KR20000022226A - Hiv 치료에 사용하기 위한 vx478, 지도부딘, ftc 및(또는) 3tc를 포함하는 배합물 - Google Patents

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그레이엄 브레레톤;레슬리 에드워즈
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Abstract

본 발명은 항HIV 활성을 갖는 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르(141W94), 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (지도부딘) 및 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 (3TC) (또는, 3TC 대신에, (2R,시스)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 (FTC))의 치료 배합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 배합물을 함유하는 제약 조성물 및 뉴클레오시드 및(또는) 비뉴클레오시드 억제제에 대한 내성을 갖는 HIV 돌연변이체에 의한 감염을 포함하는 HIV 감염의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

ＨＩＶ 치료에 사용하기 위한 ＶＸ478, 지도부딘, ＦＴＣ 및(또는) 3ＴＣ를 포함하는 배합물
본 발명은 항HIV 활성을 갖는, 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르 ((3S)-테트라히드로-3-푸릴-N-((1S,2R)-3-(4-아미노-N-이소부틸벤젠술폰아미도)-1-벤질-2-히드록시프로필)카르바메이트, 4-아미노-N-((2신,3S)- 2-히드록시-4-페닐-3-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시카르보닐아미노)-부틸)-N-이소부틸-벤젠술폰아미드, VX-478, 141W94), 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (지도부딘), 및 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 (3TC, 라미부딘) (또는, 라미부딘 대신에, (2R,시스)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 (FTC))의 치료 배합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 배합물을 함유하는 제약 조성물 및 뉴클레오시드 및(또는) 비뉴클레오시드 억제제에 대한 내성을 갖는 HIV 돌연변이체에 의한 감염을 포함하는 HIV 감염의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
지도부딘은 현재, AIDS, AIDS 관련 복합증(ARC), AIDS 치매 복합증(ADC)과 같은 연관 임상학적 상태를 포함하는 HIV 감염의 치료 및(또는) 예방을 위해, 그리고 또한 무증후성 HIV 감염을 갖거나 또는 항HIV 항체 양성인 환자의 치료를 위해 중요하고 유용한 화학요법제로서 잘 자리잡고 있다. 지도부딘을 이용한 치료는 HIV 감염된 무증후성 환자에서는 무질병 기간(disease-free interval)을 연장시키고, 증후성 환자에서는 사망을 지연시킨다.
상기한 감염 및 상태의 치료에서 지도부딘의 폭넓은 임상학적 사용에 따라, 연장된 치료에 따른 특정 경우에서는 바이러스가 지도부딘에 대한 어느 정도의 내성을 개발하고, 따라서 약물에 대한 감도의 손실을 일으킬 수 있음이 관찰되었다.
당 잔기 대신에 옥사티올란 잔기를 함유하는 뉴클레오시드 동족체, 예를 들면 유럽 특허 명세서 제384536호에 기재되어 있는 뉴클레오시드, 특히 4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온(BCH-189)은 항HIV 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. BCH-189는 라세미 혼합물이고, 비록 에난티오머들이 HIV에 대해 동일한 효능을 갖는다 할지라도, (-)-에난티오머가 (+)-에난티오머 보다 상당히 더 낮은 세포독성을 갖는다. (-)-에난티오머는 화학명 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온을 갖고, 이제는 3TC 또는 라미부딘으로서 알려져 있다.
대체할 수 있는 옥사티올란 뉴클레오시드 동족체는 국제 특허 명세서 제WO92/14743호에 기재되어 있는 (2R,시스)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온으로서, 통상적으로 FTC 또는 524W91로서 언급된다.
3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르(141W94)는 HIV 아스파틸 프로테아제 억제 활성을 갖는 술폰아미드이다. 141W94는 특히 HIV-1 및 HIV-2 바이러스를 억제하는데 매우 적합하다. 바이러스 복제에 필수적인 바이러스-코딩 프로테아제는 바이러스 단백질 전구체의 가공에 필요하다. 단백질 전구체 가공의 방해는 감염성 비리온의 형성을 억제한다. 따라서, 바이러스 프로테아제의 억제제는 만성 및 급성 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
지금까지, HIV 감염의 치료는 지도부딘, 디다노신(ddl), 잘시타빈(ddC) 및 스타부딘(D4T)과 같은 뉴클레오시드 역 전사효소 억제제를 이용한 단일요법에 크게 의존해왔다. 그러나, 이들 약물은 결과적으로 HIV 내성 돌연변이체의 출현 또는 독성 때문에 덜 효과적으로 되었다. 따라서, 새로운 치료법이 요구된다.
ddC 또는 ddl과 지도부딘의 배합은 HIV 감염 환자에서 전도유망한 결과를 보여주었다[New Eng. J. Med. 1992, 329(9) 581-587, 및 Program Abstract 1993 9R International Conference on AIDS, abstract US-B25-1 참조]. 지도부딘 및 3TC의 배합도 또한 연구되어 널리 보고되어 있다. 그러나, 이들 결과는 동일한 작용 부위를 갖는 약물들이 주로 길항질이거나 또는 첨가제이기 때문에 놀라운 것임을 주목해야 한다[Rev Infect. Dis 1982, 4, 255-260].
