SK279262B6 - Protivírusová zmes, farmaceutický prostriedok s je - Google Patents
Protivírusová zmes, farmaceutický prostriedok s je Download PDFInfo
- Publication number
- SK279262B6 SK279262B6 SK1199-93A SK119993A SK279262B6 SK 279262 B6 SK279262 B6 SK 279262B6 SK 119993 A SK119993 A SK 119993A SK 279262 B6 SK279262 B6 SK 279262B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- azt
- pharmaceutically acceptable
- combination
- antiviral
- compound
- Prior art date
Links
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 11
- -1 2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 18
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- SMKDHPIQHWRJFP-UHFFFAOYSA-N (5-methoxy-1,3-oxathiolan-2-yl)methyl benzoate Chemical compound O1C(OC)CSC1COC(=O)C1=CC=CC=C1 SMKDHPIQHWRJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- SWOOIHFMFZUHOC-QWHCGFSZSA-N [(2r,5s)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](COC(=O)C=2C=CC=CC=2)SC1 SWOOIHFMFZUHOC-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical group C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHSVBZUCAFSNBR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanethiol Chemical compound COC(CS)OC NHSVBZUCAFSNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQEDEGGYERFFGP-UHFFFAOYSA-N 2-oxoethyl benzoate Chemical compound O=CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 OQEDEGGYERFFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710085003 Alpha-tubulin N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710085461 Alpha-tubulin N-acetyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 101710175714 Tyrosine aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- QYKULYCDZYBCJJ-QWHCGFSZSA-N [(2r,5s)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound N1([C@H]2O[C@H](SC2)COC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O QYKULYCDZYBCJJ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- QYKULYCDZYBCJJ-UHFFFAOYSA-N [5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC(SC1)OC1N1C=CC(=O)NC1=O QYKULYCDZYBCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical class N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- GKBMIFPNPOSTHB-BJBKLNMKSA-N recombinant soluble cd4 Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GKBMIFPNPOSTHB-BJBKLNMKSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka protivírusových zmesí s obsahom nukleozidových analógov, okrem tejto látky zmesi obsahujú ďalšie protivírusové látky, výhodne látky, ktoré sú účinné proti vírusu HIV.
Doterajší stav techniky
Vírus ľudskej imunodeficiencie HIV spôsobuje rad klinických stavov vrátane získaného syndrómu deficiencie systému AIDS a chronickej neurologickej poruchy. Nukleozidy ako AZT, ddC a ddl spôsobujú inhibíciu replikácie HIV in vitro a majú protivírusový účinok na enzým reverznej transkriptázy, pre ktorú je vírus kódom po metabolizme v bunkách za vzniku 5'-trifosfátových derivátov.
AZT znižuje chorobnosť a úmrtnosť chorých s AIDS. Infekcia buniek HIV však má za následok integráciu genómu vírusu do chromozómu hostiteľa a je teda potrebné pokračovať v liečení pomocou AZT dlhý čas. Dôsledkom dlhodobého liečenia AZT je však toxicita tejto látky pre kostnú dreň a vznik variantov vírusu HIV-1, ktoré sú odolné proti AZT. Podobne tiež niektorí chorí pri liečení ddC majú ťažkosti, súvisiace s týmto liečením, napríklad trpia periférnou neuropatiou, a takisto pri podávaní ddl vznikajú nežiaduce účinky, ako pankreatitída a periférne neuropatia.
Použitie zmesi účinných látok môže vyvolať ekvivalentný protivírusový účinok pri znížení toxicity alebo zvýšení účinnosti niektorej účinnej látky v prípade, že medzi látkami, použitými v zmesi, dochádza k synergnému účinku. Nižšie celkové dávky účinných látok pravdepodobne tiež zníži výskyt variantov HIV, odolných proti týmto látkam. Bol použitý rad rôznych metód na skúmanie účinkov zmesí rôznych zlúčenín.
Všetky postupy majú svoje obmedzenia, niektoré metódy sú uskutočňované aj na iných systémoch, než pre ktoré sú určené. AZT má synergný protivírusový účinok in vitro v zmesi s látkami, ktoré brzdia replikáciu HIV-1 v inej fáze než pri reverznej transkripcii, ide napríklad o rekombinantný rozpustný CD4 castanospermín a rekombinantný interferón alfa. Je však nutné tiež uviesť, že pri kombináciách rôznych látok môže dôjsť k zvýšeniu cytotoxicity. AZT a rekombinantný interferón alfa majú zvýšený cytotoxický účinok na materské bunky neporušenej ľudskej kostnej drene.
Bola tiež skúmaná možnosť AZT s ďalšími nukleozidmi. Použitím ddC dôjde k zníženiu cytotoxicity vysokých dávok AZT pre kostnú dreň bez ovplyvnenia protivírusového účinku. Použitím ddl a AZT dochádza k zvýšeniu selektivity synergným protivírusovým účinkom, toxicita pre materské bunky ľudskej kostnej drene sa však spočíta. Ako bolo uvedené, že zlúčenina vzorca (I) označovaná tiež BCH-189 alebo NGPB-21 má protivírusový účinok najmä proti vírusom ľudskej imunodeficiencie HIV, ktoré sú príčinou syndrómu AIDS, ako bolo opísané v publikácii 5th Anti-Aids Conference, Montreal, Kanada,
5. až 9. júna 1989, Abstracts T.C.0.1 a M.C.P.63 a tiež v európskom patentovom spise č. 382 562. Zlúčenina vzorca (I) je racemickou zmesou dvoch enantiomérov so vzorcom (I-l)a(I-2).
(i-i)
Hoci enantioméry zlúčeniny vzorca I majú proti HIV rovnaký účinok, jeden z enantiomérov a to (-)-enantiomér má podstatne nižšiu toxicitu než (+)-enantiomér.
(-)-enantiomér má chemický názov (-)cis-4-amino-1 -(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-( 1 H)-pyrimidin-2-on. Pokiaľ ide o stereochémiu, ide o zlúčeninu vzorca (1-1) s názvom (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatio-lan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on. Zlúčenina je známa ako 3TC.
Bolo preukázané, že zlúčenina vzorca (I) a zvlášť jej (-)-enantiomér má neočakávané výhody v prípade použitia so známymi inhibítormi replikácie HIV. Zvlášť zlúčenina všeobecného vzorca (I) má synergický protivírusový účinok a/alebo dochádza k zníženiu cytotoxicity použitím v kombinácii so známymi inhibítormi replikácie HIV.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu teda tvorí protivírusová zmes, obsahujúca zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát a inhibítor replikácie HIV.
