DE69727240T2

DE69727240T2 - Kombinationen, enthaltend VX478, Zidovudin und 3TC zur Behandlung von HIV

Info

Publication number: DE69727240T2
Application number: DE69727240T
Authority: DE
Inventors: Martha Heider St. Clair; Walter David BARRY
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1997-06-23
Publication date: 2004-11-25
Anticipated expiration: 2017-06-24
Also published as: EA001517B1; PL330747A1; DE69727240D1; KR20000022226A; CN1228026A; EA199801045A1; EP0938321B1; TW469132B; ATE257708T1; NO986034D0; BR9709939A; AU727983B2; HUP9903249A3; ID19490A; HUP9903249A2; CZ429498A3; JP2000515852A; ES2213217T3; IS4915A; CA2258956A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutische Kombinationen von 3S-[3R*(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)-amino]-2-hydroxy-1-phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-tetrahydro-3-furanylester, ((3S)-Tetrahydro-3-furyl-N-((1S, 2R)-3-(4-amino-N-isobutylbenzolsulfonamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 4-Amino-N-((2syn, 3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid (VX478, 141W94), 3'-Azido-3'-deoxythymidin (Zidovudin) und (2R, cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1, 3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on (3TC, Lamivudin), welche Anti-HIV-Aktivität aufweisen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel, welche diese Kombinationen enthalten, und ihre Verwendung bei der Behandlung von HIV-Infektionen, einschließlich Infektionen mit HIV-Mutanten, welche eine Resistenz gegen Nucleosid- und/oder Non-Nucleosid-Inhibitoren tragen.
Zidovudin ist nun als ein wichtiges und nützliches Chemotherapeutikum zur Behandlung und/oder Prophylaxe von HIV-Infektionen einschließlich damit in Verbindung stehenden klinischen Zuständen, wie zum Beispiel AIDS, AIDS-related-Complex (ARC), AIDS-Demenz-Komplex (ADC), und auch für die Behandlung von Patienten, die eine asymptomatische HIV-Infektion haben oder die Anti-HIV-Antikörper positiv sind, gut etabliert. Behandlung mit Zidovudin verlängert das erkrankungsfreie Intervall bei asymptomatischen Patienten, welche mit HIV infiziert sind und verzögert den Tod bei symptomatischen Patienten.
Der weitverbreiteten klinischen Verwendung von Zidovudin bei der Behandlung von derartigen Infektionen und Zuständen folgend, ist beobachtet worden, dass in bestimmten Fällen, welche der längeren Behandlung folgen, das Virus einen bestimmten Grad an Resistenz gegen Zidovudin und daher einen Verlust der Sensitivität für den Arzneistoff entwickeln kann.
Von Nucleosidanaloga, welche einen Oxathiolanrest an Stelle des Zuckerrestes haben, zum Beispiel Nucleoside, welche in der Beschreibung des Europäischen Patents Nr. 384 536 beschrieben werden, insbesondere 4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1, 3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on (BCH-189) ist gefunden worden, dass sie eine Anti-HN-Aktivität aufweisen. BCH-189 ist ein racemischen Gemisch und obwohl die Enantiomere gleich stark gegen HIV sind, weist das (–)-Enantiomer eine beträchtlich geringere Zytotoxizität auf als das (+)-Enantiomer. Das (–)-Enantiomer hat den chemischen Namen (2R, cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1, 3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on, nun bekannt als 3TC oder Lamivudin.
Ein alternatives Oxathiolannucleosidanalogon wird in der internationalen Beschreibung Nr. WO92/14743 beschrieben, (2R, cis)-4-Amino-5-fluor-1-(2-hydroxymethyl-1, 3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on, welches üblicherweise als FTC oder 524W91 bezeichnet wird.
3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-tetrahydro-3-furanylester (141W94) ist ein Sulfonamid mit einer HIV-Aspartylproteaseinhibierungsaktivität. 141W94 ist besonders gut für das Inhibieren von HIV-1 und HIV-2 Viren geeignet. Virus-codierte Proteasen, welche für die virale Replikation unerläßlich sind, sind für das Prozessieren der viralen Proteinvorläufer erforderlich. Eine Behinderung des Prozessierens der Proteinvorläufer inhibiert die Bildung des infektiösen Virions. Demgemäß können Inhibitoren von viralen Proteasen dazu verwendet werden, um chronische oder akute Virusinfektionen zu verhindern oder zu behandeln.
Bis dato ist die Behandlung einer HIV-Infektion in einem großen Ausmaß auf eine Monotherapie mit Nucleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, wie zum Beispiel Zidovudin, Didanosin (ddI), Zalcitabin (ddC) und Stavudin (D4T) angewiesen gewesen. Allerdings werden diese Arzneistoffe schließlich aufgrund von entweder dem Aufkommen von HIV resistenten Mutanten oder wegen ihrer Toxizität weniger wirksam. Daher werden neue Therapien benötigt.
Die Kombination von Zidovudin mit entweder ddC oder ddI hat erfolgversprechende Ergebnisse in HIV infizierten Patienten gezeigt. (New Eng. J. Med. 1992, 329 (9) 581–587, und Program Abstract 1993 9R International Conference on AIDS, Zusammenfassung US-B25-1). Die Kombination von Zidovudin und 3TC ist auch untersucht worden, und von ihr ist weithin berichtet worden. Allerdings sollte angemerkt werden, dass diese Ergebnisse überraschend sind, da Arzneistoffe mit der gleichen Wirkungsstelle häufig antagonistisch oder additiv sind. (Rev Infect. Dis 1982, 4, 255–260).