예상밖으로, 141W94, 지도부딘 및 3TC(또는 3TC 대신에, FTC)를 배합함으로써 상승적 항HIV 효과가 달성됨이 이제 밝혀졌다. 이 약물 배합물의 사용은 상승적인 항바이러스 효과, 보다 완전한 바이러스 억제, 보다 긴 기간에 걸친 바이러스 억제를 제공하게 되고, 약물 내성 HIV 돌연변이체의 출현을 제한하고 약물 연관 독성의 보다 양호한 처리를 가능하게 한다는 것이 본 발명의 특징이다.
화합물 FTC는 본 발명의 배합물에서 3TC의 대체물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 한 면에 따라, 141W94 또는 그의 생리학적 기능성 유도체, 지도부딘 또는 그의 생리학적 기능성 유도체, 및 3TC(또는 3TC 대신, FTC) 또는 그의 생리학적 기능성 유도체를 포함하는 배합물이 제공된다.
지도부딘은 케토 또는 에놀 호변이성 형태로 존재할 수 있고, 이러한 호변이성 형태의 사용이 본 발명의 영역 내임을 알 수 있게 된다. 3TC는 보통 대응하는 (+)-에난티오머가 실질적으로 없이 제공되며, 즉 대응하는 (+)-에난티오머가 약 5% w/w 이하, 바람직하게는 약 2% w/w 이하, 구체적으로는 1% w/w 미만으로 존재하게 된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "생리학적 기능성 유도체"란 상기한 141W94, 지도부딘, 또는 3TC의 임의의 생리학상 허용되는 염, 에테르, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 이들 중 하나 및 이들의 생리학적 기능성 유도체의 용매화물, 또는 수용체에 투여시 상기 화합물 또는 이들의 항바이러스적으로 활성인 대사물질 또는 잔기를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 포함한다.
본 발명에 따라 바람직한 에스테르는 하기 군 중에서 독립적으로 선택된다: (1) 에스테르 군의 카르복실산 부분의 비카르보닐 기가 직쇄 또는 분지쇄 알킬(예를 들면, 메틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 시클로알킬, 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸), 아랄킬(예를 들면, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들면, 페녹시메틸), 아릴(예를 들면, 임의로 예를 들면 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 치환된 페닐), 또는 아미노로부터 선택된 카르복실산 에스테르, (2) 술포네이트 에스테르, 예를 들면 알킬- 또는 아랄킬술포닐(예를 들면, 메탄술포닐), (3) 아미노산 에스테르(예를 들면, L-발릴 또는 L-이소류실) 및 (4) 포스포네이트 에스테르. 상기 에스테르에서 달리 특정되지 않는 한, 존재하는 임의의 알킬기는 유리하게는 1 내지 18개의 탄소 원자, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 상기 에스테르 중에 존재하는 임의의 시클로알킬기는 유리하게는 페닐기를 포함한다. 상기 화합물들 중의 어느 하나에 대한 관련사항은 또한 이들의 생리학상 허용되는 염에 대한 관련사항도 포함한다.
특히 바람직한 에스테르는 지도부딘, 3TC(임의로 블록킹될 수 있는) 또는 FTC의 모노-, 디- 및 트리-포스페이트 에스테르 또는 인체에 투여시에 상기 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트 에스테르를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물이다.
141W94, 지도부딘 또는 3TC 및 이들의 생리학상 허용되는 유도체의 생리학상 허용되는 염의 예로는 적절한 염기, 예를 들면 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨), 알칼리토 금속(예를 들면, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 +(여기서, X는 C1-4알킬임)로부터 유도된 염이 포함된다. 수소 원자 또는 아미노기의 생리학상 허용되는 염으로서는 유기 카르복실산, 예를 들면 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산, 유기 술폰산, 예를 들면 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산 및 무기산, 예를 들면 염산, 황산, 인산 및 술팜산의 염이 포함된다. 히드록시 군의 화합물의 생리학상 허용되는 염에는 적합한 양이온, 예를 들면 Na+, NH4 +및 NX4 +(여기서, X는 C1-4알킬기임)와 결합되어 있는 상기 화합물의 음이온이 포함된다.
치료에 사용하기 위해서는, 141W94, 지도부딘 및 3TC의 염은 생리학상 허용되어야 한다. 즉, 이들은 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염이어야 한다. 그러나, 생리학상 허용되지 않는 염기 또는 산의 염도 또한 예를 들면 생리학상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다. 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되었는지에 관계없이 모든 염은 본 발명의 영역내이다.
141W94 또는 그의 생리학적 기능성 유도체, 지도부딘 또는 그의 생리학적 기능성 유도체, 및 3TC(또는 3TC 대신, FTC) 또는 그의 생리학적 기능성 유도체의 배합물은 이하에서 본 발명의 배합물로 언급될 수 있다.
