CN1906196A - 具有hiv和hcv抗病毒活性的4'-取代的卡波韦-和阿巴卡韦-衍生物以及相关化合物 - Google Patents
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- C07H19/16—Purine radicals
Abstract
本申请涉及具有抵抗传染性病毒活性的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物。因此,在一个实施方案中,本发明提供了本发明的化合物,它是式I的化合物:(I),其中:B是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-脱氮腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮-8-氮杂鸟嘌呤、7-脱氮-8-氮杂腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、次黄嘌呤、假尿嘧啶核苷、假胞嘧啶、假异胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、2-硫嘧啶、6-硫鸟嘌呤、4-硫胸腺嘧啶、4-硫尿嘧啶、O6-甲基鸟嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5,6-二氢胸腺嘧啶、5,6-二氢尿嘧啶、4-甲基吲哚、三唑、或吡唑并[3,4-d]嘧啶;并且B任选被一个或多个烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基或卤素取代;以及R1是烷基、烯基、炔基、氰基、叠氮基或氟代甲基。
Description
发明的优先权
根据35U.S.C.§119(e),本申请请求享有2003年12月22日提交的美国临时专利申请序列第60/532,256号的优先权的利益。该临时申请全部引入本文以作参考。
发明领域
本发明一般地涉及具有抗病毒活性的4′-取代的核苷衍生物。
发明背景
卡波韦(EP 00,434,450和EP 00,349,242)连同阿巴卡韦一起是公知的抗-HIV碳环核苷类。阿巴卡韦是迄今为止开发的最有效的核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)。短期阿巴卡韦单一疗法之后观察到病毒负载量平均减少超过1.4log10 RNA拷贝/ml。
卡波韦 阿巴卡韦
双脱氧核苷酸应用例如双脱氧胞苷(ddC)和二脱氢双脱氧胸苷(d4T)的应用受到伴随的疼痛性感觉运动外周神经病的限制。在某些情况下,双脱氧肌苷也具有此并发症并导致急性胰腺炎和肝脏毒性(Maag,H.等人,J.Med.Chem.,1992,35,1440)。然而,关于此类化合物的另一个担忧是,经历用核苷治疗的患者已经出现了HIV抗性株。例如,也显示ddI-抗性株对ddC耐受。在另一项研究中,对AZT耐受的临床HIV分离物显示了对d4T的显著耐药性。因此似乎在这一类型的相似核苷结构中某些交叉耐受性是不可避免的。因此,对于设计任何新核苷药物的一个重要标准是与当前的双脱氧核苷家族有明显不同的结构。
已经报道在核苷的4′位取代产生了有效的抗HIV-1的抗病毒活性,如4′-叠氮-2′-脱氧胸苷(4′-AZT)所证明的(Maag,H.等人,J.Med.Chem.,1992,35,1440)。除此之外,还显示了4′-乙炔基核苷类似物有效抵抗广谱HIV病毒,特别是抵抗HIV-1M184v和HIV-1M184I(Kodama,E.I.等人,Antimicrob.Agents Chemother.,2001,1539)。最近,Haraguchi等人报道了4′-取代的d4T类似物的制备。他们证实,与以前的报道相反,3′-羟基对于4′-取代的核苷类具有抗HIV活性不是必需的(Haraguchi,K.等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003,13,3775)。
目前对于具有独特结构特征的治疗性抗病毒剂存在着需求。此外,对于具有下述改进的药理学性质的抗病毒剂也存在需求,例如具有提高的抗病毒活性和药物动力学性质的药物,包括提高的口服生物利用度、更大的效价和延长的体内有效半衰期。
发明概述
本发明涉及具有抗传染性病毒的活性的化合物。因此,在一个实施方案中,本发明提供了本发明的化合物,它是式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物:
其中:
B是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-脱氮腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮-8-氮杂鸟嘌呤、7-脱氮-8-氮杂腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、次黄嘌呤、假尿嘧啶核苷、假胞嘧啶、假异胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、2-硫嘧啶、6-硫鸟嘌呤、4-硫胸腺嘧啶、4-硫尿嘧啶、O6-甲基鸟嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5,6-二氢胸腺嘧啶、5,6-二氢尿嘧啶、4-甲基吲哚、三唑、或吡唑并[3,4-d]嘧啶;并且B任选被一个或多个烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基或卤素取代;并且
R1是烷基、烯基、炔基、氰基、叠氮基或氟代甲基。
在一个实施方案中,本发明还提供了药物组合物,它包含有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,和药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中,本发明还提供了药物组合物,它包含有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物;药学上可接受的赋形剂;和治疗有效量的另一种治疗剂。
在一个实施方案中,本发明还提供了药物组合物,包含有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物;药学上可接受的赋形剂;和治疗有效量的选自HIV抑制剂、抗感染剂和免疫调节剂的AIDS治疗剂。
在一个实施方案中,本发明还提供了药物组合物,它包含有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物;药学上可接受的赋形剂;和治疗有效量的HIV-蛋白酶抑制剂。
在一个实施方案中,本发明还提供了药物组合物,它包含有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物;药学上可接受的赋形剂;和治疗有效量的逆转录酶抑制剂。
在一个实施方案中,本发明还提供了药物组合物,它包含有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物;药学上可接受的赋形剂;和治疗有效量的非核苷类逆转录酶抑制剂。
在一个实施方案中,本发明还提供了药物组合物,它包含有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物;药学上可接受的赋形剂;和治疗有效量的HIV整合酶抑制剂。
在一个实施方案中,本发明还提供了抑制动物(例如哺乳动物)中病毒感染的方法,它包括给所述动物施用有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中,本发明还提供了治疗或预防动物中病毒感染的症状或效应的方法,它包括给所述动物施用有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中,本发明还提供了抑制动物中HCV感染的方法,它包括给所述动物施用有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中,本发明还提供了治疗或预防动物中HCV感染的症状或效应的方法,它包括给所述动物施用有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中,本发明还提供了抑制病毒酶的方法,它包括将怀疑包含病毒感染的细胞或组织的样品与式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。
在一个实施方案中,本发明还提供了抑制动物中RNA-依赖的RNA聚合酶的方法,它包括给所述动物施用有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中,本发明还提供了用于医学治疗(优选用于治疗动物中病毒感染)中的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中,本发明还提供了式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,在制备适用于抑制动物(例如哺乳动物)中病毒感染的药物中的用途。
在一个实施方案中,本发明还提供了式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,在制备适用于治疗或预防动物中病毒感染的症状或效应的药物中的用途。