Unerwarteterweise ist nun gefunden worden, dass durch das Kombinieren von 141 W94, Zidovudin und 3TC ein synergistischer Anti-HIV Effekt erreicht wird. Es ist ein Gegenstand dieser Erfindung, dass die Verwendung dieser Arzneistoffkombination synergistische antivirale Effekte, vollständigere virale Suppression, eine virale Suppression über einen längeren Zeitraum bereitstellen wird, das Aufkommen von Arzneistoff-resistenten HIV-Mutanten beschränken wird, und die bessere Handhabung von Arzneistoff bedingten Toxizitäten erlauben wird.
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform der Erfindung wird eine Kombination bereitgestellt, umfassend 141W94, Zidovudin und 3TC oder ein physiologisch verträgliches Salz; Ether, Ester oder ein Salz eines derartigen Esters von einem davon oder Solvate von einem davon, wobei das Verhältnis im Bereich von 141 W94 : Zidovudin : 3TC im Bereich von 1 bis 20 : 1 bis 20 : 1 bis 10 nach Gewicht liegt.
Es ist ersichtlich, dass Zidovudin in der Keto oder Enol tautomeren Form vorliegen kann, und die Verwendung von einer derartigen Form ist innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. 3TC wird normalerweise im Wesentlichen frei vom entsprechenden (+)-Enantiomer bereitgestellt, das heißt, nicht mehr als etwa 5 Gew.-% des entsprechenden (+)-Enantiomers, vorzugsweise nicht mehr als etwa 2 Gew.-%, insbesondere weniger als 1 Gew.-% werden vorliegen.
Bevorzugte Ester in Übereinstimmung mit der Erfindung werden unabhängig voneinander ausgewählt aus: (1) Carbonsäureester, bei denen die Non-Carbonyleinheit des Carbonsäureanteils der Estergruppierung ausgewählt wird aus gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- (zum Beispiel Methyl, n-Propyl, t-Butyl, oder n-Butyl), Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl-(zum Beispiel Methoxymethyl), Aralkyl- (zum Beispiel Benzyl), Aryloxyalkyl- (zum Beispiel Phenoxymethyl), Aryl- (zum Beispiel, Phenyl gegebenenfalls substituiert durch zum Beispiel, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy), oder Aminoresten; (2) Sulfonatester, wie zum Beispiel Alkyl- oder Aralkylsulfonyl (zum Beispiel Methansulfonyl); (3) Aminosäureester (zum Beispiel L-Valyl oder L-Isoleucyl); und (4) Phosphonatester. In derartigen Estern enthält vorteilhafterweise, wenn nicht anders angegeben, jede vorliegende Alkyleinheit von 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Jede Cycloaryl-Aryleinheit, welche in derartigen Estern vorliegt, umfasst vorteilhafterweise eine Phenylgruppe. Jede Bezugnahme auf jede der vorstehenden Verbindungen schließt auch eine Bezugnahme auf ein physiologisch verträgliches Salz davon ein.
Besonders bevorzugte Ester sind die mono-, di- und tri-Phosphatester von Zidovudin, 3TC (welche gegebenenfalls blockiert werden können).
Beispiele für physiologisch verträgliche Salze von 141W94, Zidovudin oder 3TC und deren physiologisch verträgliche Derivate schließen Salze ein, welche von einer geeignete Base abgeleitet werden, wie zum Beispiel einem Alkalimetall (zum Beispiel Natrium), einem Erdalkalimetall (zum Beispiel Magnesium), Ammonium und NX₄ ⁺ (wobei X ein C_1-4-Alkylrest ist). Physiologisch verträgliche Salze eines Wasserstoffatoms oder einer Aminogruppe schließen Salze von organischen Carbonsäuren, wie zum Beispiel Essig-, Milch-, Wein-, Äpfel-, Isethion-, Lactobion- und Bernsteinsäuren, organische Sulfonsäuren, wie zum Beispiel Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon- und p-Toluolsulfonsäuren und anorganische Säuren, wie zum Beispiel Salz-, Schwefel-, Phosphor- und Sulfamidsäuren ein. Physiologisch verträgliche Salze einer Verbindung einer Hydroxygruppe schließen das Anion dieser Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Kation, wie zum Beispiel Na⁺, NH₄ ⁺ und NX₄ ⁺ (wobei X ein C_1-4-Alkylrest ist) ein.
Für die therapeutische Verwendung werden Salze von 141 W94, Zidovudin und 3TC physiologisch verträglich sein, d. h. sie werden Salze sein, welche von einer physiologisch verträglichen Säure oder Base abgeleitet sind. Allerdings finden auch Salze von Säuren oder Basen, welche nicht physiologisch verträglich sind, Verwendung, zum Beispiel bei der Präparation oder Reinigung einer physiologisch verträglichen Verbindung. Alle Salze, ob von einer physiologisch verträglichen Säure oder Base abgeleitet oder nicht, sind innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
Kombinationen von 141W94, Zidovudin und 3TC oder ein physiologisch verträgliches Salz, Ether, Ester oder ein Salz eines derartigen Esters von einem davon oder Solvate von einem davon, wobei das Verhältnis im Bereich von 141 W94 : Zidovudin : 3TC im Bereich von 1 bis 20 : 1 bis 20 : 1 bis 10 nach Gewicht liegt, können hier nachstehend als erfindungsgemäße Kombinationen bezeichnet werden.
Die vorliegende Erfindung stellt überdies erfindungsgemäße Kombinationen zur Verwendung in der Therapie bereit, insbesondere bei der Behandlung und/oder Prophylaxe einer HIV-Infektion, einschließlich Infektionen mit HIV-Mutanten, welche eine Resistenz für Nucleosid- Inhibitoren tragen, insbesondere für Zidovudin, 3TC, FTC, ddI, ddC oder D4T oder Kombinationen davon und für Non-Nucleosid-Inhibitoren, wie zum Beispiel Nevirapin (BI-RG-587), Lovirid (α-APA) und Delavridin (BHAP). Überdies sind die erfindungsgemäßen Kombinationen besonders für die Behandlung von AIDS und damit in Verbindung stehenden klinischen Zuständen, wie zum Beispiel AIDS-related-Complex (ARC), progressive generalisierte Lymphadenopathie (PGL), Kaposi-Sarkom, thrombocytopenische Purpura, mit AIDS zusammenhängende neurologische Zustände, wie zum Beispiel AIDS-Demenz-Komplex, multiple Sklerose oder tropische Paraparese, und auch für die Behandlung von Anti-HIV-Antikörper positiven und HIV-positiven Zuständen nützlich, einschließlich derartiger Zustände bei asymptomatischen Patienten.