Použitým inhibítorom môže byť akýkoľvek inhibítor replikácie HIV bez ohľadu na to, akým spôsobom k inhibícii replikácie dochádza. Môže isť napríklad o inhibítory, spôsobujúce inhibíciu reverznej transkriptázy HIV, proteázy HIV, TAT a podobne.
Z týchto inhibítorov je možné uviesť napríklad 3'-azido-3'-deoxytymidín (AZT, zidovudín) alebo farmaceutický prijateľné deriváty týchto zlúčenín.
Zlúčenina vzorca (I) sa výhodne použije vo forme svojho (-)enantioméru 3TC.
Inhibítor replikácie HIV sa výhodne volí zo skupiny AZT, ddl, Ro 31-8959 alebo R-82150 (TIBO).
Zvlášť výhodným inhibítorom replikácie HIV je ddl a najmä AZT.
V prípade, že sa zlúčenina vzorca (I) uvádza ako (-)-enantiomér, je v podstate zbavená zodpovedajúceho (+)-enantioméru, to znamená, že obsahuje najviac 5 % hmotnostných (+)-enantioméru, výhodne najviac 2 a zvlášť najviac 1 % hmotnostné tohto druhého enantioméru.
Pod pojmom farmaceutický prijateľný derivát sa rozumie akákoľvek farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo soľ tohto esteru, ktorá po podaní príjemcovi je schopná nepriamo uvoľniť pôvodnú látku alebo jej metabolit alebo zvyšok s protivírusovým účinkom.
Je zrejmé, že zlúčeninu vzorca (I) je možné modifikovať za vzniku jej farmaceutický prijateľných derivátov, a to
na funkčných skupinách základnej štruktúry i na hydroxymetylovej skupine oxatiolanového kruhu. Modifikácie týchto funkčných skupín takisto spadajú do rozsahu vynálezu. Ale zvláštny význam majú farmaceutický prijateľné deriváty, získané modifikáciou 2-hydroxymetylovej skupiny oxatiolanového kruhu.
Výhodnými estermi zlúčeniny vzorca (I) sú tiež tie zlúčeniny, v ktorých je atóm vodíka 2-hydroxymetylovej skupiny nahradený acylovou skupinou všeobecného vzorca
R-C-,
H
O kde skupina R esterov, ktorá je odlišná od karboxylovej skupiny sa volí zo skupiny atóm vodíka, alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako metyl, etyl, n-propyl, terc.-butyl, n-butyl, ďalej alkoxyalkyl, ako metoxymetyl, aralkyl, ako benzyl, aryloxyalkyl, ako fenoxymetyl alebo aryl, ako fenyl, prípadne substituovaný atómom halogénu, alkylovou skupinou alebo alkoxyskupinou vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, ďalej môže ísť o sulfonátová estery, a to alkylsulfonyl alebo aralkylsulfonyl, napríklad metánsulfonyl, o estery s aminokyselinami, ako L-valyl alebo L-izoleucyl a mono-, di- alebo trifosfátové estery.
V opísaných esteroch, ak nie je uvedené inak, obsahujú alkylové skupiny 1 až 16 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka. Arylovou skupinou v týchto esteroch je výhodne fenylová skupina.
Vhodnými estermi sú najmä alkylestery s 1 až 16 atómami uhlíka v alkylovej časti, nesubstituované benzylestery alebo benzylestery, substituované aspoň jedným atómom halogénu, to znamená brómu, chlóru, fluóru alebo jódu, alkylovou skupinou alebo alkoxyskupinou vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny vzorca (I) sú soli, odvodené od farmaceutický prijateľných anorganických a organických kyselín a zásad. Príkladom vhodných kyselín môžu byť kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, chloristá, fumarová, maleínová, fosforečná, glykolová, mliečna, jantárová, p-toluénsulfónová, vinná, octová, citrónová, metánsulfónová, mravčia, benzoová, malónová, naftalén-2-sulfónová a benzénsulfónová. Iné kyseliny, ako kyselina šťaveľová, nie sú farmaceutický prijateľné, ale soli týchto kyselín môžu byť použiteľné ako medziprodukty na výrobu zlúčenín podľa vynálezu a ich adičných solí s kyselinami, prijateľných z farmaceutického hľadiska.
Soli, odvodené od vhodných báz, zahŕňajú soli s alkalickými kovmi, napríklad sodíkom, s kovmi alkalických zemín, ako horčíkom, amónne soli a soli typu NR4+, v ktorých R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Zlúčenina vzorca (I) má synergický účinok s druhou zložkou, použitou v kombinácii a/alebo je schopná odstrániť cytotoxické účinky tejto druhej zložky.
Výhodné účinky zlúčeniny vzorca (I) a druhej protivírusovej látky je možné pozorovať vo veľmi širokom rozmedzí pomerov, napríklad 1 : 250 až 250 : 1, výhodne 1 : 50 až 50 : 1 a zvlášť 1 : 10 až 10 : 1. Je vhodné použiť každú zo zlúčenín v kombinácii v množstve, v ktorom má protivírusovú účinnosť v prípade, že je použitá sama osebe.
Je možné očakávať, že uvedené kombinácie budú všeobecne použiteľné v prípade vírusových infekcií alebo v prípade nádorov, spojených s pôsobením vírusov u ľudí. Inhibícia infektivity vírusu alebo nádorového rastu in vitro alebo in vivo spadá rovnako do rozsahu vynálezu.
Vírusovú infekciu u cicavcov vrátane človeka je teda možné liečiť tak, že sa súčasne podáva protivírusová látka vzorca (I) a inhibítor replikácie HIV.
Je zrejmé, že zlúčeninu vzorca (I) a druhú protivírusovú látku je možné podávať súčasne, následne alebo v kombinácii. V prípade, že sa zlúčeniny podávajú jedna po druhej, nemal by interval do podania druhej z týchto látok byť taký veľký, aby došlo k strate synergného účinku tejto kombinácie. Výhodne sa však obidve látky podávajú súčasne.
Je zrejmé, že ak sa vyskytuje zmienka o liečení, týka sa táto zmienka tak skutočného liečenia infekcie alebo jej príznakov, ako aj profylaktického použitia.