在一个实施方案中,本发明还提供了式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,在制备适用于抑制动物中HCV感染药物中的用途。
在一个实施方案中,本发明还提供了式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备适用于治疗或预防被感染动物中HCV感染的症状或效应的药物中的用途。
在一个实施方案中,本发明还提供了式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,在制备适用于抑制动物中RNA-依赖的RNA聚合酶的药物中的用途。
在一个实施方案中,本发明还提供了制备药物组合物的方法,它包括将式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,和药学上可接受的赋形剂结合。
在一个实施方案中,本发明还提供了适用于制备本发明化合物的本文公开的方法和新的中间体。本发明的某些化合物对于制备本发明的其它化合物是有用的。
在一个实施方案中,本发明还提供了制备药物组合物的方法,它包括将式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,和药学上可接受的赋形剂结合。
典型权利要求的详细描述
现在将详细涉及本发明的某些权利要求,其实例在所附的结构和通式中举例说明。尽管将结合列举的权利要求来描述本发明,但可以理解的是,它们并不旨在将本发明限制为那些权利要求。相反,本发明旨在涵盖所有的可选择方案、修改方案和等同方案,它们可包含在如权利要求定义的本发明的范围之内。
定义
除非另外说明,本文使用的下列术语和短语具有下列含义:
当本文使用商品名时,申请人意欲独自包括商品名产品和商品名产品的活性药物成分。
本文使用的术语″前药″是指当给生物系统施用时,作为自发化学反应、酶催化化学反应、光解作用、和/或代谢化学反应的结果,产生药物物质即活性成分的任何化合物。因此,前药是治疗活性化合物的共价修饰类似物或潜在形式。
″保护基″是指掩盖或改变官能团性质或化合物整体性质的化合物的一部分。化学保护基和保护/脱保护策略是现有技术中公知的。参见例如,
Protective Groups in Organic Chemistry,Theodora W.Greene,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991。保护基经常用于掩盖某些官能团的反应性,以促进所需化学反应的效率,例如以按顺序或计划的方式形成和断裂化学键。化合物官能团的保护改变了除受保护官能团反应性之外的其它物理性质,例如极性、亲脂性(疏水性),和可以通过普通分析工具检测的其它性质。化学保护的中间体本身可以是生物活性的或无活性的。
受保护的化合物也可显示出改变的,和在某些情况下,最优化的体外和体内性质,例如通过细胞膜和抵抗酶降解或螯合作用。在该作用中,具有预期治疗作用的受保护化合物可被称作前药。保护基的另一功能是将母体药物转变为前药,由此,通过在体内转变前药而释放母体药物。因为活性前药可比母体药物吸收更有效,所以前药在体内比母体药物具有更大的效价。对于化学中间体,保护基在体外除去,对于前药来说,则在体内除去。对于化学中间体来说,脱保护后所得的产物例如醇类是生理学可接受的,这并不特别重要,尽管一般来说更希望产物是药理学无毒的。
凡是提到本发明的任何化合物,也包括提到了其生理学上可接受的盐。本发明化合物生理学上可接受的盐的实例包括衍生自适当的碱例如碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和NX4 +(其中X是C1-C4烷基)的盐。氢原子或氨基的生理学上可接受的盐包括有机羧酸盐,例如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖醛酸和琥珀酸的盐;有机磺酸,例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸的盐;和无机酸,例如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的盐。羟基化合物生理学上可接受的盐包括结合合适的阳离子,例如Na+和NX4 +(其中X独立选自H或C1-C4烷基)的所述化合物的阴离子。
为了医疗用途,本发明化合物活性成分的盐将是生理学可接受的,即它们将是衍生自生理学上可接受的酸或碱的盐。然而,不是生理学上可接受的酸或碱的盐也可用于,例如,制备或纯化生理学上可接受的化合物。所有的盐,不管是否衍生自生理学上可接受的酸或碱,都在本发明的范围内。
″烷基″是包含正链碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的C1-C18烃。实例是甲基(Me,-CH3)、乙基(Et,-CH2CH3)、1-丙基(
n-Pr,正丙基,-CH2CH2CH3)、2-丙基(
i-Pr,异丙基,-CH(CH3)2)、1-丁基(
n-Bu,正丁基,-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(
i-Bu,异丁基,-CH2CH(CH3)2),2-丁基(
s-Bu,仲丁基,-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(
t-Bu,叔丁基,-C(CH3)3)、1-戊基(
n-戊基,-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3))。
″烯基″是有至少一个不饱和位置,即碳-碳sp2双键的包含正链碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的C2-C18烃。实例包括但不限于,乙烯和乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、环戊烯基(-C5H7)、和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。
″炔基″是指有至少一个不饱和位置,即碳-碳sp三键的包含正链碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的C2-C18烃。实例包括但不限于,乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
″亚烷基″是指1-18个碳原子并具有两个单价原子团中心的饱和的、支链或直链或环状烃基,单价原子团中心衍生自从母体烷烃的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚烷基包括但不限于,亚甲基(-CH2-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)和1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
″亚烯基″是指2-18个碳原子并具有两个单价原子团中心的不饱和的、支链或直链或环状烃基,单价原子团中心衍生自从母体烯烃的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚烯基原子团包括但不限于,1,2-亚乙基(-CH=CH-)。
″亚炔基″是指2-18个碳原子并具有两个单价原子团中心的不饱和的、支链或直链或环状烃基,单价原子团中心衍生自从母体炔烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子。典型的亚炔基包括但不限于,乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)、和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
″芳基″指6-20个碳原子的单价芳香烃基,衍生自从母体芳环系的单个碳原子上除去1个氢原子。典型的芳基包括但不限于,衍生自苯、取代的苯、萘、蒽和联苯等的基团。
″芳基烷基″指无环烷基,其中,与碳原子,通常是末端碳原子或sp3碳原子相连的氢原子之一被芳基取代。典型的芳基烷基包括但不限于,苄基、2-苯乙烷-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙烷-1-基等。芳基烷基包含6到20个碳原子,例如芳基烷基的烷基部分,包括链烷基、烯基或炔基,是1到6个碳原子,芳基部分是5到14个碳原子。
″取代的烷基″、″取代的芳基″和″取代的芳基烷基″分别是指其中1个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基取代的烷基、芳基和芳基烷基。典型的取代基包括但不限于,-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、=NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、NC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)NRR-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2R、OS(=O)2OR、-S(=O)2NR、-S(=O)R、-OP(=O)O2RR、-P(=O)O2RR-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-C(=O)R、-C(=O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR、其中,各个X独立为卤素:F、Cl、Br或I;各个R独立为-H、烷基、芳基、杂环、保护基或前药部分。烯基、亚烯基和亚炔基也可相似地被取代。
