於預防或治療慢性和急性病毒感染。 HIV感染的治療迄今在很大程度上依靠諸如疊氮胸钵、 2_，3_-雙脱氧肌茫（ddl)、2，，3’-雙脱氧胞甞（ddC)和雙脱氧 胸甚（04丁）等核苷逆向轉綠酶抑制劑的單一療法。然而， 這些藥物的療效最後會減小，或由於出現H j V耐藥性突變 株，或由於毒性。因此，需要新的療法β 疊氮胸甘與ddC或ddl的组合已在感染HIV的患者中顯示 了有希望的結果[<<新英格蘭醫學雜誌>;> 1992, 329 581_ 本紙張尺度適财關家辟（CNS ) ( 2fQx297公赛） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 6 9 13 2 A7 B7 五、發明説明（3 )

587 以及 Program Abstract 1993 9R International Conference on AIDS, abstract US-B25-1]。也已研究 了鮝氮胸苷與 3TC 的组合，並作了廣泛報導。然而，應當注意到這些結果是 驚人的，因爲具有同一作用部位的藥物通常是對抗的或加 成的（<<傳染病評論>> 1982, 4, 255-260)。 料想不到的是，現在發現通過141W94、疊氮胸苷和 3TC(或以FTC取代3TC)的組合，取得了協同的抗HIV效 果。本發明的特點爲，使用此藥物组合將提供協同的抗病 毒效果、更完全的病毒抑制作用、病毒抑制時間較長、能 抑制耐藥性HIV突變株的出現以及使與藥物有關的毒性能 處理得更好。 在本發明的组合中，化合物FTC可用作3TC的取代物》 根據本發明的一個方面，提供包括以下藥物的組合 :141 W94或其具有生理功能的衍生物、疊氮胸苷或其具有 生理功能的衍生物以及3TC(或以FTC取代3TC)或其具有 生理功能的衍生物。 將會瞭解到，疊氮胸苷可以酮或烯醇互變形式存在，並 且這一互變形式的使用是在本發明範圍之内的。正常情況 下，3TC可大量提供’不含相應的（ + )_對映體，即僅含約 5%重量/重量（w/w)的相應（ + )·對映體，僅含約2%(w/w) 較好，尤以少於I % (w / w)爲好。 如同在這裡所用的那樣，"具有生理功能的衍生物"這— 專門術語包括141W94，疊氮胸甞或3TC在生理上可接受的 任何鹽、醚、酯和這一酯的鹽，或其任何溶劑化物以及其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >A4規格（210X297公缓） I---------^-----Γ—訂-------^ I* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 9 13 2 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（4 ) 具有生理功能的衍生物，或其他任何化合物，在將其給予 接受者後，能直接或間接地提供這樣的化合物，或具有抗 毒活性的代謝產物或其殘餘物。 合乎本發明的較好酯類獨立地選自下物：（丨）羧酸酯類，其 中酯類的羧酸部份的非羰基部份選自直鏈或支鏈烷基（例如 ，甲基，IL-丙基、丁基或IL-丁基）、環烷基 '烷氧基烷基（ 例如，甲氧曱基）、芳烷基（例如，苯曱基）、芳氧基烷基（例 如，苯氧基甲基）、芳香基（例如，苯基，視情況例如由鹵素 、Ci·4烷基或Ci·4燒氧基所取代）或胺基；（2)確酸酯類， 諸如坡基或芳燒基績醯基（例如，甲績酿基）；（3)胺基酸酯 類（例如’ L -纈胺醯基或L -異亮胺醯基）；以及（4)膦酸酯類 。在這類酿中’除非另行説明，任何烷基部份以含1至18碳 原子者有利，尤其是1至6個碳原子者，更尤其是1至4碳原 子者《在這類酯中，任何環烷基部份以包含苯基者有利ώ 對以上任一化合物的任何涉及，也包括涉及其生理上可接 受的鹽。 尤其好的酯類爲疊氮胸：y：，3TC(可視情況被阻斷）或 FTC的一磷酸、二磷酸或三磷酸酯，或在給予人體對象後 能直接或間接地提供該一'二或三磷酸酯的其他任何化合 物。 141W94、疊氮胸苜或3TC及其生理上可接受的衍生物之 生理上可接受的鹽類之實例包括：來自合適鹼類[諸如鹼金屬 (例如，鈉）、鹼土金屬（例如，鎂）、銨和Ν χ 4 + (其中χ爲 Ci.4烷基）]的鹽類。