Je tiež zrejmé, že množstvo uvedenej kombinácie, ktoré bude na liečenie použité, sa bude meniť nielen v závislosti na zvolenej zlúčenine, ale tiež v závislosti od spôsobu podania, povahy liečeného ochorenia, veku a stavu chorého. Skutočné dávky určí ošetrujúci lekár alebo veterinárny lekár. Všeobecne je možné uviesť, že vhodná dávka sa bude pohybovať v rozmedzí 1 až 750 mg/kg, napríklad 10 až 75 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, ide napríklad o dávku 3 až 120 mg/telesnej hmotnosti za deň, výhodne 6 až 90 a zvlášť 15 až 60 mg/kg za deň pre každú z účinných zložiek kombinácie.
Požadovanú dennú dávku je možné podať naraz alebo rozdelene vo vhodných intervaloch, napríklad v dvoch, troch, štyroch alebo vo väčšom počte dávok denne.
Uvedená kombinácia sa výhodne podáva ako lieková forma, obsahujúca napríklad 10 až 1500, výhodne 20 až 1000 a zvlášť 50 až 700 mg každej z účinných zložiek v jednotlivej dávke.
V ideálnych prípadoch by mala byť kombinácia podávaná tak, aby bola dosiahnutá najvyššia koncentrácia každej z účinných zložiek 1 až 75, výhodne 2 až 50 a zvlášť 3 až 30 mM. Toto je možné dosiahnuť napríklad vnútrožilovou injekciou 0,1 až 5% roztoku účinných zložiek, prípadne v roztoku chloridu sodného alebo perorálnym podaním dávky 1 až 100 mg každej z účinných zložiek. Žiaduce koncentrácie v krvi je možné udržovať kontinuálnou infúziou tak, aby bola dodávaná dávka 0,01 až 5,0 mg/kg za hodinu alebo prerušovanou infúziou, obsahujúcou 0,4 až 15 mg každej účinnej zložky.
Aj keď je na liečebné účely možné podávať účinné zložky kombinácie vo forme chemických látok, je výhodné ich podávať vo forme farmaceutického prostriedku.
Podstatu vynálezu ďalej tvorí farmaceutický prostriedok, ktorý ako svoju účinnú zložku obsahuje zlúčeninu vzorca (I), t.j. (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxy-mefyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-lH-pyrimidin-2-on (3TC) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát a 3'-azido-3'-deoxytymidín (AZT) alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát a farmaceutický prijateľný a jeden alebo väčší počet farmaceutických nosičov. Nosič musí byť prijateľný, to znamená kompatibilný s ostatnými zložkami a neškodný.
Farmaceutické prostriedky môžu byť určené na perorálne, rektálne, nosné, miestne podanie (vrátane sliznice dutiny ústnej a pod jazykom), vaginálne alebo parenterálne, napríklad vnútrosvalové, podkožné alebo vnútrožilové podanie alebo môžu mať formu, vhodnú na podanie insufláciou. Farmaceutické prostriedky môžu byť pripravené vo forme, rozdelené na jednotlivé dávky a je možné ich pri praviť akýmkoľvek známym spôsobom. Pri všetkých postupoch sa vždy mieša účinná zložka s kvapalným alebo jemne rozptýleným pevným nosičom alebo s oboma typmi nosičov, a potom sa prípadne výsledný produkt tvaruje.
Farmaceutické prostriedky, vhodné na perorálne podanie, môžu mať tvar jednotiek, napríklad kapsúl, sáčkov alebo tabliet, každá z týchto jednotiek obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky vo forme prášku, granuIátu, roztoku, suspenzie alebo emulzie. Účinnú zložku je tiež možné spracovať na jednotku obsahujúcu väčšiu dávku, na masť alebo pastu. Tablety a kapsuly na perorálne podanie môžu obsahovať bežné pomocné látky, ako spojivá, plnivá, lubrikanty, dezintegračné činidlá alebo zmáčadlá. Tablety je možné potiahnuť známym spôsobom. Kvapalné prostriedky na perorálne podanie môžu mať napríklad formu suspenzie, roztoku alebo emulzie vo vode alebo v oleji, sirupe alebo elixíre alebo môže ísť o suchý produkt, určený na zmiešanie s vodou alebo iným vhodným nosným prostredím tesne pred použitím. Kvapalné prostriedky môžu obsahovať bežné prísady, napríklad činidlá, napomáhajúce vzniku suspenzie, emulgátory, nevodné nosné prostredia, napríklad jedlé oleje alebo tiež konzervačné látky.
Zlúčeniny je možné spracovať tiež na formy, vhodné na parenterálne podanie, napríklad na injekčné formy, ako jednorazové injekcie väčšej dávky alebo kontinuálne infúzie, a je možné ich ukladať po jednotlivých dávkach do ampúl, vopred naplnených injekčných striekačiek, infúzii s malým objemom alebo fľaštičiek, ktoré obsahujú väčší počet dávok a konzervačné činidlo. Farmaceutický prostriedok môže mať formu suspenzie, roztoku alebo emulzie v olejovom alebo vo vodnom prostredí a môže obsahovať pomocné činidlá, ako činidlá na vznik suspenzie, stabilizátory a/alebo dispergačné činidlá. Účinná látka môže byť dodávaná aj vo forme prášku, získaného izoláciou sterilnej pevnej látky za aseptických podmienok alebo lyofilizáciou z roztoku, táto forma je určená na zmiešanie s vhodným nosným prostredím, napríklad sterilnou bezpyrogénnou vodou tesne pred použitím.
Na miestne podanie na pokožku je možné spracovať zmes podľa vynálezu na masti, krémy, emulzie alebo náplasti na vstrebávanie kožou. Masti a krémy môžu mať vodný alebo olejový základ a môžu obsahovať látky na zahustenie a/alebo na tvorbu gélu. Emulzie môžu byť na vodnom alebo olejovom základe a budú obvykle obsahovať jeden alebo väčší počet emulgátorov, stabilizátorov, dispergačných činidiel, činidiel na vznik suspenzie alebo na zahustenie alebo aj farbivá.
Prostriedky, vhodné na miestne podanie ústnou sliznicou, sú napríklad tablety kosoštvorcového tvaru, obsahujúce účinnú zložku v ochutenej základnej hmote, ktorou je obvykle sacharóza a agátová alebo tragakantová guma, pastilky, obsahujúce účinnú zložku v inertnej základnej hmote, ako je želatína a glycerol alebo sacharóza a agátová guma a ústne vody, ktoré účinnú zložku obsahujú vo vhodnom kvapalnom nosiči.
Farmaceutické prostriedky, určené na rektálne podanie za použitia pevného nosiča, sú výhodne čipky, obsahujúce jednotlivú dávku účinnej látky. Vhodnými nosičmi sú kakaové maslo a ďalšie bežne používané materiály. Čipky sa vyrábajú zmiešaním účinnej zložky so zmäkčeným alebo roztaveným nosičom alebo nosičmi s následným ochladením a tvarovaním vo formách.
