TW584635B - Crystalline adefovir dipivoxil, pharmaceutical compositions comprising the same and methods for preparing them - Google Patents

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584635 /V' 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Λ7 137 五、發明説明（2 )

1明之u^L 本發明係提供符合下列一或更多種目的之組成物或方 法。 本發明之主要目的係提供具有可大規模合成或可調配 成醫療劑量之期望性質之新穎A D形式。 <? 本發明之另二目的係提供具有良好熔點，及/或流動 或鬆密度性質之A D，此性質有助於製造及調配含a D之 組成物。 另一目的係提供安定貯存形式之A D。 另一目的係提供可輕易過濾及輕易乾燥之,A D。 另一目的係提供具有至少約9 7 % (重量/重量）純 度且最好至少約9 8 %純度之高度純化之A D。 另一目的係欲使A D合成期間所產生之副產物排除或 降至最小。 另一目的係提供避免使用昂貴且耗時之 >主色層分離法 Λ 而將A D純化之方法。 明I 說 要 略 之 明 發 式 形 狀 晶 水 無 是 其 尤 D A 狀 晶 供 提 由 藉 乃 明 發 本

爲 稱 後2C 其 C Η Η c c 第 〇 5 Ν 型 Ρ 類 2 式 形 合 水Η 〇 型 類 2 第 \\ 爲 稱 後 其 式爲 W稱 物後5 S其Ν 齊 C 2 溶 醇 甲 Η 〇 Η 〇 Ρ 8 〇 5 Ν 2 3 Η ο 2 c 型 類 3 第 〇 4 Η C 1 Ρ 物類 合 4 絡第 或 鹽爲 酸稱 馬後 富其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公羧） -5 - 584635 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 型〃），半硫酸鹽或絡合物，氫溴酸鹽或絡合物，氫氯酸 鹽或絡合物，硝酸鹽或絡合物，甲磺酸鹽（C Η 3 S〇3 Η )或絡合物，乙磺酸鹽（C2H5S〇3H)或絡合物， 一萘擴酸鹽或絡合物，α —萘横酸鹽或絡合物，（s ) -樟腦磺酸鹽或絡合物，琥珀酸鹽或絡合物，馬來酸鹽或絡 合物，抗壞血酸鹽或絡合物及菸鹼酸鹽或絡合物而完成其 主要目的。 本發明之具體實施例包括（1 )晶狀第1類型A D， 其使用C u - Κ α輻射基本上所具有之X光粉末繞射（ X R D 〃 ）光譜（以2 0度數表示）爲約6 · 9，約 1 1 · 8，約 1 2 · 7，約 1 5 . 7，約 1 7 · 2，約 2〇· 7 ，約2 1 · 5 ，約2 2 . 5及約2 3 · 3中之任 一者或更多者（任何之結合方式）；（2 )晶狀第2類型 AD，其使用Cu— Κα輻射基本上所具有之X光粉末繞 射光譜（以2 0度數表示）爲約8 · 7 - 8 · 9 ’約 9 · 6，約 1 6 · 3，約 1 8 · 3，約 1 8 · 9，約 1 9 · 7，約 2 1 · 0，約 2 1 · 4，約 2 2 · 〇 ’ 約 2 4 · 3 ，約2 7 · 9 ，約3 0 · 8及約3 2 · 8中之任 一者或更多者（任何之結合方式）；（3 )晶狀第3類型 AD ’其使用Cu—Ka輻射基本上所具有之Χ光粉末繞 射光譜（以2 0度數表示）爲約8 · 1 ，約8 · 7 ’約 1 4 · 1，約 1 6 · 5，約 1 7 · 0，約 1 9 · 4 ’ 約 2 1 · 1，約 2 2 · 6，約 2 3 · 4 ’ 約 2 4 · 2 ’ 約 2 5 · 4，及約3 0 · 9中之任一者或更多者（任何之結 丨" — __ - - 本紙iR尺度通川中國國家標準（CMS ) Α4規格（210Χ 297公釐） _ 6 _ (請先閱讀背面之注意事·項再硪备本頁)

584635 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 合方式）；及晶狀第4型A D，其使用c u — Κ α輻射基 本上所具有之X光粉末繞射光譜（以2 0度數表示）爲約 9 · 8，約 1 5 · 2，約 1 5 · 7，約 1 8 · 1 ，約 1 8 · 3 ，約2 1 · 0 ，約2 6 · 3及約3 1 · 7中之任 一者或更多者（任何之結合方式）。 本發明具體實施例包括具有圖4〜1 〇中任一者或更 多者所示結晶型態之A D結晶。 其它具體實施例中’本發明乃提供藉令結晶由含有約 6 — 4 5 % A D及約5 5 - 9 4 %結晶化溶劑之結晶化 溶液中形成以製備A D結晶之方法，其中結晶化溶劑係由 (1 )介於1 : 1 0體積/體積至約1 : 3體積/體積間 之丙酮：二正丁醚混合液，（2)介於1 : 1〇體積/體 積至約1 : 3體積/體積間之乙酸乙酯：二正丙醚混合液 ，（3 )介於約1 : 1體積/體積至約1 0 : 1體積/體 積間之特丁醇：二正丁醚混合液，（4 )介於約1 : 1〇 體積/體積至約1 : 3體積/體積間之二氯甲烷：二正丁 醚混合液，（5 )介於1 : 1 0體積/體積至約1 〇 : 1 ^沪部中夾i?:^-XJh_-T.消贽合作社印來 (請先閱讀背面之注意事項再楨贫本頁} 體積/體積間之乙醚：二正丙醚混合液，（6 )介於約1 :1 0體積/體積至約1 : 3體積/體積間之四氫呋喃： 二正丁醚混合液，（6 )介於約1 : 1 〇體積/體積至約 1 : 3體積/體積間之乙酸乙酯：二正丁醚混合液’ （8 )介於約1 : 1 0體積/體積至約1 : 3體積/體積間之 四氫呋喃：二正丁醚混合液’ （9 )介於約1 : 1 0體積 /體積至約1 : 3體積/體積間之乙酸乙酯：乙醚混合液 本紙張尺度適力]中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 584635 A7 B7 五、發明説明（5 ) ，（1〇）特丁基一甲基醚，（11)乙醚，（12)二 正丁醚，（13)特丁醇，（14)甲苯，（15)乙酸 異丙酯，（16)乙酸乙酯，及（17)基本上含有（A )由式R 1 —〇一 R 2之第一種二烷基醚所組成之第一種結 晶化溶劑，其中R 1爲具1 ，2，3，4，5或6個碳原子 之烷基團，R2爲具2，3，4，5或6個碳原子之烷基團 ，或者R1及R2鍵結一起以形成5 —，6 —，7 -或8 -節之環，惟此二烷基醚不爲甲基一乙基醚，及（B )由（ a )式R1 —〇一R2之第二種二烷基醚，其中第二種二烷 基醚乃異於第一種二烷基醚，但不爲甲基乙基醚，（b) 甲苯，（c)四氫呋喃，（d)特丁醇，（e)乙酸乙酯 ，（f)二氯甲烷，（g)乙酸丙酯及（h)異丙醇中所 擇定之第二種結晶化溶劑之混合液中所擇定。 本發明之具體實施例包括A D結晶之製法，其包含令 A D溶於甲醇中，再令結晶形成。 經沪部中夾^^-^h工消抡合作ii印製 另一具體實施例爲適於製藥學組成物或用途用之晶狀 A D，其包含（例如）一或更多種第1類型，第3類型， 第3類型及/或第4類型及製藥學上可接受性載體以供治 療Ρ Μ E A已知有效之病毒病況諸如人類及動物之反錄病 毒感染（HIV，S IV，F IV)或B型肝炎病毒或其 肝D A N病毒感染，或D N A病毒感染（人類巨細胞病毒 或疱疹病毒，例如H S V 1或H S V 2 )。 本發明提供晶狀第2類型A D之製法，其包含於水之 存在下形成A D結晶。 -8 - (讀先閱讀背面之注意事項再填珞本頁) 本紙張尺度適/彳]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584635 A7 B7 五、發明説明（6 ) 另一具體實施例中，AD之製法包含令PME A與特 戊酸甲酯於N —甲基吡咯啶酮（Ν Μ P ，1 —甲基—2 -吡咯啶酮）及三烷胺諸如三乙胺（τ E A )之存在下接合 ，再將A D復收。 更進一步具體實施例中，乃提供含有小於約2 %鹽之 Ρ Μ E A組成物，其可用於包含令小於約2 %鹽之 PMEA接合之方法中。 更進一步具體實施例中，A D產物係藉包含由含有液 體，第1類型腺嘌呤弗文二特戊克辛及可接受性賦形劑之 混合物中製成濕粒，而後任將濕粒乾燥之過程而得。 發明之詳細說明 除非另有指定，否則所有溫度均爲攝氏度數（° )， 室溫意指約1 8 — 2 3 ° 。 本文所用之烷基乃意指直鏈，支鏈或環狀飽和烴。本 文所用a烷基〃或 ''烷基部分〃除非指向反面，否則爲含 有 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或 1 2個正鏈，二級，三級或環狀結構之烴，所得C : !。烷 基乃意指具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或 1 0個碳原子之烷基團。實例爲—CH3，— CH2CH3 ，一 CH2CH2CH3，- CH (CH3) 2， —CH2CH2CH2CH3，— CH2CH (CH3) 2， —C H ( C H 3 ) CH2CH3 ’ 一 C ( C H 3 ) 3 y -CH2CH2CH2CH2CH3 > -9 - (請先閱讀背面之注意泉項再填贫本頁) 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ 297公釐） 584635 經沪部中爽«:^-而必J.消轮合作ii卬來 A7 _________________ 五、發明説明（7) -CH (CHa) CH2CH2CH3 » -CH (CH2CH3) 2 , ~C (CHa) 2CH2CH3 —C’H (CH3)CH(CH3)2， — CH2CH2. CH (cH3) 2， -CH2CH (CH3) CH2CH3 ^ -CH2C(CH3)3’ -CH2CH2CH2CH2CH2CH3 » -CH (CHa) CH2CH2CH2CH3 ^ -C H ( C H 2 C H 3 ) ( C H 2 C H 2 C H 3 )， —C (CH3) 2CH2CH2CH3， -CH (CHa) CH (CHa) CH2CH3 ^ -CH(CH3)CH2CH(CH3)2， -C (CHa) ( C H 2 C H 3 ) 2 > -CH(CH2CH3)CH(CH3)2， —C(CH3)2CH(ch3)2， —C H ( c H 3 ) c ( C H 3 ) 3，環丙基，環丁基，環丙 基甲基，環戊基，環丁基甲基，i 一環丙基一 1 一乙基’ 2 一環丙基—1 一乙基，環己基，環戊基甲基，1 一環丁 基—1—乙基，2 -環丁基—1—乙基，1 一環丙基一 1 一丙基，2 —環丙基一 1—丙基，3 —環丙基—1 一丙基 ，2 -環丙基一 2 -丙基，及1 一環丙基一 2 -丙基， C韻先閱讀背面之注意f項真功?r本貢) ,1r 4 本文所用之、、醇鹽〃除非指向反面，否則爲鍵結至氧 原子上之含有1 ，2，3，4，5或6個碳原子之如同供 烷基所定義之烴，實例爲一0CH3，一〇（^Η2(：Η3，

584635 A7 B7 五、發明説明（8 ) 經淤部中夾樣^-/.Jm工消抡合作私卬製 -〇 C Η 2 C Η 2 C Η 3 , 一〇C Η (C Η 3 ) 2 -〇 C Η 2 C Η 2 C Η 2 C Η 3， — 〇C Η 2 C Η ( C Η 3 )2 ， —— 〇 C Η ( C ： Η 3 ) C Η 2 C Η 3 ，- -〇 C ( C Η 3 ) 3 ’ -〇 C Η 2 C Η 2 C Η 2 C Η 2 C Η 3 ， -〇 C Η (C Η 3 ) C Η 2 C Η 2 C Η 3 一〇 C Η (C Η 2 C Η 3 ) 2 , -〇 C ( C Η 3 ) 2 C Η 2 C Η 3 -〇 C Η (c Η 3 ) C Η (C Η 3 ) 2 ’ -〇 C Η 2 C Η 2 C Η (C Η 3 ) 2 ， 一〇 C Η 2 C Η ( C Η 3 ) C Η 2 C Η 3 y -〇 C Η 2 C (c Η 3 )3 1 一〇 C Η (C Η 3 ) ( C Η 2 ) 3 C Η 3 j 一〇 C ( C Η 3 ) 2 ( C Η 2)2 C Η 3 , 一〇 C Η (c 2 Η 5 ) (C Η 2 ) 2 C Η ： 3 ， 一〇 ( C Η 2 )3 C Η (c Η 3 ) 2 -〇 ( C Η 2 )2 C ( C Η 3)3 -〇 C Η 2 C Η ( C Η 3 ) (C Η 2 )2 C Η 3 > 和 一〇 C Η 2 C Η 2 C Η 2 C Η 2 C Η ： 2 C Η 3。 \\ 二 烷胺〃乃: 思： 指被 三個各自所擇定 之 C 1 -6 烷基部 分取 代 之 氮原 子（ >實例爲 具1， 2 或3 個— -C Η 3 -C Η 2 C Η 3 ， — C Η 2 C Η 2 C Η 3 ， —— C Η ( C Η 3 )2 ， —— C Η 2 C Η 2 C Η 2 C Η 3， — C Η 2 C Η ( C Η 3 ) 2 , 一 C Η ( C Η 3 ) C Η 2 C Η 3 ， — C ( C Η 3 ) 3 一 CH2CH2CH2CH2CH3 ， (請先閲讀背面之注意事·項再硝於本頁) .¾. 一口 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ ^ _ 584635 A7 _ B7 五、發明説明（9 ) -C H ( C Η 3 ) C Η 2 C Η 2 C Η 3 ^ 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事· 項 再 r 本 頁 -CH (CH2CH3) 2，-C (CHs) 2CH2CH3 ^ -CH(CH3)CH(CH3)2， -CH2CH2CH (CHs) 2， -CH2CH(CH3)CH2CH3， -C H 2 C (CH3) 3， -CH2CH2CH2CH2CH2CH3 » -C H ( C H 3 ) CH2CH2CH2CH3 ^ -C H ( C H 2 C H 3 ) ( C H 2 C H 2 C H 3 )， —C (CH3) 2CH2CH2CH3， -C H ( C H 3 ) C H ( C H 3 ) CH2CH3， —CH(CH3)CH2CH(CH3)2， -C ( C H 3 ) (CH2CH3)2， -CH(CH2CH3)CH(CH3)2， —C (CH3) 2CH (CH3) 2 或 —CH (CH3) C (CH3) 3部分所取代之氮。 經浐部中央«:卒而災.T消贽合作私印製 本文所用之 '"雜芳基〃包括述於Pa quete，Lee A; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W. A.

Benjamin，New York，1 968)，尤其是第 1 ，3，4，6 ，7 及 9 章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs (John Wiley & Sons, New York，1 950 至今）， 尤其是第13 ’ 14 ，16 ，19及28冊，及Am.