本文使用的″杂环″包括,例如但不限于描述于下面的这些杂环:Paquette,Leo A.;
Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968),尤其是第1、3、4、6、7和9章;
The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs″(John Wiley & Sons,New York 1950至今),尤其是第13、14、16、19、和28卷;和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。在本发明一个特别的实施方案中,″杂环″包括本文定义的″碳环″,其中,1个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如O、N或S)取代。
杂环的实例包括,例如但不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫萘基、吲哚基、indolenyl、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色原烯基、呫吨基、phenoxathinyl、2H-吡咯基、异噻唑基、异唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、1,5-二氮杂萘基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、唑烷基、苯并三唑基、苯并异唑基、羟吲哚基、苯并唑啉基、isatinoyl和双四氢呋喃基:
例如但不限于,碳键合的杂环是键合在吡啶的2、3、4、5或6位,哒嗪的3、4、5或6位,嘧啶的2、4、5或6位,吡嗪的2、3、5或6位,呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran)、噻吩(thiophene)、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位,唑、咪唑或噻唑的2、4或5位,异唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位,氮丙啶的2或3位,吖丁啶的2、3或4位,喹啉的2、3、4、5、6、7或8位,或者异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更加典型的是,碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
例如但不限于,氮键合的杂环是键合在氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位,异吲哚或异二氢吲哚的2位,吗啉的4位,和咔唑或β-咔啉的9位。更加典型的是,氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-azetedyl、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
″碳环″是指饱和的、不饱和的或芳香的环,作为单环含有3到7个碳原子,作为双环7到12个碳原子,和作为多环直至约20个碳原子。单环碳环具有3到6个环原子,更加典型的是5或6个环原子。双环碳环含有例如排列成双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统的7到12环原子,或排列成双环[5,6]或[6,6]系统的9或10环原子。单环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基、螺烷基(spiryl)和萘基。
术语″手性″是指具有镜像配偶体非重叠性质的分子,而术语″非手性″是指与其镜像配偶体可重叠的分子。
术语″立体异构体″是指具有相同化学结构,但原子或基团在空间的排列上不同的化合物。
″非对映体″是指具有两个或更多个手性中心的立体异构体,它的分子不是另一个分子的镜像。非对映体具有不同的物理性质,例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映体混合物可在高分辨率解析分析过程中分离,例如电泳和色谱法。
″对映异构体″是指彼此是非重叠镜像的化合物的两个立体异构体。
术语″治疗(treatment)″或″治疗(treating)″,在某种程度上它涉及疾病或病症,包括预防疾病或病症发生,抑制疾病或病症,消除疾病或病症,和/或减轻疾病或病症的一个或多个症状。
本文使用的立体化学定义和惯例通常遵照S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company,纽约;和Eliel,E.and Wilen,S.,
Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,纽约。许多有机化合物以旋光活性形式存在,即,它们具有转动平面偏振光的平面的能力。在描述旋光活性化合物时,使用字首D和L或R和S来表示分子相对于其手性中心的绝对构型。使用字首d和l或(+)和(-)用来指示化合物引起的平面偏振光的旋光符号,用(-)或l表示化合物是左旋的。带有字首(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构,这些立体异构体是相同的,除了它们是彼此的镜像之外。特定的立体异构体也可指代对映异构体,这些异构体的混合物称作对映体混合物。对映异构体50∶50的混合物被称作外消旋混合物或外消旋物,它可出现在未经立体选择性或立体特异性的化学反应或过程中。术语″外消旋混合物″和″外消旋物″是指两种对映体种类的等摩尔混合物,没有旋光活性。
保护基
在本发明的上下文中,保护基包括前药部分和化学保护基。
通常已知和使用的保护基是可获得的,且任选用于防止合成过程即制备本发明化合物的路线或方法中被保护基发生副反应。当这样做时,就绝大部分而言,决定哪些基团要保护和化学保护基″PG″的性质将取决于要保护的反应的化学(例如酸性、碱性、氧化、还原或其它条件)和预期的合成方向。如果化合物被多个PG取代的话,这些PG基团不需要相同,通常也不相同的。一般而言,PG将用于保护官能团,例如羧基、羟基、硫或氨基,从而阻止副反应或以其他方式促进合成的效率。产生游离、脱保护基团的脱保护顺序取决于预期的合成方向和所遇到的反应条件,可以按技术人员确定的任何顺序发生。
本发明化合物的各种官能团都可受保护。例如,-OH基团(无论是羟基、羧酸、膦酸或其它官能)的保护基包括″醚-或酯-形成基团″。醚-或酯-形成基团在本文所列的合成方案中能够用作化学保护基。然而,本领域的技术人员要明白的是,一些羟基和硫保护基既不是醚-形成基团,也不是酯-形成基团,羟基和硫保护基包括下面论述的酰胺。
极大量的羟基保护基和酰胺-形成基团和相应的化学裂解反应都描述在
Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991,ISBN 0-471-62301-6)(″Greene″)中。也参见Kocienski,Philip J.;
Protecting Groups(GeorgThieme Verlag Stuttgart,New York,1994),其全部引入本文以作参考。尤其是第1章,保护基:概述,第1-20页,第2章,羟基保护基,第21-94页,第3章,二元醇保护基,第95-117页,第4章,羧基保护基,第118-154页,第5章,羰基保护基,第155-184页。对于用于羧酸、膦酸、膦酸酯化合物、磺酸的保护基和其它用于酸的保护基参见下面所列的Greene。这些基团包括,例如但不限于,酯类、酰胺类和酰肼等。另一系列保护基包括Greene描述在第315-385页的任何有代表性的氨基保护基。
本发明的具体实施方案
对于基团、取代基和范围所描述的具体数值,和本文描述的本发明的具体实施方案,都仅用于解释说明;它们不排除其它限定的数值和在限定范围内的其它数值。
对于式I化合物,在一个具体实施方案中,C1-C8取代的烷基、C1-C8取代的烯基、C1-C8取代的炔基、C6-C20取代的芳基、和C2-C20取代的杂环都独立被一个或多个取代基取代,取代基选自:F、Cl、Br、I、OH、-NH2、-NH3 +、-NHR、-NR2、-NR3 +、C1-C8烷基卤化物、羧酸酯、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元环磺内酰胺(sultam)、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、4-二烷基氨基吡啶、C1-C8烷基羟基、C1-C8烷基硫醇、-SO2R、-SO2Ar、-SOAr、-SAr、-SO2NR2、-SOR、-CO2R、-C(=O)NR2、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、-CN、-N3、-NO2、C1-C8烷氧基、C1-C8三氟烷基、C1-C8烷基、C3-C12碳环、C6-C20芳基、C2-C20杂环、聚乙烯氧基、膦酸酯、磷酸酯和前药部分。