氫原子或胺基的生理上可接受的鹽類 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（210X297公瘦） ： 訂. ϋ I 1 ^ ,. I (請先閏讀背面之注項再填寫本頁) ^9 32 ^9 32 經濟部中央棹準局貝工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 包括有機羧酸（諸如醋酸、乳酸、鞣酸、蘋果酸、羥乙磺酸 、乳糖酸和琥珀酸）、有機磺酸（諸如曱磺酸、乙磺酸、苯磺 酸和對-甲苯磺酸）以及無機酸（諸如鹽酸、硫酸、磷酸和胺 基磺酸）的鹽類。羥基化合物的生理上可接受的鹽類包括該 化合物的陰離子與諸如Na+、NH/和NX/(其中X爲C,_4 烷基）等合適陽離子結合而成的。 爲了治療之用，141W94、疊氮胸苷和3TC的鹽類該是生 理上可接受的，即該是來自生理上可接受的酸或鹼之鹽類 °然而’生理上不可接受的酸或鹼之鹽類也可得到應用， 例如，在製備或純化生理上可接受的化合物時。所有鹽類 ’不管是否來自生理上可接受的酸或鹼，都在本發明的範 圍之内。 141 W9 4或其具有生理功能的衍生物、疊氮胸驻或其具有 生理功能的衍生物與3TC(或以FTC取代3TC)或其具有生 理功能的衍生物之組合在下文可根據本發明稱之爲组合。 本發明進一步提供根據本發明用於治療的組合，尤其是 用於治療和/或預防ΗIV感染的，其中包括對核甞抑制劑（尤 其疊氮胸苷、3TC、FTC、ddl、ddC或D4T或其組合）以 及諸如尼菲平（Nevirapine)(Bl-RG-587)、洛菲耐德 (Loviride) ( α -APA)和狄拉菲定（Delavuridine)(BHAP)等非 核苷抑制劑具有耐藥性的HI V突變株感染。此外，根據本 發明的組合對治療以下疾病尤其有用4JDS和相關臨床狀 態[諸如AIDS相關性综合征（ARC)、進行性全身性淋巴腺 病（PGL)、Kaposi氏肉瘤和血小板減少性紫瘦病]、aids相 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----^---.----裝-----„-I訂------ -線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 69 32 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 關性神經狀態（諸如aids痴呆症候群、多發性硬化或熱帶下 身輕癱）以及抗HI V抗體陽性和HIV陽性狀態，其中包括無 癥狀患者中的這類狀態。 根據另一方面，本發明提供方法，用於治療受染動物（例 如，哺乳動物，其中包括人類）的HIV感染，此法包括以具 有療效劑量的141W94、疊氮胸苷和3TC(或以FTC取代 3 T C)或其具有生理功能的任何衍生物之组合治療該動物。 在這裡提及的處理可擴大到預防和對已確認的感染或癥 狀的治療。 將會暸解到，本組合中的化合物可同時投藥（以相同或不 同藥物調配物）或序貫投藥。如爲序貫投藥，在推遲給予第 二次和第三次活性組份時，不應達到這樣的程度，即丟失 活性組份組合之協同性治療作用的好處。也將會瞭解到， 141W94、疊氮胸甞和3TC(或以FTC取代3TC)或其任何具 有生理功能的衍生物，不管是同時投藥還是序貫投藥，可 個別投藥或以複方投藥，或以任何組合投藥，141W94、疊 氮胸站和3TC(或以FTC取代）以不同的藥物調配物同時投 藥或序貫投藥較好，最好是同時投藥。 本發明也提供使用141W94於製造藥劑，以與疊氮胸苷和 3 TC(或以FTC取代）分別同時投藥或序貫投藥，用於治療 和/或預防HIV感染以及上文所述之有關的臨床狀態。將會 瞭解到，141W94、疊氮胸甞或3TC(或以FTC取代3TC)， 或其任何組合，可用於製造上述藥劑〇 已觀察到14丨W94、疊氮胸苷和3TC(或以FTC取代3TC) -9- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4%格（21〇Χ：297公釐） I--------^-----^-I訂>-----—-線 - 零 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ύ 9 132 Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 五、發明説明（7 ) 或其具有生理功能的任何衍生物在一定比例範圍内的協同 作用，例如，重量1至20:1至2〇:1至1〇，以重量1至1〇:1 至10:1至5較好，尤以重量1至3:1至3:1至2爲好。活性組 份的合適比例（141W94:疊氮胸：y：:3TC)包括8:1:2，7:1:2 ’ 6:1:2和3:1:2 。 