Prostriedky, vhodné na podanie do pošvy, môžu mať formu pesarov, tampónov, krémov, gélov, pást, pien alebo sprejov, obsahujúcich okrem účinnej zložky aj príslušné typy nosičov.
Na podávanie do nosa je možné zlúčeniny v kombinácii použiť ako kvapalné spreje alebo dispergovateľné prášky, alebo aj vo forme kvapiek.
Kvapky je možné pripraviť za použitia vodnej alebo nevodnej bázy, prípadne za použitia jedného alebo väčšieho počtu dispergačných činidiel, solubilizačných látok alebo činidiel na vznik suspenzie. Kvapalné spreje sa obvykle podávajú v balení pod tlakom.
Na podanie inhalácie je kombinácia zlúčenín obvykle vložená do insuflačného zariadenia, rozprašovača alebo tlakového balenia alebo je možné použiť iné bežné prostriedky na tvorbu aerosolov. Tlakové balenia môžu obsahovať vhodný hnací plyn, napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade aerosólov pod tlakom je možné určiť dávku zaradením odmemého ventilu.
Pri podaní inhaláciou alebo insufláciou je možné kombináciu zlúčenín použiť v práškovej forme, je napríklad možné práškovú kombináciu zlúčenín zmiešať s inertným práškovým nosičom, ako je laktóza alebo škrob. Práškový prostriedok môže byť dodávaný vo forme, rozdelenej na jednotlivé dávky, ako sú napríklad želatínové kapsuly alebo náplasti (blistre), z ktorých je možné podávať prášok pomocou inhalačného alebo insuflačného prístroja.
V prípade potreby je možné pripraviť aj prostriedky s pomalým uvoľnením účinnej zložky.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať ešte ďalšie účinné zložky, napríklad antimikrobiálne látky alebo konzervačné prostriedky.
Zlúčeninu vzorca (I) je možné pripraviť spôsobom podľa európskeho patentového spisu č. 382 562.
Jednotlivé enantioméry je možné z racemátu získať rozdelením akýmkoľvek spôsobom, známym na delenie racemátov na zodpovedajúce enantioméry, najmä je možné tieto látky získať zo známeho racemátu chirálnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou HPLC, enzymaticky sprostredkovaným enantioselektívnym katabolizmom pôsobením vhodného enzýmu, napríklad cytidíndeaminázy alebo selektívnou enzymatickou degradáciou vhodného derivátu za použitia 5'-nukleotidu. Spôsoby výroby 3TC boli opísané v PCT patentovej prihláške č. WO91/17159.
Praktické vykonanie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Medziprodukt 1
5-metoxy-l,3-oxatiolán-2-metanolbenzoát
Roztok 1,6 g chloridu zinočnatého v 15 ml horúceho metanolu sa za miešania pridá k roztoku 34,2 g dimetylacetálu merkaptoacetaldehydu a 48,3 g benzoyloxyacetaldehydu v 1300 ml toluénu, a zmes sa potom 50 minút zohrieva pod dusíkom na teplotu varu pod spätným chladičom. Ochladená zmes sa odparí, zriedi malým množstvom toluénu a prefiltruje cez infuzóriovú hlinku. Spojené filtráty a toluén sa premyjú dvakrát nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečna tým a odparia na olej, ktorý sa chromatografuje na stĺpci s obsahom 2 kg oxidu kremičitého (Merck 9385), ako elučné činidlo sa použije chloroform, čím sa získa 45,1 g výsledného produktu vo forme oleja ako zmes anomérov v pomere približne 1:1.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 3,1 - 3,3 (4H), 3,42 (6H), 4,4-4,6 (4H), 5,41 (IH), 5,46 (IH), 5,54 (IH), 5,63 (IH), 7,46 (4H), 7,58 (2H), 8,07 (4H).
IR-spektrum vmax (CHBr3) 1717,6 cm 1.
Medziprodukt 2 (±)-cis-l-(2-benzoyloxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2,4-dion
Zmes 9,62 g jemne mletého uracilu, 50 ml hexametyldisilazánu a 30 mg síranu amónneho sa zohrieva pod dusíkom na teplotu varu pod spätným chladičom až do získania číreho roztoku. Roztok sa ochladí, a potom sa odparí na bezfarebný olej, ktorý sa rozpustí pod dusíkom v 100 ml acetonitrilu. Roztok sa pridá k miešanému, ľadom chladenému roztoku 19,43 g 5-metoxy-l,3-oxatiolán-2-metanolbenzoátu (medziprodukt 1) v 600 ml acetonitrilu, a potom sa pridá ešte 14,7 ml trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu. Ľadový kúpeľ sa odstráni a roztok sa zohrieva pod dusíkom 45 minút na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení a odparení sa odparok čistí chromatografiou na stĺpci s obsahom 1 kg oxidu kremičitého (Merck 9385), ako elučné činidlo sa použije zmes chloroformu a metanolu 9:1. Príslušné frakcie sa ochladia a odparia, čím sa získa surový odparok. Tento odparok sa podrobí frakčnej kryštalizácii z čo najmenšieho množstva, približne 1200 ml, horúceho metanolu, čím sa získa 6,32 g výsledného produktu vo forme bielych kryštálov.
'H-NMR (dg-DMSO): δ 11,36 (IH, bs), 7,50 - 8,00 (6H, m), 6,20 (IH, t), 5,46 (2H, m), 4,62 (2H, m), 3,48 (IH, m), 3,25 (IH, m).
