DE69826735T2 - Verfahren zur Herstellung von 9-(2-(diethylphosphonomethoxy)ethyl)-adenin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 9-(2-(diethylphosphonomethoxy)ethyl)-adenin Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)ethyl]-adenin. Der Bis-pivaloyloxymethylester der Verbindung 9-[2-(Phosphonomethoxy)ethyl]adenin ("PMEA) ist das Nucleotid-Analogon von 9-[2-[[Bis[(pivaloyloxy)-methoxy]phosphinyl]methoxy]ethyl]adenin ("Adefovir-Dipivioxil" bzw. "AD").
  • AD zeigt antivirale Wirksamkeit bei Tier und Mensch. Beispielsweise beschreiben die US Patente Nr. 4,724,233 und 4,808,716, die EP 481 214 , Benzaria et al., Nucleosides and Nucleotides (1995) 14(3-5):563-565, Holy et al., Collect. Czech. Chem. Commun. (1989) 54:2190-2201, Holy et al., Collect. Czech. Chem. Commun. (1987) 52:2801-2809, Rosenberg et al., Collect. Czech. Chem. Commun. (1988) 53:2753-2777, Starrett et al., Antiviral Res. (1992) 19:267-273; Starrett et al., J. Med. Chem. (1994) 37:1857-1864 AD und PMEA.
  • US-A 5,514,798 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)ethyl]adenin durch Umsetzung von 9-(2-Hydroxyethyl)adenin mit Natriumhydrid in wasserfreiem DMF und anschließende Zugabe einer Lösung von Diethyl(toluolsulfonyloxymethyl)phosphonat.
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)ethyl]adenin, bei dem man Natriumalkoxid mit 9-(2-Hydroxyethyl)adenin in Kontakt bringt.
  • Vorzugsweise setzt man 1,2-2,2 Moläquivalente Natriumalkoxid pro Moläquivalent 9-(2-Hydroxyethyl)adenin ein.
  • Vorzugsweise wird das Natriumalkoxid in Dimethylformamid als Lösungsmittel mit 9-(2-Hydroxyethyl)adenin in Kontakt gebracht.
  • Vorzugsweise wird das Natriumalkoxid bei Temperaturen von 20 bis 30°C mit 9-(2-Hydroxyethyl)adenin in Kontakt gebracht.
  • Vorzugsweise ist das Natriumalkoxid unter Natrium-tert.-butanolat und Natrium-i-propanolat ausgewählt.
  • In einer typischen Ausführungsform der Erfindung umfasst das Verfahren zusätzlich die Umsetzung des erhaltenen Produkts mit Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat.
  • Verfahren zur Herstellung von AD
  • Das nachfolgende Diagramm A zeigt ein repräsentatives Verfahrensfließschemas zur Herstellung von Kristallen von AD und von Form 1 von AD.
  • Diagramm A
    Figure 00020001
  • Man kann den Umfang der in Diagram A gezeigten und nachfolgend beschriebenen Verfahrensschritte, sofern erwünscht, erhöhen oder verringern.
  • Verfahren zur Herstellung von Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat
  • In einer Ausführungsform erfolgt die Herstellung von Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat, die in Schritt 1 in Diagramm A dargestellt ist, folgendermaßen. In einem Reaktor erhitzt man unter Inertatmosphäre, z. B. Stickstoff, ein Gemisch aus Diethylphosphit (0,8 kg), Paraformaldehyd (0,22 kg) und Triethylamin (0,06 kg) in Toluol (2,69 kg) 2 Stunden unter Rühren bei 87 °C (84 bis 110 °C), erwärmt danach am Rückfluss und hält am Rückfluss etwa 1 Stunde bis die Umsetzung vollständig ist. Die Vollständigkeit der Reaktion kontrolliert man mit TLC (Spuren an oder kein nachweisbares Diethylphosphit) und überprüft 1H-NMR-spektroskopisch, dass nicht mehr als 1 % des Diethylphosphit-Peaks bei 6 8,4 – 8,6 ppm zu sehen sind. Man kühlt die Lösung auf etwa 1 °C (–2 bis 4 °C) und gibt p-Toluolsulfonylchlorid (1,0 kg) zu und anschließend Triethylamin (0,82 kg) langsam bei nicht mehr als 10 °C (innerhalb 3 bis 6 Stunden in einer exothermen Reaktion) zu. Das erhaltene Gemisch erwärmt man auf 22 °C (19 – 25 °C) und rührt wenigstens 5 Stunden (typischerweise etwa 16 – 24 Stunden), bis die Umsetzung vollständig ist. Die Vollständigkeit der Umsetzung kontrolliert man mit TLC (Spuren an oder kein nachweisbares p-Toluolsulfonylchlorid) und überprüft 1H-NMR-spektroskopisch (p-Toluolsulfonylchlorid: Dublett bei δ 7,9 ppm ist nicht länger nachweisbar). Man filtriert die Feststoffe ab und spült mit Toluol (0,34 kg). Die vereinten Waschflüssigkeiten und das Filtrat wäscht man entweder zweimal mit Wasser (jeweils 1,15 kg) oder gegebenenfalls aufeinanderfolgend mit Wasser (1,15 kg), 5 %igem wässrigen Natriumcarbonat (3,38 kg) und zweimal mit Wasser (jeweils 1,15 kg). Falls sich eine Emulsion bildet, so kann man Kochsalzlösung zu dem ersten organischen/wässrigen Gemisch geben. Die organische Phase mit nicht mehr als 50 °C destilliert man im Vakuum (auf LOD nicht mehr als 10 % und einen Wassergehalt, nach KF-Titration (Karl Fischer) von nicht mehr als 0,5 %), wobei man die Titelverbindung als Öl mit einer Reinheit von etwa 85 – 95 %, Toluol ausgenommen, erhält. Das Öl kann beim Abkühlen viskos werden.
