-
Die
vorliegende Erfindung betrifft therapeutische Kombinationen von
3S-[3R*(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)-amino]-2-hydroxy-1-phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-tetrahydro-3-furanylester,
((3S)-Tetrahydro-3-furyl-N-((1S, 2R)-3-(4-amino-N-isobutylbenzolsulfonamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat,
4-Amino-N-((2syn, 3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid
(VX478, 141W94), 3'-Azido-3'-deoxythymidin (Zidovudin)
und (2R, cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,
3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on (3TC, Lamivudin), welche
Anti-HIV-Aktivität
aufweisen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel,
welche diese Kombinationen enthalten, und ihre Verwendung bei der
Behandlung von HIV-Infektionen,
einschließlich
Infektionen mit HIV-Mutanten, welche eine Resistenz gegen Nucleosid-
und/oder Non-Nucleosid-Inhibitoren tragen.
-
Zidovudin
ist nun als ein wichtiges und nützliches
Chemotherapeutikum zur Behandlung und/oder Prophylaxe von HIV-Infektionen
einschließlich
damit in Verbindung stehenden klinischen Zuständen, wie zum Beispiel AIDS,
AIDS-related-Complex (ARC), AIDS-Demenz-Komplex
(ADC), und auch für
die Behandlung von Patienten, die eine asymptomatische HIV-Infektion
haben oder die Anti-HIV-Antikörper
positiv sind, gut etabliert. Behandlung mit Zidovudin verlängert das
erkrankungsfreie Intervall bei asymptomatischen Patienten, welche
mit HIV infiziert sind und verzögert
den Tod bei symptomatischen Patienten.
-
Der
weitverbreiteten klinischen Verwendung von Zidovudin bei der Behandlung
von derartigen Infektionen und Zuständen folgend, ist beobachtet
worden, dass in bestimmten Fällen,
welche der längeren
Behandlung folgen, das Virus einen bestimmten Grad an Resistenz
gegen Zidovudin und daher einen Verlust der Sensitivität für den Arzneistoff
entwickeln kann.
-
Von
Nucleosidanaloga, welche einen Oxathiolanrest an Stelle des Zuckerrestes
haben, zum Beispiel Nucleoside, welche in der Beschreibung des Europäischen Patents
Nr. 384 536 beschrieben werden, insbesondere 4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,
3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on
(BCH-189) ist gefunden worden, dass sie eine Anti-HN-Aktivität aufweisen.
BCH-189 ist ein racemischen Gemisch und obwohl die Enantiomere gleich
stark gegen HIV sind, weist das (–)-Enantiomer eine beträchtlich
geringere Zytotoxizität
auf als das (+)-Enantiomer.
Das (–)-Enantiomer
hat den chemischen Namen (2R, cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1, 3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on,
nun bekannt als 3TC oder Lamivudin.
-
Ein
alternatives Oxathiolannucleosidanalogon wird in der internationalen
Beschreibung Nr. WO92/14743 beschrieben, (2R, cis)-4-Amino-5-fluor-1-(2-hydroxymethyl-1,
3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on,
welches üblicherweise
als FTC oder 524W91 bezeichnet wird.
-
3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-tetrahydro-3-furanylester
(141W94) ist ein Sulfonamid mit einer HIV-Aspartylproteaseinhibierungsaktivität. 141W94
ist besonders gut für
das Inhibieren von HIV-1 und HIV-2 Viren geeignet. Virus-codierte Proteasen,
welche für
die virale Replikation unerläßlich sind,
sind für
das Prozessieren der viralen Proteinvorläufer erforderlich. Eine Behinderung
des Prozessierens der Proteinvorläufer inhibiert die Bildung
des infektiösen
Virions. Demgemäß können Inhibitoren
von viralen Proteasen dazu verwendet werden, um chronische oder
akute Virusinfektionen zu verhindern oder zu behandeln.
-
Bis
dato ist die Behandlung einer HIV-Infektion in einem großen Ausmaß auf eine
Monotherapie mit Nucleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, wie
zum Beispiel Zidovudin, Didanosin (ddI), Zalcitabin (ddC) und Stavudin
(D4T) angewiesen gewesen. Allerdings werden diese Arzneistoffe schließlich aufgrund
von entweder dem Aufkommen von HIV resistenten Mutanten oder wegen
ihrer Toxizität
weniger wirksam. Daher werden neue Therapien benötigt.
-
Die
Kombination von Zidovudin mit entweder ddC oder ddI hat erfolgversprechende
Ergebnisse in HIV infizierten Patienten gezeigt. (New Eng. J. Med.
1992, 329 (9) 581–587,
und Program Abstract 1993 9R International Conference on AIDS, Zusammenfassung
US-B25-1). Die Kombination
von Zidovudin und 3TC ist auch untersucht worden, und von ihr ist
weithin berichtet worden. Allerdings sollte angemerkt werden, dass diese
Ergebnisse überraschend
sind, da Arzneistoffe mit der gleichen Wirkungsstelle häufig antagonistisch oder
additiv sind. (Rev Infect. Dis 1982, 4, 255–260).
-
Unerwarteterweise
ist nun gefunden worden, dass durch das Kombinieren von 141 W94,
Zidovudin und 3TC ein synergistischer Anti-HIV Effekt erreicht wird.
Es ist ein Gegenstand dieser Erfindung, dass die Verwendung dieser
Arzneistoffkombination synergistische antivirale Effekte, vollständigere
virale Suppression, eine virale Suppression über einen längeren Zeitraum bereitstellen
wird, das Aufkommen von Arzneistoff-resistenten HIV-Mutanten beschränken wird,
und die bessere Handhabung von Arzneistoff bedingten Toxizitäten erlauben
wird.