Chem. Soc.，（ 1 960)仏：5 566中之僅供實例而非限制之這些 雜環。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -12 - 584635 Α7 Β7 五、發明説明（10) 僅供實例而非限制之雜環實例包括吡啶基，噻唑基， 四氫苯硫基，氧化硫化之四氫苯硫基，嘧啶基，呋喃基， 噻嗯基，吡略基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯並呋喃基 ，硫茚基，吲哚基，吲哚烯基，喹啉基，異喹啉基，苯並 咪唑基，哌啶基，4 —哌啶酮基，吡略啶基，2 —吡咯酮 基，吡咯啉基，四氫呋喃基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基 ，十氫_啉基，八氫異喹啉基，偶氮辛基，三嗪基，6 Η —1 ，2，5 —噻二嗪基，2Η，6Η— 1 ，5 ，2 —二 噻嗪基，噻嗯基，噻蒽基，吡喃基，異苯並呋喃基，色烯 基，咕噸基，吩噁噻基，2 Η -吡咯基，異噻唑基，異噁 唑基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚嗪基，異吲哚基，3 Η —吲 哚基，1 Η -吲哚基，嘌呤基，4 Η —喹嗪基，酞嗪基， 萘啶基，喹噁啉基，喹唑啉基，噌啉基，蝶啶基，4 a Η -咔唑基，咔唑基，b -咔唑基，菲啶基，吖啶基，嘧啶 基，菲繞啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩噁嗪基， 異色滿基，色滿基，咪唑啶基，咪唑啉基，吡唑啶基，吡 唑啉基，哌嗪基，吲哚滿基，異吲哚滿基，奎寧環基，嗎 啉基，D惡U坐Π定基，苯並三哩基，苯並異tl惡Π坐基，經吗丨D朵基 ，苯並η惡π坐啉基，及旋紅基。 作爲實例而非限制之碳經鍵結之雜環乃在吡啶之2 ， 3，4，5或6位置，噠嗪之3 ，4，5或6位置，嘧啶 之2 ，4，5或6位置，吡嗪之2 ，3 ，5或6位置，呋 喃，四氫呋喃，硫代呋喃，噻吩，吡咯或四氫吡咯之2 ， 3，4或5位置，噁唑，咪唑或噻唑之2，4或5位置， -13- (請先閱讀背面之注意事贳再填^-本頁) 本紙張尺度適川屮國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584635 A7 B7 五、發明説明（11) 異噁唑，吡唑’或異噻唑之3，4或5位置，氮丙啶之2 或3位置，吖丁啶之2，3或4位置，喹啉之2 ，3，4 ，5，6 ，7或8位置或異喹啉之1 ，3 ，4，5，6， 7或8位置鍵結。尙更典型之碳經鍵結之雜環包括2 -口比 啶基，3 —吡啶基，4 一吡啶基，5 -吡啶基，6 -吡陡 基，3 —噠嗪基，4 —噠嗪基，5 —噠嗪基，6 —噠嗪基 ，2 -嘧啶基，4 一嘧啶基，5 -嘧啶基，6 -嘧啶基， 2 —吡嗪基，3 —吡嗪基，5 —吡嗪基，，6 —吡嗪基，2 一噻唑基，4 一噻唑基，或5 —噻唑基。 作爲實例而非限制之氮經鍵結之雜環乃在氮丙啶，吖 丁啶，吡咯，吡咯啶，2 -吡咯啉，3 —吡咯啉，咪唑， 咪唑啶，2 —咪哗啉，3 -咪唑啉，吡唑，吡唑啉，2 -吡唑啉，3 -吡唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚，吲哚滿，1 Η -吲唑之第1位置，異吲哚或異吲哚滿之第2位置，嗎啉 之第4位置及咔唑或/3 -咔唑基之第9位置鍵結，尙更典 型之氮經鍵結之雜環包括1 一氮丙啶基，1 一吖丁啶基， 1 一吡咯基’ 1 一咪唑基，1 一吡唑基，及1 一哌啶基。 經济部中央¾卒而爻工消贽合作私卬製 本文所用之爲、晶狀物料〃，、、晶狀〃或、、結晶〃之 A D乃意指在限定之三度空間型式或格子內具有指定排列 之固狀A D ’晶狀或結晶之a D可包含一或一個以上型式 之分子，例如A D加上富馬酸或A D加上水，晶狀物料或 結晶以一種或大於一種結晶習性，例如平片，桿形，板狀 或針狀形式存在。 除非另有明說或藉由文章前後關聯，否則吾人係將百 -14- (請先閱讀背面之注意襄項再填玢本育) 本紙張尺度適用屮國國家標準( CNS ) A4規格（210X297公釐） 584635 A7 B7 五、發明説明（12) 分比量以重量％ (重量/重量）表示，故含有至少約4 〇 % AD之丨谷液爲含有至少約4 0%重量/重量AD之溶 液’含0 · 1%水之固狀AD乃意指〇 · 1重量/重量水 係與固體結合。 實質上不含非晶狀A D之晶狀A D乃意指固體組成物 中’有約6 0 %以上之A D係以晶狀物料形態存在於組成 物中，此組成物一般含有至少約8 0 %，通常至少約9 0 %之一或更多種A D結晶形式，其餘A D則以非晶狀A D 形式存在。 本發明組成物任包含本文之化合物鹽類，包括含有 (例如）不帶電部分或單價陰離子之製藥學上可接受性鹽 類。鹽包括藉將適當陰離子諸如無機或有機酸結合所衍生 者，適當之酸包括具有足夠酸度以供形成安定鹽者，最好 爲低毒性之酸。例如，吾人可由某些有機及無機酸，例如 氫氟酸，氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸等之酸加 成，或由有機磺酸，有機羧酸之酸加成至鹼性中心，一般 至胺中而形成本發明之鹽。有機磺酸之實例包括C 6 i 6芳 基磺酸，C 6 — i 6雜芳基磺酸及C i i 6烷基磺酸諸如苯 基，α —萘基，Θ —萘基，（S) —樟腦，甲基，乙基， 正丙基，異丙基，正丁基，另丁基，異丁基，特丁基，戊 基及己基磺酸.有機羧酸之實例包括C i - i 6烷基， C 6 - i 6芳基羧酸及C 4 - i 6雜芳基羧酸諸如乙酸，羥基乙 酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，戊二酸，酒石酸，檸檬酸， 富馬酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯甲 -15- (請先閱讀背面之注意f-項再填k本頁) 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584635 \ * A7 B7 五、發明説明（13) 酸，羥基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水楊酸及2 -苯氧基 苯甲酸。鹽類亦包括含一或更多胺基酸之本發明化合物鹽 類。有許多胺基酸均適當，尤其是自然存在之作爲蛋白質 組份之胺基酸，雖然此胺基酸一般爲帶有一個具鹼性或酸 性基團側鏈者，例如賴胺酸，精胺酸或谷胺酸，或帶有中 性基團者諸如甘胺酸，絲胺酸，蘇胺酸，丙胺酸，異亮胺 酸，或亮胺酸。鹽類通常爲生物學可相容性或製藥學上可 接受性或無毒性，尤其是對哺乳類細胞而言。具生物學毒 性之鹽類一般係與本發明化合物之合成中間體一起使用。 A D之鹽類一般爲晶狀，諸如本文所述之第4類型。 經沪部中夾tt^-^M工消贽合作私印$ 具體實施例包括當進行方法步驟或操作時所短暫存在 之組成物。例如，當令醇鈉與9 一（ 2 —羥乙基）腺嘌呤 溶液接合時，在混合開始時之組成物係含有可忽略量之醇 鈉。在充分攪動以將溶液混合之前，組成物係以非均質之 混合物形式存在。此組成物通常包含可忽略之反應產物且 包含大部分之反應物。同樣地，當反應持續進行時，反應 物，產物及副產物之比例將彼此相關地改變。這些短暫之 組成物爲當進行過程步驟時所產生之中間體，且彼等特別 涵蓋爲本發明之具體實施例。 本發明包括含有兩種或更多種不问結晶型式或類型混 合物，例如第1類型及第2類型結晶，第1類型，第2類 型及第4類型結晶，或第2類型及第4類型結晶之組成 物。第1類型及第2類型A D結晶之混合物可存在於製藥 學配方或其製品中，且此混合物一般包含至少約7 0 %第 -16- (讀先閱讀背面之注意事項再硝·S·本頁) 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584635 A7 B7 五、發明説明（14) 1類型，通常至少約9 0 %，但有時有達約7 0 %之此混 合物可包含第2類型及/或無定形AD。

&形式ί之XD 依所述（Starrett et al·，J. Med. Chem. (1994) 1_9_: 1 857-1 864 )所製備及復收且依於甲醇（約4 % )及二氯甲烷 (約9 6 % )之溶液中，藉於減壓下，於約3 5。下進行 旋轉蒸發法，而由矽膠柱中所復收之A D係以非晶狀或無 定形固狀物形式沈澱。吾人如今已發現，A D可製備成晶 狀形式。 吾人已鑑疋數種不冋之晶狀A D形式，吾人乃採用數 種方法，通常藉X光粉末繞射法及差示掃描量熱法之熱譜 來記述彼等之特性。工作者一般乃使用X光粉末繞射法將 結晶組成物予以特性化或鑑定（例如參見美國藥典第2 3 冊 ’ 1 9 9 5 ’ 方法 941，p 1843-1845, U.S.P. Pharmacopeial

Convention, Inc., Rockville, MD; Stout et al., X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, Mac Millan Co., New York，N.Y· 1968 )。由晶狀化合物中所得之繞射型式 通常係用以診斷既定之結晶形式，然而弱或極弱之繞射尖 峰可能未必一直出現連續批組結晶中所得之二重繞射型式 中。此情形尤其發生在當有其它結晶形式以可評價之量存 在於樣品中，例如當其中第1類型結晶已部分水合成第2 類型結晶時。譜帶之相對強度，尤其於低角度X光投射値 (低2 0 )下，可由於因（例如）結晶偏好，微粒尺寸及 -17- (讀先閱讀背面之注意事項再填本頁) 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584635 A7 B7 五、 發明説明 (15) 其 它 測 量 狀 況之差異所引起之理想定向效 應而 變 化 〇 故 ， 繞 射 尖 峰 之 相對強度不能決定性地診斷丨 討論 中 之 結 晶 形 式 . 取 而 代 之地，吾人必需觀察尖峰之相 對位 置 而 非 其 振 幅 以 測 定 A D結晶是否爲本文所述之一種 類型 〇 不 同 樣 品 中 之 個 別 X 光粉末繞射尖峰在寬峰方面 ，通 常 座 落 在 約 〇 6 1 之2 0角度內。寬峰可由二或 吏多 個 位 置 緊 密 之 個 別 尖 峰 所組成。在鋒利之隔離尖峰方 面， 尖 峰 通 常 在 連 續 X 光 粉 末繞射分析之約0 . 1發2 0 角度 內 尋 得 〇 假 設吾人使用相同之儀器以測量化合物進行連續X光粉末繞 (ti先閱讀背面之注意事，項再楨、rc.T本頁)

射分析所得之X光粉末繞射光譜，則X光粉末繞射尖峰座 落位置之差異主要係由於樣品製備或樣品本身純度之差異 之故。當在既定之座落位置例如約6 . 9處鑑定鋒利之隔 離X光粉末繞射尖峰時，此意指尖峰乃在6 . 9 ± 0 . 1 處，當吾人在既定之2 6L値之座落位置鑑定寬X光粉末繞 射尖峰時，則此意指尖峰乃在2 <9値± 〇 . 6處〇値得注 意的是，吾人不必依賴在高度純化之本文A D參考樣品中 所觀察到所有譜帶；甚至連單一之譜帶亦可診斷既定之 A D結晶形式，例如第1類型6 · 9 ，鑑定必需以譜帶位 置及一般型式爲重點’尤其是選擇對各種結晶形式而言爲 唯一之譜帶。 吾人可任用以鑑定晶狀A D之其它診斷技術包括差示 掃描量熱法（D S C ) ’熔點測量法及紅外光吸收光譜法 (I R )。差示掃描量熱法係測量當結晶結構改變或熔 時，結晶吸收或釋放熱時之熱遷變溫度。熱遷變溫度及熔 訂 經浹部中次^卒XJm.T消抡合作私卬製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） -18- 584635 A7 ----------------— _B7 五、發明説明（17) (請先閱讀背面之注意Ϋ,項再填，δν尽頁) 合差示掃描量熱資料或溶點資料即足以將第1類型結晶與 其它類型區分或足以鑑定第1類型本身。第1類型光譜平 常在約6 · 9，約1 1 · 8，約丄2 · 7，約丄5 · 7， 約 1 7 · 2，約 2 0 · 7，約 2 1 · 5，約 2 2 · 5 及約 2 3 · 3處具有尖峰第1類型x光粉末繞射型式通常於約 6 · 9及/或11 · 8及/或1 5 · 7及/或17 · 2及 /或20 · 7及/或23 · 3中之任一處（或結合）展示 尖峰。圖1展示典型之第丨類型χ光繞射型式。然而，圖 1 - 2 6當然僅供例證，而其它代表性晶狀a D製劑可超 出這些敘述之外。 第1類型A D爲無水，含有少許或未可檢出之水。通 常第1類型A D乃含有小於約1 %，一般小於約〇 · 5 % ’更常小於約0 · 2 %之水，而且，第1類型結晶平常 含有小於約2 0 %，一般含有小於約1 〇 %，更常小於約 1 %，尤其小於約0 · 1 %之非晶狀A D，第1類型結晶 經浐部中夾榀工消贽合作ii卬製 通常不含有可被差示掃描量熱法，X光粉末繞射法或 1 0 0倍放大率之極化光顯微鏡法所檢出之非晶狀A D。 第1類型A D如果足以由結晶浴中復收，則一般實質不含 結晶化溶劑，亦即一般小於約1 %，通常小於約〇 · 6 % 之結晶化溶劑，且其不含有經晶格所乘載之溶劑分子。 第1類型結晶通常藉光散射得知具有約2 5 — 1 5 0 微米，通常約3 0 - 8 0微米之正中尺寸。個別之第1類 型製劑通常含有具約1 - 2 0 〇微米長度範圍之結晶，且 製劑中個別結晶之典型最大尺寸約爲6 0 — 2 0 0微米。 -20- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584635 A7 _ B7 __ 五、發明説明（18) 某些第1類型製劑中，約有1 一 1 0 %之結晶具有大於 2 5 0微米之最大尺寸，圖4 一 1 0所展示之第1類型結 晶一般具有平片，板狀，針狀及/或不規則偏好。直徑範 圍一般在約2 5 — 1 5 0微米內之第1類型結晶之集合體 亦可存在。 第1類型結晶於約1 0 2 °C顯現差示掃描量熱之吸熱 遷變（參見圖2 )而紅外光吸收光譜基本上乃述於圖3 中，不同之第1類型結晶製劑具有約0 · 1 5 - 0 · 6 0 克/毫升，通常約0 . 25 - 0· 50克/毫升之鬆密 度，且具有約0 · 10 — 2 · 20平方公尺/克，通常約 〇· 2 0 — 0 . 6 0平方公尺/克之表面積。故第1類型 結晶之特性爲使用C u - Κ α輻射所顯現之X光粉末繞射 光譜尖峰（以2 0度數表示）於約6 · 9及/或1 1 · 8 及/或15 · 7及/或20 · 7中之任一處（或結合）且 藉差示掃描量熱法所測量之吸熱遷變於約1 〇 2 ° ，第1, 類型A D另可藉使用C u - Κ α輻射顯現明顯之X光粉末 繞射光譜尖峰於（以2 Θ度數表示）6 · 9 ± 0 . 0 6 ， 經部中央榀卒ioK工消抡合作私印製 11·8±0·06，15·7±0·06，17·2 土 〇· 06 ，20 . 7±0 · 06處且藉差示掃描量熱測量 吸熱遷變於約1 0 2 · 〇 土 0 · 5 °而表現特性。 第2類型 第2類型之X光粉末繞射型式（其實例乃述於圖1 1 中）通常於約2 2 · 〇，一般於約1 8 · 3及約 -21 - (麴先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 584635 Α7 ____ _ Β7 五、發明説明（19) 2 2 ·〇’或更常於約9 · 6，約1 8 · 3及約 2 2 · 0，且平常至少於約9 · 6，約1 8 · 3 ,約