Medziprodukt 3 (±)-cis-4-amino-1 -(2-benzoyloxymetyl-1,3 -oxatiolan-5-yl)-(1 H)-pyrimidin-2-on
Postup a)
Suspenzia 20,705 g cytozinu a niekoľkých miligramov síranu amónneho v 110 ml hexametyldisilazánu sa mieša a zohrieva pod dusíkom 2,5 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a pevný zvyšok sa rozpustí v 350 ml bezvodého acetonitrilu. Tento roztok sa prenesie pomocou ohybnej ihly do miešaného, ľadom chladeného roztoku 43,57 g 5-metoxy-l,3-oxatiolán-2-metanolbenzoátu (medziprodukt 1) v 650 ml acetonitrilu pod dusíkom. Potom sa pridá 33 ml trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu, roztok sa nechá 1,5 hodiny otepliť na teplotu miestnosti, a potom sa zohrieva cez noc na teplotu varu pod spätným chladičom. Výsledná zmes sa odparí, zriedi sa 500 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, a potom sa extrahuje 3 x 500 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, premyjú sa 2 x 250 ml vody a 250 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa na penu, ktorá sa chromatografuje na 600 g oxidu kremičitého (Merck 7734), ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a metanolu, čím sa získa 31,59 g zmesi anomérov v pomere približne 1:1. Zmes sa nechá kryštalizovať zo zmesi 45 ml vody a 9,0 ml etanolu, čím sa získa 10,23 g pevnej látky, ktorá sa nechá prekryštalizovať zo 120 ml etanolu a 30 ml vody, čím sa získa 9,26 g výsledného produktu vo forme bielej pevnej látky.
max (MeOH) 229,4 mm (E^ 610), 272,4 mm (El0/° 293).
1H-NMR (DMSO-dg): δ 3,14 (IH), 3,50 (IH), 4,07 (2H), 5,52 (IH), 5,66 (IH), 6,28 (IH), 7,22 (2H), 7,56 (2H), 7,72 (2H), 8,10 (2H).
Postup b)
7,0 ml oxychloridu fosforečného sa po kvapkách za miešania pridá k ľadom chladenej suspenzii 11,65 g 1,2,4-triazolu v 120 ml acetonitrilu, a potom sa za udržovania vnútornej teploty zmesi pod 15 °C po kvapkách pridá 22,7 ml trietylamínu. Po 10 minútach sa pomaly pridá ešte roztok 6,27 g (±)-cis-1 -((2-benzoyloxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2,4-dionu (medziprodukt 2) v 330 ml acetonitrilu. Potom sa zmes mieša ešte cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa ochladí na ľadovom kúpeli, a potom sa pomaly pridá 30 ml trietylamínu, a potom ešte 21 ml vody. Výsledný roztok sa odparí a odparok sa delí medzi 400 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 3 x 200 ml chloroformu. Chloroformové extrakty sa spoja, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia, čím sa získa 9,7 g surového odparku. Tento odparok sa rozpustí v 240 ml 1,4-dioxánu a pridá sa 50 ml koncentrovaného vodného amoniaku (špecifická hmotnosť 0,880). Po 1,5 hodine sa roztok odparí a odparok sa rozpustí v metanole. Dôjde k vyzrážaniu pevnej látky, ktorá sa odfiltruje. Materský lúh sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom, použije sa 600 g oxidu kremičitého (Merck 9385). Príslušné frakcie sa spoja a odparia, čím sa získa 2,18 g produktu vo forme červenohnedožltej pevnej látky, produkt je totožný s produktom, získaným postupom a).
Medziprodukt 4 (±)-cis-4-amino-1 -(2-hydroxymetyl-1,3 -oxatiolan-5 -yl)-(1 H)-pyrimidin-2-on
Suspenzia 8,19 g (±)-cis-4-amino-l-(2-benzoyloxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-onu (medziprodukt 3) a 8,24 g živice Amberlite IRA-400 (OH) sa mieša a zohrieva 1 1/4 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Pevný podiel sa odfiltruje a premyje sa metanolom. Filtráty sa spoja a odparia. Odparok sa rozotrie s 80 ml etylacetátu. Výsledná biela pevná látka sa odfiltruje, čím sa získa 5,09 g výsledného produktu.
H-NMR (DMSO-dg): δ 3,04 (IH), 3,40 (IH), 3,73 (2H), 5,18 (IH), 5,29 (IH), 5,73 (IH), 6,21 (IH), 7,19 (2H), 7,81 (IH).
Príklad 1 (-)-cis-4-amino-1 -(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-(1 H)-pyrimidin-2-on
i) Tri banky s objemom 50 ml s obsahom živného bujónu (Oxoid Ltd) sa naočkujú plnou bakteriologickou slučkou Escherichia coli (ATCC 23848), odobratou z platne živného agaru. Banky sa inkubujú cez noc pri teplote 37 °C za pretrepávania 250 ot/min, a potom sa každá banka použije na naočkovanie 4 litrov prostredia CDD, obsahujúceho 3 g/1 kyseliny glutamovej, 0,2 g/1 síranu horečnatého, 2,5 g/1 síranu draselného, 2,3 g/1 NaCl, 1,1 g/1 NaHPO4.2H2O, 0,6 g/1 Na^PCV^O a 1,2 g/1 cytidínu vo fermentore s objemom 7 litrov. Kultúry boli pestované pri teplote 37 °C a 750 ot/min za prevzdušnenia 4 litrami za minútu. Po 24 hodinách boli bunky oddelené odstredením pri 5000 g celkom 30 minút, čím bolo získaných 72 g vlhkej hmoty. Tento materiál bol znova uvedený do suspenzie v 300 ml 20 mM tris-HCl-pufra s pH 7,5 a bunky boli rozrušené pôsobením ultrazvuku 4 x 45 sekúnd. Bunková drvina bola odstránená odstredenim 30 minút pri 30 000 g a bielkovina supematantu bola vyzrážaná pridaním síranu amónneho do 75% nasýtenia. Potom bola zrazenina oddelená odstredenim 30 minút pri 30 000 g a usadenina bola znova uvedená do suspenzie v 25 ml 100 mM pufra HEPES s pH 7,0 s obsahom síranu amónneho až do 75% nasýtenia. Roztok enzýmu bol pripravený odstredenim 30 minút pri 12 000 ot/min. Supematant bol odložený a usadenina bola rozpustená v 100 mM tris-HCl-pufra s pH 7,0 na pôvodný objem.
ii) l 15 mg medziproduktu 4 sa rozpustí v 100 ml vody a mieša sa. Potom sa pridá 0,5 ml roztoku enzýmu a zmes sa udržuje na stálom pH kontinuálnym pridávaním 25 mM kyseliny chlorovodíkovej. Premena sa sleduje chirálnou HPLC, ktorá dokazuje, že prednostne dochádza v substráte k deaminácii (+)-enantioméru. Po 22 hodinách je (+)-enantiomér v substráte (čas retencie 12,5 minút) úplne odstránený a pH roztoku sa upraví na 10,5 pridaním koncentrovaného hydroxidu sodného.