본 발명은 추가로 치료, 특히 뉴클레오시드 억제제, 특히 지도부딘, 3TC, FTC, ddl, ddC 또는 D4T 또는 이들의 배합물 및 비뉴클레오시드 억제제, 예를 들면 네비라핀(BI-RG-587), 로비리드(α-APA) 및 델라부리딘(BHAP)에 대한 내성을 갖는 HIV 돌연변이체에 의한 감염을 포함하는 HIV 감염의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 배합물을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 배합물은 AIDS 및 관련 임상학적 질환, 예를 들면 AIDS 관련 복합증(ARC), 진행성 일반화 임파선증(PGL), 카포시육종, 혈소판감소성 자반병, AIDS 관련 신경병 질환, 예를 들면 AIDS 치매 복합증, 다발성경화증 또는 열대성 대부전마비, 및 또한 항HIV 항체 양성 및 HIV 양성 질환, 및 무증후성 환자에서의 이들 질환의 치료에 특히 유용하다.
다른 면에 따르면, 본 발명은 감염된 동물, 예를 들면 사람을 포함하는 포유동물을 141W94, 지도부딘 및 3TC(또는 3TC 대신, FTC) 또는 이들의 생리학적 기능성 유도체의 배합물의 치료 유효량으로 치료하는 것을 포함하는, 상기한 감염된 동물에서의 HIV 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에서 언급하는 치료는 설정한 감염 또는 증상의 치료 뿐만 아니라 예방으로까지 확장된다.
상기 배합물의 화합물들은 동일하거나 또는 상이한 제약 제제로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있음을 알 수 있다. 순차적 투여의 경우, 제2 및 제3 활성 성분을 투여하는데 있어서의 지연은 활성 성분들의 배합물의 상승적 치료 효과의 이점을 잃지 않도록 해야 한다. 141W94, 지도부딘 및 3TC(또는 3TC 대신, FTC) 또는 이들의 생리학적 기능성 유도체는 동시에 또는 순차적으로 제공되는지에 관계없이 개별적으로 또는 다중적으로 또는 이들의 임의의 배합물로서 투여될 수 있음을 또한 알 수 있다. 141W94, 지도부딘 및 3TC(또는 대신에 FTC)는 바람직하게는 별도의 제약 제제로 동시에 또는 순차적으로, 가장 바람직하게는 동시에 투여된다.
본 발명은 또한 HIV 감염 및 전술한 관련 임상학적 질환의 치료 및(또는) 예방을 위해, 지도부딘 및 3TC(또는 대신에 FTC) 각각과 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 의약품의 제조에 사용되는 141W94의 용도를 제공한다. 141W94, 지도부딘 및 3TC(또는 3TC 대신, FTC) 또는 이들의 임의 배합물은 상기한 의약품의 제조에 사용될 수 있음을 알 수 있다.
141W94, 지도부딘 및 3TC(또는 3TC 대신, FTC) 또는 그의 생리학적 기능성 유도체의 배합물의 상승 효과는 예를 들면, 1 내지 20:1 내지 20:1 내지 10(중량비), 바람직하게는 1 내지 10:1 내지 10:1 내지 5(중량비), 특히 1 내지 3:1내지 3:1 내지 2(중량비)의 비에 걸쳐 나타난다. 활성 성분들의 편리한 비율로서는 8:1:2, 7:1:2, 6:1:2 및 3:1:2의 141W94:지도부딘:3TC가 포함된다.
편의적으로, 각 화합물은 단독으로 사용했을 때 항바이러스 활성을 나타내는 양으로 배합물 중에 사용되게 된다.
141W94, 지도부딘 및 3TC(또는 3TC 대신, FTC)의 배합물의 항HIV제로서 효과적이기 위해 필요한 양은 물론 변하게 되고, 궁극적으로는 내과 개업의사의 재량이다. 고려해야할 인자로서는 투여 경로 및 제제의 성질, 동물의 체중, 연령 및 일반적인 상태 및 치료해야 하는 질환의 성질 및 심도가 포함된다.
일반적으로, 인체 투여에 적합한 141W94의 투여량은 1일에 체중 1 kg 당 5 내지 100 mg 범위, 유리하게는 1일에 체중 1 kg 당 8 내지 70 mg 범위, 바람직하게는 1일에 체중 1 kg 당 8 내지 50 mg의 범위일 수 있다.
지도부딘의 적합한 투여량은 1일에 수용체의 체중 1 kg 당 3 내지 120 mg의 범위, 바람직하게는 1일에 체중 1 kg 당 6 내지 90 mg의 범위, 가장 바람직하게는 1일에 체중 1 kg 당 10 내지 30 mg의 범위이다.
3TC의 경우 적합한 1일 투여량은 1일에 수용체의 체중 1 kg 당 약 0.3 내지 약 60 mg의 범위, 바람직하게는 1일에 체중 1 kg 당 0.75 내지 35 mg의 범위, 가장 바람직하게는 1일에 체중 1 kg 당 1.5 내지 20 mg의 범위, 예를 들면 1일에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg이다.