比較合適的是’组合中每一化合物的用量爲其單獨使用 時能顯示抗病毒活性之量》 作爲有效抗HIV藥劑所需的141W94、疊氮胸苷和3TC( 或以FTC取代3TC)組合用量當然是變動的，並且是最後取 代於醫學專業人員的。要考慮的因素包括投藥途徑、調配 物性質、動物之體重、年齡和一般情況以及待治疾病的性 質和嚴重程度。 —般來說’用於人禮的141W94合適劑量可在每天每什克 體重5至100毫克範圍内，在每天每仟克體重8至7〇毫克範 園内是有利的，在每天每仟克體重8至50毫克範圍内較好。 疊氮胸甞的合適劑量將在每天每仟克接受者體重3至120 毫克範圍内，在每天每什克體重6至90毫克範圍内較好，在 每天每仟克體重10至30毫克範圍内最好。 對於3TC，合適劑量在每天每仟克接受者體重約〇·3至約 60毫克範圍内，每天每仟克體重0.75至35毫克的範圍較好 ’每天每仟克體重1.5至20毫克的範圍最好，諸如每天每仟 克體重1至10毫克。 對於FTC，合適劑量在每天每仟克接受者體重約0.3至约 60毫克範圍内，每天每仟克體重0.75至35毫克的範固較好 -10- 本紙張尺度通用中圉國家標孪（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐） ----------& — -· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·. -—線 9 ί 3 2 9 ί 3 2 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 Α7 ~~~— ______—________Β7 五、發明説明（8 ) ，每天每仟克體重1.5至20毫克最好，諸如每天每仟克體重 1至1 0毫克。 除非另行指出，所有活性組份的重量都根據藥物本身來 計算。就141W94、疊氮胸苷、3TC(或以FTC取代3Tc)的 具有生理功能之衍生物或其任何溶劑化物而言，重量的數 値將按比例增加。所需劑量全天以合適的間隔以一、二、 二、四、五、六或更多的分次劑量投藥較好。這些分次劑 量可以單位劑型投藥，例如，每單位劑型含有1至15〇〇毫 克活性組份，以5至1000毫克較好，以1〇至7〇〇毫克最好 。作爲取代，如果接受者情況需要，可以連續輸液。 組合的組份可稱之爲活性組份，可以通常的方式給予動 物（例如包括人類在内的哺乳動物），以供治療之用。 儘管組合的活性组份可以未加工的化學藥品投藥，但最 好以藥物調配物投藥。根據本發明的藥物調配物包括根據 本發明的組合，以及一種或多種製藥學上可接受的載體或 賦形劑，並視情況加上其他治療藥劑。載體必須在以下意 義上是可接受的：與調配物中其他組份是相容的，並對其接 觉者無害。當组合中的個別組份分別投藥時，通常每種都 以藥物調配物形式給予。除非另行説明，下文提及的調配 物指的是含有組合或其一種组份的調配物。 141W94、疊氮胸苷和3TC(或以FTC取代3TC)，或其具有生 理功能的任何衍生物之組合可以單位劑型作爲藥物調配物 方便地投藥。方便的單劑調配物含有的活性組份之量爲每 種10毫克至3克，諸如每種50毫克至3克，例如，1〇〇毫克至2 -11- 本紙張尺度適用中闺國家標隼（CNS ) A4規格（2丨〇><297公疫） I f I I I I .. 訂| I I I 線 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 69 132 經濟部中央樣準扃負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 克。 也可能在單位劑型中將活性组份中的任何兩種組合起來 ，用作與第三種活性组份同時投藥或序貫投藥，例如，典 型的單劑可含有141W94和疊氮胸苷每種50毫克至3克，以 141W94和疊氮胸甞每種1〇〇毫克至2克較好，或m1W94 和3TC(或以FTC取代3TC)每種50毫克至3克，以141W94 和3TC(或以FTC取代3TC)每種100毫克至2克較好。 作爲本發明另一特徵呈現的是單位劑型，包含選自下物 的至少兩種活性組份：141W94、疊氮胸苷和3TC(或以FTC 取代3TC) ’或其具有生理功能的任何衍生物，以及在製藥 學上可接受的載體。