Získaný roztok sa nechá prejsť stĺpcom QAE Sephadexu s rozmerom 30 x 1,6 cm (A25, Pharmacia) v rovnovážnom stave pri pH 11. Stĺpec sa premyje 200 ml vody a potom sa vymýva 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou. Odoberajú sa frakcie po 40 ml a analyzujú sa pomocou HPLC v reverznej fáze. Frakcie 5 až 13, obsahujúce nezreagovaný (-)-enantiomér sa spoja a pH sa upraví na 7,5 kyselinou chlorovodíkovou. Frakcia 47, obsahujúca deaminovaný produkt sa upraví na pH 7,5 zriedeným hydroxidom sodným. Analýzou chirálneho HPLC možno preukázať, že materiál je zmesou, tvorenou z 90 % jedným enantiomérom s časom retencie 10,2 minút a obsahuje menšie množstvo druhého enantioméru s časom retencie 8,5 minút.
iii) Predchádzajúci stupeň (ii) sa opakuje vo väčšom meradle. 363 mg zlúčeniny z príkladu 1 v 250 ml vody sa inkubuje s 0,5 ml roztoku enzýmu, pripraveného rovnakým spôsobom ako v stupni i). Ďalšie podiely 0,5 ml enzýmu sa pridajú po 18 a 48 hodinách. Reakčná zmes sa mieša 70 hodín, a potom sa nechá ďalších 64 hodín stáť. Analýza chirálnou HPLC dokazuje, že došlo k úplnej deaminácii (+)-enantioméru v substráte, výsledný roztok bol upravený na pH 10,5 pridaním NaOH.
Získaný roztok bol nanesený na ten istý stĺpec QAE a stĺpec bol vymývaný rovnako ako v stupni i). Frakcie 2 až 6, obsahujúce zmes zvyšného substrátu a deaminovaného produktu boli spojené. Frakcie 7 až 13, obsahujúce zvyšný substrát, (-)-enantiomér boli taktiež spojené a pH bolo upravené na 7,5. Frakcie 25 až 26, obsahujúce deaminovaný produkt boli spojené a neutralizované.
Frakcie 2 až 6 boli znova nanesené na ten istý stĺpec QAE. Frakcie 3 až 11 z tohto druhého stĺpca obsahovali nezreagovaný substrát, (-)-enantiomér, frakcia 70 obsahovala deaminovaný produkt.
iv)Rozdelené frakcie zo stupňa ii) a iii) boli spojené a pH bolo upravené na 7,5. Roztok bol nanesený na stĺpec s rozmerom 40 x 2,4 cm s náplňou XAD-16 vo vode. Stĺpec bol premytý vodou a ako elučné činidlo potom bola použitá zmes acetónu a vody v objemovom pomere 1 : 4. Frakcie s obsahom požadovaného (-)-enantioméru boli spojené a lyofilizované, čím bolo získané 190 mg bieleho prášku.
Boli vykonané nasledujúce postupy s použitím HPLC.
1. Analytická HPLC v reverznej fáze
| stĺpec | rozmery 150 x 4,6 mm náplň Spherisorb ODS-2 (5μΜ) |
| elučné činidlo | 50 mM dihydrogénfosforečnanu amónneho + 5 % MeCN |
| rýchlosť prietoku | 1,5 ml/min |
| detekcia | UV pri 270 nm |
| čas retencie | BCH-189 5,5 min |
deaminovaný BCH-189 8,1 min.
2. Chirálna analytická HPLC
| stĺpec | rozmery 250 x 4,6 mm náplň Cyclobond I Acetyl |
| elučné činidlo | 0,2 % trietylamóniumacetát s pH 7,2 |
| rýchlosť prietoku | 1,0 ml/min |
| detekcia | UV pri 270 nm |
| čas retencie | BCH-189 11,0 a 12,5 min |
deaminovaný BCH-189 8,5 a 10,2 min.
Biologická premena bola sledovaná záznamom ubúdania z materiálu z vrcholu pri čase retencie 12,5 min a hromadenia produktu s časom retencie 10,2 min.
Príklad 2
Protivírusový účinok jednotlivej zlúčeniny a kombinácie
Zlúčeniny boli najskôr sériovo zriedené na mikrotitračných platniach s 96 vyhĺbeninami, každé ďalšie riedenie bolo dvojnásobné vzhľadom na predchádzajúce riedenie. Titrácie boli pripravené zmiešaním 25 ml každého riedenia zlúčeniny samej osebe alebo v kombinácii (na konečný objem 50 ml na nových mikrotitračných platniach s 96 vyhĺbeninami). Podiely buniek MT-4 (10^ buniek/ml) v rastovom prostredí RPMI 1640 boli infikované HIV-1, kmeň RF, bolo použitých 2 x 10’3 infekčných dávok/bunka. Vírus bol absorbovaný 90 minút pri teplote miestnosti a potom boli bunky premyté rastovým prostredím RPMI 1640 na odstránenie neadsorbovaného vírusu a znova uvedené do suspenzie v rastovom prostredí RPMI 1640 v množstve lO^/ml. 50 ml suspenzie infikovaných buniek bolo naočkovaných do vyhĺbení obsahujúcich účinnú látku alebo len živné prostredie. 50 ml suspenzie buniek so simulovanou infekciou bolo naočkovaných do vyhĺbení, neobsahujúcich účinnú látku. Platne boli inkubované 7 dní pri teplote 37 °C vo vzduchu s 5 % oxidu uhličitého.
Po ukončení inkubácie bolo pridaných do všetkých vyhĺbení 10 ml 3-[4,5-dimetyltiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazóliumbromidu, MTT s obsahom 7,5 mg/ml tejto látky a platne boli inkubované ďalších 90 minút pri teplote 37 °C. Potom bolo pridaných 150 ml roztoku Tritonu X-100 v izopropanole s koncentráciou 10 % objemových a bunky boli znova uvedené do suspenzie, Po 15 minútach pri teplote miestnosti boli platne analyzované odčítaním na zariadení Multiskan MC (Flow Laboratories, Irvine, UK) pri 405 nm. Premena žltého MTT na formazanový derivát je maximálna pri neinfikovaných neošetrených bunkách a nedochádza k nej pri neošetrených infikovaných bunkách.
Krivky závislosti účinku na dávke boli vytvorené pre každú zlúčeninu samé osebe (hodnoty IC50) a pre recipročné titrácie každej zlúčeniny pri pevnej koncentrácii druhej látky. Potom boli vykonané izobologramy všetkých kombinácií zlúčenín na získanie hodnôt IC50.
Na obr. 1 až 5 sú uvedené izobologramy pre 3 TC v kombinácii s AZT, ddC, ddl, Ro 31-8959 a R-82150 (TIBO). V prípade, že hodnota IC50 pre kombináciu zlúčenín leží na čiare, spájajúcej hodnoty pre každú jednotlivú látku samú osebe, je účinok oboch látok aditívny. V prípade, že je táto spojnica posunutá doľava, je účinok synergný.