  • Verfahren zur Herstellung von 9-(2-Hydroxyethyl)adenin
  • In einer Ausführungsform erfolgt die Herstellung von 9-(2-Hydroxyethyl)adenin, wie in Schritt 2 von Diagramm A gezeigt, folgendermaßen. Zu einer Aufschläm mung von Adenin (1,0 kg) und geschmolzenem Ethylencarbonat (0,72 kg, Schmelzpunkt 37 – 39 °C) in DMF (2,5 kg) in einem Reaktor mit einer Inertatmosphäre, z. B. Stickstoff, gibt man Natriumhydroxid (6 g) und erwärmt das Gemisch unter Rühren auf 125 °C ( 95 °C bis Rückfluss) bis die Umsetzung vollständig ist (etwa 3 – 9 Stunden, wenn die Temperatur des Gemisches 110 °C bis Rückfluss beträgt oder etwa 15 – 48 Stunden bei 95 bis 110 °C). Man überprüft die Vollständigkeit der Umsetzung mit HPLC (nicht mehr als 0,5 % an verbliebenem Adenin). Das Gemisch kühlt man auf unter 50 °C und verdünnt mit Toluol (3,2 kg). Man kühlt die erhaltenen Aufschlämmung auf 3 °C (0 – 6 °C) und rührt wenigstens 2 Stunden. Die Aufschlämmung wird abfiltriert und der Filterkuchen wird zweimal mit kaltem (0 – 5 °C) Toluol (jeweils 0,6 kg) gewaschen. Man trocknet den Filterkuchen im Vakuum bei 35 bis 70 °C (nicht mehr als 2 % Toluol gemäß 1H-NMR oder LOD) und vermahlt gegebenenfalls, wobei man die Titelverbindung als grau-weißen pulvrigen Feststoff erhält.
  • Verfahren zur Herstellung von 9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)ethyl]adenin
  • Zur Herstellung dieser Verbindung verwendet man eine Zusammensetzung, die Natriumalkoxid (C1-6-Alkyl) und 9-(2-Hydroxyethyl)adenin enthält. Man bringt Natriumalkoxid, typischerweise Natrium-t-butoxid oder Natrium-i-propoxid, mit 9-(2-Hydroxyethyl)adenin in einem Lösungsmittel wie DMF über 1 bis 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 – 30 °C in Kontakt. Die Synthese liefert üblicherweise gute Ausbeuten, wenn man 1 Moläquivalent 9-(2-Hydroxyethyl)adenin und etwa 1,2 – 2,2 Moläquivalente Natriumalkoxid verwendet.
