KR100937162B1 - 알콜 및 페놀의 수용성 포스포노옥시메틸 유도체를제조하는 방법 - Google Patents

알콜 및 페놀의 수용성 포스포노옥시메틸 유도체를제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

캄토테신, 프로포폴, 에토포사이드, 비타민 E, 및 사이클로스포린 A와 같은 힌더드 알콜 및 페놀 함유 약물의 수용성 포스포노옥시메틸 에테르를 제조하는 방법. 특히, 수용성 포스포노옥시메틸 유도체를 제조하는 방법은 하기 반응식 (I) 및 화학식 (Ⅱ) 단계를 포함한다;
Figure 112008022327873-pat00001
상기 반응식에서, R-OH는 알콜 또는 페놀 함유 약물을 나타내고;
n은 1 또는 2의 정수를 나타내고;
R1은 수소, 알칼리 금속 이온, 또는 약제학적으로 허용 가능한 양이온이며;
R2는 수소, 알칼리 금속 이온, 또는 약제학적으로 허용 가능한 양이온이다.

Description

알콜 및 페놀의 수용성 포스포노옥시메틸 유도체를 제조하는 방법{Process for preparing water-soluble phosphonooxymethyl derivatives of alcohol and phenol}
본 발명은 2001년 12월 21일 출원된 미국 가출원 60/341,867에 대한 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 약물을 함유하는 방향족 힌더드 히드록실기(aromatic hindered hydroxyl group)의 수용성 프로드럭을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 캄토테신, 프로포폴, 에토포사이드, 비타민 E, 및 사이클로스포린 A와 같은 힌더드 알콜 및 페놀 함유 약물의 수용성 포스포노옥시메틸 에테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
약물을 환자에게 성공적으로 투여하는 것은 질병의 치료에 있어 매우 중요하다. 그러나, 많은 공지의 특성을 갖는 임상적 약물의 사용이 매우 낮은 수용해도에 의해 제한된다. 낮은 수용해도로 인해, 이러한 약물은 계면활성제를 포함한 공용매 약제학적 매체(vehicle)로 제제화 되어야 한다. 이러한 계면활성제는 인간에 게 심각한 부작용을 일으키는 것으로 나타났으며, 이로 인해 이러한 약물의 임상적 안전성 및 여러 질병의 치료가 제한된다.
예를 들어, 캄토테신은 중구의 희수나무, Camptotheca accuminata의 나무 껍질로부터 유리된 천연 약물이다. 그것은 폐암, 유방암, 췌장암, 결장암, 및 위암과 악성 흑색종과 같은 주요 종양 종류를 포함하는 여러 in vivo 동물 모델에서 항종양 활성을 갖는 것으로 나타났다. 생물학적 연구를 위해, 그 화합물을 강력한 유기 용매(DMSO)에 용해하거나 그 약물을 Tween 80:식염수에서의 현탁액으로서 제제화 하는 것이 필수적인데, 이러한 것은 인간을 치료하기에 바람직하지 않은 약물 제제이다. 최근에는 적절한 수용해도를 갖는 두 가지의 캄토테신 유사체가 미국에서 악화된 난소암(Hycamtin) 및 결장직장암(Camptosar)의 치료용으로 승인되었다.
캄토테신과 유사한 문제점을 갖는 다른 약물로는 사이클로스포린 A(CsA), 프로포폴, 에토포사이드, 및 비타민 E(알파-토코페롤)가 있다. 캄토테신과 같이, CsA는 그 구조 내에 입체적 힌더드 알콜, 이 경우에는 이차 알콜을 갖는다. CsA는 CremophorEL/에탄올 혼합물로 제제화 된다.
수용성이 낮은 입체적 힌더드 페놀의 예는 마취제인 프로포폴이다. 프로포폴은 o/w 유제로서 i.v. 임상적 사용을 위해 제제화 된다. 프로포폴은 수용성이 낮을 뿐만 아니라, 주사 부위에 통증을 유발한다. 그 통증은 리도케인 등과 같은 것으로 완화시켜야 한다. 또한, 프로포폴은 유제로 제제화 되기 때문에, 다른 약물을 그 제제에 부가하는 것이 어렵고 문제가 되며, 오일 방울 크기를 증가시키는 것과 같은 제제의 물리적 변화는 폐의 색전증 등을 유발할 수 있다.