將會瞭解到，選自141W94、疊氮胸苷和3TC(或以FTC 取代3 T C )的兩種活性化合物的投藥，是本發明的一個重要 部份’作爲餘下的正在給予的第三種活性組份的"前奏"是 較好的。141W94與疊氮胸甞、141W94與3TC以及 141W94與FTC的組合較好，尤其是141W94與疊氮胸苷的 組合。 此外’我們已發現，當上述化合物組合時，也可得到協 同作用〇 仍作爲本發明另一特徵呈現的是，包含選自141W94、叠 氮胸站和3TC(或以FTC取代3TC)的兩種化合物的组合（在 這兩種化合物並非疊氮胸:y：和3TC的條件下）。該組合與餘 下的第三種化合物同時投藥或連續投藥較好。 藥物調配物的處方常在"患者用藥包"中開給患者，這些 -12- ---------裝-- t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 _ "- .-線 本紙倀尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（2丨0X297公釐） 32 32 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁 A7 --------- B7 五、發明説明（10 ) ' * '— 藥包在單個成套藥品包（通常爲透明塑料包）中包含整個療程 所用的藥物。患者用藥包優於傳統處方，在那裡藥劑師將 患者的藥物供應品從批量供應品中分出（既然患者總能使用 包含於患者用藥包内的成套藥品包插頁，而正常情況下這 在傳統處方中是沒有的）。已經證明，將成套藥品包插頁包 括在内，能增加患者遵照醫師的指導。 將會瞭解到’借助於單一患者用藥包或每一調配物的患 者用藥包（其中包括指導患者正確使用本發明的成套藥品包 插頁），本發明的組合之投藥方式爲本發明令人滿意的另一 特徵。 根據本發明的另一方面而提供的是一個三聯藥包，至少 包含本發明的組合中的一種活性組份〗4 J W94、疊氮胸苷、 3TC或FTC，以及一份信息插頁，其中包括使用本發明的 組合之説明書。 根據另一方面’本發明提供一個三聯藥包，將用於分別 投藥的下物包含在一起M4IW94或其具有生理功能的衍生 物、#氮胸苷或其具有生理功能的衍生物以及3 TC (或 FCT)或其具有生理功能的衍生物。 調配物包括那些適用於口服、直腸、鼻腔、局部（包括經 皮、口腔和舌下）、陰道或胃腸外（包括皮下、肌内、靜脈内 和皮内）投藥的。調配物可以單位劑型方便地给予，並可用 著稱於藥學技藝領域内的任何方法製備。這類方法代表本 發明的另一特徵，並包括將活性組份與載體（組成一種或多 種配合劑）混合的步驟。一般來説，調配物的製備如下：將活 -13- 本紙張適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） 裂-----^-I1Τ------^ ** f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^32 ^32 經涛部中央揉準局工消費合作社印装 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 性組份與液體載體或細分的固體載體（或兩者）均勻緊密地混 合’如果需要，接著使產物成形。 本發明適用於口服投藥的調配物可以分立單元（諸如膠囊 、囊片、扃形膠囊或片劑，每個都含有預定量的活性組份） 、藥粉或藥粒，溶液或在水性或非水性液體中的懸浮液、 水包油型液體乳狀液或油包水型液體乳狀液的形式給予β 活性组份也可以大丸藥、舔劑或糊劑的形式给予。 片劑可用壓縮法或模塑法製造，視情況添加一種或多種 配合劑。壓縮片劑可製備如下：用合適機器壓縮流動性能良 好的活性組份（諸如藥粉或藥粒），視情況與黏合劑（例如聚 乙烯吡咯酮、明膠和羥丙基甲基纖維素）、潤滑劑、惰性稀 釋劑、保存劑、崩解劑（例如羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚乙稀 峨咯鲷和交聯羧基甲基纖維素鈉）、表面活性或分散劑相混 合。模塑片劑可製備如下：在合適機器中將以惰性液體稀釋 劑濕潤過的粉末狀化合物之混合物進行模塑0片劑可視情 況塗層或打上記號，並可配入任何有關物質，以便爲其中 所使用的活性組份提供緩慢釋放或受控釋放，例如，配入 不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供所需的釋放曲線圖。 可視情況爲片劑提供腸塗層，使其在腸内有些部份釋放， 而不是在胃内。 適於口腔局部投藥的調配物包括糖錠劑、錠劑和漱口劑 。糖錠劑包含在有味基劑（通常爲蔗糖、阿拉伯膠或黃蓍糖） 中的活性組份。錠劑包含在惰性基劑（諸如明膠和甘油，或 蔗糖和阿拉伯膠）中的活性組份。漱口劑包含在合適液體载 • 14- --------------?τ------^線 I; (请先閲讀背面之注意事項再填寫本貢) 本紙張尺度適用中國國家標準（〔阳）六4規格（210><297公釐} 469 132 Α7 Β7 經濟部中央輮準局貝工消费合作社印簟 五、發明説明（12) 體中的活性组份。