对于式I化合物,在一个具体实施方案中,″保护基″选自羧基酯、甲酰胺、芳基醚、烷基醚、三烷基甲硅烷基醚、磺酸酯、碳酸酯和氨基甲酸酯。
抗病毒化合物
本发明的化合物包括具有抗病毒活性的那些化合物。
典型地,本发明的化合物具有约200原子质量单位到约10,000原子质量单位的分子量;在本发明具体的实施方案中,化合物具有小于约5000原子质量单位的分子量;在本发明另一个具体实施方案中,化合物具有小于约2500原子质量单位的分子量;在本发明另一个具体实施方案中,化合物具有小于约1000原子质量单位的分子量;在本发明另一个具体实施方案中,化合物具有小于约800原子质量单位的分子量;在本发明另一个具体实施方案中,化合物具有小于约600原子质量单位的分子量;和在本发明另一个具体实施方案中,化合物具有小于约400原子质量单位且大于约200原子质量单位的分子量。
本发明化合物典型地具有小于约5的logD(极性)。在一个实施方案中,本发明提供了logD小于约4的化合物;在另一个实施方案中,本发明提供了logD小于约3的化合物;在另一个实施方案中,本发明提供了logD大于约-5的化合物;在另一个实施方案中,本发明提供了logD大于约-3的化合物;和在另一个实施方案中,本发明提供了logD大于约0且小于约3的化合物。
在本发明化合物中选择的取代基具有递归度。在本文中,″递归取代基″是指取代基可再引用其本身的另一实例。由于这些取代基的递归性质,理论上,在任何指定的权利要求中可存在大量取代基。例如,Rx包含Ry取代基。Ry可以是R2,其依次可以是R3。如果选择R3为R3c,那么可以选择另一实例的Rx。药物化学领域的普通技术人员懂得这些取代基的总数要受预期化合物的所需性质的合理限制。这些性质包括,例如但不限于,物理性质例如分子量,溶解度或log P,应用性质例如抵抗预期目标的活性,和实践性质例如合成的难易程度。
每当本文描述的化合物被多于一个的相同的指定基团取代时,应当理解为这些基团可相同或不同,即,各个基团被独立选择。波浪线表示与相邻基团、部分或原子连接的共价键部位。
立体异构体
本发明的化合物可具有手性中心。因此,本发明化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物,包括对映异构体、非对映体和阻转异构体。除此之外,本发明的化合物还包括在任何或所有的不对称、手性原子处富集或拆分的旋光异构体。换句话说,与描述近似的手性中心以手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋体和非对映体混合物,以及分离或合成的、基本上不含其对映异构体或非对映异构体配偶体的单独的旋光异构体,都在本发明的范围之内。通过公知技术将外消旋混合物拆分为它们的单独的、基本上旋光纯的异构体,公知技术例如,分离与旋光活性添加剂例如酸或碱形成非对映异构体的盐,之后将其转变回旋光活性物质。在多数情况下,从所需原料的适当的立体异构体开始,通过立体特异性反应合成所需的旋光异构体。
在某些情况下本发明的化合物也可以以互变异构体存在。尽管只可描述一种离域的共振结构,但所有这些形式都在本发明关注的范围之内。例如,嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统可以存在烯-胺互变异构体,它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范围之内。
盐和水合物
本发明的组合物任选地包含本文化合物的盐,尤其是药学上可接受的无毒盐,包括,例如Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2。这些盐可包括衍生自适当的阳离子例如碱金属和碱土金属离子或铵和季铵离子与酸阴离子部分(典型地为羧酸)的结合的那些盐。如果需要水溶性盐的话,优选单价盐。
典型地通过将金属氢氧化物与本发明化合物反应制备金属盐。以这种方式制备的金属盐的实例是包含Li+、Na+和K+的盐。溶解度较低的金属盐可以通过加入适当的金属化合物从溶解度较大的盐中沉淀出来。
除此之外,盐可形成自某些有机和无机酸,例如HC1、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸,与碱性中心,通常是胺,或与酸性基团的酸加成。最后,应当理解为本文的组合物包含本发明化合物的未电离形式和两性离子形式,和与化学计量量的水结合为水合物的形式。
还包括在本发明范围内的是含一个或多个氨基酸的母体化合物的盐。上述任何氨基酸都是适合的,尤其是作为蛋白质组分发现的天然存在的氨基酸,尽管氨基酸通常具有含碱性或酸性基团的侧链,例如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸,或含中性基团的侧链,例如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。
抑制病毒感染的方法
本发明另一方面涉及抑制病毒感染的方法,它包括用本发明组合物处理怀疑有此抑制需求的样品或受试者的步骤。
本发明的组合物可作为病毒感染的抑制剂,或作为该抑制剂的中间体或具有下述其它用途。该抑制剂将结合于具有特定几何形状的细胞的表面上或腔内部位。结合细胞的组合物可以各种可逆程度结合。基本不可逆结合的那些化合物是用于本发明方法的理想的候选者。一旦被标记,这些基本不可逆结合的组分适用作探测病毒的探针。因此,本发明涉及在怀疑包含病毒的样品或受试者中检测病毒的方法,它包括下列步骤:使用包含结合于标记物的本发明化合物的组合物处理这样的样品或受试者;和观察样品对标记物的活性的效果。合适的标记物是诊断领域中公知的,包括稳定的自由基、荧光团、放射性同位素、酶、化学发光基团和发色团。使用官能团例如羟基或氨基以常规方式标记本文的化合物。
在本发明上下文中,怀疑包含病毒的样品包括天然的或人造的材料,例如活生物;组织或细胞培养物;生物样品例如生物材料样品(血、血清、尿、脑脊液、泪液、痰、唾液和组织样品等);实验室样品;食物、水或空气样品;生物产品样品例如细胞提取物,特别是合成所需糖蛋白的重组细胞;等等。代表性地,样品将被怀疑包含生物,其包括病毒感染,通常是病原微生物例如肿瘤病毒。样品可以包含在任何介质中,包括水和有机溶剂/水混合物。样品包括活生物例如人类,和人造材料例如细胞培养物。
本发明的处理步骤包括将本发明的组合物添加到样品中或包括将所述组分的前体添加到样品中。添加步骤包括上述任何给药方法。
如果需要的话,应用组合物之后,本发明化合物的抗病毒活性可以通过任何方法观测,包括检测该活性的直接和间接方法。检测该活性的定量、定性和半定量法都受到关注。典型地,应用上述一种筛选法,然而任何其它方法,例如观察活生物生理性能的方法也可应用。
筛选抗病毒化合物
通过用于评估酶活性的任何常规技术来筛选本发明组合物的抗病毒活性。在本发明的上下文中,典型的组合物首先在体外进行抑制活性的筛选,然后筛选显示有抑制活性的组合物的体内活性。具有小于约5×10-6M,典型地小于约1×10-7M,优选小于约5×10-8M的体外Ki(抑制常数)的组合物优选在体内使用。
已经详细地描述了有用的体外筛选方法,在此不再详细说明。
药物制剂
本发明化合物与常规载体和赋形剂一起制备制剂,后者将根据普通实践选择。片剂将包含赋形剂、助流剂、填充剂和粘合剂等。含水制剂制备成无菌形式,当意欲以非口服给药途径递送时,通常是等渗的。所有制剂将任选地包含赋形剂,例如在
Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中列举的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂,螯合剂例如EDTA,碳水化合物例如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素和硬脂酸等。制剂的pH范围为约3到约11,但通常是约7到10。
尽管活性成分单独给药是可能的,但可优选将它们制成药物制剂。本发明的兽用和人用制剂包含至少一种如上定义的活性成分,和一种或多种其可接受的载体和任选其它的治疗成分。考虑到与该制剂的其它成分相容和对其受试者生理学无毒,这些载体必须是″可接受的″。
制剂包括那些适合于前述给药途径的那些制剂。这些制剂可方便地以单位剂型呈现,可通过药学领域公知的任何方法制备。技术和制剂通常可在
Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCo.,Easton,PA)中找到。这些方法包括将活性成分与包含一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般而言,通过将活性成分与液体载体或细微分散的固体载体或者这两者均匀地和直接地结合而制备制剂,然后,如果需要的话,将产品成型。
适合于口服给药的本发明的制剂可作为离散单位,例如胶囊、扁胶囊或片剂呈现,各包含预定量的活性成分;作为散剂或颗粒剂;作为含水或非水液体中的溶液或混悬液;或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可作为一次性剂量(bolus)、药糖剂或糊剂给药。
片剂由压制或模压法制备,任选与一种或多种辅助成分一起。压制片可通过在合适的机器中,压制任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合,呈自由流动形式例如粉末或颗粒的活性成分而制备。模压片可通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物而制备。片剂任选被包衣或压痕,任选被制成以便提供该活性成分从中缓释或控释。