-
Gemäß einer
erfindungsgemäßen Ausführungsform
der Erfindung wird eine Kombination bereitgestellt, umfassend 141W94,
Zidovudin und 3TC oder ein physiologisch verträgliches Salz; Ether, Ester
oder ein Salz eines derartigen Esters von einem davon oder Solvate
von einem davon, wobei das Verhältnis
im Bereich von 141 W94 : Zidovudin : 3TC im Bereich von 1 bis 20
: 1 bis 20 : 1 bis 10 nach Gewicht liegt.
-
Es
ist ersichtlich, dass Zidovudin in der Keto oder Enol tautomeren
Form vorliegen kann, und die Verwendung von einer derartigen Form
ist innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. 3TC wird normalerweise
im Wesentlichen frei vom entsprechenden (+)-Enantiomer bereitgestellt,
das heißt,
nicht mehr als etwa 5 Gew.-% des entsprechenden (+)-Enantiomers,
vorzugsweise nicht mehr als etwa 2 Gew.-%, insbesondere weniger
als 1 Gew.-% werden vorliegen.
-
Bevorzugte
Ester in Übereinstimmung
mit der Erfindung werden unabhängig
voneinander ausgewählt aus:
(1) Carbonsäureester,
bei denen die Non-Carbonyleinheit des Carbonsäureanteils der Estergruppierung ausgewählt wird
aus gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- (zum Beispiel Methyl, n-Propyl,
t-Butyl, oder n-Butyl), Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl-(zum Beispiel Methoxymethyl), Aralkyl-
(zum Beispiel Benzyl), Aryloxyalkyl- (zum Beispiel Phenoxymethyl),
Aryl- (zum Beispiel, Phenyl gegebenenfalls substituiert durch zum
Beispiel, Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy), oder Aminoresten; (2) Sulfonatester,
wie zum Beispiel Alkyl- oder Aralkylsulfonyl (zum Beispiel Methansulfonyl);
(3) Aminosäureester
(zum Beispiel L-Valyl oder L-Isoleucyl); und (4) Phosphonatester.
In derartigen Estern enthält
vorteilhafterweise, wenn nicht anders angegeben, jede vorliegende
Alkyleinheit von 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Jede Cycloaryl-Aryleinheit, welche in derartigen Estern vorliegt,
umfasst vorteilhafterweise eine Phenylgruppe. Jede Bezugnahme auf
jede der vorstehenden Verbindungen schließt auch eine Bezugnahme auf
ein physiologisch verträgliches
Salz davon ein.
-
Besonders
bevorzugte Ester sind die mono-, di- und tri-Phosphatester von Zidovudin,
3TC (welche gegebenenfalls blockiert werden können).
-
Beispiele
für physiologisch
verträgliche
Salze von 141W94, Zidovudin oder 3TC und deren physiologisch verträgliche Derivate
schließen
Salze ein, welche von einer geeignete Base abgeleitet werden, wie
zum Beispiel einem Alkalimetall (zum Beispiel Natrium), einem Erdalkalimetall
(zum Beispiel Magnesium), Ammonium und NX4 + (wobei X ein C1-4-Alkylrest
ist). Physiologisch verträgliche
Salze eines Wasserstoffatoms oder einer Aminogruppe schließen Salze
von organischen Carbonsäuren,
wie zum Beispiel Essig-, Milch-, Wein-, Äpfel-, Isethion-, Lactobion-
und Bernsteinsäuren,
organische Sulfonsäuren,
wie zum Beispiel Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon- und
p-Toluolsulfonsäuren
und anorganische Säuren,
wie zum Beispiel Salz-, Schwefel-, Phosphor- und Sulfamidsäuren ein.
Physiologisch verträgliche
Salze einer Verbindung einer Hydroxygruppe schließen das
Anion dieser Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Kation,
wie zum Beispiel Na+, NH4 + und NX4 + (wobei X ein C1-4-Alkylrest
ist) ein.
-
Für die therapeutische
Verwendung werden Salze von 141 W94, Zidovudin und 3TC physiologisch verträglich sein,
d. h. sie werden Salze sein, welche von einer physiologisch verträglichen
Säure oder
Base abgeleitet sind. Allerdings finden auch Salze von Säuren oder
Basen, welche nicht physiologisch verträglich sind, Verwendung, zum
Beispiel bei der Präparation
oder Reinigung einer physiologisch verträglichen Verbindung. Alle Salze,
ob von einer physiologisch verträglichen
Säure oder
Base abgeleitet oder nicht, sind innerhalb des Umfangs der vorliegenden
Erfindung.