Bezugnahme hierin auf eine Behandlung dehnt sich auf die Prophylaxe ebenso wie die Behandlung von etablierten Infektionen oder Symptomen aus.
Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Kombination gleichzeitig entweder in der selben oder in einer unterschiedlichen pharmazeutischen Formulierung oder aufeinanderfolgend verabreicht werden können. Falls eine aufeinanderfolgende Verabreichung vorliegt, sollte die Verzögerung beim Verabreichen des zweiten und dritten Wirkstoffs nicht derartig sein, dass der Vorteil eines synergistischen therapeutischen Effekts der Kombinationen der Wirkstoffe verloren geht. Es ist selbstverständlich, dass 141 W94, Zidovudin und 3TC oder ein physiologisch verträgliches Salz, Ether, Ester oder ein Salz eines derartigen Esters von einem davon oder Solvate von einem davon, welche entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend vorgelegt werden, einzeln oder mehrfach oder in einer der Kombinationen davon verabreicht werden kann. 141 W94, Zidovudin und 3TC werden vorzugsweise gleichzeitig oder aufeinanderfolgend in getrennten pharmazeutischen Formulierungen, am meisten bevorzugt gleichzeitig, verabreicht.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung von 141 W94 bei der Herstellung eines Medikaments für die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichung mit Zidovudin und 3TC bereit, bzw. für die Behandlung und/oder Prophylaxe von HIV-Infektionen und assoziierten klinischen Zuständen, welche hierin vorstehend beschrieben wurden, bereit. Es ist ersichtlich, dass 141W94, Zidovudin oder 3TC oder eine der Kombinationen davon bei der Herstellung des vorstehenden Medikaments verwendet werden kann.
Gemäß der Erfindung werden die synergistischen Effekte der Kombination von 141W94, Zidovudin und 3TC oder ein physiologisch verträgliches Salz, Ether, Ester oder ein Salz eines derartigen Esters von einem davon oder Solvate von einem davon über einen Verhältnis von zum Beispiel 1 bis 20 : 1 bis 20 : 1 bis 10 (nach Gewicht), vorzugsweise 1 bis 10 : 1 bis 10 : 1 bis 5 (nach Gewicht), insbesondere 1 bis 3 : 1 bis 3 : 1 bis 2 (nach Gewicht) beobachtet. Geeignete Verhältnisse der aktiven Komponenten schließen 8 : 1 : 2, 7 : 1 : 2, 6 : 1 : 2 und 3 : 1 : 2 für 141 W94 : Zidovudin : 3TC ein.
Zweckmäßigerweise wird jede Verbindung in der Kombination in einer Menge angewendet werden, bei der sie eine antivirale Aktivität zeigt, wenn sie alleine verwendet wird, wobei das Verhältnis von 141 W94 : Zidovudin : 3TC im Bereich von 1 bis 20 : 1 bis 20 : 1 bis 10 nach Gewicht liegt.
Die Menge einer Kombination aus 141 W94, Zidovudin und 3TC, die erforderlich ist, um wirksam als ein Anti-HIV-Mittel zu sein, wird natürlich variieren und liegt letztlich im Ermessen des Arztes. Die Faktoren, welche berücksichtigt werden müssen, schließen den Verabreichungsweg und die Art der Formulierung, das Körpergewicht des Lebewesens, das Alter und den allgemeinen Zustand und die Art und den Schweregrad der Erkrankung, welche behandelt werden soll, ein.
Im Allgemeinen kann eine geeignete Dosis von 141W94 für die Verabreichung an einen Menschen im Bereich von 5 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorteilhafterweise im Bereich von 8 bis 70 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 8 bis 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegen.
Eine geeignete Dosis von Zidovudin wird im Bereich von 3 bis 120 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 6 bis 90 mg pro kg Körpergewicht pro Tag und am meisten bevorzugt im Bereich von 10 bis 30 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegen.
Für 3TC wird eine geeignete tägliche Dosis im Bereich von etwa 0,3 bis etwa 60 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 0,75 bis 35 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, am meisten bevorzugt im Bereich von 1,5 bis 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wie zum Beispiel 1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegen.
Wenn nicht anders angegeben, werden alle Gewichte für die Wirkstoffe für den Arzneistoff an sich berechnet. Im Fall eines physiologisch verträglichen Salzes, Ethers, Esters oder eines Salzes eines derartigen Esters oder von Solvaten von einem von 141W94, Zidovudin oder 3TC würden die Zahlen dementsprechend ansteigen. Die gewünschte Dosis wird vorzugsweise als eine, zwei, drei, vier, fünf sechs oder mehr Subdosen, welche in geeigneten Intervallen über den ganzen Tag verabreicht werden, vorgelegt. Diese Subdosen können in Einzeldosen verabreicht werden, welche zum Beispiel von 1 bis 1500 mg, vorzugsweise von 5 bis 1000 mg, am meisten bevorzugt von 10 bis 700 mg des Wirkstoffs pro Einzeldosis enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann die Dosis, falls der Zustand des Empfängers dies erfordert, als eine kontinuierliche Infusion verabreicht werden.
Die Komponenten der Kombination, welche als Wirkstoffe bezeichnet werden, können für die Therapie bei einem Lebewesen, d. h. einem Säuger, einschließlich eines Menschen, auf eine herkömmliche Weise verabreicht werden.