Krivky závislosti odpovede od dávky pre 3TC v kombinácii AZT, ddC, ddl, Ro 31-8959 a R-82150 (TIBO) sú uvedené na obr. 1 až 5.
Pri stanovení protivírusového účinku týchto kombinácií neboli pozorované žiadne toxické účinky.
Príklad 3
Cytotoxicita zlúčenín samých osebe a v kombinácii
Pri vykonávaní týchto pokusov bola porovnávaná toxicita zlúčenín 3TC, AZT a ddC samých osebe a v kombinácii (pri pomeroch mg/ml 1 : 1,1 : 5 a 5 : 1) pre neinfikované lymfocyty z periférnej krvi a pre stabilizovanú bunkovú líniu T-lymfocytmi.
Cytotoxicita bola meraná s použitím skúšky na príjem ^H-tymidínu. Typické krivky závislosti odpovede od dávky, získané pre každú jednotlivú zlúčeninu alebo pre kombináciu 1 : 1 s použitím buniek PBL sú znázornené na obr. 6 a 7.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Protivírusová zmes, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxy-metyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-lH-pyrimidin-2-on (3TC) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát a 3'-azido-3'-deoxytymidín (AZT) alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát.
- 2. Protivírusová zmes podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že obsahuje (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxy-metyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-lH-pyrimidin-2-on (3TC) a 3'-azido-3'-deoxytymidín (AZT).
- 3. Protivírusová zmes podľa nároku 1 alebo 2, v y značujúca sa tým, že hmotnostný pomer 3TC k AZT je 250 : 1 až 1 : 250.
- 4. Protivírusová zmes podľa nároku 1 až 3, v y značujúca sa tým, že hmotnostný pomer 3TC k AZT je 1 : 10 až 10: 1.
- 5. Farmaceutický prípravok s antivírusovým účinkom vyznačujúci sa tým, že obsahuje (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxy-metyl-l,3-oxatio-lan-5-yl)-lH-pyrimidin-2-on (3TC) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát a 3'-azido-3'-deoxytymidín (AZT) alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát podľa nároku 1 až 4 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 6. Farmaceutický prípravok podľa nároku 5, v y - značujúci sa tým, že je vo forme na orálne podanie.
- 7. Použitie zmesi podľa nároku 1 až 4 na výrobu liečiva s antivírusovým účinkom.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919110624A GB9110624D0 (en) | 1991-05-16 | 1991-05-16 | Combinations |
| GB919121381A GB9121381D0 (en) | 1991-10-08 | 1991-10-08 | Combinations |
| GB919123581A GB9123581D0 (en) | 1991-11-06 | 1991-11-06 | Combinations |
| PCT/EP1992/001106 WO1992020344A1 (en) | 1991-05-16 | 1992-05-11 | Antiviral combinations containing nucleoside analogs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK119993A3 SK119993A3 (en) | 1994-04-06 |
| SK279262B6 true SK279262B6 (sk) | 1998-08-05 |
Family
ID=27265656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1199-93A SK279262B6 (sk) | 1991-05-16 | 1992-05-11 | Protivírusová zmes, farmaceutický prostriedok s je |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5627186A (sk) |
| EP (1) | EP0513917B2 (sk) |
| JP (1) | JP2868671B2 (sk) |
| KR (1) | KR100246687B1 (sk) |
| CN (1) | CN1045961C (sk) |
| AT (1) | ATE131730T1 (sk) |
| AU (2) | AU1787492A (sk) |
| CA (1) | CA2068790C (sk) |
| CZ (1) | CZ285232B6 (sk) |
| DE (2) | DE19875016I2 (sk) |
| DK (1) | DK0513917T4 (sk) |
| ES (1) | ES2083668T5 (sk) |
| GR (1) | GR3018915T3 (sk) |
| HK (1) | HK78897A (sk) |
| IE (1) | IE73261B1 (sk) |
| IL (1) | IL101883A (sk) |
| LU (1) | LU90234I2 (sk) |
| MX (1) | MX9202279A (sk) |
| NL (1) | NL980018I2 (sk) |
| NO (2) | NO301690B1 (sk) |
| NZ (2) | NZ242754A (sk) |
| OA (1) | OA10058A (sk) |
| SK (1) | SK279262B6 (sk) |
| TW (1) | TW273550B (sk) |
| WO (1) | WO1992020344A1 (sk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US6812233B1 (en) | 1991-03-06 | 2004-11-02 | Emory University | Therapeutic nucleosides |
| GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
| US6177435B1 (en) | 1992-05-13 | 2001-01-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Therapeutic combinations |
| AU4079593A (en) * | 1992-05-13 | 1993-12-13 | Wellcome Foundation Limited, The | Therapeutic combinations |
| GB9215178D0 (en) * | 1992-07-16 | 1992-08-26 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| IL113432A (en) | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
| FR2720397B1 (fr) * | 1994-05-24 | 1996-08-23 | Laphal Laboratoires Sa | Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment. |
| TW401303B (en) * | 1994-07-01 | 2000-08-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anti-HIV triple combination |
| GB9503850D0 (en) * | 1995-02-25 | 1995-04-19 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| MY115461A (en) * | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
| ID19490A (id) | 1996-06-25 | 1998-07-16 | Glaxo Group Ltd | Kombinasi-kombinasi antiviral |
| GB9622681D0 (en) * | 1996-10-31 | 1997-01-08 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
| TW536403B (en) * | 1997-03-24 | 2003-06-11 | Glaxo Group Ltd | An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy |
| JP2001512830A (ja) | 1997-08-08 | 2001-08-28 | ニューバイオティックス インコーポレイテッド | 生物療法耐性および化学療法耐性を克服するための方法および組成物 |
| WO1999037753A1 (en) | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Newbiotics, Inc. | Enzyme catalyzed therapeutic agents |
| US7462605B2 (en) | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
| CA2335617C (en) * | 1998-06-24 | 2009-12-15 | Emory University | Use of 3'-azido-2',3'-dideoxyuridine in combination with further anti-hiv drugs for the manufacture of a medicament for the treatment of hiv |
| WO2001007088A2 (en) | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Newbiotics, Inc. | Methods for treating therapy-resistant tumors |
| US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
| AP2220A (en) * | 2001-05-11 | 2011-03-24 | Cipla Medpro Pty Ltd | Pharmaceutical composition. |
| AU2003291457A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-06-03 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical antiviral compositions |
| CN105596356A (zh) | 2003-01-14 | 2016-05-25 | 吉里德科学公司 | 用于联合抗病毒治疗的组合物和方法 |
| WO2004103360A1 (ja) | 2003-05-22 | 2004-12-02 | Lead Chemical Co.,Ltd. | 抗ウイルス作用を有する化合物および配合剤 |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| EP1975923B1 (en) * | 2007-03-28 | 2016-04-27 | Nuance Communications, Inc. | Multilingual non-native speech recognition |