直腸投藥的調配物可用具有合適基劑（例 如包含可可脂或水揚酸酯）的栓劑。 局部投藥也可借助於經皮離子電渗器。 適於陰道投藥的調配物可以陰道藥栓、梯塞、膏劑、凝 膠、糊劑、泡沫劑或喷霧劑的形式給予，除活性組份外， 還含有這樣的載體，在本技藝領域内已知是合適的β 適於直腸投藥的藥物調配物（其中載體爲固體的）最好以單 劑栓劑形式给予。合適的載體包括可可脂和在本技藝領域 内常用的其他物質β通過將活性组合與軟化或融化的載禮 混合，隨後加以冷卻，和在模子中成形，可方便地製造栓劑ρ 適於胃勝外投藥的調配物包括：（1)水性或非水性等滲無菌 注射液，可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑和使調配物與 計劃内接受者的血液等滲之溶質；（2)水性和非水性無菌懸 浮液’可包含懸浮劑和增稠劑以及（3)脂質體或其他微粒禮 係統’設計彳于使化合物將血液组份或器官（一個或多個）作爲 目標。調配物可於單劑或多劑密封容器（例如，安報或管形 瓶）内給予，可错存於冷束乾燥條件下，僅需在緊接著用前 加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時的注射溶液和懸 浮液可從前述種類的無菌藥粉'藥粒和藥片來製備。 較好的單劑調配物爲那些含有每日劑量或每日分次劑量 活性组份者，如上文所列舉的，或其合適的一部份。 應當瞭解，除上面特別提及的組份外，此發明的調配物 可包括在本技藝領域内與該調配物類型有關的其他常规藥 劑’例如，適於口服投藥的可包括這類另外的添加劑，如 • 15- 本紙烺尺度通用中國國冢標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) ---------裝-----Γ—訂------線丨 t' (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ί 4 69 132 A7 _______ B7 五、發明説明（13 ) 一 ~~一增甜劑、增稠劑和調味劑。 本發明的組合中之化合物可以常規方式得到。例如，叠 氮胸苷可按美國專利4,724,232號（已併爲本文之參考文獻）中 所述的製備，疊氮胸：y：也可得自美國威斯康星州（Wl 53233) Milwaukee的 Aldrich Chetnica! Co.。 H1W94可按WO 94/05639 (已併爲本文之參考文獻）中 公佈的那樣製備。 3TC製備法與其他方法一起，在國際專利w〇 91/17159、 WO 92/20669和WO 95/29174號申請書（已併爲本文之參考文 獻）中説明。 FTC製備法在國際專利WO 92/14743號申請書（已併爲本 文之參考文獻）中説明。 以下實例僅想供舉例説明之用，並不意味著在任何方面 限制本發明的範圍。"活性組份"表示141W94、疊氮胸苷、 3TC(或以FTC取代3TC)，或其複方，或上述化合物的具 有生理功能之任何衍生物。 實例1 :片劑詷配物 以下A、B和C調配物製備如下：組份以聚乙烯吡咯酮溶液 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 進行濕式成粒作用 ，隨後加入硬脂酸鎂和壓片6 調配物A 毫克/片 活性組份 250 乳糖B . P . 2 10 聚乙烯吡咯酮B . P . 15 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨OX297公釐） 4 6 9 13 2 A7 B7 、發明説明（14 ) 羥基乙酸澱粉鈉 20 硬脂酸鎂 5 500 調配物B 毫克/片 活性组份 250 乳糖B . P . 150 微晶纖維素Ph 10 1 60 聚乙烯吡咯酮B . P . 15 羥基乙酸澱粉鈉 20 硬脂酸鎂 5 500 調配物C 毫克/片 活性組份 250 乳糖B . P . 200 澱粉 50 聚乙晞，比洛嗣 5 硬脂酸鎂 4 359 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製