对于眼睛和其它外部组织例如口腔和皮肤的给药,该制剂优选以局部用软膏或乳膏应用,例如,包含0.075到20%w/w(包括0.1%到20%的活性成分,以0.1%w/w为增量,例如0.6%w/w、0.7%w/w等),优选0.2到15%w/w,最优选0.5到10%w/w量的活性成分。当制成软膏时,活性成分可与石蜡或水可溶混的软膏基质一起使用。可选择地,可将活性成分与水包油乳膏基质制成乳膏。
如果需要的话,乳膏基质的水相可包括,例如,至少30%w/w的多元醇,即具有两个或更多个羟基的醇,例如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可根据需要包括可增强活性成分吸收或渗透通过皮肤或其它受感染部位的化合物。该透皮吸收促进剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相可以已知方式用已知成分组成。然而该相可仅包含乳化剂(在其它方面已知作为利泄剂),根据需要其包含至少一种乳化剂和脂肪或油或脂肪和油两者的混合物。优选地,亲水乳化剂和用作稳定剂的亲脂性乳化剂包括在一起使用。也优选包括油和脂肪。乳化剂与稳定剂一起或不与稳定剂一起制成了所谓的乳化蜡,蜡与油和脂肪制成了所谓的乳化软膏基质,乳化软膏基质形成了乳膏制剂的油分散相。
适合用于本发明制剂的利泄药和乳化稳定剂包括Tween60、Span80、十八醇十六醇混合物、苯甲醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
基于要得到的化妆品的性质选择合适的用于该制剂的油或脂肪。乳膏应优选是具有适当稠度以避免从导管或其它容器中泄漏的不油腻、未玷污和可洗的产品。可使用直链或支链、一元或二元烷基酯例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡基酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或被称为Crodamol CAP的支链酯的混合物,最后三个是优选的酯。取决于所需的性质,这些可单独或联合使用。可选择地,使用了高熔点脂质例如白凡士林和/或液状石蜡或其它矿物油。
本发明的药物制剂包含一种或多种本发明化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。包含活性成分的药物制剂可是适合于预期给药方法的任何形式。当用于口服使用时,可制备成例如片剂、糖锭、锭剂、含水和油混悬液、可分散的散剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。用于口服的组合物可根据制备药物组合物的技术人员已知的任何方法制得,且为了提供可口的制剂,该组合物可包含一种或多种物质包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。包含与无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的,所述赋形剂适合于制备片剂。这些赋形剂可以是例如,惰性稀释剂、例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠;粒化剂和崩解剂,例如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂,例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶;和润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣或可通过已知技术包衣,包括微囊化以延迟在胃肠道中崩解和吸收,从而在更长时间内提供持续的作用。例如,时间延迟物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可单独使用或与蜡一起使用。
用于口服使用的制剂也可以硬明胶胶囊形式存在,其中活性成分与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合,或以软明胶胶囊形式存在,其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本发明的含水混悬液包含与适合于制备含水混悬液的赋形剂混合的活性物质。这些赋形剂包括助悬剂,例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶,和分散剂或润湿剂,例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。含水混悬液也可包含一种或多种防腐剂例如对羟基甲苯酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯,一种或多种着色剂,一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂,例如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可通过将活性成分在植物油中混悬制得,例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油,或在矿物油例如液体石蜡中。口服混悬液可包含增稠剂,例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。甜味剂,例如上面列举的那些,可加入调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来防腐。
适合于通过加入水制备含水混悬剂的本发明的可分散散剂和颗粒剂提供了活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂,和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂都已通过以上公开的那些举例说明。也可存在另外的赋形剂,例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油,例如橄榄油或花生油,矿物油,例如液体石蜡,或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶,例如阿拉伯胶和西黄蓍胶,天然存在的磷脂,例如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯,例如脱水山梨糖醇单油酸酯,和这些偏酯和环氧乙烷的缩合产物,例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可包含甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可用甜味剂制备,例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂也可包含湿润剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可为无菌注射剂的形式,例如无菌可注射含水或油性混悬液。该混悬液可根据已知技术使用上述已经提及的适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂制备。无菌注射剂也可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液,例如1,3-丁二醇的溶液,或制成冻干粉末。在可接受的载体和溶剂中,可使用的是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。除此之外,无菌非挥发油也通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的,可使用的任何刺激性小的非挥发油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。除此之外,脂肪酸例如油酸同样可用于制备可注射制剂。
可与载体物质混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据治疗的主体和特别的给药模式而变化。例如,用于口服对人进行给药的时间-释放制剂可包含与适当和合宜量的载体物质混合的约1到1000mg的活性物质,该载体物质的量占总组合物的约5到约95%(重量∶重量)。可以制备药物组合物,为给药提供轻易可测量的量。例如,用于静脉内输注的含水溶液每毫升溶液可包含约3到500μg的活性成分,以便以约30mL/hr的速率输注适量的量。
适于对眼睛给药的制剂包括滴眼剂,其中活性成分溶于或悬浮于合适的载体中,尤其是用于活性成分的含水溶剂。活性成分优选以0.5到20%的浓度存在于该制剂中,有利的是0.5到10%,特别是约1.5%w/w。
适于口腔局部给药的制剂包括锭剂,它包含在适口基质中的活性成分,通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶;喉片,它包含在惰性基质中的活性成分,例如明胶和甘油,或蔗糖和阿拉伯胶;和漱口剂,它包含在适当液体载体中的活性成分。
用于直肠给药的制剂可以是含有适当基质,包括例如可可脂或水杨酸酯的栓剂。
