KR20210121128A - 벤조아제핀 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
[과제] 종래보다 적은 공정수로, 수용성이 우수한 톨밥탄의 프로드러그의 제조 방법을 제공하는 것.
[해결수단] 일반식 (1)
로 표시되는 인산에스테르 화합물의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토류 금속염의 제조 방법이며,
일반식 (2)
로 표시되는 화합물과, 옥시할로겐화인과, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토류 금속 수산화물로부터 선택되는 1종 이상을 텔레스코핑 연속 반응시키는 공정을 포함하는 제조 방법.
[해결수단] 일반식 (1)
로 표시되는 인산에스테르 화합물의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토류 금속염의 제조 방법이며,
일반식 (2)
로 표시되는 화합물과, 옥시할로겐화인과, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토류 금속 수산화물로부터 선택되는 1종 이상을 텔레스코핑 연속 반응시키는 공정을 포함하는 제조 방법.
Description
본 발명은 벤조아제핀 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
톨밥탄은 바소프레신 V2 수용체 길항 작용을 갖고, 이뇨약 등으로서 활용되고 있다.
그러나, 톨밥탄은 수난용성이기 때문에, 제형 및 투여 루트와 같은 면에서의 제한이 많다. 그래서, 특허문헌 1에서는 우수한 수용성을 갖는 톨밥탄의 프로드러그가 제안되어 있다.
이러한 프로드러그를 활용함으로써, 많은 제형으로, 톨밥탄이 갖는 약리 작용의 은혜를 받는 것이 가능하게 된다고 생각된다.
한편, 이러한 프로드러그를 보다 적은 반응 공정수로 얻을 수 있으면, 비용면 및 생산 효율면에서의 장점이 크다.
그런데, 톨밥탄의 프로드러그는 수용성이 높고, 또한 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토류 금속 수산화물에 의한 가수분해 반응 시에 생성되는 대량의 무기염류와의 분리가 곤란하다. 그 때문에 종래의 톨밥탄의 프로드러그의 제조 방법에 있어서는, 하기 일반식 (2)로 표시되는 화합물, 옥시할로겐화인, 그리고 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토류 금속 수산화물로부터 선택되는 1종 이상을 반응시켜, 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 비정질로서 단리하는 공정과, 하기 일반식 (1)로 표시되는 인산에스테르 화합물의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속과의 염화를 행하는 공정의, 두개의 공정으로 제조할 필요가 있다.
또한, 이 비정질의 단리에는 중화 조작과 2회의 추출 조작을 실시할 필요가 있는 데다가, 비정질의 물성이 나쁘고 단리는 대량 합성에는 부적합하여, 비용면 및 생산 효율면에서 불리하다.
상기와 같은 사정을 감안하여, 본 발명의 목적으로 하는 점은, 종래보다 적은 공정수로, 수용성이 우수한 톨밥탄의 프로드러그의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 옥시할로겐화인과, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토류 금속 수산화물로부터 선택되는 1종을 사용하는 텔레스코핑 연속 반응시킴으로써, 상기 일반식 (1)로 표시되는 인산에스테르 화합물을 단리하는 일 없이, 적은 공정수 및 작업으로, 수용성이 우수한 톨밥탄의 프로드러그를 얻을 수 있는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 이러한 지견에 기초하여 더욱 연구를 거듭하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 벤조아제핀 화합물의 제조 방법을 제공한다.
항 1.
일반식 (1)
로 표시되는 인산에스테르 화합물의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토류 금속염의 제조 방법이며,
일반식 (2)
로 표시되는 화합물과, 옥시할로겐화인과, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토류 금속 수산화물로부터 선택되는 1종 이상을 텔레스코핑 연속 반응시키는 공정을 포함하는, 제조 방법.
항 2.
상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물 1몰에 대해 상기 옥시할로겐화인을 1 내지 20몰 사용하는, 항 1에 기재된 제조 방법.
항 2A.
상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물 1몰에 대해 상기 옥시할로겐화인을 1 내지 20몰 사용하는, 바람직하게는 1 내지 10몰 사용하는, 보다 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하는, 항 1에 기재된 제조 방법.
항 3.
-100 내지 50℃의 온도 조건에서 반응시키는, 항 1 또는 2에 기재된 제조 방법.
항 3A.