以下調配物，D和E，由摻和的组份直接壓片而製備 配物E中的乳糖爲直接壓片型（Dairy Crest-"Zeparox")的 調配物D 活性組份 毫克/片 250 I—11 1^1 11— If II {~ n n ί~ * ' 線—»~~ will —LI {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -17. 泰紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 4 6 9 132 A7 B7 五、發明説明（l5 預先稠化的澱粉NF 15 調配物E 活性組份 乳糖B . P . 微晶纖維素 150 400 產克/片 250 150 100 500 調配物F (受控釋方調配物K長故調配物） 調配物製備如下：組份以聚乙烯吡咯酮溶液進行濕式成粒 作用，隨後加入硬脂酸鎂和壓片。 活性組份 羥丙基甲基纖維素 (Methocelk4M Premium) 乳糖B . P . 聚乙烯吡咯酮B.P. 硬脂酸鎂 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 砉克/片 500 112 53 28 700 1 2小時後結束 藥物釋放在約6至8小時期間進行 實例2 :膠囊調配物 調配物A 膠囊調配物製備如下：摻和以上實例1調配物D中的组份， 並裝入由兩部份組成的明膠硬膠囊内。調配物B (在以下）以 • 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） ---^--.----寒------—訂.------,^1‘· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 469 1 32 A7 B7 五、發明説明（16 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似方式製備。 調配物B 活性組份 25〇 乳糖B . P . 143 羥基乙酸澱粉鈉 25 硬脂酸鎂 42〇 調配物C 活性組份 25〇 大粒凝膠4000B.P. 6〇〇 調配物C的膠囊製備如下 :將大粒凝膠4〇〇〇 B 使活性組份分教於融化的凝勝中，將其裝入由 的明膠硬膠囊内。 調配物D 活性组份 250 卵磷脂 1〇〇 花生油 100 .融化 4 5 0 調配物D的膠囊製備如下：使活性組份分散於卵鱗脂和花 生油中，將分散體裝入有彈性的明膠軟膠囊内。 -19- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装. 訂， 4 6 9 13 2 A7 B7 五、發明説明（丨7

調配物E 活性組份 維生素E TPGS 聚氧乙烯400 NF 丙二醇USP 膠糞 150.0 400.0 200.5 39.5 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4仟克維生素 E TPGS(得自 Eastman Chemical Co.)在 5 0 °C 加熱，直至液化加熱至5〇。(：的2,〇〇5什克聚氧乙烯4〇〇 (PEG 400)(低醛，〈百萬份之1〇，得自 Uni〇n Carbide或 D〇w Chemical Co_)加至液化維生素e TPGS内，混合，直至形成均 句/4液。所待泣液加熱至6 5 C。1 · 5什克活性组份溶於維生 素E TPGS和PEG 400的液化液中。加入室溫的ο」”仟克 聚氧乙烯，混和。直至形成均勻溶液。將其冷卻至28_35τ 。溶液接著脱氣。混合物在2 8 - 3 5 °C包封較好。灌裝重量等 於150毫克無揮發物的化合物，使用膠囊灌裝機裝入12號 橢圓形白色不透明明膠軟膠囊内。膠囊外殼乾燥至恆定的 灌裝濕度（3 - 6 %水份），外殼硬度7至1 〇牛頓，置入合適容 器内。 調配物F (長效膠囊） 長效膠囊調配物製調配物製備如下：使用擠壓機擠壓组份 a、b和c，隨後將壓出物團成球狀並加以乾燥。乾燥的藥丸 接著以長效膜(d)塗佈，裝入由兩部份組成的明膠硬膠囊内。 毫克/膠囊 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2丨〇X297公釐} ： .----1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 4 69132 A7 B7 五、發明説明（is ) (a)活性組份 250 (b )微晶纖維素 125 (c) 乳糖 B . P . 125 (d) 乙基纖維素 JLi 5 13 實例3 :注射物質調配物 調配物A 毫克 活性組份 200 0 . 1 Μ鹽酸溶液 或0.1Μ氫氧化鈉溶液足量至pH 4.0至7.0 無菌水足量至 10毫升 活性組份溶於大部份水（3 5 ° - 4 0 °C )中，以鹽酸或氫氧化 鈉適當調節pH至4.0與7.0之間。