适于肺内或鼻内给药的制剂的颗粒大小例如在0.1到500微米(包括0.1到500微米范围内的颗粒大小,增量微米是例如0.5、1、30微米、35微米等)的范围内,其通过迅速通过鼻道吸入或通过口腔吸入给药以到达肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的含水或油性溶液。适于气雾剂或干燥粉末给药的制剂可根据常规方法制备,可与其它治疗剂例如下面描述的迄今为止用于治疗或预防病毒感染的化合物一起递送。
适于阴道给药的制剂可以是阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂,除了活性成分之外它还包含本领域已知合适的载体。
适于胃肠外给药的制剂包括含水和非水无菌注射溶液,它可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得该制剂与预期受试者血液等渗的溶质;和含水和非水无菌混悬液,它可包括助悬剂和增稠剂。
这些制剂存在于单位剂量或多剂量容器,例如密封的安瓿和小瓶中,可在冷冻干燥条件下贮藏,即将使用前仅需要加入无菌液体载体,例如注射用水。由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬液。优选的单位量制剂是包含如本文以上所述的日剂量或单位每日分剂量的,或其适当部分的活性成分的那些。
应当理解为,除了上面特别提及的成分外,本发明的制剂还可包含考虑到所讨论制剂类型的其它本领域常规的物质,例如适于口服给药的制剂可包含调味剂。
本发明进一步提供了包含至少一种如上定义的活性成分连同兽用载体一起的兽用组合物。
兽用载体是适用于施用组合物目的的物质,且可以是固体、液体或气体物质,其在兽医领域其它方面是惰性的或可接受的并与活性成分相容的。这些兽用组合物可口服、胃肠外或通过任意其它所需途径给药。
本发明的组合物也可以被配制以提供活性成分的控制释放,以减少给药频率或改善活性成分的药物动力学或毒性特征。因此,本发明还提供了被制成持续释放或控制释放的包含一种或多种本发明化合物的组合物。
活性成分的有效剂量至少取决于要治疗病症的性质、毒性(不管化合物是预防使用(更低剂量)还是抵抗活性病毒感染)、递送的方法和药物制剂,且将通过临床医生使用常规剂量递增研究而决定。可以预期剂量为约0.0001到约100mg/kg体重每天。典型地,约0.01到约10mg/kg体重每天。更典型地,约0.01到约5mg/kg体重每天。更加典型地,约0.05到约0.5mg/kg体重每天。例如,对于大约70kg体重的成年人来说,每日候选剂量将在1mg到1000mg的范围内,优选为5mg到500mg,且可采取单或多剂量的形式。
给药途径
本发明的一种或多种化合物(本文称为活性成分)通过适合于受治疗的情况的任何途径给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻内、局部(包括口腔和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解为优选的途径可随着例如受试者的状况而变化。本发明化合物的益处是它们是口服生物可利用的且可以口服给药。
联合治疗
本发明的活性成分也可以与其它治疗剂(即活性成分)联合使用。这样的联合基于受治疗病症、成分间交叉反应性和联合的药学性质来选择。例如,当治疗病毒感染时,本发明的组合物可以与治疗病毒感染有效的其它治疗剂(例如其它抗病毒剂)联合或者它们可以与改善病毒感染相关症状有效的其它治疗剂联合。
将本发明的任何化合物与一种或多种其它活性成分合并于同时或相继给予患者的单一剂型中也是可能的。该联合治疗可以同时或相继方案给予。当相继给予时,该联合可以两次或多次给药给予。
联合治疗可提供″增效″和″协同效应″,即当活性成分一起使用时获得的效果大于单独使用化合物所得作用的总和。协同效应可以获得,当活性成分:(1)共同制备和以联合制剂同时给予或递送;(2)作为单独制剂交替或平行递送;或者(3)通过某些其它方案。交替治疗递送时,当这些化合物相继给予或递送,例如单独的片剂、丸剂或胶囊,或者通过单独的注射器中不同的注射液,协同效应可以获得。一般来说,在交替治疗过程中,相继,即连续地给予每一活性成分的有效剂量,然而在联合治疗中,有效剂量的两种或更多种活性成分一起给予。
本发明化合物的代谢产物
本文描述化合物的体内代谢产物也落在本发明的范围之内。这些产物可来自于给予化合物的例如氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等,主要归因于酶促过程。因此,本发明包括通过包含将本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的方法产生的化合物。这些产物典型地通过如下步骤进行鉴别:制备放射标记(例如C14或H3)的本发明的化合物,以可探测的量(例如大于约0.5mg/kg)将其胃肠外给予动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人,允许足够的时间以发生代谢(典型地为约30秒到30小时),并从尿、血液或其它生物样品中分离转变产物。由于它们被标记了,这些产物容易分离(其它通过使用能够结合在代谢产物中存活表位的抗体进行分离)。代谢产物的结构以常规方式确定,例如通过MS或NMR分析。一般而言,代谢产物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式进行。即使它们本身不具有抗病毒活性,只要它们在体内没有以其它方式发现,转变产物适用于本发明化合物治疗给药的诊断分析。
用于确定化合物在胃肠分泌物替代品中稳定性的制法和方法是已知的。当在37℃下培养1小时,低于约50摩尔百分率的被保护基在肠或胃液替代品中脱保护时,本文将化合物定义为在胃肠道中是稳定的。仅仅由于这些化合物对胃肠道稳定并不意味着它们不可以在体内水解。本发明的膦酸酯前药典型地在消化系统中将是稳定的,但是在消化腔、肝脏或其它代谢器官中,或者一般在细胞内实质上被水解成母体药物。
抗病毒活性和细胞毒性
本发明化合物的抗病毒活性和细胞毒性可以使用已知的标准筛选方案测定。例如,化合物的抗病毒活性可以使用下述一般方案在细胞培养物内测量。
抗病毒细胞培养试验
该试验基于通过在被测试抑制剂存在或不存在的条件下比色检测病毒感染的细胞的生存力来定量抗病毒作用。使用代谢底物2,3-双(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑-5-甲酰苯胺(carboxanilide)(XTT)测定化合物诱导的细胞死亡,其仅通过完整细胞转变为具有特殊吸收特征的产物,如Weislow OS,Kiser R,Fine DL,Bader J,ShoemakerRH和Boyd MR(1989)J Natl Cancer Inst 81,577所述。
用于测定EC50的分析方案:
1.在RPMI-1640培养基中维持MT2细胞,该培养基补充有5%胎牛血清和抗生素。
2.使用相当于等于0.01感染复数的病毒接种物在37℃下用病毒剂感染细胞3小时。
3.将受感染的细胞分布到96孔板内(每孔100μl中20,000个细胞),并加入不同浓度的受试抑制剂三份(每孔100μl在培养基中)。包括未处理的受染对照细胞和未处理的模拟受染对照细胞。
4.在37℃下培养细胞5天。
5.在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中制备浓度为2mg/ml的化合物溶液(每分析板6ml)。在55℃水浴中加热溶液5分钟。每6ml的XTT溶液加入50μl的N-甲基二甲基苯基吡唑酮焦硫酸盐(methasulfate)(5μg/ml)。
6.从每一孔中移出100μl培养基到分析板上。
7.每孔加入100μl的XTT底物溶液,并在37℃下在CO2培养器中培养45到60分钟。
8.每孔加入20μl 2%的Triton X-100以使病毒灭活。
9.读取450nm的吸光度,减去650nm的背景吸光度。
10.绘制相对于为处理的对照的百分比吸光度曲线,并估计EC50值作为引起受染细胞50%保护的药物浓度。
细胞毒性细胞培养试验(测定CC50):
本发明化合物的细胞毒性可以通过使用下述一般方案测定。该试验基于使用代谢底物评估受试化合物的细胞毒性效应。
测定CC50的分析方案:
1.在RPMI-1640培养基中维持MT-2细胞,该培养基补充有5%的胎牛血清和抗生素。
2.将细胞分布到96孔板内(每孔100μl中20,000个细胞),加入不同浓度的受试化合物三份(每孔100μl在培养基中)。包括未处理的对照。
3.在37℃下培养细胞5天。
4.在黑暗条件下,在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中制备浓度为2mg/ml的XTT溶液(每测定板6ml)。在55℃水浴中加热溶液5分钟。每6ml的XTT溶液加入50μl的N-甲基二甲基苯基吡唑酮焦硫酸盐(5μg/ml)。
5.从每一孔中移出100μl培养基到分析板上,每孔加入100μl的XTT底物溶液,在37℃下在CO2培养器中培养45到60分钟。
6.每孔加入20μl 2%的Triton X-100以停止XTT的代谢转化。
7.读取450nm的吸光度,减去650nm的背景吸光度。
8.绘制相对于为处理的对照的百分比吸光度曲线,并估计CC50值作为引起细胞生长50%抑制的药物浓度。认为该吸光度与细胞生长成正比。
制备本发明化合物的示例性方法
本发明也涉及制备本发明化合物的方法。通过任何可应用的有机合成技术制备该化合物。许多这样的技术在该领域是公知的。然而,许多已知的方法都在