-
Kombinationen
von 141W94, Zidovudin und 3TC oder ein physiologisch verträgliches
Salz, Ether, Ester oder ein Salz eines derartigen Esters von einem
davon oder Solvate von einem davon, wobei das Verhältnis im
Bereich von 141 W94 : Zidovudin : 3TC im Bereich von 1 bis 20 :
1 bis 20 : 1 bis 10 nach Gewicht liegt, können hier nachstehend als erfindungsgemäße Kombinationen
bezeichnet werden.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt überdies
erfindungsgemäße Kombinationen
zur Verwendung in der Therapie bereit, insbesondere bei der Behandlung
und/oder Prophylaxe einer HIV-Infektion,
einschließlich
Infektionen mit HIV-Mutanten, welche eine Resistenz für Nucleosid- Inhibitoren tragen,
insbesondere für
Zidovudin, 3TC, FTC, ddI, ddC oder D4T oder Kombinationen davon
und für
Non-Nucleosid-Inhibitoren, wie zum Beispiel Nevirapin (BI-RG-587), Lovirid
(α-APA)
und Delavridin (BHAP). Überdies
sind die erfindungsgemäßen Kombinationen
besonders für
die Behandlung von AIDS und damit in Verbindung stehenden klinischen
Zuständen,
wie zum Beispiel AIDS-related-Complex (ARC), progressive generalisierte
Lymphadenopathie (PGL), Kaposi-Sarkom, thrombocytopenische Purpura,
mit AIDS zusammenhängende
neurologische Zustände,
wie zum Beispiel AIDS-Demenz-Komplex,
multiple Sklerose oder tropische Paraparese, und auch für die Behandlung
von Anti-HIV-Antikörper
positiven und HIV-positiven Zuständen
nützlich,
einschließlich
derartiger Zustände
bei asymptomatischen Patienten.
-
Bezugnahme
hierin auf eine Behandlung dehnt sich auf die Prophylaxe ebenso
wie die Behandlung von etablierten Infektionen oder Symptomen aus.
-
Es
ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Kombination gleichzeitig
entweder in der selben oder in einer unterschiedlichen pharmazeutischen
Formulierung oder aufeinanderfolgend verabreicht werden können. Falls
eine aufeinanderfolgende Verabreichung vorliegt, sollte die Verzögerung beim
Verabreichen des zweiten und dritten Wirkstoffs nicht derartig sein,
dass der Vorteil eines synergistischen therapeutischen Effekts der Kombinationen
der Wirkstoffe verloren geht. Es ist selbstverständlich, dass 141 W94, Zidovudin
und 3TC oder ein physiologisch verträgliches Salz, Ether, Ester
oder ein Salz eines derartigen Esters von einem davon oder Solvate
von einem davon, welche entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend
vorgelegt werden, einzeln oder mehrfach oder in einer der Kombinationen
davon verabreicht werden kann. 141 W94, Zidovudin und 3TC werden
vorzugsweise gleichzeitig oder aufeinanderfolgend in getrennten
pharmazeutischen Formulierungen, am meisten bevorzugt gleichzeitig,
verabreicht.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung von 141 W94 bei
der Herstellung eines Medikaments für die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende
Verabreichung mit Zidovudin und 3TC bereit, bzw. für die Behandlung
und/oder Prophylaxe von HIV-Infektionen und assoziierten klinischen
Zuständen,
welche hierin vorstehend beschrieben wurden, bereit. Es ist ersichtlich,
dass 141W94, Zidovudin oder 3TC oder eine der Kombinationen davon
bei der Herstellung des vorstehenden Medikaments verwendet werden
kann.
-
Gemäß der Erfindung
werden die synergistischen Effekte der Kombination von 141W94, Zidovudin und
3TC oder ein physiologisch verträgliches
Salz, Ether, Ester oder ein Salz eines derartigen Esters von einem
davon oder Solvate von einem davon über einen Verhältnis von
zum Beispiel 1 bis 20 : 1 bis 20 : 1 bis 10 (nach Gewicht), vorzugsweise
1 bis 10 : 1 bis 10 : 1 bis 5 (nach Gewicht), insbesondere 1 bis
3 : 1 bis 3 : 1 bis 2 (nach Gewicht) beobachtet. Geeignete Verhältnisse
der aktiven Komponenten schließen
8 : 1 : 2, 7 : 1 : 2, 6 : 1 : 2 und 3 : 1 : 2 für 141 W94 : Zidovudin : 3TC
ein.
-
Zweckmäßigerweise
wird jede Verbindung in der Kombination in einer Menge angewendet
werden, bei der sie eine antivirale Aktivität zeigt, wenn sie alleine verwendet
wird, wobei das Verhältnis
von 141 W94 : Zidovudin : 3TC im Bereich von 1 bis 20 : 1 bis 20
: 1 bis 10 nach Gewicht liegt.
-
Die
Menge einer Kombination aus 141 W94, Zidovudin und 3TC, die erforderlich
ist, um wirksam als ein Anti-HIV-Mittel zu sein, wird natürlich variieren
und liegt letztlich im Ermessen des Arztes. Die Faktoren, welche
berücksichtigt
werden müssen,
schließen
den Verabreichungsweg und die Art der Formulierung, das Körpergewicht
des Lebewesens, das Alter und den allgemeinen Zustand und die Art
und den Schweregrad der Erkrankung, welche behandelt werden soll,
ein.
-
Im
Allgemeinen kann eine geeignete Dosis von 141W94 für die Verabreichung
an einen Menschen im Bereich von 5 bis 100 mg pro kg Körpergewicht
pro Tag, vorteilhafterweise im Bereich von 8 bis 70 mg pro kg Körpergewicht
pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 8 bis 50 mg pro kg Körpergewicht
pro Tag liegen.
-
Eine
geeignete Dosis von Zidovudin wird im Bereich von 3 bis 120 mg pro
kg Körpergewicht
des Empfängers
pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 6 bis 90 mg pro kg Körpergewicht
pro Tag und am meisten bevorzugt im Bereich von 10 bis 30 mg pro
kg Körpergewicht
pro Tag liegen.