FTC의 경우 적합한 1일 투여량은 1일에 수용체의 체중 1 kg 당 약 0.3 내지 약 60 mg의 범위, 바람직하게는 1일에 체중 1 kg 당 0.75 내지 35 mg의 범위, 가장 바람직하게는 1일에 체중 1 kg 당 1.5 내지 20 mg의 범위, 예를 들면 1일에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg이다.
달리 지시되지 않는 한 활성 성분의 모든 중량은 약물 그 자체에 관하여 계산된다. 141W94, 지도부딘 및 3TC(또는 3TC 대신, FTC)의 생리학적 기능성 유도체, 또는 이들의 용매화물의 경우, 수치는 비례적으로 증가하게 된다. 바람직한 투여량은 바람직하게는 1일 동안에 적절한 간격으로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 분할 투여량으로서 제공된다. 이들 분할 투여량은 단위 투여 형태, 예를 들면 단위 투여 형태 당 활성 성분 1 내지 1500 mg, 바람직하게는 5 내지 1000 mg, 가장 바람직하게는 10 내지 700 mg을 함유하는 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 별법으로는, 수용체의 상태가 그렇게 요구하는 경우, 투여량은 연속적인 주입으로서 투여될 수 있다.
활성 성분으로서 언급될 수 있는 배합물의 성분들은 동물, 예를 들면 사람을 포함하는 포유동물에 종래의 방식으로 치료를 위해 투여될 수 있다.
배합물의 활성 성분들이 원료 화학물질로서 투여될 수 있지만, 이들을 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 제약 제제는 본 발명의 배합물과 함께 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제를 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분들과의 혼화성의 면에서 허용가능해야 하고, 이들의 수용체에 유해하지 않아야 한다. 배합물의 개개의 성분들이 별도로 투여될 때, 이들은 일반적으로 각각 제약 제제로서 제공된다. 이하 제제에 대한 언급은 달리 기술하지 않는 한 배합물 또는 이들의 성분들을 함유하는 제제를 말한다.
141W94, 지도부딘 및 3TC(또는 3TC 대신, FTC), 또는 이들의 생리학적 기능성 유도체의 배합물은 편리하게는 단위 투여 형태의 제약 제제로서 제공될 수 있다. 편리한 단위 투여형 제제는 활성 성분을 각각 10 mg 내지 3 g, 예를 들면 각각 50 mg 내지 3 g, 예를 들면 100 mg 내지 2 g의 양으로 함유한다.
동시 또는 순차적 투여를 위한 단위 투여 형태의 활성 성분들 중 임의의 2종을 제3의 활성 성분과 배합할 수도 있고, 예를 들면 대표적인 단위 투여량은 141W94 및 지도부딘을 각각 50 mg 내지 3 g, 바람직하게는 141W94 및 지도부딘을 각각 100 mg 내지 2 g 함유하거나 또는 141W94 및 3TC(또는 3TC 대신, FTC)를 각각 50 mg 내지 3 g, 바람직하게는 141W94 및 3TC(또는 3TC 대신, FTC)를 각각 100 mg 내지 2 g 함유할 수 있다.
본 발명의 추가의 특징으로서, 141W94, 지도부딘 및 3TC(또는 3TC 대신, FTC), 또는 이들의 생리학적 기능성 유도체로부터 선택된 2종 이상의 활성 성분들 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 단위 투여 형태가 제공된다.
141W94, 지도부딘 및 3TC(또는 3TC 대신, FTC)로부터 선택된 2종의 활성 화합물의 투여는 바람직하게는 나머지 제3 활성 성분이 투여되는 것의 전조로서 본 발명의 필수적인 부분임을 알 수 있다. 141W94 및 지도부딘, 141W94 및 3TC, 및 141W94 및 FTC의 배합물이 바람직하며, 특히 141W94 및 지도부딘의 배합물이 바람직하다.
또한 본 발명자들은 상기한 화합물들이 합해질 때 상승 효과도 또한 나타남을 발견하였다.
본 발명의 또 다른 특징으로서, 141W94, 지도부딘 및 3TC(또는 3TC 대신, FTC)로부터 선택된 2종의 화합물을 포함하는 배합물, 단 이 때 2종의 화합물이 지도부딘과 3TC는 아닌 배합물이 제공된다. 바람직하게는, 배합물은 나머지 제3 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
제약 제제는 종종 일반적으로 블리스터 팩(blister pack)인, 단일 포장내에 치료의 전과정을 함유하는 "환자 팩(patient pack)"으로 환자에게 처방된다. 환자 팩은 약사가 대량 공급물로부터 제약 제제의 환자의 공급량을 분할하는 종래의 처방전에 비해, 환자가 종래의 처방전에서는 통상적으로 없는, 환자 팩 중에 포함되어 있는 포장 삽입물에 항상 접근할 수 있다는 점에서 이점을 갖는다. 포장 삽입물의 포함은 환자가 의사의 지시사항에 보다 잘 순응할 수 있게 하는 것으로 나타났다.