2 2 · 0及約3 2 · 8處展示尖峰。一般於這四個特性X 光粉末繞射光譜尖峰之任三或四個尖峰，或者通常（1 ) 四個尖峰或（2 )這些尖峰中之二或三個尖峰並結合差示 掃描量熱資料或熔點資料即足以將第2類型結晶與其它類 型區分或足以鑑定第2類型本身。第2類型X光粉末繞射 型式通常於約8 · 7 — 8 · 9 ，約9 · 6 ，約1 6 · 3， 約 1 8 · 3，約 1 8 · 9，約 1 9 · 7，約21.〇 — 2 1 · 3 ，約 2 1 · 4 ，約 2 2 · ◦，約 2 4 · 3 ，約 2 7 · 9 ，約3〇· 8 ，及約3 2 · 8中之任一處（或結 合）展示尖峰。 第2類型結晶爲A D二水合物，且彼等通常含有未可 檢出之結晶化溶劑（並非水），第2類型結晶平常含有小 於約3 0 %，一般小於約1 〇 %，更常小於約1 %，且通 常小於約0 · 1 %之非晶狀A D。結晶通常不含有可被差 示掃描量熱法，X光粉末繞射法或1 0 0倍放大率之極化 光顯微鏡法所檢出之非晶狀A D。第2類型結晶藉光散射 法得知具有約1 5 - 8 5微米，一般約2 5 - 8 0微米之 正中尺寸，個別之第2類型製劑通常含有約1 一 3 0 0微 米長度範圍之結晶。第2類型結晶於約7 3 °C具有差示掃 描量熱法之吸熱遷變（參見圖1 2 )且紅外光吸收光譜實 質上乃如同圖1 3所示。故第2類型A D之特性爲使用 C u - Κ α輻射所顯現之X光粉末繞射光譜尖峰（以2 0 -22· (請先閱讀背面之注意事項*硪S·本頁) 本纸張尺度適/1]中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 584635 A7 B7 五、發明説明（20) 度數表示）於約9 · 6及/或約1 8 · 3及/或約 2 2 · 〇及/或約3 2 · 8中之任一處（或結合）且藉差 示掃描量熱法所測量之吸熱遷變於約7 3 ° ，第2類型A D另可藉使用C u - Κ α輻射顯現明顯之X光粉末繞射尖 峰（以2 0度數表示）於9·6±〇 .06，18. 3 土 〇·〇6，22·〇±0·06，24·3±〇.〇6 及 3 2 · 8 ± 0 · 0 6處且藉差示掃描量熱測量吸熱遷變於 7 3 · 0 土 0 · 7 °而表現特性。 第3類型 第3類型X光粉末繞射型式諸如圖1 4所示者，通常 於約8 · 1 ，一般於約8 · 1及約2 5 · 4，或更常於約 8 · 1 ，約1 9 · 4及約2 5 · 4處展示尖峰。一般於這 經浐部中夾標^-^h工消价合作it印製 (請先閱讀背面之注意事_項再填心本頁) 三個特性X光粉末繞射尖峰中之任一或二個尖峰，或者通 常（1 )這些尖峰中之三或四個尖峰或（2 )這些尖峰中 之二或三個尖峰並結合差示掃描量熱資料或熔點資料即足 以將第3類型結晶與其它類型區分或鑑定第3類型本身。 藉差示掃描量熱法所測量之第3類型A D於約8 5。具有 吸熱遷變（圖1 5 )。第3類型光譜平常於約8 . 1 ,約 8 · 7，約 1 4 · 1 ，約 1 6 · 5，約 1 7 · 〇，約 1 9 · 4，約 2 1 · 1，約 2 2 · 6，約 2 3 · 4，約 2 4 · 2 ，約2 5 · 4及約3 0 · 9中之任一處（或結 合）具有尖峰。 不似第1及第2類型，第3類型結晶乃於晶格中含有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _之3 584635 A7 B7 五、發明説明（21) 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事· 項 再 本 η 約〜當量之甲醇。甲醇一般係由結晶化溶劑所給予。然 而，第3類型基本上不含有其它可檢出之溶劑或水。第3 類型平常含有小於約2 0 %，一般小於約1 0 %，更常小 於1 %，通常小於約0 · 1 %之非晶狀A D。結晶乃不含 有可被差示掃描量熱法，X光粉末繞射法或1 0 0倍放大 率極化光顯微鏡法所檢出之非晶狀A D，第3類型結晶藉 光散射法得知一般具有約2 0 - 1 5 0微4之正中尺寸， 平常約3 0 - 1 2 0微米。個別之第3類型製劑通常含有 具約1 一 3 0 0微米長度範圍之結晶。 第4類型 第4類型X光粉末繞射型式諸如圖1 6所示者，通常 於約2 6 · 3，一般於約2 6 · 3及約3 1 . 7，或更常 於約2 6 · 3，約3 1 · 7及約1 5 · 2，或通常於約 2 6 · 3 ’約3 1 · 7，約1 5 · 2及約2 1 · 〇處展示 經浐部中夾榀^-/.JB-t.消处合作扣印繁 尖峰。一般由這四個特性X光粉末繞射尖峰，或通常 (1 )追些尖峰中之二個尖峰或（2 )這些尖峰中之二或 二個尖峰並結合差不掃描量熱資料或溶點資料即足以將第 4類型結晶與其它類型區分或足以鑑定第4類型本身。藉 差示掃描量熱法所測量之第4類型A D於約丨2 1 t及約 1 4 8 °C具有吸熱遷變（圖1 7 )。第4類型光譜平常於 約 9 · 8，，約 1 5 · 2，，約 1 5 · 7，，約 1 8 ·丄，約 1 8 · 3 ，約2 1 . 0，約2 6 · 3 ，及約3工.7中之 任一處（或結合）具有尖峰。故第4類型之特性爲使用 冢紙張尺度適州中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐) ^--- 584635 Α7 Β7 五、發明説明（22) ▼裝—— (誚先閱讀背面之注意事項再填，κ*本頁} C u - Κ α輻射所顯現之X光粉末繞射光譜尖峰（以2 0 度數表示）於約1 5 · 2及/或約2 1 · 0及/或約 2 6 · 3及/或約3 1 · 7中之任一處（或結合）且藉差 示掃描量熱法所測量之吸熱遷變於約1 2 1 · 3 °及約 148· 4° 。第4類型AD另可藉使用Cu — Κα輻射 顯現明顯之X光粉末繞射光譜尖峰（以2 0度數表示）於 9·8±0·06，18.1±0·06，21.0 土 〇.〇6，26.3±〇.〇6及31.7±0.06處 且藉著差示掃描量熱測量吸熱遷變於約1 2 1 · 3 士 〇· 5 °及1 4 8 · 4 ± 〇 · 5。而表現特性。 有機酸及無機酸之結晶鹽 圖1 8 - 2 6展示由A D及有機及無機酸之結晶鹽或 (二者擇一）絡合物中所得之X光粉末繞射光譜。這些鹽 類爲半硫酸鹽或絡合物（圖1 8 )，氫溴酸鹽或絡合物 (圖19)，硝酸鹽或絡合物（圖20)，甲磺酸鹽（ CH3S〇3H)或絡合物（圖2 1)，乙磺酸鹽（ C2H5S〇3H)或絡合物（圖22)，石一萘磺酸鹽或 絡合物（圖2 3 ) ，α —萘磺酸鹽或絡合物（圖2 4 )， (S ) -樟腦磺酸鹽或絡合物（圖2 5 )及琥珀酸鹽或絡 合物（圖2 6 )。這些X光粉末繞射光譜展示能顯現化合 物特性並令吾人得以由其它化合物中鑑定每一種化合物之 尖峰數。 圖1 8顯示，半硫酸鹽或絡合物乃於（以2 0度數表 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公I ) -25- 584635 \ * A7 B7 五、發明説明（23) 示）約 8 · 0，約 9 · 5 ，約 1 2 · 0，約 1 4 · 6，約 1 6 · 4，約 1 7 · 〇，約 1 7 · 5 — 1 7 · 7，約 1 8 · 3 ，約1 9 ·〇，約2〇· 1 ，約2 2 · 7 ，約