-
Für 3TC wird
eine geeignete tägliche
Dosis im Bereich von etwa 0,3 bis etwa 60 mg pro kg Körpergewicht
des Empfängers
pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 0,75 bis 35 mg pro kg Körpergewicht
pro Tag, am meisten bevorzugt im Bereich von 1,5 bis 20 mg pro kg
Körpergewicht
pro Tag, wie zum Beispiel 1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegen.
-
Wenn
nicht anders angegeben, werden alle Gewichte für die Wirkstoffe für den Arzneistoff
an sich berechnet. Im Fall eines physiologisch verträglichen
Salzes, Ethers, Esters oder eines Salzes eines derartigen Esters
oder von Solvaten von einem von 141W94, Zidovudin oder 3TC würden die
Zahlen dementsprechend ansteigen. Die gewünschte Dosis wird vorzugsweise
als eine, zwei, drei, vier, fünf
sechs oder mehr Subdosen, welche in geeigneten Intervallen über den
ganzen Tag verabreicht werden, vorgelegt. Diese Subdosen können in
Einzeldosen verabreicht werden, welche zum Beispiel von 1 bis 1500
mg, vorzugsweise von 5 bis 1000 mg, am meisten bevorzugt von 10
bis 700 mg des Wirkstoffs pro Einzeldosis enthalten. In einer anderen
Ausführungsform
kann die Dosis, falls der Zustand des Empfängers dies erfordert, als eine
kontinuierliche Infusion verabreicht werden.
-
Die
Komponenten der Kombination, welche als Wirkstoffe bezeichnet werden,
können
für die
Therapie bei einem Lebewesen, d. h. einem Säuger, einschließlich eines
Menschen, auf eine herkömmliche
Weise verabreicht werden.
-
Während es
für die
Wirkstoffe der zu verabreichenden Kombination möglich ist, als die rohe Chemikalie
verabreicht zu werden, wird bevorzugt, sie als eine pharmazeutische
Formulierung vorzulegen. Erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierungen
umfassen eine erfindungsgemäße Kombination
zusammen mit einer oder mehreren pharmazeutisch verträglichen
Trägern
oder Exzipienten und gegebenenfalls anderen therapeutischen Mitteln.
Der (die) Träger
müssen
in dem Sinn verträglich
sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formel kompatibel
sind und nicht schädlich
für den
Empfänger
davon sind. Wenn die einzelnenen Komponenten der Kombination getrennt
verabreicht werden, werden sie im Allgemeinen als eine pharmazeutische
Formulierung vorgelegt. Die hierin nachstehenden Bezugnahmen auf
Formulierungen bezeichnen, wenn es nicht anders angegeben wird,
Formulierungen, welche entweder die Kombination oder eine Komponente
davon enthalten.
-
Eine
Kombination aus 141W94, Zidovudin und 3TC oder eines physiologisch
verträglichen
Salzes, Ethers, Esters oder eines Salzes eines derartigen Esters
von einem davon oder von Solvaten von einem davon können zweckmäßigerweise
in einer pharmazeutischen Formulierung in einer einheitlichen Darreichungsform vorgelegt
werden. Eine zweckmäßige einheitliche
Darreichungsform enthält
die Wirkstoffe in Mengen von jeweils 10 mg bis 3 g, wie zum Beispiel
jeweils 50 mg bis 3 g, zum Beispiel 100 mg bis 2 g.
-
Es
ist auch möglich,
jede beliebigen zwei der Wirkstoffe in einer einheitlichen Darreichungsform
für die gleichzeitige
oder aufeinanderfolgende Verabreichung mit dem dritten Wirkstoff
zu kombinieren, zum Beispiel kann eine typische einheitliche Darreichungsform
jeweils 50 mg bis 3 g von 141 W94 und Zidovudin, vorzugsweise jeweils 100
mg bis 2 g von 141 W94 und Zidovudin oder jeweils 50 mg bis 3 g
von 141 W94 und 3TC, vorzugsweise jeweils 100 mg bis 2 g von 141
W94 und 3TC enthalten.
-
Als
ein anderes Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine einheitliche
Darreichungsform vorgelegt, umfassend mindestens zwei Wirkstoffe,
ausgewählt
aus 141 W94, Zidovudin und 3TC oder ein physiologisch verträgliches
Salz, Ether, Ester oder ein Salz eines derartigen Esters von einem
davon oder Solvate von einem davon und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
davon.
-
Es
ist ersichtlich, dass die Verabreichung von zwei aktiven Komponenten,
ausgewählt
aus 141 W94, Zidovudin, und 3TC, ein essentieller Teil der Erfindung
ist, vorzugsweise als ein Auftakt zum verbleibenden dritten Wirkstoff,
welcher verabreicht wird. Die Kombinationen von 141W94 und Zidovudin,
141W94 und 3TC werden bevorzugt, insbesondere die Kombination von
141 W94 und Zidovudin.
-
Zusätzlich haben
wir gefunden, dass, falls die vorstehend beschriebenen Komponenten
kombiniert werden, ein synergistischer Effekt gefunden wird.
-
Als
noch ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination,
umfassend zwei Verbindungen, ausgewählt aus 141 W94, Zidovudin
und 3TC, mit der Maßgabe,
dass die zwei Verbindungen nicht Zidovudin und 3TC sind, vorgelegt.
Vorzugsweise wird die Kombination gleichzeitig oder aufeinanderfolgend
mit der dritten verbleibenden Verbindung verabreicht.