포장 내에 환자에게 본 발명의 정확한 사용을 지시하는 삽입물을 포함하는 단일 환자 팩 또는 각각의 제제의 환자 팩들에 의한 본 발명 배합물의 투여는 본 발명의 추가의 바람직한 특징임을 알 수 있을 것이다.
본 발명의 추가의 면에 따라, 본 발명 배합물의 1종 이상의 활성 성분 141W94, 지도부딘, 3TC 또는 FTC 및 본 발명 배합물의 사용에 관한 지시사항을 포함하는 정보 삽입물을 포함하는 3중 팩이 제공된다.
다른 면에 따라, 본 발명은 별도의 투여를 위한 141W94 또는 그의 생리학적 기능성 유도체, 지도부딘 또는 그의 생리학적 기능성 유도체 및 3TC(또는 FTC) 또는 그의 생리학적 기능성 유도체를 포함하는 3중 팩을 제공한다.
제제는 경구, 직장내, 비강내, 국소(경피, 협측 및 설하 포함), 질내 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피부내 포함) 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 약학 분야에 공지되어 있는 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 상기 방법은 본 발명의 추가의 특징을 나타내며, 활성 성분들을 1개 이상의 보조 성분들을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분들을 액체 담체 또는 미분 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하게 및 철저하게 결합시킨 다음, 필요할 경우 생성물을 성형시켜 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 캐플릿(caplets), 카세 또는 정제와 같은 별개의 단위로서, 분말 또는 과립으로서, 수성 또는 비수성 액체 중의 현탁액 또는 용액으로서, 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 거환, 지약 또는 이고제로서 제공될 수 있다.
정제는 임의로 1개 이상의 보조 성분들과 함께 압축 또는 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계 중에서, 임의로 결합제(예를 들면, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 자유 유동 형태, 예를 들면 분말 또는 과립형태의 활성 성분들을 압축시켜 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계 중에서 불활성 액체 희석제로 보습시킨 분말 화합물의 혼합물을 성형시켜 제조될 수 있다. 정제는 임의로 피복되거나 또는 계수될 수 있고, 원하는 방출 프로필을 제공하기 위하여 예를 들면 변화하는 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 그 안의 활성 성분들의 서방형 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 정제는 임의로 위 이외의 장기의 일부분에서 방출을 제공하기 위하여 장용피가 제공될 수 있다.
구강 내의 국소 투여에 적합한 시약으로는 향미 기재, 일반적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분들을 포함하는 함당정제, 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기재 중에 활성 성분을 포함하는 향정, 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 함수제가 포함된다. 직장 투여용 제제는 예를 들면 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기재를 갖는 좌약으로서 제공될 수 있다.
국소 투여는 또한 경피 이온삼투요법 기구에 의할 수도 있다.
질내 투여에 적합한 제제는 활성 성분 외에, 당업계에서 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 이고제, 발포제 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인 직장 투여에 적합한 제약 제제는 가장 바람직하게는 단위 투여형 좌약으로서 제공된다. 적합한 담체로서는 코코아 버터 및 당업계에서 통상 사용되는 다른 물질들이 포함된다. 좌약은 편리하게는 활성 배합물과 연화 또는 용융 담체(들)를 혼합시킨 후 냉각시키고 금형 중에서 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제에는 항산화제, 완충제, 제균제 및 제제이 의도하는 수용체의 혈액과 등장성이도록 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장 멸균 주사액, 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액 및 리포좀 또는 화합물을 혈액 성분 또는 1종 이상의 기관을 표적으로 하도록 디자인된 기타 미립계가 포함된다. 제제는 단일 투여 또는 다중 투여 밀봉 용기, 예를 들면 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 단지 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들면 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 상기한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
바람직한 단위 투여 제제는 앞에서 언급한 바와 같은 활성 성분의 1일 투여량 또는 1일 분할투여량 또는 이들의 적절한 분할량을 함유하는 것이다.
앞에서 구체적으로 언급한 성분들 외에 본 발명의 제제는 해당 제제의 유형에 관하여 당업계에서 통상적인 다른 시약을 포함할 수 있음을 알아야 한다. 예를 들면, 경구 투여에 적합한 것은 감미제, 증점제 및 향미제와 같은 추가의 제약 제제를 포함할 수 있다.
본 발명 배합물의 화합물들은 종래 방식으로 얻을 수 있다. 지오부딘은 예를 들면, 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한 미국 특허 제4,724,232호에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다. 지오부딘은 또한 미국 위스콘신주 53233 밀워키 소재의 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수할 수 있다.
141W94는 본 명세서에서 참고문헌으로 인용하고 있는 국제 특허 출원 공개 제WO94/05639호에 기재되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다.