  • In einer Ausführungsform erfolgt die Herstellung von 9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)ethyl]adenin, wie in Schritt 3 von Diagramm A dargestellt, folgendermaßen. In einen Reaktor mit Inertatmosphäre, z. B. Stickstoff, erwärmt man eine Aufschlämmung von 9-(2-Hydroxyethyl)adenin (1,0 kg) und DMF (4,79 kg) etwa 30 bis 60 Minuten auf etwa 130 °C (125 – 135 °C). Unter kräftigem Rühren kühlt man den Inhalt des Reaktors rasch auf etwa 25 °C (20 – 30 °C) ab und gibt portionsweise innerhalb etwa 1 – 3 Stunden Natrium-t-butoxid (0,939 kg) unter kräftigem Rühren und Aufrechthaltung einer Innentemperatur von etwa 25 °C (20 – 30 °C) zu. Nach beendeter Zugabe des gesamten Natrium-t-butoxides rührt man unter Aufrechthaltung der Temperatur etwa 15 – 45 Minuten weiter. Anschließend kühlt man den Inhalt des Reaktors auf etwa –10 °C (–13 bis 0 °C) und gibt innerhalb 5 bis 10 Stunden eine Lösung von Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat (2,25 kg bezogen auf reine Substanz) in DMF (1,22 kg) zu. Man hält das Gemisch bei etwa –5 °C (–10 °C bis 0 °C) bis die Umsetzung vollständig ist, was typischerweise etwa 0,5 – 2 Stunden nach Zugabe der letzten Portion von Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat der Fall ist. Die Vollständigkeit der Umsetzung überprüft man mit HPLC (nicht mehr als 3 % verbliebenes 9-(2-Hydroxyethyl)adenin). Man fügt Eisessig (0,67 kg) zu, wobei man die Innentemperatur kontrolliert, dass sie nicht höher als 20 °C ist. Das Gemisch rührt man etwa 15 – 45 Minuten bei etwa 22 °C (15 – 25 °C). Man engt das gequenchte Gemisch im Vakuum ein, bis die Destillation aufhört, und kühlt dann den Inhalt auf unter 40 °C. Man gibt Dichlormethan (16,0 kg) zu und rührt den Inhalt wenigstens 1 Stunde bei 20 °C (15 – 25 °C). Wenn der Gehalt an DMF im Vergleich zu den Gesamtfeststoffen (NaOTs (Natriumtosylat), NaOAc, Et2PMEA) mehr als 20 % ist (nach 1H-NMR), engt man im Vakuum bis zum Aufhören der Destillation ein, kühlt den Inhalt auf unter 40 °C, gibt Dichlormethan (16 kg) zu und rührt den Inhalt des Reaktors bei etwa 20 °C (15 – 25 °C) wenigstens 1 Stunde. Man gibt Diatomeenerde (0,5 kg) zu und rührt den Inhalt wenigstens 1 Stunde bei etwa 20 °C (15 – 25 °C). Die Feststoffe filtriert man ab und spült dreimal mit CH2Cl2 (etwa 1 kg jeweils). Das Filtrat und die Waschflüssigkeit engt man bei nicht mehr als 80 °C im Vakuum bis zum Aufhören der Destillation ein, kühlt den Inhalt des Reaktors auf unter 40 °C, gibt Dichlormethan (5,0 kg) zu dem Rückstand und rührt bis zum Auflösen der Feststoffe den Inhalt bei etwa 25 °C (20 – 40 °C). Die erhaltene Lösung wird bei nicht mehr als 80 °C im Vakuum bis zur Beendigung der Destillation eingeengt. Man fügt Dichlormethan (7,0 kg) zu und rührt den Inhalt bei etwa 25 °C (20 – 40 °C), damit sich die Feststoffe auflösen. Die erhaltene Lösung engt man bei nicht mehr als 80 °C im Vakuum ein, bis die Destillation aufhört. Man gibt Dichlormethan (7,0 kg) zu und rührt den Inhalt bei etwa 25 °C (20 – 40 °C), um die Feststoffe aufzulösen. Wenn der DMF-Gehalt im Vergleich zum Diethyl-PMEA größer als 12 % ist, engt man das Gemisch bei nicht mehr als 80 °C im Vakuum ein, kühlt den Inhalt auf unter 40 °C, gibt Dichlormethan (7,0 kg) zu und rührt den Inhalt bei etwa 25 °C (20 – 40 °C), um die Feststoffe aufzulösen. Das Gemisch wäscht man mit Wasser (0,8 kg) bei etwa 25 °C (22 – 30 °C), wobei man etwa 15 – 45 Minuten rührt. Man lässt die Phasen über 4 Stunden sich trennen und trennt danach die Phasen. Die wässrige Phase extrahiert man zweimal mit Dichlormethan (1,5 kg pro Waschen), wobei man etwa 15 – 45 Minuten rührt und die Lösung bei etwa 25 °C (22 – 30 °C) hält, und lässt danach die Phasen sich über wenigstens 2 Stunden trennen. Danach engt man die vereinten organischen Phasen bei nicht mehr als 80 °C im Vakuum bis zur Beendigung der Destillation ein. Man fügt Toluol (3,0 kg) zu, rührt etwa 15 – 45 Minuten bei etwa 25 °C (22 – 30 °C) und destil liert das erhaltene Gemisch im Vakuum azeotrop bei nicht mehr als 80 °C. Man fügt Toluol (3,0 kg) zu, und erwärmt das Gemisch auf etwa 80 °C (75 – 85 °C), rührt etwa 15 – 45 Minuten, kühlt über etwa 60 – 90 Minuten auf unter 30 °C und danach auf etwa 0 °C (–3 bis 6 °C). Man rührt wenigstens 12 Stunden langsam bei etwa 0 °C und filtriert danach die erhaltene Aufschlämmung und spült den Filterkuchen dreimal mit kaltem (etwa 0 – 6 °C) Toluol (etwa 0,2 kg pro Spülen). Den feuchten Filterkuchen trocknet man im Vakuum bei etwa 50 °C (35 bis 65 °C) und mahlt das getrocknete Produkt. Das Trocknen des Produktes kontrolliert man im Hinblick auf die Wasserentfernung (nicht mehr als 0,3 % Wasser sind mit KF-Titration nachweisbar). Man führt den gesamten Schritt 3 unter Inertatmosphäre durch.