-
Pharmazeutische
Formulierungen werden dem Patienten oft in „Patientenpackungen" verschrieben, welche
das gesamte Therapieregime in einer einzigen Packung enthält, gewöhnlich in
einer Blisterpackung. Patientenpackungen haben insofern einen Vorteil
gegenüber
traditionellen Verschreibungen, wo ein Pharmazeut den Bedarf für den Patienten
eines Pharmazeutikums aus einer Bulklieferung abteilt, dass der
Patient immer Zugang zur Packungsbeilage in der Patientenpackung
hat, welche normalerweise bei traditionellen Verschreibungen fehlt.
Es hat sich gezeigt, dass die Aufnahme einer Packungsbeilage die
Befolgung der Anweisungen des Arztes durch den Patienten verbessert.
-
Formulierungen
schließen
jene eine, welche für
eine orale, rectale, nasale, topische (einschließlich transdermaler, buccaler
und sublingualer), vaginale oder parenterale (einschließlich subcutaner,
intramuskulärer,
intravenöser
und intradermaler) Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen
können
zweckmäßigerweise
als Einzeldosen vorgelegt werden und können durch jedes, im Fachgebiet
der Pharmazie gut bekanntes Verfahren hergestellt werden. Derartige
Verfahren bedeuten ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung
und schließen
den Schritt des in Assoziation Bringens der Wirkstoffe mit dem Träger ein,
welcher ein oder mehrere Hilfsstoffe ausmacht. Im Allgemeinen werden
die Formulierungen hergestellt, indem die Wirkstoffe gleichmäßig und
eng mit flüssigen
Trägern
oder mit fein verteilten festen Trägern oder beidem in Assoziation
gebracht werden, und dann, falls notwendig, Formen des Produkts.
-
Formulierungen
der vorliegenden Erfindung, welche für die orale Verabreichung geeignet
sind, können als
getrennte Einheiten, wie zum Beispiel Kapseln, Kapletten, Oblatenkapseln
oder Tabletten, wobei jede eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs
enthält;
als Pulver oder Granulatkörner;
als eine Lösung
oder eine Suspension in einer wässrigen
oder nichtwässrigen
Flüssigkeit;
oder als eine flüssige Öl-in-Wasser
Emulsion oder eine flüssige
Wasser-in-Öl
Emulsion vorgelegt werden. Der Wirkstoff kann auch als ein Bolus,
ein Electuarium oder eine Paste vorgelegt werden.
-
Eine
Tablette kann durch Verdichtung oder Formen erzeugt werden, gegebenenfalls
mit einem oder mehreren Hilfsstoffen. Preßtabletten können durch
Verdichtung der Wirkstoffe in frei fließender Form, wie zum Beispiel
einem Pulver oder Granulatkörnern,
welche gegebenenfalls mit einem Bindemittel (z. B. Povidon, Gelatine,
Hydroxypropylmethylcellulose), einem Gleitmittel, einem inerten
Verdünnungsmittel,
einem Konservierungsmittel, einem Sprengmittel (z. B. Natriumstärkeglycolat,
vernetztes Povidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose), einem
oberflächenaktiven
oder Dispersionsmittel gemischt sind, in einer geeigneten Maschine
hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemisches
aus gepulverten Verbindungen, welche mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel
angefeuchtet wurden, in einer geeigneten Maschine erzeugt werden.
Die Tabletten können
gegebenenfalls überzogen
oder gekerbt werden, sie können
unter Verwendung von zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose in
variierenden Proportionen, um das gewünschte Freisetzungsprofil bereitzustellen,
so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung
der Wirkstoffe darin bereitstellen. Tabletten können gegebenenfalls mit einem
magensaftresistenten Überzug
bereitgestellt werden, um die Freisetzung in Teilen des Darms abweichend
vom Magen bereitzustellen.
-
Formulierungen,
welche für
die topische Verabreichung im Mund geeignet sind, schließen Lutschtabletten,
umfassend die Wirkstoffe auf einer aromatisierten Basis, gewöhnlich Saccharose
und Gummi arabicum oder Tragantgummi; Pastillen, umfassend den Wirkstoff
auf einer inerten Basis, wie zum Beispiel Gelatine und Glycerin,
oder Saccharose und Gummi arabicum; und Mundwasser, umfassend den
Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen
Träger,
ein. Formulierungen für
die rectale Verabreichung können
als ein Zäpfchen
mit einer geeigneten Basis, umfassend zum Beispiel Kakaobutter oder
ein Salicylat, vorgelegt werden.
-
Topische
Verabreichung kann auch mittels einer transdermalen iontophoretischen
Vorrichtung sein.
-
Formulierungen,
welche für
eine vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Vaginalzäpfchen, Tampons,
Cremes, Gele, Pasten, Schäume
oder als Sprayformulierungen vorgelegt werden, welche zusätzlich zum
Wirkstoff derartige Träger,
wie sie im Fachgebiet als geeignet bekannt sind, enthalten.
-
Pharmazeutische
Formulierungen, welche für
die rectale Verabreichung geeignet sind, wobei der Träger ein
Feststoff ist, werden am meisten bevorzugt als Zäpfchen mit Einzeldosis vorgelegt.
Geeignete Träger schließen Kakaobutter
und andere im Fachgebiet herkömmlich
verwendete Materialien ein. Die Zäpfchen können zweckmäßigerweise durch Beimengung
der aktiven Kombination zu dem(n) erweichten oder geschmolzenen
Träger(n)
gebildet werden, gefolgt von Abkühlen
und Formgeben in (Gieß)formen.