3TC의 제조 방법은 본 명세서에서 참고문헌으로 인용하고 있는 국제 특허 출원 공개 제WO91/17159호, 제WO92/20669호 및 제WO95/29174호에 기재되어 있다.
FTC의 제조 방법은 본 명세서에서 참고문헌으로 인용하고 있는 국제 특허 출원 제WO92/14743호에 기재되어 있다.
하기 실시예는 단지 예시하기 위한 것으로서 어떠한 의미에서든 본 발명의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니다. "활성 성분"은 141W94, 지도부딘, 3TC(또는, 3TC 대신, FTC), 또는 이들의 복합물, 또는 이들 임의의 화합물의 생리학적 기능성 유도체를 나타낸다.
실시예 1: 정제 제제
하기 제제 A, B 및 C는 성분들을 포비돈 용액으로 습식 과립화시킨 다음 스테아르산마그네슘을 첨가하고 압축시켜 제조하였다.
제제 A
mg/정제
활성 성분 250
락토오스 B.P. 210
포비돈 B.P. 15
나트륨 전분 글리콜레이트 20
스테아르산마그네슘 5
500
제제 B
mg/정제
활성 성분 250
락토오스 B.P. 150
아비셀(Avicel) PH 101 60
포비돈 B.P. 15
나트륨 전분 글리콜레이트 20
스테아르산마그네슘 5
500
제제 C
mg/정제
활성 성분 250
락토오스 B.P. 200
전분 50
포비돈 5
스테아르산마그네슘 4
359
하기 제제 D 및 E는 혼합한 성분들을 직접 압축시켜 제조하였다. 제제 E 중의 락토오스는 직접 압축 유형의 것이다[데어리 크레스트(Dairy Crest)-"제파록스(Zeparox)"].
제제 D
mg/정제
활성 성분 250
예비젤라틴화 전분 NF 15 150
400
제제 E
mg/정제
활성 성분 250
락토오스 B.P. 150
아비셀 100
500
제제 F(조절 방출 제제)
성분들을 포비돈 용액으로 습식 과립화시킨 후, 스테아르산마그네슘을 첨가하고 압축시켜 제제를 제조하였다.
mg/정제
활성 성분 500
히드록시프로필메틸셀룰로오스 112
(Methocel K4M Premium)
락토오스 B.P. 53
포비돈 B.P. 28
스테아르산마그네슘 7
700
약물 방출은 약 6 내지 8 시간의 기간에 걸쳐 일어나며, 12시간 후에 완료되었다.
실시예 2: 캡슐 제제
제제 A
상기 실시예 1의 제제 D의 성분들을 혼합하고, 2부분 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킴으로써 캡슐 제제를 제조하였다. 제제 B(하기함)는 유사한 방식으로 제조하였다.
제제 B
mg/캡슐
활성 성분 250
락토오스 B.P. 143
나트륨 전분 글리콜레이트 25
스테아르산마그네슘 2
420
제제 C
mg/캡슐
활성 성분 250
마크로겔(Macrogel) 4000 B.P. 350
600
마크로겔 4000 B.P.를 용융시키고, 용융물 중에 활성 성분을 분산시키고, 용융물을 2부분 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시켜 제제 C의 캡슐을 제조하였다.
제제 D
mg/캡슐
활성 성분 250
레시틴 100
낙화생유 100
450
활성 성분을 레시틴 및 낙화생유 중에 분산시키고, 분산액을 연질 탄성 젤라틴 캡슐 내로 충전시켜 제제 D의 캡슐을 제조하였다.
제제 E
mg/캡슐
활성 성분 150.0
비타민 E TPGS 400.0
폴리에틸렌 글리콜 400 NF 200.5
프로필렌 글리콜 USP 39.5
비타민 E TPGS[이스트맨 케미칼사(Eastman Chemical Co.)로부터 입수함] 4 kg을 액화될 때까지 50 ℃에서 가열시켰다. 액화 비타민 E TPGS에 50 ℃로 가열시킨 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400)(저급 알데히드, <10 ppm, 유니 온 카바이드(Union Carbide) 또는 다우 케미칼사(Dow Chemical Co.)로부터 입수함) 2.005 kg을 첨가하고, 균질한 용액이 형성될 때까지 혼합시켰다. 생성된 용액을 65 ℃로 가열시켰다. 활성 성분 1.5 kg을 비타민 E TPGS 및 PEG 400의 액화 용액 중에 용해시켰다. 실온에서 프로필렌글리콜 0.395 kg을 첨가하고 균질한 용액이 형성될 때까지 혼합시켰다. 용액을 28-35 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 용액을 탈기시켰다. 혼합물을 바람직하게는 28-35 ℃에서 캡슐 충전기를 사용하여 무휘발물질 화합물 150 mg과 등가의 충전량으로 크기 12의 장타원형 백색 불투명 연질 젤라틴 캡슐 내로 캡슐화시켰다. 캡슐 껍질을 일정한 충전 습도가 물 3-6 %이고 껍질 경도가 7-10 뉴톤이도록 건조시키고, 적합한 용기내에 넣었다.