Compendium of Organic Synthetic Methods(John Wiley & Sons,New York),Vol.1,Ian T.Harrison and ShuyenHarrison,1971;Vol.2,Ian T.Harrison and Shuyen Harrison,1974;Vol.3,Louis S.Hegedus and Leroy Wade,1977;Vol.4,Leroy G.Wader.,1980;Vol.5,Leroy G.Wade,Jr.,1984;and Vol.6,MichaelB.Smith;as well as March,J.,
Advanced Organic Chemistry,第3版,(John Wiley & Sons,New York,1985),
Comprehensive Organic Synthesis.Selectivitv.Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.In 9 Volumes,Barry M.Trost,Editor-in-Chief(PergamonPress,New York,1993印刷)中详细地进行了说明。
下面提供了用于制备本发明化合物的许多示例性方法。这些方法旨在演示这些制备的性质而不是打算限制可应用方法的范围。
通常,反应条件例如温度、反应时间、溶剂、后处理(work-up)过程等是本领域中完成特别反应的常规条件。引用的参考材料,与其中所引用的材料一起,包含这些条件的详细说明。典型地,温度将是-100℃到200℃,溶剂将是质子惰性的或质子的,反应时间为10秒钟到10天。后处理通常由如下步骤组成:猝灭任何未反应的试剂,接着在水/有机层系统之间分配(萃取),并分离包含产物的层。
尽管对于金属氢化物的还原时常将温度降低到0℃到-100℃,但氧化和还原反应通常在接近室温的温度下进行(约20℃),用于还原反应的溶剂通常是非质子,用于氧化反应的溶剂可以是质子的或非质子的。调节反应时间以获得所需的转换。
缩合反应通常在接近室温的温度下进行,尽管对于非平衡的、动力学控制的缩合,低温(0℃到-100℃)也是普通的。溶剂可以是质子的(通常在平衡反应中)或非质子的(通常在动力学控制的反应中)。
标准的合成技术例如共沸除去反应副产物和使用无水反应条件(例如惰性气体环境)在本领域中是普通的,并当可应用时将使用这些技术。
方案和实施例
这些示例性方法的一般方面描述在下面和实施例中。下述方法的每一产物在其使用在后继过程前任选地被分离、隔离和/或纯化。
术语″处理(treated)″、″处理(treating)″、″处理(treatment)″等,当与化学合成操作联用时,是指接触、混合、反应、允许反应、使开始接触、和本领域普通用于表示以该方式处理一个或多个化学实体以将其转变为一个或多个其它的化学实体的其它术语。这表示″用化合物2处理化合物1″与″允许化合物1与化合物2反应″,″将化合物1与化合物2接触″,″将化合物1与化合物2反应″,和其它有机合成领域合理表示用化合物2″处理″,″反应″,″允许反应″,化合物1等常用的术语同义。例如,处理表示允许有机化学物质反应的合理和常用的方式。除非另外指明,预期正常的浓度(0.01M到10M,通常为0.1M到1M),温度(-100℃到250℃,典型为-78℃到150℃,更典型-78℃到100℃,还更典型为0℃到100℃),反应容器(通常为玻璃、塑料、金属)、溶剂、压力、大气(对于氧和水不敏感的反应来说通常为空气,对于氧和水敏感的反应来说通常为氮气或氩气),等等。在给定方法中选择用于“处理”的条件和装置中,使用有机合成领域已知的相似反应的知识。特别是,有机合成领域的普通技术人员基于本领域的知识选择条件和装置,其合理预期成功地实现所述方法的化学反应。
每一示例性方案和在实施例中(下文“示例性方案”)的修饰导致产生具体示例性物质的各种类似物。描述了合适的有机合成方法的上述引用的引证文献可应用到该修饰中。
在每一示例性方案中,彼此和/或从原料中分离反应产物是有益的。用本领域普通的技术分离和/或纯化(下文称分离)每个步骤或系列步骤的期望产物到所需的均一性程度。代表性的这样的分离包括多相萃取,从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以包括任何数量的方法包括,例如:反相和正相;大小排阻;离子交换;高、中和低压液相色谱法和装置;小型分析;模拟移动床(SMB)和制备薄或厚层色谱法,和小型薄层和急骤色谱技术。
另一类分离方法包括用选择用于结合或以其它方式致使所需产物、未反应的原料、反应副产物等分离的试剂处理混合物。这些试剂包括吸附剂或诸如活性炭、分子筛、离子交换介质等的吸附剂。可选择地,该试剂在碱性物质的情况下可以是酸,在酸性物质的情况下可以是碱,结合试剂例如抗体、结合蛋白,选择性螯合剂例如冠醚,液体/液体离子交换试剂(LIX),等。
选择适当的分离方法取决于所包含物质的性质。例如蒸馏和升华中的沸点和分子量,色谱法中存在或不存在极性官能团,多相萃取中酸和碱性介质中物质的稳定性,等等。本领域的技术人员将使用技术很可能获得所需的分离。
实质上不含其立体异构体的单一的立体异构体,例如对映异构体,可以通过使用诸如用旋光活性拆分剂形成非对映体的方法拆分外消旋混合物而获得(
Stereochemistry of Carbon Compounds,(1962)by E.L.Eliel,McGraw Hill;Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113:(3)283-302)。本发明手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和隔离,包括:(1)用手性化合物形成离子的、非对映体盐,并通过分级结晶或其它方法分离,(2)用手性衍生试剂形成非对映体化合物,分离非对映体,并转变为纯立体异构体,和(3)在手性条件下直接分离实质上纯或富集的立体异构体。
在方法(1)中,可以通过将对映体纯的手性碱例如番木鳖碱,奎宁,麻黄碱,士的宁,α-甲基-β-苯乙胺(苯丙胺),等与具有酸性官能度,例如羧酸和磺酸的不对称化合物反应形成非对映体盐。通过分级结晶或离子色谱法可诱导分离非对映体盐。为了分离氨基化合物的旋光异构体,加入手性羧酸或磺酸,例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸、或乳酸可以引起非对映体盐形成。
可选择地,通过方法(2),将要溶解的底物与手性化合物的一种对映体反应形成非对映体对(Eliel,E.和Wilen,S.(1994)
Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley & Sons,Inc.,p.322)。非对映体化合物可以通过将不对称化合物与对映体纯的手性衍生试剂反应形成,例如薄荷基衍生物,然后分离非对映体,水解得到游离的、对映体富集的呫吨。测定光学纯度的方法包括制备外消旋混合物的手性酯,例如薄荷基酯,例如碱存在下的(-)氯甲酸薄荷酯,或者Mosher酯,α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基醋酸酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47:4165),分析存在两种阻转异构非对映体的NMR波谱。阻转异构化合物的稳定非对映体可以通过正相和反相色谱法,按照用于分离阻转异构萘基-异喹啉的方法进行分离和隔离(Hoye,T.,WO 96/15111)。通过方法(3),两种对映异构体的外消旋混合物可以通过使用手性固定相的色谱法分离(
Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough,Ed.Chapman和Hall,New York;Okamoto,(1990)J.of Chromatogr.513:375-378)。富集的或纯化的对映异构体可以通过用于区分其它具有不对称碳原子的手性分子的方法区分,例如旋光性和圆二色性。
实施例的一般性部分
本文提供了用于制备本发明化合物的许多示例性方法,例如,在下文的实施例中。这些方法旨在演示这些制备的性质,并不意欲限制可应用方法的范围。本发明的某些化合物可以用作制备本发明其它化合物的中间体。
将通过下述非限制性实施例举例说明本发明。
实施例1.制备本发明的典型化合物
可以如下制备中间体环氧化物1.11。在二烷中使用三苯基膦、碘和吡啶或咪唑(Maag,H.等人,J.Med.Chem.,1992,35,1440)在5′-位选择性地碘化卡波韦1.8(Crimmins,M.T.等人,J.Org.Chem.,1996,61,4192)产生化合物1.9。5′-卤代核苷的脱卤化氢已被充分描述(Ueda,T.In Chemistry of Nucleosides and Nucleotides;Townsend,L.B.,Ed.;Plenum Press;New York,1988;83)。使用甲醇钠制备产物1.10。使用间氯过苯甲酸或Corey′s试剂(二甲基·亚甲基硫氧)(Gololobov,Y.G.等人,Tetrahedron,1997,43,12,2609)不经过立体选择环氧化环外烯烃,得到两个非对映环氧化物1.11的混合物。
本发明的典型化合物1可以如下所示从环氧化物1.11制得。
如Krause,N.等人,Chem.Ber.,1988,121,7,1315报道,仅使用乙炔基-三甲基-硅烷在钛炔化物的存在下在更高度取代的碳原子上可以打开非对映体混合物以产生所需的产物1。