-
Formulierungen,
welche für
die parenterale Verabreichung geeignet sind, schließen wässrige und nicht
wässrige
isotonische sterile Injektionslösungen,
welche Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Substanzen,
welche die Formulierung mit dem Blut des bestimmungsgemäßen Empfängers isotonisch
machen, enthalten; und wässrige
und nicht wässrige
sterile Suspensionen, welche suspendierende Stoffe und Verdickungsmittel
enthalten; und Liposomen oder andere mikropartikuläre Systeme,
welche so gestaltet sind, dass sie die Verbindung auf die Blutkomponenten
oder auf ein oder mehrere Organe abzielt, ein. Die Formulierungen
können
in verschlossenen Einzeldosis oder Mehrdosenbehältern, zum Beispiel Ampullen
und Fläschchen,
vorgelegt werden und können
in einem gefriergetrockneten (lyophiliserten) Zustand aufbewahrt werden,
was nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, zum Beispiel Wasser zur
Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete
Injektionslösungen
und Suspensionen können
aus sterilen Pulvern, Granulatkörnern
und Tabletten von der zuvor beschriebenen An hergestellt werden.
Bevorzugte Formulierungen von Einzeldosen sind jene, welche eine
tägliche
Dosis oder eine tägliche
Subdosis des Wirkstoffs, so wie hierin vorstehend vorgetragen oder
einen geeigneten Bruchteil davon, enthalten.
-
Es
sollte selbstverständlich
sein, dass zusätzlich
zu Inhaltsstoffen, welche vorstehend besonders erwähnt wurden,
die erfindungsgemäßen Formulierungen
andere Stoffe einschließen
können,
welche im Fachgebiet üblich
sind, wobei der Typ der fraglichen Formulierung berücksichtigt
wird, zum Beispiel können
jene, welche für
eine orale Verabreichung geeignet sind, derartige weitere Stoffe
enthalten, wie zum Beispiel Süßungsmittel,
Verdickungsmittel, und Aromastoffe.
-
Die
Verbindungen der erfindungsgemäßen Kombination
können
auf eine herkömmliche
Weise erhalten werden. Zidovudin kann zum Beispiel, wie in U.S.
Patent 4,724,232 beschrieben wird, hergestellt werden, was hierin
durch Bezugnahme einbezogen wird. Zidovudin kann auch von Aldrich
Chemical Co., Milwaukee, WI 53233, USA, erhalten werden.
-
141
W94 kann hergestellt werden, wie in WO 94/05639 offenbart wird,
was hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird.
-
Verfahren
für die
Herstellung von 3TC werden unter anderem in den Internationalen
Patentanmeldungen Nr. WO91/17159, WO92/20669 und WO95/29174 beschrieben,
welche hierin durch Bezugnahme aufgenommen werden.
-
Die
folgenden Beispiele sind nur für
die Veranschaulichung gedacht und sind nicht dazu gedacht, den Umfang
der Erfindung auf irgendeine Weise einzuschränken. „Wirkstoff bezeichnet 141
W94, Zidovudin, 3TC oder Mehrfache davon oder physiologisch funktionelles
Derivat von einem der vorstehend erwähnten Verbindungen.
-
Beispiel 1. Tablettenformulierung
-
Die
folgenden Formulierungen A, B und C werden durch Feuchtgranulierung
der Inhaltstoffe mit einer Lösung
aus Povidon, gefolgt von Zugabe von Magnesiumstearat und Verdichtung
hergestellt.
-
Formulierung
A
| | mg/Tablette |
| Wirkstoff | 250 |
| Lactose
B. P. | 210 |
| Povidon
B. P. | 15 |
| Natriumstärkeglycolat | 20 |
| Magnesiumstearat | 5 |
| | 500 |
-
Formulierung
B
| | mg/Tablette |
| Wirkstoff | 250 |
| Lactose
B. P. | 150 |
| Avicel
PH 101 | 60 |
| Povidon
B. P. | 15 |
| Natriumstärkeglycolat | 20 |
| Magnesiumstearat | 5 |
| | 500 |
-
Formulierung
C
| | mg/Tablette |
| Wirkstoff | 250 |
| Lactose
B. P. | 200 |
| Stärke | 50 |
| Povidon | 5 |
| Magnesiumstearat | 4 |
| | 359 |
-
Die
folgenden Formulierungen D und E werden durch Direktverpressung
der vermischten Inhaltsstoffe hergestellt. Die Lactose in Formulierung
E ist vom Direktverpressungstyp (Dairy Crest-„Zeparox")
-
Formulierung
D
| | mg/Tablette |
| Wirkstoff | 250 |
| Vorgelatierte
Stärke
NF 15 | 150 |
| | 400 |
-
Formulierung
E
| | mg/Tablette |
| Wirkstoff | 250 |
| Lactose
B. P. | 150 |
| Avicel | 100 |
| | 500 |
-
Formulierung
F (Formulierung mit kontrollierter Freisetzung) Diese Formulierung
wird durch Feuchtgranulierung der Inhaltsstoffe mit einer Lösung aus
Povidon, gefolgt von der Zugabe von Magnesiumstearat und Verdichtung
hergestellt.
| | mg/Tablette |
| Wirkstoff | 500 |
| Hydroxypropylmethylcellulose
(Methocel K4M Premium) | 112 |
| Lactose
B. P. | 53 |
| Povidon
B. P. | 28 |
| Magnesiumstearat | 7 |
| | 700 |
-
Die
Freisetzung des Arzneistoffes findet in einem Zeitraum von etwa
6–8 Stunden
statt und ist nach 12 Stunden vollständig.