미국특허 6,204,257에는 캄토테신 및 프로포폴과 같은 알콜 및 페놀 함유 약물의 수용성 형태가 기재되어 있다. 캄토테신에 있어서, 화합물은 유리 산 형태의 캄토테신의 포스포노옥시메틸 에테르와 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 산 및 그 염의 수용성은 약제학적 제제의 제조를 용이하게 한다.
그러나, 미국특허 6,204,257에 기재된 알콜 및 페놀 함유 약물의 수용성 형태를 제조하는 방법은 복잡하고, 고가이면서 발암성의 시약을 사용한다. 예를 들어, O-포스포노옥시메틸프로포폴의 합성은 하기와 같은 반응 도해로 요약되는 6 단계의 반응를 필요로 한다.
Figure 112008022327873-pat00002
Figure 112008022327873-pat00003
발암성 또는 고가의 시약을 사용하지 않으면서 더 짧은 방법을 갖는 것이 바람직하다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 알콜- 및 페놀- 함유 약물의 수용성 포스포노옥시메틸 유도체, 구체적으로는 포스포노-O-메틸 2,6-디이소프로필페놀 이나트륨염을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 단계의 반응 포함하는, 수용성 포스포노옥시메틸 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008022327873-pat00004
상기 반응식에서, R-OH는 알콜 또는 페놀 함유 약물을 나타내고;
n은 1 또는 2의 정수를 나타내고;
R1은 수소, 알칼리 금속 이온, 또는 약제학적으로 허용 가능한 양이온이며;
R2는 수소, 알칼리 금속 이온, 또는 약제학적으로 허용 가능한 양이온이다.
바람직한 구현예에서는, 2,6-디이소프로필페놀을 브로모클로로메탄과 반응시 켜 O-클로로메틸-디이소프로필페놀을 생성시킨다.
Figure 112008022327873-pat00005
O-클로로메틸-디이소프로필페놀을 인산과 반응시켜 포스포노-O-메틸 2,6-디이소프로필페놀 이나트륨염을 생성시킨다.
Figure 112008022327873-pat00006
발명의 상세한 설명
본 발명은 알콜- 및 페놀- 함유 약물의 수용성 포스포노옥시메틸 유도체, 구체적으로는 포스포노-O-메틸 2,6-디이소프로필페놀 이나트륨염을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다. 그러한 포스포노옥시메틸 유도체는 전체가 참고로 여기에 통합되어 있는 미국특허 6,204,257에 기재되어 있다. 본 발명의 방법은 단지 두 단계의 반응을 필요로 하며, 선행 기술 방법의 발암성 및 고가의 원료물질을 필요로 하지 않는다. 더욱이, 크로마토그래피를 필요로 하지 않는다. 본 방법은 85% 까지의 높은 생성물 수율, 전형적으로는 40 내지 85%의 수율을 나타낸다.
여기에 기재한 본 발명은 하기 화학식 1로 나타낸, 알콜 및 페놀 함유 약물 의 수용성 포스포노옥시메틸 유도체를 제조하는 신규 방법을 연루한다:
Figure 112008022327873-pat00007
상기 화학식 1은 ROH의 유도체이며, 여기에서 ROH는 캄토테신, 프로포폴, 에토포사이드, 비타민 E, 및 사이클로스포린 A와 같은 알콜- 또는 페놀- 함유 약물을 나타낸다. ROH는 바람직하게는, 프로포폴과 같은 페놀-함유 약물이다. 본질적으로 수용해도가 낮기 때문에 주사 제형이 불가능한 몇몇 약물 또한 포함될 수 있다. 이러한 것으로는 다나졸, 메틸테스토스테론, 요오도퀴놀, 아토바쿠온, 및 플루코날(fluconale) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 n은 1 또는 2의 정수, 바람직하게는 1을 나타낸다. R1은 수소, 또는 소듐, 칼륨, 또는 리튬을 포함한 알칼리 금속 이온이나, 양성자화 아민 또는 양성자화아미노산 또는 그 이외의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 양이온이다. R2는 수소, 또는 소듐, 칼륨, 또는 리튬을 포함한 알칼리 금속 이온이나, 양성자화 아민 또는 양성자화아미노산 또는 그 이외의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 양이온이다.