2 4 · 1及約2 8 · 2中之任一處（或結合）具有特殊X 光粉末繞射尖峰。此鹽或絡合物具有約1 3 1 — 1 3 4 °C 之熔點。故其特性爲在這些特殊X光粉末繞射尖峰中具有 約1 2 ·〇，約1 4 · 6 ’約1 6 · 4及約1 7 · 5 — 1 7 · 7之四個尖峰。吾人可另藉由化合物具有這些X光 粉末繞射尖峰中之三或四個尖峰且具有約1 3 1 - 1 3 4 °C熔點而予以特性化。A D之半硫酸鹽另可藉使用 C u - Κ α輻射顯現明顯之X光粉末繞射光譜尖峰（以 20度數表示）於8·〇±0· 1 ， 12 ·〇±〇· 1 ， 14.6土〇.1，16.4±0.1及17.5 — 17 . 7±〇· 6 處且具有 131 — 134±0 · 2° 之 熔點而表現特性。 圖1 9顯示，氫溴酸鹽或絡合物乃於（以2 0度數表 示）約 4 · 3 ’ 約 1 3 · 2 ’ 約 1 4 · 3 ’ 約 1 5 · 9 ’ 約 1 7 · 8，約 2 0 · 7，約 2 1 · 8，約 2 7 · 1 及約 2 8 · 1中之任一處（或結合）具有特殊之X光粉末繞射 尖峰。此鹽或絡合物於約1 9 6 - 1 9 9 °C下加熱後分 解。故其特性爲具有在約4 . 3，約1 3 · 2，約 14 · 3 ’及約28 · 1處之四個尖峰，吾人可另藉由化 合物具有這些X光粉末繞射尖峰中之三或四個尖峰且於加 熱至約1 9 6 - 1 9 9 t：後會分解而予以特性化。A D之 -26- (請先閱讀背面之注意泉項再頊，?'本頁) 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584635 經浐部中夾^:^-而災工消抡合作私印來 A7 B7 -------------------- --------- 五、發明説明（24) 一 氫溴酸鹽亦可藉使用c u - Κ α輻射顯現明顯之X光粉末 繞射光譜尖峰（以2 0度數表示）於1 3 · 2 ± 0 . 1 ， 14· 3±〇· 1 ， 17 ·8±0· 1 ，2〇.7 土 〇· 1 ，及 27 · 1±0 · 1 處且具有 196 — 199 土 2 °之分解點而表現特性。 圖2 0顯示，硝酸鹽或絡合物乃於（以2 0度數表 示）約8 ·〇，約9 · 7 ，約1 4 · 1 ，約1 5 · 2 ，約 1 6 · 7，約 1 7 . 1，約 1 8 · 3，約 1 8 . 9，約 1 9 · 4 ，約2〇·〇，約2 1 · 2 ，約2 2 · 3 ，約 2 3 · 2，約 2 4 · 9，約 2 7 · 6，約 2 8 · 2，約 2 9 · 4及約3 2 · 6中之任一處（或結合）具有特殊之 X光粉末繞射尖峰。此鹽或絡合物乃於約1 3 5 -1 3 6 °C下加熱後分解。故其特性爲具有在約丨4 . 1 ， 約2 3 · 2，約2 9 · 4及約3 2 · 6處之四個特殊X光 粉末繞射尖峰，吾人可另藉由化合物具有這些X光粉末繞 射尖峰中之三或四個尖峰且具有約1 3 1 — 1 3 4 °C之熔 點而予以特性化。A D之硝酸鹽另可藉使用C u — Κ α _ 射顯現明顯之X光粉末繞射光譜尖峰（以2 β度數表示） 於 8.0 土 〇·1，14·1±〇·1，23·2± 〇.1 ，29 .4土0·1及32.6土0·1處且具有 1 3 5 — 1 3 6 ± 2 °之分解點而表現特性。 圖2 1顯示，甲磺酸鹽或絡合物乃於（以2 Θ度數表 示）約 4 · 8 ，約 1 5 · 5 ，約 1 6 · 2 ，約 1 7 . 5 ’ 約丄8 · 5 ，約2〇· 2 ，約2 4 · 8 ，約2 5 · 4 ，及 本紙張尺度適州中國國家標準(。奶以视格⑺以抓公釐）-27 - _裝-- (掮先閱讀背面之注意^項再楨一»本1) 、1Τ 584635 \ * A7 B7 五、發明説明（25) 約2 9 · 5中之任一處（或結合）具有特殊之X光粉末繞 射尖峰。此鹽或絡合物具有約1 3 8 - 1 3 9 °C之熔點， 故其特性爲具有於約4 · 8，約1 5 · 5，約2 0 · 2及 約2 4 · 8處之四個特殊X光粉末繞射尖峰。吾人可另藉 由化合物具有這些X光粉末繞射尖峰中之三或四個尖峰且 具有約1 3 8 — 1 3 9 °C之熔點而予以特性化。A D之甲 擴酸鹽另可藉使用C u - Κ α輻射顯現明顯之X光粉末繞 射光譜尖峰（以2 0度數表示）於4 · 8 土 0 · 1 ， 15·5±0·1，16·2±0·1，2〇·2 土 0 · 1 ，及 24 · 8 土 0 · 1 處且具有 138 — 139 土 2 °之熔點而表現特性。 圖2 2顯示，乙磺酸鹽及絡合物乃於（以2 0度數表 示）約 4 · 4，約 8 · 8，約 1 8 · 8，約 2 3 · 0 — 2 3 · 3及約2 7 · 3中之任一處（或結合）具有特殊之 X光粉末繞射尖峰。此鹽或絡合物具有約1 3 2 - 1 3 3 °C之熔點，故其特性爲在約4 . 4，約8 . 8 ，約 1 8 · 8及約2 7 · 3處具有四個特殊之X光粉末繞射尖 峰，吾人可另藉由化合物具有這些X光粉末繞射尖峰中之 三或四個尖峰旦具有約1 3 2 - 1 3 3 t之熔點而予以特 性化。A D之乙磺酸鹽另可藉使用C u - Κ α輻射顯現明 顯之X光粉末光譜繞射尖峰（以2 0度數表示）於4 · 4 ±〇·1，8·8±0·1，18.8±〇·1， 23 · 0 — 2 3 · 3±〇· 6 及 27 · 3±0 · 1 處且具 有1 3 2 — 1 3 3 土 2 °之熔點而表現特性。 -28- 請 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 g 本 頁 本紙張尺度適/彳]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 584635 \ ^ A7 B7 五、發明説明（26) 圖2 3顯示，Θ -萘磺酸鹽或絡合物乃於（以2 0度 數表示）約9 · 8，約1 3 · 1，約1 6 . 3，約 (請先閱讀背面之注意事項再填，άτ本頁) 1 7 · 4，約 1 9 · 6，約 2 1 · 6 — 2 2 · 3，約 23 · 4，約 24 · 1 — 24 · 5 及約 26 · 6 中之任一 處（或結合）具有特殊之X光粉末繞射尖峰。此鹽或絡合 物具有約1 5 6 - 1 5 7 °C之熔點。故其特性爲在約 1 3 · 1 ，約1 7 · 4，約2 3 · 4及約2 6 · 2處具有 四個特性之X光粉末繞射尖峰。吾人可另藉由化合物具有 這些X光粉末繞射尖峰中之三或四個尖峰且具有約1 5 6 一 1 5 7 t之熔點而予以特性化。A D之A —萘磺酸鹽另 可藉使用C u - Κ α輻射顯現明顯之X光粉末繞射光譜尖 峰於（以-2 0度數表示）9 .8 土〇· 1 ，13 · 1 土 〇.1，17.4±〇·1，23·4±0·1 及 26 · 2±〇· 1處且具有156 — 157±2°之熔點 而表現特性。 圖2 4顯示，α -萘磺酸鹽或絡合物乃於（以2 0度 數表示）約8 · 3，約9 · 8，約1 1 · 5，約 1 5 · 6，約 1 6 · 3，約 1 6 · 7 — 1 7 · 4，約 1 9 · 6，約 2 1 · 0，約 2 2 · 9，約 2 3 · 7，約 2 5 · 0及約2 6 · 1中之任一處（或結合）具有特殊之 X光粉末繞射尖峰。此鹽或絡合物具有約1 2 2 - 1 2 8 °C之熔點。故其特性爲在約9 · 8 ’約1 5 · 6 ’ 約1 9 · 6及約2 6 · 1處具有四個特殊之X光粉末繞射 尖峰。吾人可另藉由化合物具有這些X光粉末繞射尖峰中 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - 584635 , Α7 Β7 五、發明说明（2乃 之三或四個尖峰且具有約1 2 2 — 1 2 8 °C之熔點而予以 特性化，A D之α —萘磺酸鹽可另藉使用C u — Κ α輻射 顯現明顯之X光粉末繞射光譜尖峰（以2 Θ度數表示）於 9.8土〇.1，15.6±〇.1，19.6土 〇. 1 ，21 ·〇±〇· 1及26 · 1土0· 1處且具有 1 2 2 — 1 2 8 土 2 °之熔點而表現特性。 圖2 5顯示，（S ) -樟腦磺酸鹽或絡合物乃於（以 2 0度數表示）約5 · 4，約6 · 5，約1 3 · 7，約 1 5 · 5，約 1 6 · 8 — 1 7 · 2，約 1 9 · 6，約 2 〇 . 4 - 2 0 . 7，約 2 1 · 2，約 2 3 · 1 ，約 2 6 · 1 ，約 2 7 · 5，約 2 7 · 6，約 2 8 · 2，約 2 9 . 4及約3 2 · 6中之任一處（或結合）具有特殊之 X光粉末繞射尖峰。此鹽或絡合物具有約1 6 0 -1 6 1 °C之熔點。故其特性爲在約5.4，約6.5，約 13 . 7及約16 · 8-17 · 2處具有四個特殊之X光 經浐部中夾i?:^*XJ卩Τ,消抡合作ii卬製 (請先閱讀背面之注意Ϋ-項再硝ά?本頁) 粉末繞射尖峰。吾人可另藉由化合物具有這些X光粉末繞 射尖峰中之三或四個尖峰且具有約1 6 0 — 1 6 1 °C之熔 點而予以特性化。A D之（S ) -樟腦磺酸鹽另可藉由使 C u _ Κ α輻射顯現明顯之X光粉末繞射光譜尖峰（以 20 度數表示）於 5 · 4±0 · 1 ，6 · 5±0 · 1 ， 13.7 土 〇·1，16·8 — 17·2±〇·6 及 19 · 6±0 · 1處且具有16〇一 161±2°之熔點 而表現特性。 圖2 6顯示，琥珀酸鹽或絡合物乃於（以2 Θ度數表 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 30 - 584635 經Λ部中夾榀氺而Κ工消抡合作社卬製 A7 B7五、發明説明（28) 示）約4 · 7 ，約9 · 5 ，約1〇.6 ，約1 4 · 9 ，約 1 6 · 3，約 1 7 · 4，約 1 7 · 9，約 1 9 · 9，約、 2 0 . 8 ，約 2 2 · 1 ，約 2 4 ·〇一2 4 · 2 ，約 2 6 · 5 ，約2 7 · 6及約2 8 · 2中之任一處（或結 合）具有特殊之X光粉末繞射尖峰。此鹽或絡合物具有約 1 2 2 — 1 2 4 °C之熔點，故其特性爲在約4 · 7 ，約 9 · 5，約14 · 9及約17 · 4處具有四個特殊之X光 粉末繞射尖峰。吾人可另藉由化合物具有這些X光粉末繞 射尖峰中之三或四個尖峰且具有約1 2 2 — 1 2 4 t之熔 點而予以特性化。A D之琥珀酸鹽另可藉使用C u - Κ α 輻射顯現明顯之X光粉末繞射光譜尖峰（以2 0度數表 示）於 9·5±〇·1，14·9±0·1，16·3± 0·1，17·4±0·1 及 24.0 — 24.2 土 〇.6處且具有1 22 — 1 24±2°之8熔點而表現特 性。 本發明之具體實施例包括含有腺嘌呤弗文二特戊克辛 晶狀鹽（例如具有上述特性之鹽）及製藥學上可接受性賦 形劑之組成物。其它具體實施例包括藉令腺嘌呤弗文二特 戊克性晶狀鹽（例如具有上述特性之鹽）與製藥學上可接 受性賦形劑接合以製備製藥學上可接受性組成物之方法。 其它具體實施例包括藉令腺嘌呤弗文二特戊克辛之晶狀鹽 (例如具有上述特性之鹽）與製藥學上可接受性賦形劑接 合之過程所製之產物。 (請先閱讀背面之注意家項再填Θ本頁) 裝· 、1Τ _線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 31 - 584635 A7 B7 五、發明説明（31) 依次以水（1 · 1 5公斤），5 %水性碳酸鈉（3 . 3 8 公斤）淸洗，再以水（各1 · 1 5公斤）淸洗兩次。如果 有乳膠發生，則可將鹽水加至第一次有機/水混合液中。 再將有機相（其乃於不超過5 0 t之溫度下）於真空中蒸 餾直至LOD不超過10%且水含量（藉KF (卡爾費布 爾）滴定法）不超過0 · 5%爲止，即得約8 5 — 9 5% 純度之油狀標題化合物（不包括甲苯）。此油狀物於冷卻 後可變爲黏滯狀。 9 一（ 2 —羥乙基）腺嘌呤之合成法 具體實施例中，圖表A，步驟2所示之9 — ( 2 —羥 乙基）腺嘌呤之合成乃述於下。於具有惰性氣層例如氮之 反應器中，將氫氧化鈉（6克）加至腺嘌呤（1 · 0公 斤）及熔融碳酸乙二醇（0 · 7 2公斤，熔點3 7 -3 9 t )之二甲基甲醯胺（2 · 5公斤）漿液中，再將混 合物邊攪動邊加熱至1 2 5 °C ( 9 5 °C至迴流）直至反應 完全爲止（如果混合物溫度於1 1 〇 °C至迴流，約爲3 -9小時，如果於9 5至1 1 0 t ，則約1 5 — 4 8小 時）。反應之完全係藉高效能液體色層分離（留下不超過 0 · 5 %之腺嘌呤）監測，而後將混合物冷卻至5 0 °C以 下，再以甲苯（3 · 2公斤）稀釋。繼而將所得漿液冷卻 至3 °C ( 0 - 6 °C )，並攪動至少2小時。而後將漿液過 濾，並將濾塊以冷（0 — 5 °C )甲苯（各〇 · 6公斤）淸 洗兩次。再將濾塊於真空中，於3 5 - 7 0 °C下乾燥（不 -34- (請先閱讀背面之注意事，項再填寫本頁) 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經浐部中次標^-而卩工消於合作ii·卬製 584635 » - A7 B7 五、發明説明（32) 超過2%甲苯，藉1H NMR或LOD測知），再任予碾 磨，即得白色至灰白色粉末固狀之標題化合物。 9一〔 2 —(二乙基膦基甲氣某）乙基〕腺嘌昤之合成法 此化合物係使用含有醇鈉（C i - 6烷基）及9 一（ 2 -羥乙基）腺嘌呤之組成物製得。令醇鈉，一般爲特丁醇 鈉或異丙醇鈉，及9 -（ 2 -羥乙基）腺嘌呤於溶劑諸如 二甲基甲醯胺中，於約2 0 — 3 0 t之溫度下接合約1 一 4小時。合成中使用1莫耳當量9 一（ 2 —羥乙基）腺嘌 呤及約1 · 2 — 2 · 2莫耳當量醇鈉，則通常可得到良好 之結果。 具體實施例中，圖表A，步驟3所示之9 — 〔 2 -(二乙基膦基甲氧基）乙基〕腺嘌呤之合成乃述於下，於 具有惰性氣層例如氮之反應器中，將9 -（ 2 -羥乙基） 腺嘌呤（1 · 0公斤）及二甲基甲醯胺（4 · 79克）之 漿液加溫至約1 3〇°C ( 1 2 5 — 1 3 5 ° ) 3 0 — 6 0 分鐘。再將反應器內容物邊強烈攪動邊快速冷卻至約 25° ( 2 0 - 3 0 ° )，而後將特丁醇鈉（0.939 公斤）於約1 - 3小時期間分次加入，同時保持強烈攪動 及保持內容物溫度於約2 5 ° ( 2 0 - 3 0 ° )，待所有 特丁醇鈉加入後，令攪動及溫度保持約1 5 - 4 5分鐘。 繼而將反應器內容物冷卻至約一 1 〇 ° (— 1 3至 〇° )，再將對位一甲苯擴醯氧基甲基磷酸一乙酯（ 2 · 25公斤純質）之二甲基甲醯胺（1 · 22公斤）溶 (讀先閱讀背面之注意事噴再硪寫本頁} 口 本紙張尺度適/丨]中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -35- 584635 Α7 Β7 五、發明説明（33) 液於約5 - 1 0小時期間加入。繼而令混合物保持於約 —5° (- 10至0° )直至反應完全爲止，其於最後一 部分對位-甲苯磺醯氧基甲基磷酸二乙酯加入後一般約 〇.5 - 2小時。反應之完全係藉高效能液體色層分離 (留下不超過3 %之9 一（ 2 —羥乙基）腺嘌呤）監測。 再將冰醋酸（0 · 6 7公斤）加入，同時控制罐溫不超過 2 0° ，將約於2 2 ° ( 1 5 — 2 5 ° )下之混合物攪動 約1 5 — 4 5分鐘。而後將反應中止之混合物於真空中濃 縮直至蒸餾停止爲止，繼而將內容物冷卻至低於4 0 ° ’ 再將二氯甲烷（1 6 · 0公斤）加入，並將於2 0 ° ( 1 5 - 3 5 ° )下之內容物攪拌動至少一小時。如果二甲 基甲醯胺量對總固狀物（N a〇T S (甲苯磺酸鈉’ NaOAc ，ET2PMEA)之比大於 20% (藉1 Η N M R測知），則將混合物於真空中濃縮直至蒸餾停止爲 止，將內容物冷卻至低於4 0 ° ，將二氯甲烷（1 6公 斤）加入，再將於約2 0 ° (15-25° )下之反應器 內容物攪動至少1小時。而後將矽藻土（ 0 · 5公斤）加 入，再將於約2 0 ° (15-25° )之內容物攪動至少 一小時。繼而將固狀物藉過濾法移出並以二氯甲烷（各約 1公斤）潤洗三次，將於不超過8 0 °之濾液及潤洗液於 真空中濃縮直至蒸餾停止爲止，再將反應器內容物冷卻至 低於4 0 ° ，將二氯甲烷（5 · 0公斤）加至餘留物中， 而後將於約2 5 ° ( 2 0 - 4 0 ° )下之內容物攪動以令 固狀物溶解。將於不超過8 0 °之所得溶液於真空中濃縮 tIT (請先閱讀背面之注意f-項再填趑本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -36- 584635 A7 __ B7 五、發明説明（34) 直至蒸餾停止爲止。再將二氯甲烷（7 · 0公斤）加入， 並將於約25° (20 — 40° )下之內容物攪動以令固 狀物溶解。如果二甲基甲醯胺與Ρ Μ E A乙二酯相比之下 大於1 2 %，則將於不超過8 0 °之混合物於真空中濃 縮，將內容物冷卻至低於4 0 ° ，將二氯甲烷（7 · 0公 斤）加入，再將於約2 5 ° ( 2 0 — 4 0° )下之內容物 攪動以令固狀物溶解。將混合物於約2 5 ° (22- 3 0° )下以水藉攪動約1 5 - 4 5分鐘而淸洗。而後令 諸相分離4小時，繼而將諸相分離出，將水性相以二氯甲 烷（每次淸洗1 · 5公斤）藉攪動約1 5 - 4 5分鐘反萃 取兩次，同時保持溶液於約2 5 ° ( 2 2 - 3 0 ° )，繼 而令諸相分離至少2小時，而後將於不超過8 0 °之結合 之有機相於真空中濃縮直至蒸餾停止爲止。再將甲苯 (3 ·0公斤）加入，於約25° (22 — 30°)下攪 動約1 5 - 4 5分鐘，而後將於不超過8 0 °之所得混合 物於真空中共沸。再將甲苯（3 · 0公斤）加入，將混合 物加熱至約8〇° ( 7 5 — 8 5 ° )，攪動約1 5 — 4 5 分鐘，於6 0 - 9 0分鐘期間冷卻至低於3 0 ° ，而後冷 卻至約0 ° (- 3至6 ° )，邊徐緩攪動邊於約0 °下至 少1 2小時後，將所得漿液過濾，將濾塊以冷（約〇 -6 )甲苯（每次潤洗約使用0 · 2公斤）潤洗三次。再 將濕塊於真空中，於約5 0 ° ( 3 5至6 5 ° )下乾燥， 並將已乾燥之產物碾磨。產物之乾燥係以水之移除（藉 K F滴定法檢出不超過〇 · 3 %之水）來監測。整個步驟 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） .β7 - " --------------IT------Awm (讀先閱讀背面之注意f.項再填寫本頁) 584635 > * A7 B7 五、發明説明（35) 3均保持在惰性氣層下。 --------裝-- (銷先閲讀背面之注意事_項再填、心本頁) Ρ Μ E A之合成法 具體實施例中，圖表A，步驟4之PMEA之合成如 下。於具有惰性氣層，例如氮之反應器中，邊攬動邊將 PMEA二乙酯（1 ·〇0公斤），乙腈（2 · 00公 斤），及溴三甲基矽烷（1 · 6 3公斤）之混合物加熱至 並保持於迴流下約1 - 3小時直至反應完全爲止。反應之 完全係藉31P NMR或高效能液體色層分離（無 PMEA二乙酯及不超過2% PMEA單乙酯可檢出） 監測。將於S 8 0 °C下之溶液於真空中蒸餾成半固狀物， 再置於水（2 · 0 0公斤）中，並攪動邊加溫至約5 5 t： (5 2 - 5 8 °C )約3 0 — 6 0.分鐘.以令所有固狀物溶 4. 解。將所得混合物冷卻至約2 2 t： ( 1 9 - 2 5 °C )，使 用水性氫氧化鈉調整至Ρ Η 3 · 2，將內容物加熱至約 7 5 °C ( 7 2 — 7 8 °C )直至濃密度變稀爲止（約1 5 - 1 2 0分鐘），冷卻至約3 °C ( 0 - 6 °C )，再攪拌至少 3小時（3 - 6小時），而後將漿液過濾，將濾塊以水 (1 · 0 0公斤）潤洗。繼而令濕塊懸浮於水（3 · 7 5 公斤）中，再將懸浮液邊強烈攪拌邊加熱至約7 5 °C (