제제 F(조절 방출 캡슐)
압출기를 사용하여 성분들, a, b 및 c를 압출시킨 후, 압출물을 구상화시키고 건조시켜 하기 조절 방출 캡슐 제제를 제조하였다. 이어서, 건조된 펠릿을 조절 방출 막(d)으로 피복시키고 2조각의 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시켰다.
mg/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) 미결정질 셀룰로오스 125
(c) 락토오스 B.P. 125
(d) 에틸 셀룰로오스 13
513
실시예 3: 주사용 제제
제제 A
mg
활성 성분 200
염산 용액 0.1 M 또는
수산화나트륨 용액 0.1 M pH 4.0-7.0을 만드는데 충분량
멸균수 10 ml를 만드는데 충분량
활성 성분을 물(35-40 ℃) 중에 용해시키고, pH를 적절한 경우 염산 또는 수산화나트륨으로 4.0 내지 7.0으로 조절하였다. 이어서 배치를 물로 일정 부피까지 만들고, 멸균 미세공 필터를 통해 멸균 10 ml 앰버 글래스 바이알(타입 1) 내로 여과시키고, 멸균 두껑 및 오버씨일로 밀봉시켰다.
제제 B
활성 성분 125 mg
멸균, 무피로겐, pH 7 포스페이트 완충제 25 ml를 만드는데 충분량
실시예 4: 근육내 주사액
활성 성분 200 mg
벤질 알콜 0.10 g
글리코푸롤 75 1.45 g
주사용수 3.00 ml를 만드는데 충분량
활성 성분을 글리코푸롤 중에 용해시켰다. 이어서 벤질 알콜을 첨가하여 용해시키고, 물을 첨가하여 3 ml로 만들었다. 이어서 혼합물을 멸균 미세공 필터를 통해 여과시키고 멸균 3 ml 앰버 글래스 바이알(타입 1) 중에서 밀봉시켰다.
실시예 5: 시럽
활성 성분 250 mg
소르비톨 용액 1.50 g
글리세롤 2.00 g
벤조산나트륨 0.005 g
향미제, 복숭아 17.42.3169 0.0125 ml
정제수 5.00 ml를 만드는데 충분량
활성 성분을 글리세롤 및 정제수의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서 벤조산나트륨의 수용액을 상기 용액에 첨가한 후, 소르비탈 용액 및 마지막으로 향미제를 첨가하였다. 정제수로 일정 부피를 만들고 잘 혼합하였다.
실시예 6: 좌약
mg/좌약 캡슐
활성 성분 250
경화 지방, B.P.
(Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770
2020
위텝솔(Witepsol) H15 1/5을 최대 45 ℃에서 스팀 쟈켓을 갖는 팬 중에서 용융시켰다. 활성 성분을 200 μm 체를 통해 체질시키고, 절단 헤드가 장착된 실버슨(Silverson)을 사용하여 부드러운 분산액이 얻어질 때까지 혼합하면서 용융 기재에 첨가하였다. 혼합물을 최대 45 ℃로 유지시키고, 나머지 위텝솔 H15를 현탁액에 첨가하고 균질한 믹스를 얻기 위하여 교반하였다. 현탁액 전체를 250 μm 스텐레스 강 스크린을 통과시키고, 계속해서 교반하면서 45 ℃로 냉각시켰다. 38 내지 40 ℃의 온도에서, 혼합물 2.02 g을 적합한 2 ml 플라스틱 금형 내에 충전시켰다. 좌약을 실온으로 냉각시켰다.
실시예 7: 페사리
mg/페사리
활성 성분 250
무수 덱스트로스 380
감자 전분 363
스테아르산마그네슘 7
1000
상기 성분들을 직접 혼합하여 생성된 혼합물을 직접 압축시켜 페사리를 제조하였다.
생물 시험 결과
피크 및 골 플라스마 값
이 연구에 사용된 마이크로몰 농도의 피크 및 골 값은 임상학적으로 결정된 피크 및 골 플라스마 값으로부터 유도하였다. 이들 값은 단일 제제로서 각 약물의 치료량을 사용하였을 때 환자에서 얻어지는 실제 피크 및 골 플라스마 값을 반영하기 위한 것이다.