화학식 1에 따른 유도체는 다음 반응 도해에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008022327873-pat00008
상기 반응식에서, R-OH는 알콜 또는 페놀 함유 약물을 나타내고;
n은 1 또는 2의 정수를 나타내고;
R1은 수소, 알칼리 금속 이온, 또는 약제학적으로 허용 가능한 양이온이며;
R2는 수소, 알칼리 금속 이온, 또는 약제학적으로 허용 가능한 양이온이다.
제 1 단계에서는, R-OH를 염기 및 테트라하이드로퓨란(THF)의 존재 하에서 과량의 브로모클로로메탄과 반응시킨다. 그런 다음, 그 결과 생성물을 적절한 용매 중에서 과량의 인산 및 염기와 반응시킨다.
상기 도해의 예를, 출발물질로서 2,6-디이소프로필페놀을 이용하여 나타낼 수 있다. 제 1 단계에서는, 2,6-디이소프로필페놀을 브로모클로로메탄과 반응시켜 O-클로로메틸-디이소프로필페놀을 생성시킨다.
Figure 112008022327873-pat00009
제 2 단계에서는, O-클로로메틸-디이소프로필페놀을 인산과 반응시켜 포스포노-O-메틸 2,6-디이소프로필페놀 이나트륨염을 생성시킨다.
Figure 112008022327873-pat00010
보다 구체적으로는, 제 1 단계에서, 2,6-디이소프로필페놀을 염기 및 적절한 용매, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(THF)의 존재 하세어 과량의 몰의 브로모클로로메탄과 반응시켜, O-클로로메틸-2,6-디이소프로필페놀을 생성시킨다. 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 65℃일 수 있다.
염기는 바람직하게는 알칼리 금속 히드록시드 또는 알칼리 금속 하이드라이드이다. 적절한 알칼리 금속 히드록시드 및 하이드라이드로는 소듐 하이드라이드 및 소듐 히드록시드 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
염기의 양은 2,6-디이소프로필페놀 1 몰에 대해 약 1.5 몰 이상의 염기이다. 브로모클로로메탄의 양은 2,6-디이소프로필페놀 1 몰에 대해 약 10 몰 이상이며, 바람직하게는 약 10 몰 내지 약 30 몰이다. 브로모클로로메탄을 요오도클로로메탄 으로 대체할 수도 있다고 여겨진다.
THF를 글리콜 에테르와 같은 강력한 용해력을 갖는 비양성자성 산소 함유 용매와 같은 다른 적절한 용매로 대체할 수 있다.
제 2 단계에서는, O-클로로메틸-2,6-디이소프로필페놀을 적절한 용매 중에서 과량의 몰의 인산 및 염기와 반응시킨다. 3 몰이상, 바람직하게는 약 3 내지 10 몰, 전형적으로는 약 6 몰의 인산 및 염기를 O-클로로메틸-2,6-디이소프로필페놀 1 몰과 혼합한다. 상기 반응온도는 100℃ 미만, 전형적으로는 약 25℃ 내지 약 80℃이다.
적절한 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 또는 N-메틸피롤리돈(NMP)과 같은 극성 비양성자성 용매 등이 있다. 용매는 생성물의 트리에틸암모늄염을 가용화시킬 수 있어야 한다. 염기는 바람직하게는 알킬아민 또는 피리딘 또는 치환된 피리딘 유도체이다. 보다 바람직하게는, 염기는 트리에틸아민이다.
그런 다음, 용매를 제거하고, 잔사를 물에 용해시키고 예를 들어, pH 약 1 내지 약 2, 바람직하게는 약 1.5의 HCl로 산성화한다. 유리산 형태의 생성물을 MTBE 중으로 추출한다.
그 용매를 감압하와 같은 상태에서 제거한다. 잔사를 물에 용해시키고, pH를 예를 들어 NaOH와 같은 적절한 시약으로 약 8 내지 약 11.5로 조정한 다음, 그 용액을 톨루엔과 같은 적절한 용매로 추출한다. 그런 다음, 그 용액을 농축시킬 수 있다. 이소프로판올 또는 다른 적절한 용매를 가한 다음, 생성물을 침전시키거 나 재결정할 수 있다. 포스포노-O-메틸 2,6-디이소프로필페놀 이나트륨염을 생산해내기 위한 적절한 용매로는 아세톤, 아세토니트릴, 알콜, THF, 또는 디옥산과 같은 극성, 수용성 유기용매 등이 있다.