-
Beispiel 2. Kapselformulierungen
-
Formulierung A
-
Eine
Kapselformulierung wird durch Vermischen der Inhaltsstoffe von Formulierung
D im vorstehenden Beispiel 1 und Füllen in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel
hergestellt. Formulierung B (nachstehend) wird auf gleichartige
Weise hergestellt.
-
Formulierung
B
| | mg/Kapsel |
| Wirkstoff | 250 |
| Lactose
B. P. | 143 |
| Natriumstärkeglycolat | 25 |
| Magnesiumstearat | 2 |
| | 420 |
-
Formulierung
C
| | mg/Kapsel |
| Wirkstoff | 250 |
| Macrogel
4000 B. P. | 350 |
| | 600 |
-
Kapseln
der Formulierung C werden durch Schmelzen von Macrogel 4000 B. P.,
dem Dispergieren des Wirkstoffes in der Schmelze und Füllen der
Schmelze in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel hergestellt.
-
Formulierung
D
| | mg/Kapsel |
| Wirkstoff | 250 |
| Lecithin | 100 |
| Erdnussöl | 100 |
| | 450 |
-
Kapseln
der Formulierung D werden durch Dispergieren des Wirkstoffes in
Lecithin und Erdnussöl
und Füllen
der Dispersion in weiche elastische Gelatinekapsel hergestellt.
-
Formulierung
E
| | mg/Kapsel |
| Wirkstoff | 150,0 |
| Vitamin
E TPGS | 400,0 |
| Polyethylenglycol
400 NF | 200,5 |
| Propylenglycol
USP | 39,5 |
-
Vier
(4) Kilogramm (kg) Vitamin E TPGS (von Eastman Chemical Co. erhalten)
wurden bei 50°C
erhitzt, bis es sich verflüssigte.
Zum verflüssigten
Vitamin E TPGS wurden 2,005 kg Polyethylenglycol 400 (PEG 400) (wenig
Aldehyd, < 10 ppm,
von Union Carbide oder Dow Chemical Co. erhalten), welches auf 50°C erhitzt war,
zugegeben und gemischt, bis sich eine homogene Lösung bildete. Die so erhaltene
Lösung
wurde auf 65°C
erhitzt. 1,5 kg des Wirkstoffes wurde in der verflüssigten
Lösung
aus Vitamin E TPGS und PEG 400 gelöst. 0,395 kg Propylenglycol
bei Raumtemperatur wurde zugegeben und gemischt, bis sich eine homogene Lösung bildete.
Die Lösung
wurde auf 28–35°C gekühlt. Die
Lösung
wurde dann entgast. Das Gemisch wurde vorzugsweise bei 28–35°C in weiße, opake
Weichgelatinekapseln der Größe 12 oblong
mit einem Füllgewicht, das
150 mg der Verbindung, welche frei von flüchtigen Bestandteilen ist,
entspricht, unter Verwendung einer Kapselfillmaschine verkapselt.
Die Kapselhüllen
wurden auf eine konstante Füllfeuchtigkeit
von 3–6%
Wasser und eine Härte
der Hülle
von 7–10
Newton getrocknet, und in einen geeigneten Behälter gefüllt.
-
Formulierung F (Kapsel
mit kontrollierter Freisetzung)
-
Die
folgende Kapselformulierung mit kontrollierter Freisetzung wird
durch Extrusion der Inhaltsstoffe a, b und c unter Verwendung eines
Extruders, gefolgt von Spheronisierung des Extrudats und Trocknen
hergestellt. Die getrockneten Pellets werden dann mit einer Freisetzungs-kontrollierenden
Membran (d) überzogen
und in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel gefüllt.
| | mg/Kapsel |
| (a)
Wirkstoff | 250 |
| (b)
mikrokristalline Cellulose | 125 |
| (c)
Lactose B. P. | 125 |
| (d)
Ethylcellulose | 13 |
| | 513 |
-
Beispiel 3: Injizierbare
Formulierung
-
Formulierung
A
| | mg |
| Wirkstoff | 200 |
| 0,1
M Salzsäurelösung oder
0,1 M Natriumhydroxidlösung
q. s. auf einen pH-Wert von | 4,0
bis 7,0 |
| steriles
Wasser q. s. auf | 10
ml |
-
Der
Wirkstoff wird im Großteil
des Wassers (35°–40°C) gelöst, und
der pH-Wert mit Salzsäure
oder Natriumhydroxid zwischen 4,0 und 7,0, wie geeignet, eingestellt.
Die Charge wird dann mit Wasser auf das Volumen aufgefüllt und
durch ein steriles Mikroporenfilter in ein steriles 10 ml Braunglasfläschchen
(Typ 1) filtriert und mit sterilen Verschlüssen und Abdichtungen verschlossen.
-
Formulierung
B
| Wirkstoff | 125
mg |
| Steriler,
pyrogenfreier Phosphatpuffer, pH 7, q. s. auf | 25
ml |
-
Beispiel
4: Intramuskuläre
Intramuskuläre
Injektion
| Wirkstoff | 200
mg |
| Benzylalkohol | 0,10
g |
| Glycofurol
75 | 1,45
g |
| Wasser
zur Injektion q. s. auf | 3,00
ml |
-
Der
Wirkstoff wird im Glycofurol gelöst.
Der Benzylalkohol wird dann zugegeben und gelöst, und Wasser wird auf 3 ml
zugegeben. Das Gemisch wird dann durch einen sterilen Mikroporenfilter
filtriert und in sterile 3 ml Braunglasfläschchen (Typ 1) verschlossen.