  • Verfahren zur PMEA-Herstellung
  • In einer Ausführungsform erfolgt die Herstellung von PMEA, wie in Schritt 4 von Diagramm A dargestellt, folgendermaßen. In einem Reaktor erwärmt man unter Inertatmosphäre, z. B. Stickstoff, ein Gemisch aus Diethyl-PMEA (1,00 kg), Acetonitril (2,00 kg) und Bromtrimethylsilan (1,63 kg) unter Rühren am Rückfluss und hält es etwa 1 – 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss, bis die Umsetzung vollständig ist. Die Vollständigkeit der Umsetzung kontrolliert man mit 31P-NMR oder HPLC (kein Diethyl-PMEA und nicht mehr als 2 % Monoethyl-PMEA lassen sich nachweisen). Man destilliert die Lösung bei < 80 °C im Vakuum zu einem fließfähigen Feststoff, den man in Wasser (2,00 kg) aufnimmt und erwärmt über etwa 30 – 60 Minuten auf etwa 55 °C (52 – 58 °C) unter Rühren, damit sich alle Feststoffe auflösen. Das erhaltene Gemisch kühlt man auf etwa 22 °C (19 – 25 °C), stellt den pH auf 3,2 mit wässrigem Natriumhydroxid ein, erwärmt den Inhalt auf etwa 75 °C (72 – 78 °C), bis die Konsistenz dünner wird (etwa 15 – 120 Minuten), kühlt auf etwa 3 °C (0 – 6 °C) und rührt wenigstens etwa 3 Stunden (3 – 6 Stunden). Die Aufschlämmung filtriert man und spült den Filterkuchen mit Wasser (1,00 kg). Den feuchten Kuchen suspendiert man in Wasser (3,75 kg) und erwärmt die Suspension unter kräftigem Rühren auf etwa 75 °C (72 – 78 °C). Man rührt zwei Stunden, kühlt danach die Aufschlämmung auf etwa 3 °C (0 – 6 °C) und rührt wenigstens 2 weitere Stunden. Man filtriert die Aufschlämmung und spült den Filterkuchen aufeinanderfolgend mit zwei Portionen Wasser (0,50 kg pro Spülen) und zwei Portionen Aceton (1,00 kg pro Spülen). Den isolierten Feststoff trocknet man im Vakuum bei nicht mehr als 90 °C auf einen geringen Wassergehalt (nicht mehr als 0,5 % Wasser sind mit KF-Titration nachweis bar), wobei man PMEA als weiße Kristalle erhält. Man mahlt das Produkt auf eine feinkörnige Partikelgröße.