실시예 1
단계 1: 목이 4 개 달린 500 mL 둥근 바닦 플라스크에 기계적 교반기, 질소 유입구, 응축기, 및 온도계를 장착하였다. 2,6-디이소프로필페놀 17.8 g(0.10 몰), THF 200 mL, 수산화나트륨 펠렛 8.0 g(0.20 몰), 및 브로모클로로메탄 387 g(3.0 몰, 194 mL)을 가하였다. 그 반응 혼합물을 64℃로 가열하고, GC로 측정 시 2,6-디이소프로필페놀이 더 이상 존재하지 않을 때까지 2-3 시간동안 유지하였다. 25℃로 냉각시킨 후에, 그 현탁액을 여과하고, 그 여과 케이크를 THF로 세척하였다. 그 THF를 회전 증발법(rotary evaporation)에 의해 제거하고, 그 결과물인 오일을 진공(0-1 torr, b.p.=80℃) 하에서 증류하여, O-클로로메틸 2,6-디이소프로필 페놀 16.9 g(0.074 몰, 75% 수율)을 생성시켰다.
단계 2: 온도조절 열전기쌍(thermocouple)이 장착된 목이 4 개 달린 1 L 둥근 바닦 플라스크를 가열 맨틀(mantle)에 위치시켰다. 그 플라스크에 아세토니트릴 300 mL를 가한 다음, 트리에틸아민(48.7 mL, 0.349 몰) 및 85% 인산(18.7 mL, 0.318 몰)을 가하였다. 그런 다음, O-클로로메틸 2,6-디이소프로필페놀(12 g, 0.0529 몰)을 가하고, 그 반응 용액을 2 시간동안 65℃로 가열하였다. 그 반응은 TLC 및 HPLC로 결정 시 출발물질이 존재하지 않는 것으로 나타날 때 완결되는 것으 로 하였다. 그 용액을 냉각시키고, 그 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 물 500 mL에 용해하고, 8 N HCl로 pH = 1.5로 산성화하였다. 이 용액을 MTBE 500 mL로 세 번 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 함수로 한 번 세척한 다음, 유기층을 셀라이트(celite)를 통해 여과하였다. 잔사에 물 60 mL를 가하고, 20% NaOH 용액을 가하여 pH = 8.6으로 하였다. 이 용액을 톨루엔 50 mL로 두 번 세척하였다. 수성 용액을 감압 하에서 원래 부피의 절반으로 농축시키고, 이소프로판올 315 mL를 가하였다. 그 혼합물을 70℃로 가열하여 생성물을 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 결정화된 백색 고체를 흡입 여과에 의해 분리하고, 이소프로판올 45 mL로 한번 세척한 다음, 48 시간동안 진공 오븐(30 인치 Hg, 45℃)에서 건조하여, 백색의 고체를 13.1 g(0.039 몰, 75% 수율) 수득하였다.
실시예 2
단계 1: 2,6-디이소프로필페놀(20 kg, FW(화학식량) = 178, 112 몰, 1 당량)을 테트라하이드로퓨란(108 kg, FW = 72, 1,498 몰, 13.3 당량) 중에서 브로모클로로메탄(347 kg, FW = 129, 2,682 몰, 24 당량) 및 수산화나트륨(11 kg, FW = 40, 280 몰, 2.5 당량)과 약 1.5 시간 동안 환류하여 반응시켰다. 20℃로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 물(87 kg)으로 급냉하였다. 유기층을 수집하고, 15% 염화나트륨 수용액(78 kg)으로 두 번 세척하였다. 층 분리 후에, 유기층을 다시 수집하고, 유기층으로부터 용매를 증류시켜 조 오일(crude oil)을 생성시켰다. 그 조 오일을 간단한 증류법에 의해 증류시켜 정제된 클로로메틸(2,6-디이소프필페닐)에테르를 연한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 클로로메틸(2,6-디이소프로필페닐)에테르(20 kg, FW = 227, 88.20 몰, 1 당량)을, 아세토니트릴(200 kg, FW = 41, 4,872 몰, 55 당량) 중에서 3 시간동안 약 75℃에서 인산(81 kg, 85%, FW = 98, 705 몰, 8 당량) 및 트리에틸아민(89 kg, FW = 101, 883 mol, 10 당량)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 냉각시키고 농축하였다. 그 결과물인 슬러리를 물에 용해시켰다. 혼합물의 pH를 진한 염산으로 1.5로 조정하였다. 그 산성화된 혼합물을 톨루엔으로 두 번 추출하였다. 그 두 유기 추출물을 합치고, 물로 한번 세척하였다. 그 유기 용액을 감압 하에서 농축하였다. 그 결과물인 오일을 정제수, USP와 혼합하였다. 그 혼합물의 pH를 50 % 수산화나트륨 수용액으로 11로 조정하였다. 그 수성 혼합물을 톨루엔으로 두 번 세척하였다. 그런 다음, 그 수성 혼합물을 진공 하에서 부분적으로 농축하여, 원래 부피의 약 40 내지 50%로 하였다. 이소프로필 알콜(525 kg)을 70℃의 농축된 수용액에 부가한 다음, 0℃로 냉각하여 생성물을 결정화 하였다. 그 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에서 건조하여 포스포노-O-메틸 2,6-디이소프로필페놀 이나트륨염(C13H19Na2O5P, FW = 332)를 생성시켰다.