-
Beispiel
5: Sirup
| Wirkstoff | 250
mg |
| Sorbitlösung | 1,50
g |
| Glycerin | 2,00
g |
| Natriumbenzoat | 0,005
g |
| Geschmack,
Pfirsich 17.42.3169 | 0,0125
ml |
| Gereinigtes
Wasser q. s. auf | 5,00
ml |
-
Der
Wirkstoff wird in einem Gemisch des Glycerins und dem Großteil des
gereinigten Wassers gelöst. Eine
wässrige
Lösung
des Natriumbenzoats wird dann zur Lösung gegeben, gefolgt von der
Zugabe der Sorbitlösung
und letztendlich des Geschmacks. Das Volumen wird mit gereinigtem
Wasser aufgefüllt
und gut gemischt.
-
Beispiel
6: Zäpfchen
| | mg/Kapselzäpfchen |
| Wirkstoff | 250 |
| Hartes
Fett, B. P. (Witepsol H15-Dynamit Nobel) | 1770 |
| | 2020 |
-
Ein
Fünftel
des Witepsol H15 wird in einem Kessel mit Dampfmantel bei maximal
45°C geschmolzen. Der
Wirkstoff wird durch ein 200 μm
Sieb gesiebt und zu der geschmolzenen Basis unter Mischen unter
Verwendung einer Silverson-Maschine, welche mit einem Schneidekopf
ausgerüstet
ist, zugeben, bis eine weiche Dispersion erhalten wird. Bei Halten
des Gemisches bei 45°C
wird das restliche Witepsol H15 der Suspension zugegeben und gerührt, um
eine homogene Mischung sicherzustellen. Die gesamte Suspension wird
durch ein 250 μm
Edelstahlfilter passiert und man ließ sie unter kontinuierlichem
Rühren
auf 45°C
abkühlen.
Bei einer Temperatur von 38°C
bis 40°C
wurde 2,02 g des Gemisches in geeignete, 2 ml Plastikformen gefüllt. Man
ließ die
Zäpfchen
auf Raumtemperatur abkühlen.
-
Beispiel
7: Vaginalzäpfchen
| | mg/Vaginalzäpfchen |
| Wirkstoff | 250 |
| Dextrose-Anhydrat | 380 |
| Kartoffelstärke | 363 |
| Magnesiumstearat | 7 |
| | 1000 |
-
Die
vorstehenden Inhaltsstoffe werden direkt gemischt und Vaginalzäpfchen werden
durch Direktverpressung des so erhaltenen Gemisches hergestellt.
-
Biologische Testergebnisse
-
Höchst- und Tiefst-Plasmawerte
-
Die
in dieser Studie in mikromolaren Konzentrationen verwendeten Höchst- und
Tiefswerte stammten von klinisch bestimmten Höchst- und Tiefst-Plasmawerten.
Von diesen sollten die tatsächlichen
Höchst-
und Tiefst-Plasmawerte bei Verwendung von therapeutischen Dosen
von jedem Arzneistoff als einen Einzelstoff, welche bei Patienten
erhalten werden, reflektieren.
-
Antivirale
Aktivität
Allein oder in Kombination
-
Anti-HIV-Test.
Die mit dem T-Zellen lymphotrophen Virus-Typ-1 transformierte menschliche
Zelllinie MT4 wurde gezüchtet
und mit HIV-1 Stamm 3B oder Stamm MN (Advanced Biotechnologies Inc.,
Columbia, Maryland) bei der 10-fachen Menge, welche notwendig ist,
eine 50% Verringerung des MT4 Zellwachstums zu verursachen (10 × TCID50 2 × 104 Plaque-bildende Einheiten/Zelle) infiziert,
wenn nicht anders angegeben. Pseudoinfizierte Zellen wurden auch
hergestellt.
-
Nach
einer einstündigen
Inkubation wurden die Zellen auf Platten mit 96 Vertiefungen pipettiert
bei 12 × 104 Zellen/Vertiefung. Die Vertiefungen enthielten
verschiedene Konzentrationen von Zidovudin und Höchst- oder Tiefst-Plasmawerte
von 141W94 und 3TC. Die infizierten T-Lymphoblastoidzellen wurden
5 Tage lang inkubiert, um die HIV-1-vermittelte Wachstumsinhibierung zu
erlauben. Die Platten wurden dann mit 28 μl von 5% Nonidet P-40 (Sigma)
in Phosphatgepufferter Salzlösung
(PBS) und 60 μl
Proben wurden in Platten mit 96 Vertiefungen mit Filterboden (Idexx
Corp.) übertragen.
Die Platten wurden in ein automatisches Testinstrument (Idexx Screen
Machine) gestellt, welches zu jeder Vertiefung Propidiumiodid gab,
eine Serie von Waschungen durchführte
und die so erhaltene Fluoreszenz (E) bestimmte. Es wurde gezeigt,
dass die Fluoreszenz direkt mit der Zellzahl korreliert, was die
Quantifizierung des HIV-1- vermittelten cytopathischen Effekts (CPE)
erlaubt. Von uninfizierten Zellen wurde bestimmt, dass sie 0% CPE
aufweisen und von infizierten unbehandelten Zellen wurde bestimmt,
dass sie 100% CPE aufweisen. Die prozentuelle Inhibierung des HIV-1-vermittelten CPE's und IC95s
(inhibitorische Konzentration von 95%) wurden bestimmt.
-
1 zeigt graphisch die Ergebnisse
der Kombination von 141 W94, Zidovudin und 3TC verglichen mit 141
W94, Zidovudin oder 3TC allein.