Während es für die Wirkstoffe der zu verabreichenden Kombination möglich ist, als die rohe Chemikalie verabreicht zu werden, wird bevorzugt, sie als eine pharmazeutische Formulierung vorzulegen. Erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierungen umfassen eine erfindungsgemäße Kombination zusammen mit einer oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten und gegebenenfalls anderen therapeutischen Mitteln. Der (die) Träger müssen in dem Sinn verträglich sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formel kompatibel sind und nicht schädlich für den Empfänger davon sind. Wenn die einzelnenen Komponenten der Kombination getrennt verabreicht werden, werden sie im Allgemeinen als eine pharmazeutische Formulierung vorgelegt. Die hierin nachstehenden Bezugnahmen auf Formulierungen bezeichnen, wenn es nicht anders angegeben wird, Formulierungen, welche entweder die Kombination oder eine Komponente davon enthalten.
Eine Kombination aus 141W94, Zidovudin und 3TC oder eines physiologisch verträglichen Salzes, Ethers, Esters oder eines Salzes eines derartigen Esters von einem davon oder von Solvaten von einem davon können zweckmäßigerweise in einer pharmazeutischen Formulierung in einer einheitlichen Darreichungsform vorgelegt werden. Eine zweckmäßige einheitliche Darreichungsform enthält die Wirkstoffe in Mengen von jeweils 10 mg bis 3 g, wie zum Beispiel jeweils 50 mg bis 3 g, zum Beispiel 100 mg bis 2 g.
Es ist auch möglich, jede beliebigen zwei der Wirkstoffe in einer einheitlichen Darreichungsform für die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichung mit dem dritten Wirkstoff zu kombinieren, zum Beispiel kann eine typische einheitliche Darreichungsform jeweils 50 mg bis 3 g von 141 W94 und Zidovudin, vorzugsweise jeweils 100 mg bis 2 g von 141 W94 und Zidovudin oder jeweils 50 mg bis 3 g von 141 W94 und 3TC, vorzugsweise jeweils 100 mg bis 2 g von 141 W94 und 3TC enthalten.
Als ein anderes Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine einheitliche Darreichungsform vorgelegt, umfassend mindestens zwei Wirkstoffe, ausgewählt aus 141 W94, Zidovudin und 3TC oder ein physiologisch verträgliches Salz, Ether, Ester oder ein Salz eines derartigen Esters von einem davon oder Solvate von einem davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger davon.
Es ist ersichtlich, dass die Verabreichung von zwei aktiven Komponenten, ausgewählt aus 141 W94, Zidovudin, und 3TC, ein essentieller Teil der Erfindung ist, vorzugsweise als ein Auftakt zum verbleibenden dritten Wirkstoff, welcher verabreicht wird. Die Kombinationen von 141W94 und Zidovudin, 141W94 und 3TC werden bevorzugt, insbesondere die Kombination von 141 W94 und Zidovudin.
Zusätzlich haben wir gefunden, dass, falls die vorstehend beschriebenen Komponenten kombiniert werden, ein synergistischer Effekt gefunden wird.
Als noch ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination, umfassend zwei Verbindungen, ausgewählt aus 141 W94, Zidovudin und 3TC, mit der Maßgabe, dass die zwei Verbindungen nicht Zidovudin und 3TC sind, vorgelegt. Vorzugsweise wird die Kombination gleichzeitig oder aufeinanderfolgend mit der dritten verbleibenden Verbindung verabreicht.
Pharmazeutische Formulierungen werden dem Patienten oft in „Patientenpackungen" verschrieben, welche das gesamte Therapieregime in einer einzigen Packung enthält, gewöhnlich in einer Blisterpackung. Patientenpackungen haben insofern einen Vorteil gegenüber traditionellen Verschreibungen, wo ein Pharmazeut den Bedarf für den Patienten eines Pharmazeutikums aus einer Bulklieferung abteilt, dass der Patient immer Zugang zur Packungsbeilage in der Patientenpackung hat, welche normalerweise bei traditionellen Verschreibungen fehlt. Es hat sich gezeigt, dass die Aufnahme einer Packungsbeilage die Befolgung der Anweisungen des Arztes durch den Patienten verbessert.
Formulierungen schließen jene eine, welche für eine orale, rectale, nasale, topische (einschließlich transdermaler, buccaler und sublingualer), vaginale oder parenterale (einschließlich subcutaner, intramuskulärer, intravenöser und intradermaler) Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen können zweckmäßigerweise als Einzeldosen vorgelegt werden und können durch jedes, im Fachgebiet der Pharmazie gut bekanntes Verfahren hergestellt werden. Derartige Verfahren bedeuten ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und schließen den Schritt des in Assoziation Bringens der Wirkstoffe mit dem Träger ein, welcher ein oder mehrere Hilfsstoffe ausmacht. Im Allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem die Wirkstoffe gleichmäßig und eng mit flüssigen Trägern oder mit fein verteilten festen Trägern oder beidem in Assoziation gebracht werden, und dann, falls notwendig, Formen des Produkts.
Formulierungen der vorliegenden Erfindung, welche für die orale Verabreichung geeignet sind, können als getrennte Einheiten, wie zum Beispiel Kapseln, Kapletten, Oblatenkapseln oder Tabletten, wobei jede eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält; als Pulver oder Granulatkörner; als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeit; oder als eine flüssige Öl-in-Wasser Emulsion oder eine flüssige Wasser-in-Öl Emulsion vorgelegt werden. Der Wirkstoff kann auch als ein Bolus, ein Electuarium oder eine Paste vorgelegt werden.