每批容量接著以水補足體 積，並經無菌微孔濾器濾入10毫升無菌琥珀色玻璃管形瓶（ 型號1)，以無菌瓶塞和密封物密封。 經濟部中央標準局*；工消費合作社印裂 調配物B 活性組份 1 2 5毫克 無菌無熱原pH 7磷酸緩衝液呈量至 25毫升 實例4 :肌内注射 活性组份 2 0 0毫克 苯甲醇 0. 10克 糖糠趁7 5 1.45克 注射水足量至 3.00毫升 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 29"7公釐） -------.---Μ 裝------- 訂-----4 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 9 13 2 A7 B7 五、發明説明（l9 ) 活性组份溶於糖糠醛。接著加入苯甲醇並予以溶解，加 水至3毫升。混合物接著經無菌微孔濾器過濾，並封閉於無 菌的3毫升琥珀色玻璃管形瓶（型號丨）中。 實例5 :接漿 活性组份 山梨醇 甘油 苯甲酸納 食用香料， 純水足量至 桃子 17,42.3169 250毫克 1.50 克 2.00 克 0.005 克 0.0125毫升 5.00毫升 活性組份容於甘油和大邵份純水的混合物中。接著將苯 甲酸鈉水溶液加至溶液中，隨後加入山梨醇溶液，最後加 入食用香料。以純水補足體積，並充分混和。 實例6 :检劑 活性組份 硬脂，B.P.(Witepsol H15. Dynamit Nabel) 毫克/膠囊松杳丨 250 1770 2020 ----------^-----~—ΐτ------^ '* C請先閔讀背面之注項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1/5的Witepsol H15在備有蒸汽套層的鍋内以最高^乇融 化。活性組份經200微米篩子過篩’邊混和邊加至融化的基 劑中’使用配有切割刀的Silverson儀器，直至得到均勾的 分散體。將混合物維持於45°C，剩餘的Witepsol HI5加至鮮 浮液中，攪拌以保證形成均勻的混合物。全部懸浮液通過 25 0微米不鏽鋼篩，在不斷授拌下，使其冷卻至45。〇。在 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α<4規^ (2丨ΟΧ2ί>7公釐） 經濟部中央標隼局負工消費合作社印装 4 6 9 13 2 A7 B7 五、發明説明（20 ) 溫度爲38至40 Ό時，2.02克混合物灌裝入合適的2毫升塑 模中。使栓劑冷卻至室溫。 實例7 :陰道藥栓 毫克/藥栓 活性組份 250 無水葡萄糖 3 80 馬鈐薯澱粉 363 硬脂酸鎂 7 1000 以上组份直接混和，通過直接壓縮所得混合物而製備陰道 藥栓。 生物試驗結果 血漿峰、谷水平 此研究中所用的峰値和谷値（以# Μ値表示）來自臨床測定 的血漿峰、谷水平。這些數値意味著，當使用每—藥物（作 爲單一藥劑）的治療劑量時，反映了在患者中確實達到的血 衆峰、谷水平。 技病毒活性（箪猸用藥或在組合中用藥） feilY仓佈。培養人體τ -細胞嗜淋巴病毒、型-轉化細胞株 MT4 ’ HIV- 13B株或MN株（美國馬里蘭州哥倫比亞 Advanced Biotechnologies Inc.)感染，用量爲導致 ^1丁4細胞生長減少50%所需量的1〇倍（1〇><丁(：1〇5〇 ，2X 1〇4蝕斑形成單位/細胞），除非另行指明。也 備就模擬感染細胞。在培養1小時後，細胞用移液管 -23- 本紙張度適用中關家標準（CNS)八4胁（2!Gx297公董 - I ；--訂·------.^.— {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 469 132 A7 __B7 五、發明説明（21 ) 移入96加樣孔平i，每孔1 2 X 1 〇4細胞。加樣孔含 有各種濃度的疊氮胸甞以及血榘蜂，谷水平的 14 1W94和3TC。將感染的T-淋巴母細胞樣細胞培 養5天，以容許HIV-1介導的生長抑制作用。平板接 著以28微升5%乙基苯基聚乙二醇（Sigma)[在鱗酸鹽 緩衝的鹽水（PBS)中]處理，60微升樣品轉移至以減 膜執底的9 6孔平板（Idexx Corp.)上。平板置入自動分 析儀（Idexx Screen Machine)，該儀器在每孔中加入 破化丙酸（Propidium iodide)，完成一係列洗務，測定 所得螢光（E)。已曾證明，螢光與細胞數直接相關， 故容許對HIV-1所介導的致細胞病變效應（cpe)進 行定量。