7 2 - 7 8 °C )。攪拌約2小時後，將漿液冷卻至約3 °C (0 - 6 °C )，再攪拌至少另2小時。而後將漿液過濾’ 將濾塊連續以兩份水（每次潤洗使用0 . 5 0公斤）及兩 份丙酮（每次潤洗使用1 . 0 0公斤）潤洗。繼而將離析 本紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -38- 584635 A7 _ B7 五、發明説明（36) 之固狀物於真空中，於不超過約9 〇 〇c下乾燥成低水含量 (藉K F滴定法檢出不超過〇 · 5 %之水），以提供白色 結晶之Ρ Μ E A，再將產物碾磨成細微之微粒尺寸。 •i A D之合成法 A D之實例製法包括令1莫耳當量ρ μ E A懸浮於約 5.68-56.8 N—甲基吡咯啶酮/當量PMEA 中，Ρ Μ E A懸浮後，將約2 - 5莫耳當量，通常約 2 · 5 — 3 · 5，更常約3莫耳當量之三乙胺（ T E A 〃）使用溫和至中等程度之攪動加至溶液中。繼而 將約3-6莫耳當量，通常約4·5—5·5莫耳當量， 更常約5當量之特戊酸氯甲酯加入以得反應混合物。吾人 通常係於室溫下製備反應混合物。而後將反應混合物加熱 以保持溫度低於6 6 ° ，通常約2 8 — 6 5 ° ，更常介於 約5 5 - 6 5 °間達約2 - 4小時以供進行反應。將反應 混合物加熱至約2 8 - 6 5 °所需之時間並不苛定，且可 依反應混合物之量及供混合物加熱所用儀器之容量而變。 溫和或中等程度之攪動可使用固狀物於反應期間保持於懸 浮液中，因而使反應物於反應容器中之廣泛飛濺現象降至 最小。此法所得之產物乃含有藉所列反應物，一般於既定 狀況下進行反應過程所製得之A D。 具體實施例中，圖表A，步驟5所示之Ρ Μ E A轉換 成A D之方法如下。於具有惰性氣層’例如氮之反應器 中，將1 —甲基—2 —吡咯啶酮（3 · 1 5公斤）， -39- (請先閱讀背面之注意事項再硝t本頁) 本紙張尺度適州屮國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584635 A7 B7 五、發明説明（37) PMEA (1 · 〇〇公斤），三乙胺（1 · 11公斤）， 及特戊酸氯甲酯（2 · 7 6公斤）之混合物加熱至約6 〇 土 3°C(不超過6 6°C)，再使用中等程度之攪動予以攪 拌S 4小時（1 — 4小時）直至3 1 P N M R或高效能液 體色層分離（不超過1 5%之單（Ρ〇Μ) ΡΜΕΑ)指 出反應已完全爲止，而後將混合物以乙酸異丙酯（ 1 2 · 0 0公斤）稀釋，冷卻至2 5 ± 3 °C，再攬動約 3 0分鐘。繼而將固狀物藉過濾法移出並以乙酸異丙酯 (5 · 0公斤）淸洗。再將結合之有機相以水（每次淸洗 使用（3 · 7 0公斤）藉將混合物於2 5 土 3 °C之混合物 溫度下中度攪動約1 5 - 4 5分鐘而淸洗兩次。而後將結 合之水性淸洗液以乙酸異丙酯（每次萃取使用4 . 〇 〇公 斤）於2 5 土 3 t：之混合物溫度下藉攪動1 5 - 4 5分鐘 而反萃取兩次。再將結合之於2 5 ± 3 °C下之有機相以水 (1 · 8 0公斤）藉攪動1 5 - 4 5分鐘予以淸洗，繼而 將於約3 5 士 5 t (不超過4 0 °C )之有機相於真空中濃 經淤部中夾«.枣而m工消抡合作牡印繁 (請先閱讀背面之注意事項再蟥寫本頁) 縮成約原始量之4 0 %，磨光過濾（1微米濾器）後，以 1 · 5公斤乙酸異丙酯潤洗，再繼續將有機相於真空中濃 縮直至淡色油狀物於約3 5 ± 5 t (不超過5 0 °C )下保 留有機相爲止。此油狀物一般含有約6 - 4 5 % A D， 通常約30 — 42%。 A D之結晶法 A D由有機油中結晶之作用通常係藉（1 )於A D合 本紙張尺度適W中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40 - 584635 A7 ____ B7 五、發明説明（38) ^ 成反應中使用比存在以作爲反應物之Ρ Μ E A量較低量之 Ν Μ P，亦即每克ρ Μ E A中使用小於約1 〇毫升 Ν Μ P ’及/或（2 )藉真空蒸餾充分之時間亦即至少約 4 一 6小時以使真空蒸餾後有機油中所乘載之餘留乙酸異 丙酯量降至最小而達成。反應作用原材料例如Ν Μ Ρ或 Ρ Μ Ε Α於油中之集結可產生約2 — 2 0 %之結晶化溶 液，但通常小於約1 - 2 %。當結晶係由有機油中製得 時，則在加入結晶化溶劑之前，有約2 0 — 4 5 % ,通常 約3 0 — 4 2 %，更常約3 5 — 4 2 %之A· D存在於油 中〇 吾人可任由過飽和溶液中任使A D結晶。成核作用乃 於此過飽和溶液中發生，且很快導致結晶之形成，當過飽 和程度及溫度增加時，則成核速率通常增加。過飽和溶液 通常係藉改變溫度（通常降低溫度），溶劑蒸發或改變溶 劑組份，例如藉將不可溶混性非溶劑或不良溶劑加入而製 得。將這些方法結合亦可產生過飽和A D溶液，例如使用 於減壓下蒸發以將溶液冷卻，同時增加溶質之濃度。 晶狀A D係藉令結晶於A D組成物中形成，通常由 A D溶液於含至少約6 %，通常至少約3 0 %，最常至少 約3 5 % A D之結晶化混合物中形成而製得。吾人通常 藉製備含有約6 - 4 5 % A D及約5 5 — 9 4 %結晶化 溶劑之A D溶液以進行結晶化作用。A D溶解度之上限對 大部分於室溫下之結晶化溶劑而言約爲1 0 - 4 1 %。 A D並非可自由溶於一些結晶化溶劑中，例如，A D於二 --------------IT----- , « (請先閱讀背面之注意事•項再硝寫本頁) 本紙張尺度適州中囤國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -41 - 經浐部中夾標^-Λ’，ρ工消抡合作社卬製 584635 A7 B7 五、發明説明（39) 正丁醚中之溶解度乃小於約〇 · 3毫克/毫升’且將這些 溶劑加至A D溶液中將增加溶液之飽和度或過飽和度。吾 人通常使用之有機溶液所含之A D量乃使其於結晶化溶劑 中接近溶解度上限。較低之量，約6 %，爲溶液中一致產 生結晶所需之最小A D量。某些溶劑，例如甲醇或二氯甲 烷，可含有超過約5 0 %之A D。 進行結晶時之溫度並不苛定且可變化，結晶過程通常 在一個溫度範圍內自然地持續進行。於約3 5 °以上，尤 其約4 5 - 5 0 °下..進行結晶化作用則可能使產率降低且 /或增加結晶有關之雜質。結晶化作用一般乃於約- 5 ° 至約5 0 °之溫度範圍內，通常約0 — 3 5 ° ，更常於約 4 一 2 3 °下進行。吾人可任使用低於約一 5 °之結晶化 溫度以增加結晶產率或提高結晶形成速率，但低溫之過程 可能導致副產物之增加，故使用於約室溫（約1 5 -2 3 ° )下或於大部分冷卻儀器或方法可輕易達到之一般 冷卻溫度（約0 - 4 ° )下之溶劑一般較爲便利且合算。 當溶劑含有較低濃度之A D，亦即約1 〇 - 2 0 %時，則 於較低溫度，亦即約0 - 1 5 °下之結晶化作用通常可提 局糸吉晶產率° 將含有A D及結晶化溶劑之溶液加熱至超過室溫之 點，最好至約3 5 ° ，似乎有助於結晶化作用，推測係因 增加成核速率之故。將結晶化混合物加熱至約3 5 °之時 間並不苛定且可根據所用儀器之容量而變，一般約爲2 0 - 4 5分鐘期間。繼而令加熱作用中止，再藉冷卻或藉令 ------IT-----Aw (掮先閱讀背面之注意事項再硪k本頁) 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42- 584635 A7 B7 五、發明説明（40) (請先閱讀背面之注意事'項再頊抒本頁) 溫度下降約1 0 - 1 2 0分鐘以將溫度降低。在此期間， 結晶乃形成且於至少約4 - 3 6小時期間持續形成。結晶 化作用通常在結晶化混合物達到3 5 °之後立即或即刻開 始。吾人通常於溶液達到3 5 °後令溫度下降至約〇 -2 3 °C以進行結晶化作用，含或不含溫和或中度攪動，通 常含溫和攪動所進行之結晶化作用可常規得到良好之結 果。 可評價之結晶化作用通常於約5分鐘至約7 2小時期 間發生，而於約1 0 - 1 6小時期間發生者可無視於所用 溶劑而常規得到良好之結果。結晶化之時間並不苛定且可 變化’然而較短之結晶化時間（約3 0 — 9 0分鐘）則可 能降低A D回收率。當吾人將結晶化溶劑加至含有其它有 機溶劑例如Ν Μ P之反應混合物中時，則結晶化作用通常 在溫度一旦達到約3 5 °或更低且溶液變爲混濁時立即開 始。 結晶化作用係於普通實驗室或製造性工廠儀器例如圓 底燒瓶，錐形燒瓶，不銹鋼反應器或玻璃襯墊反應器中進 行。吾人一般使用標準實驗室級或商用級之供機械攪動及 溫度控制用之製造儀器來進行結晶化作用。 當使用含有兩種不同溶劑之結晶化系統時，一般乃先 將最具極性之溶劑加至A D中，繼而加入最不具極性之溶 劑。如果有未溶之組份，則吾人可在加入第一種結晶化溶 劑之後，藉（例如）過濾法或離心法任由溶液中移除之。 例如，當使用丙酮及二正丁醚以由含AD及AD合成反應 ^紙張尺度中國國ϋ準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 7^1 584635 A7 B7 五、發明説明（41) 組份之有機溶液中製備第1類型結晶時，通常先將丙酮加 入。同樣地，吾人乃在加入二正丁醚之前，先加入正丁 醇，或者在加入二正丙醚之前，先加入乙酸乙酯。含有第 一種極性溶劑之溶液可因爲可能存在之單（P〇Μ ) Ρ Μ Ε Α之沈澱作用而變得混濁。單（Ρ〇Μ ) Ρ Μ E A 可繼而藉由標準物理方法，例如過濾或離心法而由溶液中 移除，繼而再加入第二種溶劑，例如二正丁醚。 吾人用以製備第1類型結晶所用之結晶化溶劑通常含 有小於約0 . 2 %之水，當有顯著量之水存在於結晶化溶 劑中，亦即約1 - 2 %時，則結晶化過程將產生各種不同 量之第2類型結晶，彼亦隨第1類型結晶共同一起復收。 存在於結晶化反應中之水量乃任藉慣用之方法，包括使用 無水試劑或藉將溶劑使用分子篩或其它已知之乾燥劑予以 乾燥而降低。吾人可任降低可能存在於含A D之有機溶液 中之水量（例如來自含有副產物及溶劑諸如上述有機油之 A D合成反應中者），例如在加入結晶化溶劑之前，藉使 用共沸協溶劑諸如乙酸異丙酯以降低水量。 具體實施例中，圖表A，步驟6所示之第1類型A D 之結晶化作用如下。令上述含A D之淡色油狀物溶於丙酮 (1 · 0公斤）中，加熱至35 土 3 °C ，再以二正丁醚 (5 · 0 0公斤）分4份稀釋，同時保持溫度於約3 2 -3 8 °C並保持中度攪動。而後將清澈溶液於約3 0 — 6 0 分鐘期間（不超過9 0分鐘）冷卻至約2 5 — 3 0 °C，種 上小量第1類型A D結晶（約5克），再將內容物於約 _裝-- (誚先閱讀背面之注意Ϋ-項再硪ά?本頁) 、1Τ 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44 - 584635 ± 3 t：約 1 5 A7 B7 五、發明説明（42) 3〇一 6 0分鐘期間（不超過9 0分鐘）冷卻至2 2 土 3 °C，同時保持中度攪動，混合物之中度攪動乃於2 2 土 2 °C下持續最少約1 5小時。而後將所得漿液過濾，將濾 塊以預混之丙酮（0 · 2 7公斤）之二正丁醚（2 · 4公 斤）（1 : 9體積/體積）溶液淸洗。繼而將濕固狀物任 藉加入預混之丙酮（0 · 57公斤）及二正丁醚（ 4 · 9 2公斤），同時邊攪拌邊保持內容物之溫度於2 2 4小時而予以更進一步純化。而後將固 狀物過濾，將瀘塊以預混之丙酮.（0 . 2 7公斤）及二正 丁醚（2 · 4公斤）淸洗。再將保持於S 3 5 °C (約2 5 一 3 5 °C )之濾塊於真空中乾燥約1 一 3天（L〇D不超 過0 · 5%)，即得白色至灰白色粉末固狀之第1類型 A D，而後將已乾燥之產物碾磨。 本發明包括第2類型結晶之製法，第2類型結晶最好 藉將第1類型結晶予以水化而製得，然而此水合物亦可藉 將A D由含有不干擾結晶化但提供水化作用中必要之水之 量之水之結晶化溶劑中結晶出而得。水可以冰，液態水或 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事. Η 訂 形乃約類濕天相 供晶少 2 對 ο% 於結至第相 1 4 晶¾.於成%| 5 結類，換 5 1 於 型 1 中轉 7 合晶 類第氮全約接結 1 。或完少下型 第合碳型至溫類 與接化類於室 1 以理氧 1 氣於第 入物二第空常 ， 置行，將與通而 予進氣以常或然 係下空合通下。 常況如接晶。型 通狀諸下結 ο 類 。 之體度型 3 2 在晶氣濕類 I 第 存結於對 1 8 成 式型汽相第 1 換 形類蒸之。約轉 汽 2 水%晶於全 蒸第與 5 結下完 水成任 7 型度以 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） •45- I * 584635 A7 B7 五、發明説明（43) 對濕度下，於空氣下，於室溫下基本上爲非吸濕性，且於 暴露1 3天後，水量並未增加。 (請先閱讀背面之注意事皮再硝I本頁) 將第1類型水化成第2類型結晶之過程可產生含有第 1類型及第2類型A D結晶混合物之組成物，其中第1類 型A D結晶之比例乃在約1 0 0 %至0 %間變化，其餘則 爲第2類型A D，故第2類型結晶之比例在轉換過程期間 由0 %增加至1 0 0 %。這些組成物可包含配方諸如片劑 等。 如上所提及，第2類型結晶亦可藉令A D結晶化作用 於水之存在下進行而製得，例如其中約有2 - 5 %之水存 在於另外用以製備第1類型A D之結晶化溶劑中。結晶化 作用基本上乃如同上文供第1類型結晶所述，例如於約0 一 2 3 °下，於約4 一 3 6小時期間發生。此製劑可含有 一些第1類型結晶，但任何餘留之第1類型結晶可藉上述 暴露至水蒸汽中，或藉將足量外加之水加至結晶化溶劑中 而任轉換成第2類型結晶。 吾人通常係藉令結晶於A D之無水甲醇溶液中生長以 製備第3類型結晶。A D之甲醇液之製法係藉將足量非晶 狀或晶狀A D於甲醇中於室溫下混合約1 〇 一 1 5分鐘或 依所需令回狀A D溶解以得具有至少約1 〇 〇 一 1 5 0毫 克 AD/毫升甲醇之溶液。AD於甲醇中，於室溫下之 溶解度乃大於6 0 0毫克/毫升。繼而於約一 5 °至約 2 5 °下’通常於約〇 一 2 3 °下持I買進丫了纟1=1晶化作用約 4至約4 8小時。 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _奶_ 584635 A7 B7 五、發明説明（44) ~ 使用乙酸異丙酯作爲惟一結晶化溶劑所得之結晶通常 主要爲桿狀’其可能較長，亦即長達約5 Q Q微米之測量 長度’同時亦有少許針狀物存在。圖8展示藉於約i 5。 以上之溫度下，由乙酸異丙酯中結晶所得之長度約2 0 _ 5 0 0微米之桿狀結晶。 由過飽和及由飽和或一些未飽和和溶液中結晶之作用 可藉將A D之晶種加至溶液中而促成或增強，但晶種之加 入並非強制性。例如，第1類型A D係藉將小量晶狀第1 類型A D加至上述有機溶液中，例如已有結晶化溶劑加入 之有機油中，但無需加熱至3 5 °而得。晶種可促進第1 類型結晶之形成。第2類型及第3類型結晶可同樣地藉將 適當溶液種上個別之結晶形式而得，例如含乙酸乙酯及約 2 %水之有機溶液係供第2類型結晶所用，而A D之無水 甲醇飽和溶液則供第3類型結晶所用。供晶種用之結晶之 量而任予變化以得最理想之結果，通常每升A D結晶化溶 液中約0 · 1 — 0 · 1 0克之結晶即足夠。 如有需要，吾人可任將晶狀A D予以再結晶（例如） 以增加結晶之純度。 例如，吾人可藉基本上與製備上述第1類型結晶相同 之方法將第1類型A D予以再結晶。例如’使用丙酮1及二 正丁醚進行之再結晶作用係藉於約2 0 - 3 5 °下’令晶 狀A D溶於丙酮（約0 · 2 - 0 · 4克/毫升）中’繼而 (例如）藉將通常爲混濁狀之溶液過濾或離心以任移除未 溶之組份而完成。未溶之組份通常爲單（P 0 M ) 本紙張尺度適州中國國家標準（〇奶）八4規格（210父297公釐） -47- 装IT (#-先閱讀背面之注-J*-.E^h項再^¾本) 584635 A7 ____ _ B7 ____ 五、發明説明（45) ρ Μ E A。繼而將溶液加溫至約3 5 - 4 0 ° ，再於每 〇· 2 — 0 · 4克最初於再結晶作用中所用之結晶中加入 約5 · 2 - 6 · 2毫升（通常約5 · 7毫升）溫（約3 5 一 4 〇 ° )二正丁醚。而後令再結晶混合物於約4 一 4 · 5小時期間冷卻至室溫。如果使用較小之量例如約1 - 3升，則再結晶混合物將較快冷卻至室溫。混合物之冷 卻時間並不苛定，且可予變化。 再結晶作用通常於將二正丁醚完全加入及混合後即刻 開始.，而後令再結晶作用持續進行約4 - 3 6小時，通常 約6 - 2 4小時。來自室溫下再結晶約4 一 3 6小時所獲 之另加結晶產率通常係藉將再結晶混合物冷卻至約4 -10° ，而後令混合物於減溫下靜置1 - 6小時而得，通 常吾人於再結晶作用中所用之A D量爲足以使用丙酮以形 成飽和和或近飽和溶液者，亦即約0 · 4克/毫升。使用 中度攪動，則A D於丙酮中之溶解可於約2 - 8分鐘完 全。將經過此初始混合期後未溶之餘留材料移除並丟棄， 繼而將溶劑配對中較不具極性之第2種溶劑加至含有第一 種結晶化溶劑之混合物中。 吾人乃使用單一溶劑諸如丙酮以任將第1類型結晶予 以再結晶。此具體實施例中，乃令足量之結晶於室溫下溶 於溶劑中以得飽和或近飽和溶液，繼而將未溶之組份移 除。而後將混合物加溫至3 5 ° ，再如同供使用丙酮及二 正丁醚溶劑配對進行之再結晶作用所述地予以冷卻。 第2類型結晶之再結晶作用乃如同供第1類型結晶之 --------0^------1T----- (翱先閱讀背面之注意事嗔再禎荇本頁) 本紙張尺度中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公瘦1 -48- 584635 A7 — _ B7_ 五、發明説明（46) (翱先閱讀背面之注意事項再功泠本頁) 再結晶所述之方法進行，但係使用溶於再結晶溶劑中之第 2類型結晶。由再結晶作用所得之第1類型結晶可依本文 供將第1類型轉換成第2類型結晶所述之方法而任轉換成 第2類型結晶。第2類型再結晶成第1類型結晶之作用亦 可達成。此事例中，分子篩或其它溶劑乾燥器具可任予使 用以限制第2類型結晶溶於第一種溶劑中後及於再結晶過 程期間所存在之水量。吾人亦可使用含有約1 - 2 %水之 溶劑將第2類型結晶予以再結晶以直接獲得第2類型結 晶。 於甲醇中之第3類型結晶作用係依與本文供製備第3 類型結晶相同之方法來進行。飽和或近飽和甲醇溶液乃用 以製備結晶，亦即至少約0 · 6克/毫升A D。 吾人可任製備某些有機酸及無機酸與A D中腺嘌呤基 元中心之酸加成鹽，酸鹽通常係藉標準之方法，包括令 A D游離鹼溶於含有所擇定酸或酸之抗衡離子之水性’水 性-醇或水性-有機溶液中，並任令其結晶且任伴隨溶液 之蒸發，攪動或冷卻而製得。吾人通常係令游離鹼於含有 酸或抗衡離子之有機溶液中起反應’此事例中’鹽通常直 接分離出或可將溶液種上結晶或將溶液濃縮以促進鹽之沈 澱。具體實施例包括含有A D，溶劑，通常爲結晶化溶 劑，及磺酸諸如C 6 - 1 6芳基磺酸’ C 4 — 1 6雜芳基磺酸或 C 1 - 6院基磺酸等之溶液。具體實施例亦包括含有A D ’ 溶劑，通常爲結晶化溶劑，及羧酸諸如三羧酸’二羧酸或 單羧酸等（任何一種羧酸均含有約1 一 1 2碳原子）之溶 ^紙張尺度通州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）.-49 - 584635 A7 B7 五、發明説明（47) 液。 (讀先閱讀背面之注意事項再填^Γ本頁) 理想配方及投服路徑 含有晶狀A D，通常爲第1類型，（其後稱之爲有效 成分）之本發明組成物係藉由待治 '療病況所適合之任何路 徑投服，適當之路徑包括經口，直腸，鼻部，局部（包括 眼部，頰部及舌下），陰道部及非經腸部（包括皮下，肌 內，靜脈內，皮內，腦脊髓膜內及硬膜上）。通常，本發 明組成物係經口投服，但含有晶狀A D之組成物可藉上述 之任何其它路徑投服。 雖然A D可以純化合物形式投服，但最好係以其製藥 學配方形式存在。本發明之配方包含AD，以及一或更多 種製藥學上可接受性賦形劑或載體（ > 可接受性賦形 劑"）及任意之其它醫療成分，賦形劑必需爲 > 可接受 性〃，亦即可與配方中之其它組份相容且對病患無害。 配方包括適於供局部或系統投服，包括經口，直腸 部，鼻部，頰部，舌下，陰道部或非經腸部（包括皮下， 肌內，靜脈內，皮內，腦脊髓膜內及硬膜上）投服者。配 方爲單位劑型形式，且係藉製藥學技藝中詳知之任何方法 製得。此方法包括將有效成分與構成一或更多種附屬成分 之載體或賦形劑結合之步驟。配方通常係藉將有效成分與 液態載體亦或與微細分離之固態載體或此二者均勻且密切 結合，如有需要，繼而將產物乾燥及定形而製得。 適於口服之本發明配方可以離散單位形式諸如各含有 本紙张尺度適Λ中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 50 - i * 584635 A7 B7 五、發明説明（48) 預定量有效成分之香袋’扁囊劑或片劑形式；以於水性液 體或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或以水包油液態 乳膠或油包水液態乳膠形式呈現。有效成分亦可以大九 藥，糖果劑或糊形式呈現。 本發明配方包括含有A D及可接受性賦形劑之組成 物。此些賦形劑包括結合劑，稀釋劑，崩解劑，防腐劑， 分散劑，助流劑（抗黏合劑）及潤滑劑。此些組成物任含 有單位劑量，包括片劑及膠囊。此些組成物任包含含有約 5 — 2 5 0毫克AD ，通常約5 — 1 5 0毫克AD之片 劑，包括每粒片劑中含有約6 0毫克或1 2 0毫克之片 劑。此些片劑任包含約1 一 1 0 %結合劑，約0 · 5 — 1 0 %崩解劑，約5〇一6 0 %稀釋劑或約〇· 2 5 — 5 %潤滑劑。此些組成物亦包含含有液體例如水，A D及一 或更多種由結合劑，稀釋劑，分散劑及崩解劑中所擇定之 可接受性賦形劑之濕顆粒。 經浐部消费合作私印製 (讀先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁) 片劑可藉任使用一或更多種附屬成分或賦形劑予以壓 縮或鑄模而製得。片劑一般包含約5 - 2 5 0毫克晶狀 AD/每粒片劑，通常約3 0 — 1 2 0毫克且通常主要爲 第1類型A D，例如每粒片劑約6 0毫克或每粒片劑約 1 2 0毫克之第1類型A D，而僅有限制量，通常小於約 2 0 %之第2類型結晶，其它結晶型式或非晶狀A D存 在，壓縮片劑可藉將自由流動形式諸如粉末或顆粒形式之 A D，任與結合劑，崩解劑，潤滑劑，惰性稀釋劑’防腐 劑，表面活化劑或分散劑混合而於適當之機器上壓縮而製 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 口1 : 584635 \ ^ A7 B7 五、發明説明（49) 得。模製片劑可藉將通常已以液態稀釋劑濕化之粉狀化合 物之混合物於適當機器中鑄模而製得。片劑可任予包衣及 印記，浮雕，或刻痕，且可予調配以使其內之有效成分徐 緩或控制性釋出。具體實施例包括藉將含有晶狀A D，通 常爲第1類型或第2類型，及可接受性賦形劑之混合物， 例如含有（例如）乳糖，預凝膠化澱粉，交聯性羧甲基纖 維素鈉，滑石及硬脂酸鎂之已乾燥化濕顆粒壓縮而製得之 產物。 含有晶狀A D及賦形劑之配方亦可含有L -肉鹼或L 一肉鹼之鹽，例如L 一肉鹼—L —酒石酸鹽（2 : 1)， 活體內特戊酸由A D之特戊醯氧基甲基部分中之釋出似乎 會降低病患之L 一肉鹼之濃度。含有L 一肉鹼一 L 一酒石 酸鹽及A D之片劑則可降低攝取A D之病患體內之特戊酸 對L -肉鹼消耗之效應。所涵蓋之L -肉鹼量可由醫師依 病患之耗損程度而定。 供片劑或相關劑型所用之一般配方成分包括一或更多 種結合劑，稀釋劑，崩解劑或潤滑劑。這些賦形劑在製造 或在攝取後之崩解期間可增加配方之安定性及幫助片劑之 壓縮。片劑係藉將一或更多種賦形劑與A D於混合物中濕 粒化，繼而將顆粒予以濕碾磨，再乾燥至乾燥失重約3 % 或更低而製得。結合劑諸如預凝膠化澱粉或聚乙烯基吡咯 啶酮等（其可提高作業流程）係任以約1 一 1 〇 %之濃度 存在。崩解劑諸如微晶纖維素或交聯性纖維素諸如交聯性 竣甲基纖維素鈉乃任以約〇 . 5 - 5 %之濃度存在以促進 -52- (請先閱讀背面之注意事¾再访寫本頁) 本紙張尺度適川屮國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 584635 Α7 Β7 五、發明説明（50) (讀先閱讀背面之注意事項•再硪涔和茛) 片劑之溶解。稀釋劑諸如單醣或雙醣等乃任以約4 0 -6 0 %之濃度存在以遮蔽A D之物理性質或促進片劑之溶 解。潤滑劑諸如硬脂酸鎂，滑石或二氧化矽等乃任以約 〇 . 2 5 — 1 〇 %之濃度存在以於製造期間促進片劑之排 出。片劑可任含有淸除劑諸如賴胺酸或凝膠等以捕捉A D 貯存期間所可能釋出之甲醛。賦形劑業已述及，例如預 凝膠化之澱粉〃之專題論文乃述於藥學賦形劑手冊，第二 版，美國藥學專刊，1994 ，pp : 491 — 493 中； ''交聯性羧甲基纖維素鈉〃之專題論文乃述於藥學賦 形劑手冊，第二版美國藥學專刊，.1 9 9 4，p p : 1 4 1 一 1 4 2中； ''乳糖單水合物〃之專題論文乃述於 藥學賦形劑手冊，第二版，美國藥學專刊，1 9 9 4， P P : 2 4 2 — 2 6 1中； ''滑石〃之專題論文乃述於藥 學賦形劑手冊，第二版，美國藥學專刊，1 9 9 4， P P : 5 1 9 — 5 2 1中； ''硬脂酸鎂〃之專題論文乃述 於藥學賦形劑手冊，第二版，美國藥學專刊，1 9 9 4， PP : 28 0 — 282 中。 供第1類型A D配方貯存用之一般容器將限制容器中 所存在之水量。單位配方或劑量一般乃包裝有乾燥劑諸如 矽膠或活性碳，或二者均有。容器一般乃採感應密封。單 獨之矽膠包裝即足以作爲供含A D之片劑於室溫下貯存用 之乾燥劑。A D之每個分子中含有兩個特戊醯氧基甲基部 分。故矽膠適於作爲供化合物諸如含有一或更多個特戊 氧基甲基部分之醫療劑所用之單一乾燥劑。容器內之水滲 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） -53- 584635 A7 _________ B7 五、發明説明（51 ) 透特性業已述及，例如 Containers-Permeation，Chapter，USP 23, United States Pharmacopeial Convention, Inc, 1 2601 Twinbrook Parkway，Rockville，MB 20852, pp:1 787( 1 995)。 在眼部或其它外部組織例如嘴及皮膚之感染方面，配 方最好以局部軟膏或乳油形式塗敷，而軟膏或乳油所含之 有效成分量爲（例如）〇 · 01至1 〇%重量/重量（包 括在0 · 1%至5%範圍內之有效成分，並以0 · 1%重 量/重量之量增加，諸如0 · 6%重量/重量，0 · 7% 重量/重量等），最好爲0·2至3%重量/重量，尤其 爲0·5至2%重量/重量。當調配成軟膏時，有效成分 可與石蠘或水可相混性軟膏藥基共同使用。此外，有效成 分可以水包油乳油藥基配配成乳油形式。 好满部中夾ii:^-XJh工消价合作ii印製 如有需要，乳油藥基之水性相可包括（例如）至少 3 0 %重量/重量之多元醇，亦即具有兩個或更多個羥基 團之醇諸如丙二醇，丁一 1 ，3 —二醇，甘露糖醇，山梨 糖醇，甘油及聚乙二醇（包括聚乙二醇4 0 0 )及其混合 物。局部配方最好可包含可增強有效成分經由皮膚或其它 受影響區域吸收或滲透能力之化合物。此皮膚滲透增強劑 之實例包括二甲亞硕及相關同類物。 本發明乳膠之油相可以已知之方法由已知成分中構 成。雖然此相可僅僅含有乳化劑，但其最好含有至少一種 乳化劑與脂肪或油或脂肪及油二者之混合物。親水性乳化 劑最好與充作安定劑之親脂性乳化劑〜起包括在內。其最 好亦包括油及脂肪二者。乳化劑乃與或不與安定劑共同構 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 584635 A7 B7 五、發明説明（52) 成乳化之鱲，而此蠟乃與油及脂肪共同構成乳化之軟膏藥 基，彼乃形成乳油配方中之油分散相。 適用於本發明配方中之乳化劑及乳膠安定劑包括 Tweeiu 60, Span· 80 ，鯨蠟硬脂醇，苄醇，肉豆蔻醇’單硬 脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。 所選擇之供配方用之適當油及脂肪係以能達到期望之 美容性質爲基準。故乳油最好必需爲非油脂性，非染色性 且爲可淸洗之產品，同時具有適當濃密度以避免由管中或 其它容器中漏出，直或支鏈，單或二價酸烷酯諸如二異己 二酸酯，硬脂酸異鯨蠟酯，椰子脂肪酸之丙二醇二酯’肉 豆蔻酸異丙酯，油酸癸酯，棕櫚酸異丙酯，硬脂酸丁酯， 棕櫚酸2 —乙基己酯或已知爲Crodamol CAP乏支鏈酯混合 物可予使用，以後三者爲較理想之酯。這些酯可依所需之 性質而單獨或結合使用。此外，高熔點之液體諸如白軟石 蠘及/或液態石蠟或其它礦油可予使用。 適於供眼部局部投服之配方亦包括眼藥水，其中有效 成分乃溶於或懸浮於適當載體，尤其於供有效成分用之水 性溶劑中，有效成分適於以0 . 0 1至2 0 %濃度，某些 具體實施例0 · 1至10%，亦或1 . 〇%重量/重量之 濃度存在於此配方中。 適於供嘴部局部投服之配方包括含有於增香藥基通常 於蔗糖及金合歡膠或黃蓍膠中之有效成分之錠劑；含有於 惰性藥基諸如凝膠及甘油，或蔗糖及金合歡膠中之有效成 分之錠片，及含有於適當液態載體中之有效成分之漱口 -55- (韻先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 本紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584635 \ * A7 B7 五、發明説明（53) 藥。 供直腸部投服用之配方可以具有含（例如）椰子油或 水楊酸鹽之適當藥基之坐藥形式呈現。 適於供鼻部或吸入方式投服之配方方面，當其中之載 體爲固體時，乃包括微粒尺寸在（例如）1至5 0 0微米 範圍內（包括2 0至5 0 0微米範圍內並以5微米爲單位 來增加諸如3 0微米，3 5微米等之微粒尺寸）之粉末。 供以（例如）鼻部噴液或鼻部滴劑形式投服之其中載體爲 液體之適當配方包括有效成分之水性或油性溶液。適於供 氣溶膠投服之配方可根據慣用之方法製備且可與其它醫療 劑共同遞送。吸入療法可藉計量吸入器輕易投服。 適於供陰道部投服之配方可以陰道藥栓，棉塞，乳 油，凝膠，糊，泡沬或噴霧配方之方式呈現，此些配方除 了含有有效成分外，亦含有技藝中已知之適當載體。 適於供非經腸部投服之配方係無菌且包括水性及非水 性注射溶液，此注射溶液可含有抗氧化劑，緩衝劑，抑菌 劑及使配方與接受者血液成等張之溶質；及包括水性及非 水性無菌懸浮液，此懸浮液可含有懸浮劑及增稠劑。配方 可於單位劑量或多重劑量容器中呈現，例如於具有彈料塞 子之密封安瓶及管瓶中，且可貯存於凍乾（低壓凍乾）狀 態中，只需要在使用前立即加入無菌液態載體，例如注射 用水即可。臨時用注射溶液及懸浮液可由前述種類之無菌 粉末，顆粒及片劑中製備。理想之單位劑量配方爲含有上 列每日劑量或單位每日亞劑量，或其適當部分，之有效成 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 56 - ip 裝------1T-----^9 (請先閱讀背面之注意事f再硪寫_ 本頁) 584635 A7 — B7 五、發明説明（54) 分者。 除了以上特別述及之成分外，本發明之配方亦可包括 有關所論及之配方型式之技藝中所慣用之其它製劑’例如 適於供口服者可包括增香劑。 本發明更進一步提供獸醫學組成物，其包含以上所定 義之至少一種有效成分，並結合其獸醫學載體。 獸醫學載體爲有用以達到將組成物投服猫，狗，馬， 兔且其它動物之目的之材料，其可爲固態，液態或氣態材 料，此外其於獸醫學技藝中爲惰性或可接受性且可與有效 成分相容。這些獸醫學組成物可經口，非經腸部或藉其它 任何期望之路徑投服。 本發明化合物可予使用以提供含有基質或吸收性基質 及作爲有效成分之本發明一或更多種化合物之控制釋放性 製藥學配方，其中·有效成分之釋出可予控制及調整以提供 較不頻繁之下藥頻率或改善化合物之藥物動力或毒性輪 廓。適合經口投服且其中之分離單位含有一或更多種本發 明化合物之控釋性配方可根據慣用之方法製備。 經济部中央¢率而員工消贽合作ii印來 本文所引用之所有參考資料均就其特徵明確倂入本文 中以供參考。 實例 下列實例係更進一步例證而非限制本發明。 寬_例1 .第1類型結晶夕m備 -57- (請先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁) 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS) A4規格（2】0X297公釐） 584635 A7 B7 —— -------- ---- 五、發明説明（55) 將PMEA (27 · 3克，100毫莫耳）加至 5〇0毫升備有磁性攪拌棒之5 0 〇毫升單頸式圓底燒瓶 中。再於氮下將N —甲基吡咯啶酮（1 0 9 . 3毫升）及 三乙胺（5〇· 6克，69 · 8毫升，5〇〇毫莫耳）加 入，而後將所得懸浮液強烈攪拌。繼而將特戊酸氯甲酯 (75 · 2克，72 ·〇毫升，500毫莫耳）加至此懸 浮液中，再將正攬拌之懸浮液置於4 5 °油浴中1 8 . 5 小時。將視爲濃稠之淡黃色懸浮液以乙酸異丙酯（1 . 〇 升）稀釋，再攪拌1小時。而後將固狀物藉過濾法（具有 ★ C 〃玻璃熔塊之Kimax玻璃漏斗）移出，再以另外之乙 酸異丙酯（2 0 0毫升）淸洗。繼而將淸洗液與濾液結 合，並將此有機相以水（2 0 0毫升X 2 )萃取。再將水 性萃取液結合，並以乙酸異丙酯（2 5 0毫升X 2 )反萃 取。第二次反萃取可得乳膠，其必需約2小時才淸澈。將 所有有機相結合，經測量爲1 9 7 5毫升而後將乙酸異丙 酯加入以使有機相之總量達2 · 0升。欲對此實驗進行內 部控制之目的，乃將有機相分成兩個各1 . 0升之等份。 一份包括使用鹽水淸洗及硫酸鈉處理之步驟，另一份則無 這些步驟（參見下文）。 將得自此新步驟之1 · 0升有機相樣品使用標準 (Biichi )旋轉蒸發器並在整個步驟中使用4 5 °之浴溫及 5 0 - 7 0毫米之真空以直接轉換成油狀物。油狀物之重 爲32 · 4克，其呈現完全之淸澈，而無可見之鹽存在。 將油狀物以丙酮（2 5毫升）稀釋，再次又得到完全淸澈 -58- (請先閱讀背面之注意事^再續寫本頁) 本紙张尺度適州中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584635 ; ^ A7 B7 五、發明説明（56) 之溶液並無可見之沈澱鹽存在，置於室溫下約3小時後， 溶液仍保持完全淸澈。將此溶液置於設定在4 5。(：之油浴 中’再將二正丁醚（1 4 0毫升）徐緩加入，同時保持內 溫接近4 0 °C，而後將燒瓶由油浴中移出，再令其冷卻至 室溫並於室溫下攪拌約1 6小時以得第1類型A D之沈 澱。將固狀產物藉過濾法（具有〜Μ 〃玻璃熔塊之Kimax 玻璃漏斗）收集。再將固狀物以1 0 %丙酮之9 0 %二正 丁醚溶液（體積/體積）（4 0毫升）淸洗，而後於真空 爐中乾燥1 2小時（室溫，氮流，2 8 〃真空）。即得 12 · 2克（48 · 8%理論產率，以50毫莫耳反應規 模爲基準）白色固狀物，經鑑定（高效能液體色層分離） 爲9 9 · 8 %純度之A D (相對於外部標準劑）。 餘留之1 · 0升有機相乃用以作爲供上述結果用之對 經沪部中夾^翠^炎工消合作私卬製 (請先閱讀背面之注意事¾再楨寫本頁) 照組，並進行步驟如下。將此有機相以鹽水（2 5毫升） 淸洗，於硫酸鈉上乾燥（2 5克，1 2小時乾燥時間）， 再依上述法濃縮。由此可得2 7 · 4克油狀物’將其依上 述法由丙酮（2 5毫升）及丁醚（1 3 5毫升）中結晶。 而後將固狀物藉過濾法收集並依上述法乾燥，即得 1 2 · 3克（4 8 · 9 %理論產率）白色固狀物’經鑑定 (高效能液體色層分離）爲9 8 · 7 %純度之A D (相對 於外部標準劑）。 步驟2 ·第1類型結羞之製.憊· 於3 0加崙玻璃襯墊式鋼反應容器（Pfaudler, 本紙張尺度迻1/1]中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） -59 - 584635 A7 B7 五、發明説明（57)