Eine Tablette kann durch Verdichtung oder Formen erzeugt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffen. Preßtabletten können durch Verdichtung der Wirkstoffe in frei fließender Form, wie zum Beispiel einem Pulver oder Granulatkörnern, welche gegebenenfalls mit einem Bindemittel (z. B. Povidon, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose), einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem Konservierungsmittel, einem Sprengmittel (z. B. Natriumstärkeglycolat, vernetztes Povidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose), einem oberflächenaktiven oder Dispersionsmittel gemischt sind, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemisches aus gepulverten Verbindungen, welche mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet wurden, in einer geeigneten Maschine erzeugt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder gekerbt werden, sie können unter Verwendung von zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose in variierenden Proportionen, um das gewünschte Freisetzungsprofil bereitzustellen, so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe darin bereitstellen. Tabletten können gegebenenfalls mit einem magensaftresistenten Überzug bereitgestellt werden, um die Freisetzung in Teilen des Darms abweichend vom Magen bereitzustellen.
Formulierungen, welche für die topische Verabreichung im Mund geeignet sind, schließen Lutschtabletten, umfassend die Wirkstoffe auf einer aromatisierten Basis, gewöhnlich Saccharose und Gummi arabicum oder Tragantgummi; Pastillen, umfassend den Wirkstoff auf einer inerten Basis, wie zum Beispiel Gelatine und Glycerin, oder Saccharose und Gummi arabicum; und Mundwasser, umfassend den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger, ein. Formulierungen für die rectale Verabreichung können als ein Zäpfchen mit einer geeigneten Basis, umfassend zum Beispiel Kakaobutter oder ein Salicylat, vorgelegt werden.
Topische Verabreichung kann auch mittels einer transdermalen iontophoretischen Vorrichtung sein.
Formulierungen, welche für eine vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Vaginalzäpfchen, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder als Sprayformulierungen vorgelegt werden, welche zusätzlich zum Wirkstoff derartige Träger, wie sie im Fachgebiet als geeignet bekannt sind, enthalten.
Pharmazeutische Formulierungen, welche für die rectale Verabreichung geeignet sind, wobei der Träger ein Feststoff ist, werden am meisten bevorzugt als Zäpfchen mit Einzeldosis vorgelegt. Geeignete Träger schließen Kakaobutter und andere im Fachgebiet herkömmlich verwendete Materialien ein. Die Zäpfchen können zweckmäßigerweise durch Beimengung der aktiven Kombination zu dem(n) erweichten oder geschmolzenen Träger(n) gebildet werden, gefolgt von Abkühlen und Formgeben in (Gieß)formen.
Formulierungen, welche für die parenterale Verabreichung geeignet sind, schließen wässrige und nicht wässrige isotonische sterile Injektionslösungen, welche Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Substanzen, welche die Formulierung mit dem Blut des bestimmungsgemäßen Empfängers isotonisch machen, enthalten; und wässrige und nicht wässrige sterile Suspensionen, welche suspendierende Stoffe und Verdickungsmittel enthalten; und Liposomen oder andere mikropartikuläre Systeme, welche so gestaltet sind, dass sie die Verbindung auf die Blutkomponenten oder auf ein oder mehrere Organe abzielt, ein. Die Formulierungen können in verschlossenen Einzeldosis oder Mehrdosenbehältern, zum Beispiel Ampullen und Fläschchen, vorgelegt werden und können in einem gefriergetrockneten (lyophiliserten) Zustand aufbewahrt werden, was nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, zum Beispiel Wasser zur Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulatkörnern und Tabletten von der zuvor beschriebenen An hergestellt werden. Bevorzugte Formulierungen von Einzeldosen sind jene, welche eine tägliche Dosis oder eine tägliche Subdosis des Wirkstoffs, so wie hierin vorstehend vorgetragen oder einen geeigneten Bruchteil davon, enthalten.
Es sollte selbstverständlich sein, dass zusätzlich zu Inhaltsstoffen, welche vorstehend besonders erwähnt wurden, die erfindungsgemäßen Formulierungen andere Stoffe einschließen können, welche im Fachgebiet üblich sind, wobei der Typ der fraglichen Formulierung berücksichtigt wird, zum Beispiel können jene, welche für eine orale Verabreichung geeignet sind, derartige weitere Stoffe enthalten, wie zum Beispiel Süßungsmittel, Verdickungsmittel, und Aromastoffe.
Die Verbindungen der erfindungsgemäßen Kombination können auf eine herkömmliche Weise erhalten werden. Zidovudin kann zum Beispiel, wie in U.S. Patent 4,724,232 beschrieben wird, hergestellt werden, was hierin durch Bezugnahme einbezogen wird. Zidovudin kann auch von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233, USA, erhalten werden.
141 W94 kann hergestellt werden, wie in WO 94/05639 offenbart wird, was hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird.
Verfahren für die Herstellung von 3TC werden unter anderem in den Internationalen Patentanmeldungen Nr. WO91/17159, WO92/20669 und WO95/29174 beschrieben, welche hierin durch Bezugnahme aufgenommen werden.
Die folgenden Beispiele sind nur für die Veranschaulichung gedacht und sind nicht dazu gedacht, den Umfang der Erfindung auf irgendeine Weise einzuschränken. „Wirkstoff bezeichnet 141 W94, Zidovudin, 3TC oder Mehrfache davon oder physiologisch funktionelles Derivat von einem der vorstehend erwähnten Verbindungen.
Beispiel 1. Tablettenformulierung
Die folgenden Formulierungen A, B und C werden durch Feuchtgranulierung der Inhaltstoffe mit einer Lösung aus Povidon, gefolgt von Zugabe von Magnesiumstearat und Verdichtung hergestellt.
Formulierung A