  • Verfahren zur Herstellung von AD
  • Ein exemplarisches Verfahren zur Herstellung von AD umfasst das Suspendieren von 1 Moläquivalent PMEA in einem Volumen von etwa 5,68 – 56,8 Äquivalenten NMP/Äquivalent PMEA und nach dem Suspendieren von PMEA die Zugabe von etwa 2 – 5 Moläquivalenten, oft etwa 2,5 – 3,5, üblicherweise etwa 3 Moläquivalenten Triethylamin ("TEA") zu der Lösung, wobei man schwach bis moderat rührt. Danach gibt man etwa 3 – 6 Moläquivalente, oft etwa 4,5 – 5,5 Moläquivalente, üblicherweise etwa 5 Äquivalente, Chlormethylpivalat zu, wobei man das Reaktionsgemisch erhält. Üblicherweise stellen wir das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur her. Man erhitzt das Reaktionsgemisch, wobei man zur Durchführung der Umsetzung 2 – 4 Stunden eine Temperatur von weniger als 66 °C, typischerweise etwa 28 – 65 °C, üblicherweise zwischen 55 – 65°C aufrechterhält. Die Zeit, die man zum Erhitzen des Reaktionsgemisches auf etwa 28 – 65 °C benötigt, ist nicht kritsich und kann je nach dem Volumen des Reaktionsgemisches und der Leistungsfähigkeit des zum Heizen der Gemisches verwendeten Geräte schwanken. Schwaches oder moderates Rühren hält die Feststoffe während der Umsetzung in Suspension und dies setzt erhebliches Spritzen der Reaktanten in dem Reaktor auf ein Mindestmaß herab. Mit diesem Verfahren erhält man ein Produkt, das AD umfasst, hergestellt nach einem Verfahren, bei dem man die genannten Reaktanten, typischerweise unter den gegebenen Bedingungen, reagieren lässt.
  • In einer Ausführungsform erfolgt die Umwandlung von PMEA zu AD, wie in Schritt 5 in Diagramm A gezeigt, folgendermaßen. In einem Reaktor erhitzt man unter einer Inertatmosphäre, z. B. Stickstoff, ein Gemisch aus 1-Methyl-2-pyrrolidinon (3,15 kg), PMEA (1,00 kg), Triethylamin (1,11 kg) und Chlormethylpivalat (2,76 kg) auf etwa 60 ± 3 °C (nicht mehr als 66 °C) und rührt moderat über < 4 Stunden (1 – 4 Stunden), bis die Umsetzung vollständig ist, was man 31P-NMR-spektroskopisch oder durch HPLC (nicht mehr als 15 % Mono(POM)PMEA) nachweist. Das Gemisch verdünnt man mit Isopropylacetat (12,00 kg), kühlt auf 25 ± 3 °C und rührt etwa 30 Minuten. Man filtriert die Feststoffe ab und wäscht mit Isopropylacetat (5,0 kg). Die vereinten organischen Phasen wäscht man zweimal mit Wasser (3,70 kg pro Waschen), wobei man das Gemisch etwa 15 – 45 Minuten bei einer Gemischtemperatur von 25 ± 3 °C moderat rührt. Die vereinten wässrigen Waschwasser extrahiert man zweimal mit Isopropylacetat (4,00 kg pro Extraktion) bei einer Gemischtemperatur von etwa 25 ± 3 °C, wobei man 15 – 45 Minuten rührt. Die vereinten organischen Phasen wäscht man bei 25 ± 3 °C mit Wasser (1,80 kg), wobei man 15 – 45 Minuten rührt und engt danach die organischen Verbindungen bei etwa 35 ± 5 °C (nicht mehr als 40 °C) auf etwa 40 % des ursprünglichen Volumens ein. Nach Blankfiltration (1 μm Filter) und Spülen mit 1,5 kg Isopropylacetat engt man weiter die organischen Phasen bei etwa 35 ± 5 °C (nicht mehr als 50 °C) im Vakuum ein, bis ein blasses Öl als organische Verbindung bleibt. Das Öl enthält üblicherweise etwa 6 – 45 % AD, üblicherweise etwa 30 – 42 %.

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung von 9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)ethyl]-adenin, bei dem man Natriumalkoxid und 9-(2-Hydroxyethyl)-adenin in Kontakt bringt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man 1,2 – 2,2 Moläquivalente Natriumalkoxid pro Moläquivalent 9-(2-Hydroxyethyl)-adenin verwendet.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man das Natriumalkoxid und 9-(2-hydroxyethyl)-adenin in Dimethylformamid als Lösungsmittel in Kontakt bringt.
  4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man das Natriumalkoxid und 9-(2-Hydroxyethyl)-adenin bei einer Temperatur von 20 – 30 °C in Kontakt bringt.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Natriumalkoxid unter Natrium-t-butoxid und Natrium-i-propoxid ausgewählt ist.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man außerdem das erhaltene Produkt mit Diethyltoluolsulfonyloxymethylphosphonat umsetzt.
DE69826735T 1997-07-25 1998-07-23 Verfahren zur Herstellung von 9-(2-(diethylphosphonomethoxy)ethyl)-adenin Expired - Lifetime DE69826735T2 (de)

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