測定出未感染細胞的C P E爲0 %，而感染的 未處理細胞之C P E則爲1 0 0 %。也測定了 ΗIV - 1所誘 導的CPE之抑制百分比和IC95s(95%抑制濃度）。 圖1以圖解顯示，與141W94、疊氮胸苷或3TC單用時相 比，141W94、疊氮胸苷與3TC的組合之結果。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 4 6 9 j 3 2 弟8芯1Π193號專利申請案 中文申請專利範圍修正本⑽年9只、 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍

   I. m 明 本 案 修 正 & VT 否 變 ίί 原2 實 質 經濟部中央橾準局—工消費合作社印11 一種用於治療動物中樞神經系統以外Η I ν感染之醫藥组 合’其包括 3S-[3R*(lR*，2S*)]_[3-[[(4-胺苯基）磺 酿基](2 -甲基丙基）_胺基卜2 -經基-1-苯甲基]丙基]胺 基甲酸、四氫-3-呋喃酯或其具有生理功能的衍生物、 疊氮胸甞或其具有生理功能的衍生物以及（2 R，順式）_ 4 _ 胺基-1-(2-羥甲基-i，3-氧硫戊環_5_基嘧啶-2-_或其具有生理功能的衍生物，其中3S_ [3R*(lR*，2S*)]-[3-[[(4-胺苯基）磺醯基K2 -甲基丙基）-胺基】-2-羥基-1-苯基-甲基]丙基]胺基甲酸、四氫_3-呋喃酯或其具有生理功能的衍生物：疊氮胸甞或其具有 生理功能的衍生物：（2 R，順式）-4 -胺基-1 - ( 2 -經甲基-1，3 -氧硫戊環-5-基）-(1H)-嘧啶-2 -酮或其具有生理功 能的衍生物的重量比例是1至1 〇 : 1至1 〇 : 1至5。 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合，其係用於治療動 物中樞神經系統以外ΗIV之感染，其包括33-[3 11*(111*，23*)]-[3-[[(4-胺苯基）磺醯基](2-甲基丙 基）-胺基]-2 -羥基-1-苯甲基]丙基]胺基甲酸、四氫_3· 呋喃酯、疊氮胸苜以及（2 L順式）-4 -胺基-5 -氟-1 - (2 -羥甲基· 1,3 -氧硫戊環· 5 -基）-(1 Η )-嘧啶 2 -酮，其中 3S-[3R*(lR*，2S*)H3-[[(4-胺苯基）磺醯基](2 -甲基丙 基）-胺基]-2 -羥基-1-苯基-甲基]丙基]胺基甲酸、四 氫-S-呋喃酯：疊氮胸苷：（2R,順式）-4-胺基-1-(2-羥甲 基-1 , 3 -氧硫戊環-5 -基）-(1 Η)-嘧啶-2 -酮的重量比例 是1至10:1至10:1至5。 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)

   4 y 13 2 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部中央搮隼局肩工消费合作社印«. 3·根據申請專利範圍第1或2項的醫藥組合，其係用於治療 耐受核苷或非核：y：抑制劑的η I v感染。 4. 根據申請專利範圍第1或2項的醫藥组合，其係用於治療 耐受叠氮胸货、能菲定（lamivudine)、2_，3'-雙脫氧肌芬 (didanosine)、2'，3丨-雙脫氧胞苷（zalciubine)或 D4T 的 HIV感染。 5. 根據申請專利範圍第1或2項的醫藥組合，其係用於治療 AIDS。 6. —種用於治療動物中枢神經系統以外η丨v感染之單一劑 量形式之醫藥組合物，其包括根據申請專利範圍第j或2 項的醫藥組合，與一種或多種藥理學上可接受的載體結 合。 7. 根據申請專利範圍第1或2項的醫藥组合，其中組合内至 少兩種组成份是同時投藥。 8. 根據申請專利範圍第丨或2項的醫藥组合，其中組合内至 少兩種組成份是連續投藥β 9. 根據申請專利範圍第1或2項的醫藥組合，其中组合係呈 單一组合調配物投藥。 10. 根據申請專利範圍第1或2項的醫藥組合 人類。 11. 根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物， 耐受核站或非核苷抑制劑的Η TV感染》 12. 根據申請專利範圍第6項之醫.藥組合物， AI D S相關病症或AI D S。 ’其中該動物為 其係用於治療 其係用於治療 (請先聞讀背面之注意^項再填寫本萸) n · 訂 MAft尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）