mg/Tablette

Wirkstoff 250

Lactose B. P. 210

Povidon B. P. 15

Natriumstärkeglycolat 20

Magnesiumstearat 5

500
Formulierung B

mg/Tablette

Wirkstoff 250

Lactose B. P. 150

Avicel PH 101 60

Povidon B. P. 15

Natriumstärkeglycolat 20

Magnesiumstearat 5

500
Formulierung C

mg/Tablette

Wirkstoff 250

Lactose B. P. 200

Stärke 50

Povidon 5

Magnesiumstearat 4

359
Die folgenden Formulierungen D und E werden durch Direktverpressung der vermischten Inhaltsstoffe hergestellt. Die Lactose in Formulierung E ist vom Direktverpressungstyp (Dairy Crest-„Zeparox")
Formulierung D

mg/Tablette

Wirkstoff 250

Vorgelatierte Stärke NF 15 150

400
Formulierung E

mg/Tablette

Wirkstoff 250

Lactose B. P. 150

Avicel 100

500
Formulierung F (Formulierung mit kontrollierter Freisetzung) Diese Formulierung wird durch Feuchtgranulierung der Inhaltsstoffe mit einer Lösung aus Povidon, gefolgt von der Zugabe von Magnesiumstearat und Verdichtung hergestellt.

mg/Tablette

Wirkstoff 500

Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K4M Premium) 112

Lactose B. P. 53

Povidon B. P. 28

Magnesiumstearat 7

700
Die Freisetzung des Arzneistoffes findet in einem Zeitraum von etwa 6–8 Stunden statt und ist nach 12 Stunden vollständig.
Beispiel 2. Kapselformulierungen
Formulierung A
Eine Kapselformulierung wird durch Vermischen der Inhaltsstoffe von Formulierung D im vorstehenden Beispiel 1 und Füllen in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel hergestellt. Formulierung B (nachstehend) wird auf gleichartige Weise hergestellt.
Formulierung B

mg/Kapsel

Wirkstoff 250

Lactose B. P. 143

Natriumstärkeglycolat 25

Magnesiumstearat 2

420
Formulierung C

mg/Kapsel

Wirkstoff 250

Macrogel 4000 B. P. 350

600
Kapseln der Formulierung C werden durch Schmelzen von Macrogel 4000 B. P., dem Dispergieren des Wirkstoffes in der Schmelze und Füllen der Schmelze in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel hergestellt.
Formulierung D

mg/Kapsel

Wirkstoff 250

Lecithin 100

Erdnussöl 100

450
Kapseln der Formulierung D werden durch Dispergieren des Wirkstoffes in Lecithin und Erdnussöl und Füllen der Dispersion in weiche elastische Gelatinekapsel hergestellt.
Formulierung E