단독 또는 배합물의 항바이러스 활성
항HIV 분석
사람의 T세포 림프향성 바이러스 유형 1-형질전환된 세포주 MT4를 성장시켜 달리 언급하지 않는 한 MT4 세포 성장의 50% 감소 (10 X TCID50, 2 X 104플라크 생성 단위/세포)를 야기시키는데 필요한 양의 10배의 HIV-1 균주 3B 또는 균주 MN[미국 메릴랜드주 콜롬비아 소재 어드밴스드 바이오테크놀로지 인크. (Advanced Biotechnologies Inc.)]으로 감염시켰다. 모의감염된 세포도 또한 제조하였다. 1시간 배양시킨 후, 세포를 12 X 104세포/웰로 96웰 접시 상으로 피펫팅하였다. 웰은 다양한 농도의 지도부딘, 및 141W94 및 3TC의 피크 또는 골 플라스마 수치를 함유하였다. 감염된 T-임파아구증 세포를 5일 동안 배양시켜 HIV-1 매개 성장을 억제시켰다. 이어서, 플레이트를 포스페이트 완충된 식염수(PBS) 중의 5% 노니뎃(Nonidet) P-40 [시그마(Sigma)] 28 ㎕로 처리하고, 샘플 60 ㎕를 필터가 바닥에 있는 96웰 플레이트 [이덱스 코포레이션(Idexx Corp.)]로 옮겼다. 플레이트를 각 웰에 프로피듐 요오다이드를 첨가한 자동화 분석 장치 [이덱스 스크린 머쉰(Idexx Screen Machine)] 중에 넣고, 일련의 세척을 수행하고 생성된 형광 (E)을 측정하였다. 형광은 세포 수와 직접적으로 상호관련되어 있는 것으로 나타나 HIV-1 매개 세포변성 효과 (CPE)의 정량화가 가능하였다. 감염되지 않은 세포를 0% CPE를 갖는 것으로 정하고, 감염된 미처리 세포를 100% CPE를 갖는 것으로 정하였다. HIV-1 유도 CPE 및 IC95s (95% 억제 농도)의 억제율 (%)을 측정하였다.
도 1은 141W94, 지도부딘 또는 3TC 단독과 비교하였을 때, 141W94, 지도부딘 및 3TC의 배합물의 결과를 그래프로 보여준다.

Claims (27)

  1. 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]-카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르, 지도부딘 및 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온을 포함하는 배합물.
  2. 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]-카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르, 지도부딘 및 (2R,시스)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온을 포함하는 배합물.
  3. 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]-카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르 또는 그의 생리학적 기능성 유도체, 지도부딘 또는 그의 생리학적 기능성 유도체, 및 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 또는 그의 생리학적 기능성 유도체를 포함하는 배합물.
  4. 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]-카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르 또는 그의 생리학적 기능성 유도체, 지도부딘 또는 그의 생리학적 기능성 유도체, 및 (2R,시스)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 또는 그의 생리학적 기능성 유도체를 포함하는 배합물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]-카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르 : 지도부딘 : (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온의 비가 1 내지 20 : 1 내지 20 : 1 내지 10의 중량비인 배합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 배합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염의 치료에 사용하기 위한 배합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 뉴클레오시드 또는 비뉴클레오시드 억제제 내성 HIV 감염의 치료에 사용하기 위한 배합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 지도부딘, 라미부딘, 디다노신, 잘시타빈 또는 D4T 내성 HIV 감염의 치료에 사용하기 위한 배합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, AIDS 치료에 사용하기 위한 배합물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 기재의 배합물과 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제.
  12. 제11항에 있어서, 단위 투여 형태인 제제.
  13. 감염된 동물을 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 기재의 배합물의 치료 유효량으로 치료하는 것을 포함하는, 상기 동물에 있어서 HIV 감염의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 배합물의 성분들 중 2종 이상을 동시에 투여하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 배합물의 성분들 중 2종 이상을 순차적으로 투여하는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 배합물을 단일의 배합된 제제로서 투여하는 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동물이 사람인 방법.
  18. HIV 감염의 치료를 위하여, 지도부딘 및 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온과 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 의약품 제조에서의 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]-카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르의 용도.
  19. HIV 감염의 치료를 위하여, 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]-카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르 또는 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온과 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 의약품 제조에서의 지도부딘의 용도.
  20. HIV 감염의 치료를 위하여, 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]-카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르 또는 지도부딘과 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 의약품 제조에서의 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온의 용도.
  21. HIV 감염 치료용 의약품 제조에서의 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]-카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르, 지도부딘 및 (2R,시스)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온의 용도.
  22. HIV 감염의 치료를 위하여, 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]-카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르 또는 (2R,시스)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온과 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 의약품 제조에서의 지도부딘의 용도.
  23. HIV 감염의 치료를 위하여, 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]-카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르 또는 지도부딘과 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 의약품 제조에서의 (2R,시스)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온의 용도.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 뉴클레오시드 또는 비뉴클레오시드 억제제 내성 HIV 감염의 치료를 위한 용도.
  25. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, AIDS 관련 질환 또는 AIDS 치매 복합증의 치료를 위한 용도.
  26. 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]-카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르, 지도부딘 및 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온으로부터 선택된 1종 이상의 활성 성분 및 상기 3종의 활성 성분의 사용에 대한 지시사항을 포함하는 정보 삽입물을 포함하는 환자 팩.
  27. 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]-카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르, 지도부딘 및 (2R,시스)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온으로부터 선택된 1종 이상의 활성 성분 및 상기 3종의 활성 성분의 사용에 대한 지시사항을 포함하는 정보 삽입물을 포함하는 환자 팩.
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