Rochester·，NY ，型號 p2〇一3 0 — 150 — 115) 中，於室溫下將9 · 7公升N —甲基吡咯啶酮加至3公斤 Ρ Μ E A中，再於加入N —甲基吡咯啶酮後，將混合物中 度攪動，所用之中度攬動即足以使固態Ρ Μ E A保持於懸 浮液中，薄淺之渦流乃存在，但攪動並不強烈且反應器內 容物之飛濺現象並未發生。而後將5 · 6克三乙胺加入， 繼而將8 · 3公斤特戊酸氯甲酯加入，而後將另2 . 7公 斤 N -甲基吡咯啶酮加入以將源自用以送料給反應器之 轉移線帶中之殘餘材料淸洗。溫度乃調整至約4 8 °且邊 中度攪動邊保持溫度於3 8 - 4 8 °間1 8小時。反應完 全後，於室溫下將4 8公斤乙酸異丙酯加至反應器中，再 將所得混合物於4 3 - 4 8 °下保持中度攪動1小時，繼 而將反應混合物過濾以由反應中移去固狀物（Tyvek τ M濾 器，1 5 · 5"直徑，KavonFilterProducts，WallNJ ，型 號1 0 5 8 — D )，將濾液轉移至5 0加崙玻璃襯墊式鋼 反應容器（Pfaudler,型號 P24 — 50 — 150 -1 0 5 )中，同時保持溫度於4 3 — 4 8 ° ，再將3 0加 崙容器於4 3 — 4 8 °下以1 2公斤乙酸異丙酯淸洗以潤 洗容器，而後將此淸洗液轉移至5 0加崙反應器中，再於 接續步驟期間令溫度降至室溫。 繼而將混合物以2 2公斤水藉強烈攪動（深度渦流’ 伴隨反應器內容物飛濺）約1 · 5 - 2分鐘淸洗。令攪動 停止，再令諸相完全分離（約1 〇分鐘）。將較低之水性 相（約2 6升）轉移至3 0加崙玻璃襯墊式鋼反應容器 -60- (翱先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584635 A7 B7 五、發明説明（58) 中’再將另2 2公斤水加入5 0加崙反應器所留下之有機 相中，並將此相強烈攪動約1 · 5 — 2分鐘。令攪動停 止，再令諸相完全分離（約1小時4 0分鐘）。將較低之 水性相轉移至3 0加崙玻璃襯墊式鋼反應容器中，此容器 如今含有兩者之水性淸洗液。將2 4公斤乙酸異丙酯加至 3 0加崙反應器內之水性淸洗液中，再將這些相強烈攪動 約1 · 5 - 2分鐘，繼而停止攪動，而後進行相分離一段 充分之時間以得完全之相分離（約1 0分鐘），將上層之 有機相保留，並與先前5 0加崙反應器中所保留之有機相 混合。將2 4公斤乙酸異丙酯加至3 0加崙反應相內之水 性淸洗液中，再將諸相強烈攪動約1 · 5 - 2分鐘，繼而 停止攪動並令相分離充分之時間以使相完全分離（約2 0 分鐘），將上層有機相保留並與先前5 0加崙反應器中所 保留之有機相混合。再將結合之有機相以鹽水溶液（7公 斤水，3 . 9公斤氯化鈉）藉強烈攪動約1 . 5 — 2分鐘 予以淸洗，繼而停止攪動以令諸相完全分離（約5分 鐘），再將鹽水淸洗液丟棄。將結合之有機相由5 0加崙 反應器中排出，將1 8公斤硫酸鈉加至反應器中，繼而將 有機相倒加回反應器中並強烈攪動約1 . 5 - 2分鐘以使 反應器內容物混合，而後令混合物靜置1小時。此時點之 有機相重爲98·5公斤。 而後將反應器內容物徐緩攪動，再將內容物轉移至袋 濾器（American Felt and Filter Co’ 型號 RM C S / S 1 2 2 )中，再於適用於反應器之低氮壓下予以過 -61 - (請先閲讀背面之注意事^.再读寫本頁) 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 584635 經淤部中失«^-^h工消抡合作私印繁 A7 B7 五、發明説明（59) 濾。將含A D之有機相轉移至乾淨之5 0加崙反應器中， 再將揮發性有機相藉真空蒸餾2小時2 5分鐘予以移除直 至未觀察到揮發性組份於蒸餾接受容器中冷凝爲止。令有 檄相溫度於2 6 — 3 0 〃汞柱真空下保持於3 3 ° -4 1°C直至有機相具有5 0 - 5 5升之量爲止。再將有機 相油5 0加崙反應器中經由使用含棉紗捲筒（亦可使用聚 丙烯紗捲筒）之筒濾器（Memtec America, Corp.，型號 9 1 0 0 4 4 )進行真空過濾而轉移至乾淨之3 0加崙反 應器中，而後將8 · 6公斤乙酸異丙酯加至5 0加崙反應 器中，再將其由5 0加崙反應器中轉移而經由真空過濾加 至3 0加崙內之有機相中，將有機相於5 °下保持過夜。 真空蒸餾乃於26° -41°下，於30加崙反應器中持 續3小時以得約7 - 9升含A D之油狀物，將5 . 4公斤 丙酮加至此油狀物中以得淸澈溶液。而後將溶液攪動並加 溫至4 3 °C，而後將2 7公斤二正丁醚於室溫下，於約4 分鐘期間加入，繼而加溫以令溫度回至4 3 °C，將另1 5 公斤二正丁醚於約4分鐘期間加入且令溫度回至4 3 ° - 4 4 °C，再於此時令溫度於約7小時1 5分鐘期間降至 2 0 °C，A D結晶乃於此期間於反應器中形成。而後將結 晶藉於比大氣壓高約5 p s i下，於氮下藉過濾法 (Nutlche濾器）復收。由此即復收2 · 4 0公斤已乾燥之 A D ( 4 5 · 1 % )。 實例3 .第1類型結晶之製備 ^对衣------1T----- -- (誚先閲讀背面之注意事项再硪-¾本頁) 本紙張尺度適力]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62- 584635 A7 B7 五、發明説明（60) 將546 · 3克PMEA (2莫耳），繼而將 2 . 1 8升N —甲基吡咯啶酮於室溫下加至3頸式1 2升 圓底燒瓶中。再開始徐緩之機械攪動（足以保持固態 Ρ Μ E A懸浮但燒瓶內容物無飛濺現象）以令Ρ Μ E A懸 浮，而後將1 · 3 9升三乙胺加至燒瓶中，繼而將 1 . 4 4升特戊醯氧基甲基氯加入。而後將燒瓶以氮淨 化，再將反應於3 0 - 4 5分鐘期間加熱至6 0 °C，徐緩 之攪動乃保持2 - 2 · 5小時，同時反應乃保持於 6 0° ，反應之完全係藉高效能液體色層分離予以測定。 當A D產率達到6 5 - 6 8 %理論產率時，藉將7 · 4 8 升冷（〇 - 3 ° )乙酸異丙酯加至燒瓶中以令反應終止。 將攪動增加至中等程度（中度渦動，但無內容物飛濺現 象），再邊中度攪動邊令混合物置於室溫下30分鐘，此 同時固狀物（例如，單（Ρ〇Μ ) Ρ Μ E A )乃由溶液中 沈澱出。 而後將反應混合物使用玻璃燒結漏斗（4 0 - 6 0微 米）予以過濾，再將塊狀物於室溫下以2 . 5 1升乙酸異 丙酯淸洗，而後將過量溶劑藉過濾法由塊狀物中移除。 而後將有機相於室溫下以2 · 0升飮用水萃取兩次。 再將結合之水性相以2 · 5 1升乙酸異丙酯（室溫）反萃 取兩次。繼而將所有有機相結合並以9 8 5毫升飮用水萃 取一次。再將有機相復收及於真空中，於3 5 — 3 9 °溫 度下，於約3 0毫米汞柱真空下濃縮約1 - 2小時，以得 1 · 2 4公斤黃色有機油狀物。 -63- ·· (請先閱讀背面之注意事¾再硪寫术頁) 本紙张尺度適W中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經沪部中夾S^-Λ"只工消於合作社卬製 584635 A7 B7 五、發明説明（61) 將有機油狀物轉移至乾淨之3頸式1 2升燒瓶中，再 藉令溫度於約3 0分鐘期間下降以冷卻至室溫。而後在燒 瓶內裝入628毫升丙酮（室溫），繼而裝入3 .14升 二正丁醚。令徐緩攬動開始，再將溶液於約5 - 2 0分鐘 期間加熱至3 5 ° 。當溫度達3 5 °時，停止加熱，則溫 度不會更進一步上升。繼而將溶液於約3 0分鐘期間冷卻 至低於3 0 ° ( 2 0 - 2 9 ° )。冷卻期間，第1類型結 晶乃於結晶混合物中形成，此時乃保持徐緩攪動，繼而繼 續於室溫下徐緩攪動1 4 - 2 0小時。而後將結晶過濾 (Ty vekTM濾器），再將塊狀物以2升1 0 %丙酮，9 0 % 二正丁醚（體積/體積）溶液淸洗，而後將此溶液藉過濾 法移除。再將塊狀物於室溫下，於乾燥爐中以氮流乾燥直 至達到固定之重爲止（約2天）。 所得之第1類型AD產率乃由PMEA中得到5 0 -5 4 %理論產率，且藉局效能液體色層分離法藉常態化面 積測知純度爲9 7 — 9 8 . 5 %。 實例4 .第1類型結晶之製備 將2 7 3 · 1 4克Ρ Μ E A ( 1莫耳），繼而將 1 · 0 9升 N -甲基吡咯啶酮於室溫下加至3頸式3升 圓底燒瓶中。再開始徐緩之機械攪動（足以保持固態 Ρ Μ E A懸浮但燒瓶內容物無飛濺現象）以令ρ Μ E A懸 浮，而後將0 · 4 1 8升三乙胺（3當量）加至燒瓶中， 繼而將0 · 72升特戊醯氧基甲基氯（5當量）加入。而 --------------IT-----MW .* (請先閱讀背面之注意事货再填您本頁) 本紙張尺度通州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -64- 584635 經Μ部中夾«:^·Λβ二消费合作ii卬製 A7 ____ _ B7 五、發明説明（62) 後將燒瓶以氮淨化，再將反應於3 0 - 4 5分鐘期間加熱 至6 0 °c，徐緩之攪動乃保持2 - 2 · 5小時，同時反應 乃保持於6 0 ° ，反應之完全係藉高效能液體色層分離法 予以測定。當A D產率達到6 8 - 7 0 %理論產率時，藉 將3 · 7 4升冷（0 - 3 ° )乙酸異丙酯加至燒瓶中以令 反應停止。將攪動增加至中等程度（中度渦動但無內容物 飛濺現象），再邊中度攪動邊令混合物置於室溫下3 0分 鐘，此同時固狀物（例如，單（P〇Μ ) Ρ Μ E A )乃由 溶液中沈澱出。 而後將反應混合物使用玻璃燒結漏斗（4 0 - 6 0微 米）予以過濾，再將塊狀物以1 . 2 6升乙酸異丙酯（室 溫）淸洗，而後將過量溶劑藉過濾法由塊狀物中移除。 而後將有機相於室溫下以各1 · 0 1升飮用水萃取兩 次。再將結合之水性相以1 · 2 6升乙酸異丙酯（室溫） 反萃取兩次。繼而將所有有機相結合並以4 9 2毫升飮用 水萃取一次。再將有機相復收及於真空中，於3 5 -3 9 °溫度下，於約3 0毫米汞柱真空下濃縮約1 一 2小 時，以得0 · 6公斤黃色有機相油狀物。 將有機油狀物轉移至乾淨之3頸式3升燒瓶中，再藉 令溫度於約3 0分鐘期間下降以冷卻至室溫。而後在燒瓶 內裝入3 14毫升丙酮（室溫），繼而裝入1. 57升二 正丁醚。令徐緩攪動開始，再將溶液於約5 - 2 0分鐘期 間加熱至3 5 ° ，當溫度達3 5 °時，停止加熱，則溫度 不會更進一步上升。繼而將溶液於約3 0分鐘期間冷卻至 度^中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） · 65 _ I I I II - I 11 I ^^- - - - 1 = - - I - - 丁---- - - - -II I 1 (請先閱讀背面之注意事壻再蛾^本頁) \ 4 584635 A7 B7 五、發明说明（63) 低於3 0 ° ( 2 0 - 2 9 ° )，冷卻期間，第1類型結晶 乃於結晶混合物中形成，此時乃保持徐緩攪動。而後將另 1 . 1 5升二正丁醚於室溫下加至結晶混合物中。再於室 溫下繼續徐緩攪動約1 6小時。而後將結晶過濾（TyvekTM 濾器），再將塊狀物以1升1 0 %丙酮，9 0 %二正丁醚 (體積/體積）淸洗，而後將此溶液藉過濾法移除。再將 塊狀物於室溫下，於乾燥爐中以氮流乾燥直至達到固定之 重爲止（約2天）。 所得之第1類型AD產率乃由PMEA中得到5 5 — 5 8 %理論產率，且藉高效能液體色層分離法藉常態化面 積測知純度爲9 9 一 1 0 0 %。 實例5 ·使用乙酸異丙酯作爲結晶化溶劑以製備A D結 之方法 經浐部中央^:^-而員工消价合作私卬繁 (請先閱讀背面之注意事也再填寫A4頁} 於氮下，於5 Ο 0毫升備有攬拌儀器之3頸式燒瓶 中，將4 3 · 7毫升Ν -甲基吡咯啶酮於室溫下加至 Ρ Μ E A ( 1 〇 · 9 3克）中。再將混合物攪拌以令 Ρ Μ E A懸浮。而後將三乙胺（2 7 · 9毫升）於室溫下 力口入，繼而將特戊醯氧基甲基氯（28 · 9毫升）於室溫 下加入。將溫度增至4 5。，再將懸浮液於4 5。下攪拌 1 2小時。而後將所得稠厚黃色懸浮液以乙酸異丙酯（ 1 5 0毫升）於室溫下稀釋，再於室溫下強烈攪拌7 5分 鐘。繼而將固狀物藉使用、、C 〃燒結玻璃熔塊過濾而移 出，再將固狀物於室溫下以5 0毫升乙酸異丙酯淸洗。而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX：297公釐） -66- 584635 Α7 ___ Β7 五、發明説明（64) 後將濾液結合並使用每次4 0毫升之去離子水淸洗兩次。 再將結合之水淸洗液以各4 0毫升乙酸異丙酯反萃取兩 次。繼而將所有有機相結合，以2 0毫升去離子水淸洗一 次，再令水性及有機相分離，並於1 7 °下保持接合2小 時。此期間可觀察到長桿狀結晶在水性-有機分界面形 成。將結晶藉使用'' Μ 〃玻璃燒結熔塊過濾予以收集，再 予乾燥，即得5 1 2毫克長桿形結晶。 實例6 .藉高效能液體色層分離法進行之A D之分析 將晶狀第1類型A D藉高效能液體色層分離法分析以 估測純度，離析或鑑定副產物及例證副產物作爲A D用參 考標準劑上之用途。所存在之化合物濃度乃藉面積常態化 法分析。高效能液體色層分離分析乃於標準劑或樣品製備 之1 2小時內進行。 備有固定量樣品注入器，各種不同波長吸光度檢測器 及電子積分器之液體色層分離計係與色層分離柱（Alltech Mixed Mode Anion ExchangeTM C8 ，7 微米，1 0 〇 A 孔 徑，25〇毫米"‘.δ 毫米（i.d·)， Alltech， Deerfield，IL )及防護柱（2 0毫米x 4 · 6毫米（i · d ·)，以 Pellicular C8 微粒乾燥包裝，Alltech，Deerfield, IL )共同使用。色層分離品質之水乃予使用。所用之化學 劑爲色層分離級乙腈（Burdick & Jackson，Muskegen， MI )，無水分析級一鹼價磷酸鉀（K Η 2 P〇4 ，