| US8481554B2 (en) | 2009-05-27 | 2013-07-09 | Hetero Research Foundation | Solid oral dosage forms of lamivudine |
| EP2579892A2 (en) | 2010-06-09 | 2013-04-17 | Vaccine Technologies, Incorporated | Therapeutic immunization in hiv infected subjects receiving stable antiretroviral treatment |
| US20150104511A1 (en) | 2012-03-05 | 2015-04-16 | Cipla Limited | Pharmaceutical Antiretroviral Combinations Comprising Lamivudine, Festinavir and Nevirapine |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1214611B (it) * | 1985-05-22 | 1990-01-18 | Schiena Ricerche | Composti per uso cosmetico dermatologico e relative composizioni. |
| GB8717955D0 (en) * | 1987-07-29 | 1987-09-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Prevention & treatment of aids |
| US5270464A (en) * | 1989-03-14 | 1993-12-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-HIV-1 tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepin-2-(thi) ones |
| EP0362359A4 (en) * | 1988-03-23 | 1991-11-21 | New York University | Antiviral composition containing aromatic polycyclic diones and nucleoside analogs and method for treating retrovirus infections |
| JPH02504283A (ja) * | 1988-03-23 | 1990-12-06 | ニューヨーク ユニバーシィティ | 芳香族多環式ジオン化合物とヌクレオシド類似化合物とを含む抗ウイルス性組成物及びレトロウイルス感染を治療するための方法 |
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| JPH02142733A (ja) * | 1988-09-28 | 1990-05-31 | Sigma Tau Ind Farmaceut Riunite Spa | ジドブジン含有エイズ治療剤 |
| DE58902899D1 (de) * | 1988-12-14 | 1993-01-14 | Ciba Geigy Ag | 2',3'-dideoxypurinnucleosid/purinnucleosid-phosphorylase-inhibitor kombinationstherapie und zusammensetzungen dafuer. |
| US5132291A (en) * | 1989-01-24 | 1992-07-21 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Antivirals and methods for increasing the antiviral activity of azt |
| IL93136A (en) * | 1989-02-23 | 1995-01-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | History of tetrahydroimidazo [1,4] benzodiazepine-2-thione, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| GR1000618B (el) * | 1989-03-17 | 1992-08-31 | Oncogen | Μεθοδος αναστολης hiv χρησιμοποιωντας συνεργιστικους συνδυασμους νουκλεοσιδικων παραγωγων. |
| US5011829A (en) * | 1989-06-02 | 1991-04-30 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutical composition and method of inhibiting virus |
| SE464168B (sv) † | 1989-07-19 | 1991-03-18 | Bo Fredrik Oeberg | Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt) |
| US5116823A (en) * | 1990-02-27 | 1992-05-26 | Roger Williams General Hospital | Drug combinations containing AZT |
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
-
1992
- 1992-05-11 SK SK1199-93A patent/SK279262B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-05-11 CZ CZ932428A patent/CZ285232B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-11 EP EP92201328A patent/EP0513917B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-11 DE DE1998175016 patent/DE19875016I2/de active Active
- 1992-05-11 AU AU17874/92A patent/AU1787492A/en not_active Abandoned
- 1992-05-11 DE DE69206876T patent/DE69206876T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-11 DK DK92201328T patent/DK0513917T4/da active
- 1992-05-11 ES ES92201328T patent/ES2083668T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-11 AT AT92201328T patent/ATE131730T1/de active
- 1992-05-11 WO PCT/EP1992/001106 patent/WO1992020344A1/en active IP Right Grant
- 1992-05-15 NZ NZ242754A patent/NZ242754A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 AU AU16279/92A patent/AU661307B2/en not_active Expired
- 1992-05-15 NO NO921947A patent/NO301690B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 IL IL10188392A patent/IL101883A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 JP JP4148384A patent/JP2868671B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 CA CA002068790A patent/CA2068790C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 CN CN92104553A patent/CN1045961C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 MX MX9202279A patent/MX9202279A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 TW TW081103780A patent/TW273550B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 KR KR1019920008239A patent/KR100246687B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 NZ NZ299240A patent/NZ299240A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 IE IE921566A patent/IE73261B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-10-22 OA OA60427A patent/OA10058A/en unknown
-
1994
- 1994-03-28 US US08/219,176 patent/US5627186A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-07 GR GR960400321T patent/GR3018915T3/el unknown
- 1996-02-22 US US08/605,610 patent/US5859021A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-12 HK HK78897A patent/HK78897A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-24 LU LU90234C patent/LU90234I2/fr unknown
- 1998-04-28 NL NL980018C patent/NL980018I2/nl unknown
-
1999
- 1999-07-22 NO NO1999018C patent/NO1999018I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK279262B6 (sk) | Protivírusová zmes, farmaceutický prostriedok s je | |
| KR960007532B1 (ko) | 1,3-옥사티오란 뉴클레오시드 동족체 | |
| WO2003053989A1 (en) | Masked phosphate containing nucleoside derivatives and their use as antivirals | |
| RU2139059C1 (ru) | Противовирусная комбинация, содержащая нуклеозидный аналог, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| US11618765B2 (en) | Broad-spectrum antiviral nucleoside derivatives | |
| US8242120B2 (en) | Carbocyclic compounds and methods for treating emerging disease, including influenza and Venezuela equine encephalitis virus | |
| AP90A (en) | Therapeutic nucleosides. | |
| FI111723B (fi) | Menetelmä valmistaa cis-4-amino-1-(2-hydroksimetyyli-1,3-oksatiolan-5- yyli)-(1H)-pyrimidin-2-onin (-)enantiomeeriä käytettäväksi virustenvastaisena aineena | |
| US20060217345A1 (en) | Beta-L-nucleosides and use thereof as pharmaceutical agents for the treatment of viral diseases | |
| JPH06172365A (ja) | １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途 | |
| SI9110782A (sl) | 1,3-oksatiolanski nukleozidni analogi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20120511 |