실시예 3
단계 1: 목이 4 개 달린 500 mL 둥근 바닦 플라스크에 기계적 교반기, 질소 유입구, 응축기, 및 온도계를 장착하였다. 2,6-디이소프로필페놀 8.9 g(0.05 몰), THF 100 mL, 및 수산화나트륨 펠렛 4.0 g(0.10 몰)을 가하였다. 그 결과물인 녹색 현탁액을 60-65℃로 가열하고, 1 시간동안 유지하였다. 그 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 브로모클로로메탄 100 mL(199 g, 1.54 몰)을 가하고, 다시 가열하였다. GC로 측정 시 2,6-디이소프로필페놀이 더 이상 존재하지 않을 때까지, 그 반응 혼합물을 64℃에서 2-3 시간동안 유지하였다. 25℃로 냉각시킨 후에, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과 케이크를 THF로 세척하였다. 그 THF를 회전 증발법(rotary evaporation)에 의해 제거하고, 그 결과물인 오일을 진공(0-1 torr, b.p.=80℃) 하에서 증류하여, O-클로로메틸 2,6-디이소프로필 페놀 9.6 g(0.042 몰, 85% 수율)을 생성시켰다.
단계 2: 온도조절 열전기쌍(thermocouple)이 장착된 목이 4 개 달린 1 L 둥근 바닦 플라스크를 가열 맨틀(mantle)에 위치시켰다. 그 플라스크에 아세토니트릴 300 mL를 가한 다음, 트리에틸아민(48.7 mL, 0.349 몰) 및 85% 인산(18.7 mL, 0.318 몰)을 가하였다. 그런 다음, O-클로로메틸 2,6-디이소프로필페놀(12 g, 0.0529 몰)을 가하고, 그 반응 용액을 2 시간동안 65℃로 가열하였다. 그 반응은 TLC 및 HPLC로 결정 시 출발물질이 존재하지 않는 것으로 나타날 때 완결되는 것으로 하였다. 그 용액을 냉각시키고, 그 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 물 500 mL에 용해하고, 8 N HCl로 pH = 1.5로 산성화하였다. 이 용액을 MTBE 500 mL로 세 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 함수로 한 번 세척한 다음, 유기층을 셀라이트(celite)를 통해 여과하였다. 1 당량의 TEA를 가한 다음, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사에 물 60 mL를 가하고, 20% NaOH 용액을 가하여 pH = 8.6으로 하였다. 이 용액을 톨루엔 50 mL로 두 번 세척하였다. 그 수용액을 감압 하에서 농축시켰다. 물(30 mL)를 가하고, 그 용액을 아이스 배쓰에서 냉각하였다. 아 세톤(300 mL)를 적가하였다. 그 결과 혼합물을 밤새 냉장고에서 냉각하였다. 그런 다음, 그 혼합물을 1 시간동안 아이스 배쓰에서 냉각한 다음, 그 고체를 여과하였다. 그 백색 고체를 48 시간동안 진공 오븐(30 인치 Hg, 45℃)에서 건조하여, 백색의 고체로서 7.50 g(0.023 몰, 43% 수율) 수득하였다.