Mallinckrodt，Paris，KY )，無水分析級二驗價憐酸鉀（K 2 -67- (請先閱讀背面之注意事現再功寫本頁) 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584635 A7 B7 _ 五、發明説明（65) (翱先閱讀背面之注意事噍再硪寫•本頁) Η P 〇4， Mallinckrodt，Paris，ΚΥ )及 A . C · S · g式樂 級碟.酸（Mallinckrodt，Paris，KY )。使用前，先將水性憐 酸鉀溶液過濾（0 · 4 5微米尼龍一 6 6膜濾器’ Rainin， Woburn，ΜΑ )，再予脫氣，同等之這些組份及化合物亦可 予使用。同等之儀器及/或試劑亦可使用以得類同之結 果。 流動相Α (由ρ Η 6 · 0磷酸鉀緩衝液：乙腈7 〇 / 3 0體積/體積所組成）係藉將1 4 0 0毫升2 0 0毫莫 耳濃度磷酸鉀緩衝液，Ρ Η 6 · 0與6 0 0毫升乙腈混合 而製得。流動相Β (由ρ Η 6 · 0磷酸鉀緩衝液：乙腈 5 0 : 5 0體積/體積所組成）係藉將1 0 0 0毫升 2 0 0毫莫耳濃度磷酸鉀緩衝液，ρ Η 6 · 0與1 0 0 0 毫升乙腈混合而製得。 樣品分析前，先將高效能液體色層分離柱於室溫下以 流動相Α以每分鐘1 . 2毫升之速均衡1小時。而後將5 微米含副產物之A D (約1毫克/毫升溶液）樣品於室溫 及每分鐘1 . 2毫升之流速下使用1 0 0 %流動相A 1 分鐘，繼而1 9分鐘線性梯度達1 0 0 %流動相B以進行 2 5分鐘運轉之分析。而後將此注於1 0 0 %流動相B下 保持5分鐘。 含A D之樣品係藉將約2 5毫克之A D樣品及製劑準 確稱重，再令A D溶於最終量2 5 · 0毫升樣品溶劑中而 製得。樣品溶劑係藉將2 0 0毫升磷酸鉀緩衝液（每1升 沖中3 . 4 0克一鹼價磷酸鉀，已使用磷酸調整至ρ Η 本紙張尺度通( CNS ) Α4^ ( 210X297^^ ) . qq „ "~~~ 經斌部中夾if:^-/oh工消合作私卬製 584635 A7 B7 ______________________________________ 五、發明説明（66) 3 · 0)與800毫升乙腈混合，再均衡化至室溫而製 得。化合物係以其洗提時間及/或其滯留時間爲基準來鑑 定。AD通常由於約9 · 8分鐘之梯度下洗提出，單（ P〇Μ ) Ρ Μ E A於約6 . 7分鐘洗提出，而Ρ Μ E A則 於約3 · 5分鐘洗提出。 實ί! _7 ·第1類型結晶之物理特性 第1類型結晶係藉X光粉末繞射分析法藉將約1 〇 〇 至1 5 0毫克結晶裝載至已架置繞射計（以尼可列特自動 化包裝自動化之G Ε型XRD - 5 )上之鋁支架內予以分 析。第1類型結晶係藉暴露至在4 0 Κ V及一2 0 m Α下 運作之X光產生器中，使用標準焦點銅x —光管（Varican CA-8 )與石墨單色器（e S工業）及閃爍檢測器在4及 3 5度2 0間，以每1 · 5秒0 · 〇 5。之掃描速度掃 描。用以供計算之X光波長之掂估平均値爲C u Κ α 1 · 541838人，第1類型AD結晶之特有X光粉末 繞射尖峰乃顯現於（以2 0度數表示）約6 · 9， 11·8’ 12.7，15.7，17.2，20.7， 21·5，22.5，23.3，第1類型之模範X光粉 末繞射型式乃示於圖1中。 第1類型結晶亦藉差示掃描量熱法分析且其顯現如同 圖2所不之熱譜’其於約1 〇 2 · 0。具有特有之吸熱遷 變且於約9 9 · 8 °開始。熱譜係使用每分鐘1 〇。之掃 描速率，於氮氣層下獲得。樣品於差i掃描量熱儀器內之 (請先閱讀背面之注意事嘴再硪，¾本頁)