mg/Kapsel

Wirkstoff 150,0

Vitamin E TPGS 400,0

Polyethylenglycol 400 NF 200,5

Propylenglycol USP 39,5
Vier (4) Kilogramm (kg) Vitamin E TPGS (von Eastman Chemical Co. erhalten) wurden bei 50°C erhitzt, bis es sich verflüssigte. Zum verflüssigten Vitamin E TPGS wurden 2,005 kg Polyethylenglycol 400 (PEG 400) (wenig Aldehyd, < 10 ppm, von Union Carbide oder Dow Chemical Co. erhalten), welches auf 50°C erhitzt war, zugegeben und gemischt, bis sich eine homogene Lösung bildete. Die so erhaltene Lösung wurde auf 65°C erhitzt. 1,5 kg des Wirkstoffes wurde in der verflüssigten Lösung aus Vitamin E TPGS und PEG 400 gelöst. 0,395 kg Propylenglycol bei Raumtemperatur wurde zugegeben und gemischt, bis sich eine homogene Lösung bildete. Die Lösung wurde auf 28–35°C gekühlt. Die Lösung wurde dann entgast. Das Gemisch wurde vorzugsweise bei 28–35°C in weiße, opake Weichgelatinekapseln der Größe 12 oblong mit einem Füllgewicht, das 150 mg der Verbindung, welche frei von flüchtigen Bestandteilen ist, entspricht, unter Verwendung einer Kapselfillmaschine verkapselt. Die Kapselhüllen wurden auf eine konstante Füllfeuchtigkeit von 3–6% Wasser und eine Härte der Hülle von 7–10 Newton getrocknet, und in einen geeigneten Behälter gefüllt.
Formulierung F (Kapsel mit kontrollierter Freisetzung)
Die folgende Kapselformulierung mit kontrollierter Freisetzung wird durch Extrusion der Inhaltsstoffe a, b und c unter Verwendung eines Extruders, gefolgt von Spheronisierung des Extrudats und Trocknen hergestellt. Die getrockneten Pellets werden dann mit einer Freisetzungs-kontrollierenden Membran (d) überzogen und in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel gefüllt.

mg/Kapsel

(a) Wirkstoff 250

(b) mikrokristalline Cellulose 125

(c) Lactose B. P. 125

(d) Ethylcellulose 13

513
Beispiel 3: Injizierbare Formulierung
Formulierung A

mg

Wirkstoff 200

0,1 M Salzsäurelösung oder 0,1 M Natriumhydroxidlösung q. s. auf einen pH-Wert von 4,0 bis 7,0

steriles Wasser q. s. auf 10 ml
Der Wirkstoff wird im Großteil des Wassers (35°–40°C) gelöst, und der pH-Wert mit Salzsäure oder Natriumhydroxid zwischen 4,0 und 7,0, wie geeignet, eingestellt. Die Charge wird dann mit Wasser auf das Volumen aufgefüllt und durch ein steriles Mikroporenfilter in ein steriles 10 ml Braunglasfläschchen (Typ 1) filtriert und mit sterilen Verschlüssen und Abdichtungen verschlossen.
Formulierung B

Wirkstoff 125 mg

Steriler, pyrogenfreier Phosphatpuffer, pH 7, q. s. auf 25 ml
Beispiel 4: Intramuskuläre Intramuskuläre Injektion

Wirkstoff 200 mg

Benzylalkohol 0,10 g

Glycofurol 75 1,45 g

Wasser zur Injektion q. s. auf 3,00 ml
Der Wirkstoff wird im Glycofurol gelöst. Der Benzylalkohol wird dann zugegeben und gelöst, und Wasser wird auf 3 ml zugegeben. Das Gemisch wird dann durch einen sterilen Mikroporenfilter filtriert und in sterile 3 ml Braunglasfläschchen (Typ 1) verschlossen.
Beispiel 5: Sirup

Wirkstoff 250 mg

Sorbitlösung 1,50 g

Glycerin 2,00 g

Natriumbenzoat 0,005 g

Geschmack, Pfirsich 17.42.3169 0,0125 ml

Gereinigtes Wasser q. s. auf 5,00 ml
Der Wirkstoff wird in einem Gemisch des Glycerins und dem Großteil des gereinigten Wassers gelöst. Eine wässrige Lösung des Natriumbenzoats wird dann zur Lösung gegeben, gefolgt von der Zugabe der Sorbitlösung und letztendlich des Geschmacks. Das Volumen wird mit gereinigtem Wasser aufgefüllt und gut gemischt.
Beispiel 6: Zäpfchen

mg/Kapselzäpfchen

Wirkstoff 250

Hartes Fett, B. P. (Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770

2020
Ein Fünftel des Witepsol H15 wird in einem Kessel mit Dampfmantel bei maximal 45°C geschmolzen. Der Wirkstoff wird durch ein 200 μm Sieb gesiebt und zu der geschmolzenen Basis unter Mischen unter Verwendung einer Silverson-Maschine, welche mit einem Schneidekopf ausgerüstet ist, zugeben, bis eine weiche Dispersion erhalten wird. Bei Halten des Gemisches bei 45°C wird das restliche Witepsol H15 der Suspension zugegeben und gerührt, um eine homogene Mischung sicherzustellen. Die gesamte Suspension wird durch ein 250 μm Edelstahlfilter passiert und man ließ sie unter kontinuierlichem Rühren auf 45°C abkühlen. Bei einer Temperatur von 38°C bis 40°C wurde 2,02 g des Gemisches in geeignete, 2 ml Plastikformen gefüllt. Man ließ die Zäpfchen auf Raumtemperatur abkühlen.
Beispiel 7: Vaginalzäpfchen