-100 내지 50℃, 바람직하게는 -50℃ 내지 실온, 보다 바람직하게는 -30℃ 내지 실온의 온도 조건에서 반응시키는, 항 1 또는 2에 기재된 제조 방법.
본 발명의 제조 방법에 의하면, 수용성이 우수한 톨밥탄의 프로드러그를 톨밥탄으로부터 중간체를 단리하는 일 없이 얻을 수 있어, 간이하며 작업성이 우수함과 함께 공업적으로 유리하다.
본 발명의 벤조아제핀 화합물(하기 식 (1)로 표시되는 인산에스테르 화합물의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토류 금속염)은 하기 식 (2)로 표시되는 화합물(일반명: 톨밥탄)에, 옥시할로겐화인과, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토류 금속 수산화물로부터 선택되는 1종 이상의 수산화물을 텔레스코핑 연속 반응시킴으로써 얻어진다. 또한, 하기 식 (1)로 표시되는 인산에스테르 화합물을 단리하는 일 없이 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서는, 반응계 내에 식 (2)로 표시되는 화합물, 옥시할로겐화인 및 상기 수산화물을 존재시킨다. 구체적으로는, 식 (2)로 표시되는 화합물을 포함하는 반응 용매에 옥시할로겐화인과 염기성 화합물을 첨가하고, 수산기의 디할로겐인산화를 행한 후, 상기 수산화물을 첨가하는 것이 바람직하다. 첨가 순서에 관해서는, 예를 들어 옥시할로겐화인과 염기성 화합물을 첨가한 후에 수산화물을 첨가하는 것이 바람직하다.
옥시할로겐화인으로서는 공지된 것을 널리 사용하는 것이 가능하고, 특별히 한정은 없다. 구체적으로는 옥시염화인, 옥시불화인, 옥시브롬화인 및 옥시요오드화인 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 사용하는 것이 가능하다. 이들은 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 병용해도 된다. 그 중에서도, 저렴하고 입수가 용이하다고 하는 이유로부터, 옥시염화인을 사용하는 것이 바람직하다.
알칼리 금속 수산화물로서도 공지된 것을 널리 사용하는 것이 가능하고, 특별히 한정은 없다. 구체적으로는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 사용하는 것이 가능하다. 이들은 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 병용해도 된다. 그 중에서도, 저렴하다고 하는 이유로부터 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
알칼리 토류 금속 수산화물로서도 공지된 것을 널리 사용하는 것이 가능하고, 특별히 한정은 없다. 구체적으로는 수산화베릴륨, 수산화마그네슘 및 수산화칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 사용하는 것이 가능하다. 이들은 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 병용해도 된다. 그 중에서도, 저렴하다고 하는 이유로부터 수산화칼슘을 사용하는 것이 바람직하다.
당해 반응은 적당한 용매 중에서 실시되는 것이 바람직하다. 이러한 용매로서는 공지된 유기 용매를 널리 사용하는 것이 가능하고, 특별히 한정은 없다. 구체적으로는 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴 등을 예시할 수 있다. 이들은 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 병용해도 된다.
또한, 본 발명의 제조 방법에 있어서의 식 (2)로 표시되는 화합물에, 옥시할로겐화인과, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토류 금속 수산화물로부터 선택되는 1종을 텔레스코핑 연속 반응시키는 반응 공정은, 염기성 화합물 존재 하에서 실시되는 것이 바람직하다.
당해 염기성 화합물로서는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등의 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 수산화칼슘 등의 알칼리 토류 금속 수산화물; 인산칼륨, 인산나트륨 등의 인산염; 피리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등의 유기 염기 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
사용하는 각 화합물의 사용량으로서는, 반응을 신속히 진행시키기 위해, 일반식 (2)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 옥시할로겐화인을 1 내지 대과잉 몰로 하는 것이 바람직하고, 1 내지 20몰로 하는 것이 보다 바람직하고, 1 내지 10몰로 하는 것이 더욱 바람직하고, 1 내지 5몰로 하는 것이 특히 바람직하고, 2 내지 5몰로 하는 것이 가장 바람직하다.
또한, 가수분해 및 염 형성을 신속히 진행시키기 위해, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토류 금속 수산화물로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 사용량은, 식 (2)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 5 내지 40몰로 하는 것이 바람직하고, 10 내지 20몰로 하는 것이 보다 바람직하다.