使用下面所示的四个步骤顺序,可以容易地将来自环氧化反应的化合物1.12转变为相关非对映体。使用碱性条件,例如氢氧化钠的水溶液和DMSO打开环氧化物1.12(Lepage,O.等人,J.Org Chem.,2003,68,6,2183),得到二醇。然后用甲硅烷基保护伯醇,3′醇转变为离去基团(例如甲磺酸酯)。释放出甲硅烷基然后将伯醇暴露于碱,产生环闭合形成非对映体1.15。
实施例2.制备本发明的典型化合物
阿巴卡韦2.8可以如Crimmins,M.T.等人,J.Org Chem.,1996,61,4192所述由化合物1.7制备。在二烷中使用三苯基膦、碘、和吡啶或咪唑选择性在5′-位选择性碘化(Maag,H.等人,J.Med.Chem.,1992,35,1440)产生化合物2.9。5′-卤代核苷的脱卤化氢已经被充分描述(Ueda,T.In Chemistry of Nucleosides and Nucleotides;Townsend,L.B.,Ed.;Plenum Press;New York,1988;83)。使用甲醇钠制备化合物2.10。环氧化2.10的环外烯烃不经过立体选择就生成了两种非对映体的混合物。这样的反应可使用间氯代过苯甲酸或Corey′s试剂(二甲基·亚甲基硫氧)(Gololobov,Y.G.等人,Tetrahedron,1997,43,12,2609)完成。如Krause,N.等人,Chem.Ber.,1988,121,7,1315报道,仅使用乙炔基-三甲基-硅烷在钛炔化物的存在下在更高度取代的碳原子上可以打开非对映体混合物以产生所需的产物2。
可以使用相同的反应方案制备卡波韦和阿巴卡韦的4′氰基和叠氮基类似物。为了制备4′乙烯类似物,可以进行乙炔到乙烯的还原反应(例如参见Shinjiro,S.,等人,Org.Lett.,2003,5,11,1891)。
上述引用的所有文献和专利都在它们引用的位置特别地引入作为参考。上述各项引用工作具体引用的段落和页码都特别引入以作参考。本发明已经进行了详细地描述,足以使得本领域的普通技术人员制备和使用下述实施方案的主题。显而易见,下述实施方案的方法和组合物的某些修饰可以在本发明范围和精神之内完成。
Claims (35)
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物:
其中:
B是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-脱氮腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮-8-氮杂鸟嘌呤、7-脱氮-8-氮杂腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、次黄嘌呤、假尿嘧啶核苷、假胞嘧啶、假异胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、2-硫嘧啶、6-硫鸟嘌呤、4-硫胸腺嘧啶、4-硫尿嘧啶、O6-甲基鸟嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5,6-二氢胸腺嘧啶、5,6-二氢尿嘧啶、4-甲基吲哚、三唑、或吡唑并[3,4-d]嘧啶;并且B任选被一个或多个烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基或卤素取代;并且
R1是烷基、烯基、炔基、氰基、叠氮基或氟代甲基。
2.权利要求1的化合物,其中B是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶或胸腺嘧啶;该B任选被一个或多个烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基或卤素取代。
3.权利要求1的化合物,其中B是7-脱氮腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮-8-氮杂鸟嘌呤、7-脱氮-8-氮杂腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、次黄嘌呤、假尿嘧啶核苷、假胞嘧啶、假异胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、2-硫嘧啶、6-硫鸟嘌呤、4-硫胸腺嘧啶、4-硫尿嘧啶、O6-甲基鸟嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5,6-二氢胸腺嘧啶、5,6-二氢尿嘧啶、4-甲基吲哚、三唑或吡唑并[3,4-d]嘧啶;并且B任选被一个或多个烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基或卤素取代。
4.权利要求1的化合物,其中B是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶或胸腺嘧啶。
5.权利要求1的化合物,它是式II的化合物:
其中R1具有权利要求1中定义的任何值。
7.任一权利要求1-6的化合物,其中R1是烷基。
8.权利要求1-6任一项的化合物,其中R1是甲基。
9.权利要求1-6任一项的化合物,其中R1是氟代甲基。
10.权利要求1-6任一项的化合物,其中R1是烯基。
11.权利要求1-6任一项的化合物,其中R1是乙烯基。
12.权利要求1-6任一项的化合物,其中R1是炔基。
13.权利要求1-6任一项的化合物,其中R1是乙炔基。
14.权利要求1-6任一项的化合物,其中R1是氰基。
15.权利要求1-6任一项的化合物,其中R1是叠氮基。
16.药物组合物,它包含有效量的如权利要求1-15任一项所述的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,以及药学上可接受的赋形剂。
17.药物组合物,它包含有效量的如权利要求1-15任一项所述的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物;药学上可接受的赋形剂;以及治疗有效量的另一种治疗剂。
18.权利要求16的药物组合物,其进一步包含选自HIV抑制剂、抗感染剂和免疫调节剂的AIDS治疗剂。
19.权利要求16的药物组合物,其进一步包含HIV-蛋白酶抑制剂。
20.权利要求16的药物组合物,其进一步包含逆转录酶抑制剂。
21.权利要求16的药物组合物,其进一步包含非核苷类逆转录酶抑制剂。
22.权利要求16的药物组合物,其进一步包含HIV整合酶抑制剂。
23.抑制动物(例如哺乳动物)中病毒感染的方法,它包括给所述动物施用有效量的如权利要求1-15任一项所述的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
24.治疗或预防动物中病毒感染的症状或效应的方法,它包括给所述动物施用有效量的如权利要求1-15任一项所述的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
25.抑制动物中HCV感染的方法,它包括给所述动物施用有效量的如权利要求1-15任一项所述的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
26.治疗或预防被感染动物中HCV感染的症状或效应的方法,它包括给所述动物施用有效量的如权利要求1-15任一项所述的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
27.抑制病毒酶的方法,它包括将怀疑包含病毒感染的细胞或组织的样品与有效量的如权利要求1-15任一项所述的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。
28.抑制动物中RNA-依赖性RNA聚合酶的方法,它包括给所述动物施用有效量的如权利要求1-15任一项所述的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
29.用于医学治疗中的如权利要求1-15任一项所述的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
30.如权利要求1-15任一项所述的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备适用于抑制动物中病毒感染的药物中的应用。
31.如权利要求1-15任一项所述的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备适用于治疗或预防动物中病毒感染症状或效应的药物中的应用。
32.如权利要求1-15任一项所述的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备适用于抑制动物中HCV感染的药物中的应用。
33.如权利要求1-15任一项所述的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备适用于治疗或预防被感染动物中HCV感染的症状或效应的药物中的应用。
34.如权利要求1-15任一项所述的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备适用于抑制动物中RNA-依赖性RNA聚合酶的药物中的应用。
35.制备药物组合物的方法,它包括将权利要求1-15任一项所述的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的赋形剂结合。
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