mg/Vaginalzäpfchen

Wirkstoff 250

Dextrose-Anhydrat 380

Kartoffelstärke 363

Magnesiumstearat 7

1000
Die vorstehenden Inhaltsstoffe werden direkt gemischt und Vaginalzäpfchen werden durch Direktverpressung des so erhaltenen Gemisches hergestellt.
Biologische Testergebnisse
Höchst- und Tiefst-Plasmawerte
Die in dieser Studie in mikromolaren Konzentrationen verwendeten Höchst- und Tiefswerte stammten von klinisch bestimmten Höchst- und Tiefst-Plasmawerten. Von diesen sollten die tatsächlichen Höchst- und Tiefst-Plasmawerte bei Verwendung von therapeutischen Dosen von jedem Arzneistoff als einen Einzelstoff, welche bei Patienten erhalten werden, reflektieren.
Antivirale Aktivität Allein oder in Kombination
Anti-HIV-Test. Die mit dem T-Zellen lymphotrophen Virus-Typ-1 transformierte menschliche Zelllinie MT4 wurde gezüchtet und mit HIV-1 Stamm 3B oder Stamm MN (Advanced Biotechnologies Inc., Columbia, Maryland) bei der 10-fachen Menge, welche notwendig ist, eine 50% Verringerung des MT4 Zellwachstums zu verursachen (10 × TCID₅₀ 2 × 10⁴ Plaque-bildende Einheiten/Zelle) infiziert, wenn nicht anders angegeben. Pseudoinfizierte Zellen wurden auch hergestellt.
Nach einer einstündigen Inkubation wurden die Zellen auf Platten mit 96 Vertiefungen pipettiert bei 12 × 10⁴ Zellen/Vertiefung. Die Vertiefungen enthielten verschiedene Konzentrationen von Zidovudin und Höchst- oder Tiefst-Plasmawerte von 141W94 und 3TC. Die infizierten T-Lymphoblastoidzellen wurden 5 Tage lang inkubiert, um die HIV-1-vermittelte Wachstumsinhibierung zu erlauben. Die Platten wurden dann mit 28 μl von 5% Nonidet P-40 (Sigma) in Phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) und 60 μl Proben wurden in Platten mit 96 Vertiefungen mit Filterboden (Idexx Corp.) übertragen. Die Platten wurden in ein automatisches Testinstrument (Idexx Screen Machine) gestellt, welches zu jeder Vertiefung Propidiumiodid gab, eine Serie von Waschungen durchführte und die so erhaltene Fluoreszenz (E) bestimmte. Es wurde gezeigt, dass die Fluoreszenz direkt mit der Zellzahl korreliert, was die Quantifizierung des HIV-1- vermittelten cytopathischen Effekts (CPE) erlaubt. Von uninfizierten Zellen wurde bestimmt, dass sie 0% CPE aufweisen und von infizierten unbehandelten Zellen wurde bestimmt, dass sie 100% CPE aufweisen. Die prozentuelle Inhibierung des HIV-1-vermittelten CPE's und IC₉₅s (inhibitorische Konzentration von 95%) wurden bestimmt.
1 zeigt graphisch die Ergebnisse der Kombination von 141 W94, Zidovudin und 3TC verglichen mit 141 W94, Zidovudin oder 3TC allein.

Claims

Kombination, umfassend 3S-[3R*(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)-amino]-2-hydroxy-1-phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-tetrahydro-3-furanylester, Zidovudin und (2R, cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on oder ein physiologisch verträgliches Salz, Ether, Ester oder Salz solcher Ester eines jeden davon oder Solvate eines jeden davon, wobei das Verhältnis von 3S-[3R*(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)-amino]-2-hydroxy-1-phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-tetrahydro-3-furanylester Zidovudin (2R, cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on in dem Bereich von 1 bis 20 : 1 bis 20 : 1 bis 10 nach Gewicht liegt.
Kombination nach Anspruch 1, umfassend 3S-[3R*(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)-amino]-2-hydroxy-1-phenylmethyl)propyl]-carbaminsäure-tetrahydro-3-furanylester, Zidovudin und (2R, cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on.
Kombination nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung in der Medizin.
Kombination nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung bei der Behandlung von HIV-Infektionen.
Kombination nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung bei der Behandlung einer gegen Nucleosid- oder Non-Nucleosid-Inhibitoren resistenten HIV-Infektion.
Kombination nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung bei der Behandlung einer gegen Zidovudin, Lamivudin, Didanosin, Zalcitabin oder D4T resistenten HIV-Infektion.
Kombination nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung bei der Behandlung von AIDS.
Arzneimittelformulierung, umfassend eine Kombination nach Anspruch 1 oder 2 in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern dafür.
Formulierung nach Anspruch 8 in Form einer Einheitsdosierung.
Verwendung von 3S-[3R*(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)-amino]-2-hydroxy-1-phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-tetrahydro-3-furanylester zur Herstellung eines Medikaments zur gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verabreichung mit Zidovudin und (2R, cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on zur Behandlung einer HIV-Infektion.
Verwendung von Zidovudin zur Herstellung eines Medikaments zur gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verabreichung mit 3S-[3R*(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)-amino]-2-hydroxy-1-phenylmethyl)propyl]-carbaminsäure-tetrahydro-3-furanylester oder (2R, cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on zur Behandlung einer HIV-Infektion.
Verwendung von (2R, cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on zur Herstellung eines Medikaments zur gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verabreichung mit 3S-[3R*(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)-amino]-2-hydroxy-1-phenylmethyl)propyl]-carbaminsäure-tetrahydro-3-furanylester oder Zidovudin zur Behandlung einer HIV-Infektion.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 12 zur Behandlung einer gegen Nucleosid- oder Non-Nucleosid-Inhibitoren resistenten HIV-Infektion.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 12 bei der Behandlung von mit AIDS in Zusammenhang stehenden Zuständen oder AIDS-Demenz-Komplex.