실시예 4
2,6-디이소프로필페놀을 수산화나트륨 및 THF의 존재 하에서 브로모클로로메탄으로 처리하여 O-클로로메틸-2,6-디이소프로필페놀을 85%의 수율로 생성시키고, 진공 증류에 의해 정제하였다. O-클로로메틸-2,6-디이소프로필페놀을 아세토니트릴 중에서 인산 및 트리에틸아민으로 처리한 다음, 용매 제거, 메탄올 중에 용해, pH 조정, 및 아세톤에서의 침전에 의해 포스포노-O-메틸 2,6-디이소프로필페놀 이나트륨염을 85%의 수율로 생성시켰다.
본 발명을 수행하기 위한 현재의 바람직한 방법을 포함하는 특정 실시예에 관하여 본 발명을 기술하였지만, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 상기 시스템 및 기술의 다양한 변경 및 치환이 본 발명의 요지 및 범위 내에 해당한다는 것을 알 것이다.

Claims (28)

  1. 하기 단계를 포함하는 수용성 포스포노옥시메틸 유도체를 제조하는 방법:
    Figure 112009037878499-pat00011
    상기 반응식에서, R-OH는 알콜- 또는 페놀- 함유 약물을 나타내고;
    n은 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    R1은 수소, 알칼리 금속 이온, 또는 약제학적으로 허용 가능한 양이온이고;
    R2는 수소, 알칼리 금속 이온, 또는 약제학적으로 허용 가능한 양이온이며;
    상기 제 2 단계는
    i) 용매 중에서 R-O-CH2Cl을 과량의 몰의 인산 및 염기와 반응시키는 단계;
    ii) 상기 (i)의 생성물로부터 용매를 제거하여 잔사를 형성시키고, 그 잔사를 물에 용해하고, 1 내지 2의 pH로 산성화하는 단계;
    iii) 상기 단계 (ii)의 생성물을 추출하는 단계;
    iv) 상기 단계 (iii)의 생성물로부터 용매를 제거하여 잔사를 형성시키고, 그 잔사를 물에 용해하여 용액을 형성시키고, 그 용액의 pH를 8 내지 11.5로 조정하는 단계;
    v) 상기 용액을 용매로 추출하는 단계;
    vii) 선택적으로, 상기 용액으로부터 상기 용매를 제거하는 단계; 및
    viii) 수용성 포스포노옥시메틸 유도체를 획득하기 위해 침전시키거나 재결정시키는 단계를 포함한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R-OH는 캄토테신, 프로포폴, 에토포사이드, 비타민 E, 또는 사이클로스포린 A인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, n은 1인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 나트륨, 칼륨, 리튬, 양성자화 아민(protonated amine), 및 양성자화 아미노산으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 제 1 단계에서, R-OH는 염기 및 용매의 존재 하에서 과량의 몰의 브로모클로로메탄과 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 제 1 단계에서, R-OH는 염기 및 용매의 존재 하에서 과량의 몰의 요오도클로로메탄과 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속 히드록사이드 또는 알칼리 금속 하이드라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 염기는 소듐 히드록시드 또는 소듐 하이드라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 5 항에 있어서, 상기 용매는 비양성자성 산소 함유 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 5 항에 있어서, R-OH 1 몰당 1.5 몰 이상의 염기가 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 5 항에 있어서, R-OH 1 몰당 10 몰 이상의 브로모클로로메탄이 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 2,6-디이소프로필페놀 1 몰당 10 몰 내지 30 몰의 브로모클로로메탄이 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, R-OH는 2,6-디이소프로필페놀인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 단계에서의 반응 온도는 25℃ 내지 65℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 (i)에서의 용매는 극성 비양성자성 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 3 몰 이상의 인산을 1 몰의 R-O-CH2Cl과 조합시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, R-O-CH2Cl 1몰당 3 몰 내지 10 몰의 인산이 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 제 2 단계에서의 반응 온도는 100℃ 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 반응 온도는 25℃ 내지 80℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 16 항에 있어서, 상기 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 또는 N-메틸피롤리돈으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 16 항에 있어서, 상기 염기는 알킬아민 또는 피리딘 또는 치환된 피리딘 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 6 항에 있어서, R-OH 1 몰당 10 몰 이상의 요오도클로로메탄이 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 2,6-디이소프로필페놀 1 몰당 10 몰 내지 30 몰의 요오도클로로메탄이 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 1 항에 있어서, 상기 (v)의 용매는 톨루엔인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 1 항에 있어서, 상기 (viii)의 용매는 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 1 항에 있어서, 상기 (ii)의 생성물을 MTBE로 추출하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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