반응 온도는 불순물의 생성을 억제하기 위해 -100 내지 50℃로 설정하는 것이 바람직하고, -50℃ 내지 실온으로 설정하는 것이 보다 바람직하고, -30℃ 내지 실온으로 설정하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 제조 방법에 있어서의 식 (2)로 표시되는 화합물에, 옥시할로겐화인과, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토류 금속 수산화물로부터 선택되는 1종을 텔레스코핑 연속 반응시키는 반응 공정은, 또한 트리에틸아민, 트리메틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 존재 하에서 실시하는 것도 바람직하다.
반응 후의 추출 수층으로부터 염석 조작 그리고 탈염 조작을 행함으로써, 상기 일반식 (1)로 표시되는 인산에스테르 화합물을 단리하는 일 없이, 적은 공정수로, 수용성이 우수한 톨밥탄의 프로드러그를 얻을 수 있다.
상기 반응에 의해 합성된 식 (1)로 표시되는 인산에스테르 화합물의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토류 금속염은 공지된 단리 수단 및 정제 수단에 의해 반응 생성물로부터 단리하고, 정제할 수 있다. 구체적으로는 반응 후, 반응액을 냉각하고, 여과, 농축, 추출 등의 단리 조작에 의해 조반응 생성물을 분리하고, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상의 정제 조작에 의해, 반응 혼합물로부터 단리 정제할 수 있다.
이상, 본 발명의 실시 형태에 대해서 설명했지만, 본 발명은 이러한 예로 한정되는 것은 전혀 아니며, 본 발명의 요지를 일탈하지 않는 범위에 있어서 다양한 형태로 실시할 수 있는 것은 물론이다.
[실시예]
이하, 실시예에 기초하여 본 발명의 실시 형태를 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
톨밥탄 10㎏(22몰)에 1,2-디메톡시에탄(DME) 80L 및 트리에틸아민 20㎏(201몰, 9당량)을 추가하고, 질소 기류 하에 -18℃로 냉각하였다. 얻어진 혼합물에 옥시염화인(POCl3) 10㎏(66몰, 3당량)을 내온 -8℃ 이하에서 적하하여 추가하고, 그 후 -13℃에서 2시간 교반하였다. 물 200L에 25% 수산화나트륨 수용액 64㎏(수산화나트륨 397몰, 18당량)을 추가하고, -3℃로 냉각하고, 여기에 상기한 반응액을 교반하면서 추가하였다. 얻어진 혼합물을 30℃에서 30분간 교반하고, 톨루엔 100L을 추가하고, 50℃로 가열하고, 수층과 톨루엔층으로 분액하였다. 수층에 톨루엔 100L을 추가하고, 50℃로 가열하고, 수층과 톨루엔층으로 분액하였다. 얻어진 수층을 1액 정치하고, 10℃로 냉각한 후에 4시간 교반하여 현탁액을 조제하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 습한 염석정 48㎏을 취득하였다. 습한 염석정 48㎏에 아세톤 120L을 추가하고, 환류 상태까지 가열하고, 환류 상태 하에 30분간 교반하였다. 혼합액을 40℃까지 냉각하고, 여과를 행하여 불용물을 제거하고, 여액을 취득하였다. 여액에 물 10L 추가하고, 50℃까지 가열 교반, 40℃까지 냉각하고, 여과를 행하여 불용물을 제거하고, 여액을 취득하였다. 여액을 49℃까지 가열하여 불용물이 없는 것을 확인한 후에, 10℃까지 냉각하고, 재결정을 실시하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 아세톤으로 습한 결정성 분말을 얻었다. 이 습한 결정성 분말을 실온에서 18시간, 계속해서 50℃에서 9시간 30분의 건조를 행하여 나트륨염 11㎏을 얻었다.(수율 86%)
Claims (3)
- 일반식 (1)
로 표시되는 인산에스테르 화합물의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토류 금속염의 제조 방법이며,
일반식 (2)
로 표시되는 화합물과, 옥시할로겐화인과, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토류 금속 수산화물로부터 선택되는 1종 이상을 텔레스코핑 연속 반응시키는 공정을 포함하는, 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물 1몰에 대해 상기 옥시할로겐화인을 1 내지 20몰 사용하는, 제조 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
-100 내지 50℃의 온도 조건으로 반응시키는, 제조 방법.
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