、1T 本纸张尺度適州中國國家標準（〇奶）八4規格（210'/297公釐） -69- 584635 \ ^ A7 B7 五、發明説明（67〇 谷器中並未密封’反而是於室溫下，於差示掃描量熱儀器 屯分析。量熱掃描法係使用差示掃描量熱器（T A儀器， 型號D S C 2 9 1 0與型號2 2 0 0控制器）獲得。約5 毫克A D乃予使用以得熱譜。差示掃描量熱法業已述及 (參見，例如，美國藥典，23冊，1995，方法 8 9 1，U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD )。 第1類型結晶之熔點係藉慣用之熔點分析法測定。分 析係使用備有美特樂型號F P 8 1測量管之型號F P 9 0 中央處理器根據製造者之指示來進行。將樣品於6 3 °之 初始溫度下均衡化3 0秒，再每分鐘增加1 . 〇 °之溫 度。第1類型結晶乃於9 9 · 1 °至1 0 0 · 7 °之範圍 間熔化。 經浐部中次^^-^h_T-消贽合作私印來 (請先閱讀背面之注意事价再硪¾本頁) 第1類型結晶之紅外光吸收（I R )光譜係使用帕肯 一愛瑪（Perkin-Elmer )型號 1650 FT— IR 分光光 度計根據製造者之教示而得。含有約1 0重量％ ( 5毫 克）第1類型結晶及約9 0重量％ ( 5 0毫克）已乾燥 (於6 0 t下，於真空下過夜）溴化鉀（Aldrich ，紅外光 分析級）之半透明九劑係藉將兩種粉末共同碾磨以得微細 粉末而製得。紅外光光譜學業已述及（參見，例如，美國 藥典 23 冊，1995 方法 197，U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD; Morrison, R.T. e t al, Organic Chemistry, 3rd ed, Allyn and Bacon, Inc., Boston, P405-4 1 2, 1 973 )。在掃描樣品之前，先將分光光度計之樣 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 70 _ 584635 A7 B7 五、發明説明（68) 品室以高純度氮氣，於約6 p · s · i下淨化至少5分鐘 以使背景掃描中之二氧化碳吸光度干擾降至^ 3 %，第1 類型結晶於溴化鉀中所顯現之紅外光吸收光譜乃具有（以 倒公分表示）約3325 — 3275，3050， 28 〇〇 一 1750， 170 0， 1 6 2 5 ， 1 5 7 5 -1525 ， 120 0 — 115 0 ， 1075 及 875 之特 性譜帶。第1類型之模範紅外光吸收光譜乃示於圖3中。 當乾燥時，第1類型結晶通常呈現不透明白色或灰白 色粉末。由既定製劑中所得之結晶通常爲多分散性且具有 各種範圍之結晶型態包括平片體，針狀體，板狀體及平片 體，針狀體及板狀體之集合體。第1類型結晶一般具有約 1微米至約3 0 0微米長度之尺寸範圍且爲具有破碎或尖 銳邊緣之不規則平片形。於低溫，通常約2 — 4 °下，由 使用丙酮及二正丁醚作爲結晶化溶劑之製劑中所得之第1 類型結晶一般爲含有大部分針狀體及一些板狀體之集合 體。圖4 一 7爲於1 5°以上之溫度，由丙酮及二正丁醚 內之結晶中所得之第1類型結晶之照片。這些照片展示長 度在約1 0微米至約2 5 0微米尺寸範圍內之平片或板狀 形及針狀形結晶。圖9展示於約2 - 4。之溫度下由丙酮 及二正丁醚內之結晶中所得之第1類型結晶。照片展示直 徑在約3 0微米至約1 2 0微米範圍內之板狀形及針狀形 結晶集合體。集合體中之個別結晶乃具有尖銳之邊緣。 第1類型結晶經卡爾-費希爾滴定法發現乃具有小於 1 %之水量。吾人基本上乃依所述進行水量分析（參見， (詞先閱讀背面之注意事哏再峨寫本頁)

、1T 本紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -71 - 584635 #浐部中^i?:^-Am工消价合作私卬^ A7 B7 五、發明説明（69) 例如，美國藥典，1990，P · 1619 — 1621 ’ 美國藥典公約）。 實例8 .第2類型結晶之製備 第1類型結晶係藉於空氣中，於9 4 %相對濕度下’ 於室溫下保溫3天而轉換成第2類型二水合物。在將第1 類型轉換成第2類型期間，第1類型及第2類型結晶之混 合物乃由最初第1類型製劑中未可檢出第2類型而隨時間 增加。第三天保溫終了之時，最終之第2類型製劑則未可 檢出第1類型結晶。 實例9 ·___第2類型結晶之物理特性 第2類型結晶係藉X光粉末繞射分析法藉與第1類型 所用者相同之方法予以分析。第2類型A D結晶所具有之 X光粉末繞射特性尖峰（以2 0度數表示）於約8 · 7 -8·9，9·6，16.3，18.3，18.9， 19·7 ’ 21.0，21.4，22·〇，24.3, 2 7 · 9 ’ 3 0 · 8及3 2 · 8。第2類型之模範X光粉 末繞射型式乃示於圖1 1中。 第2類型結晶亦藉差示掃描量熱法藉與用以分析第丄 類型結晶相同之方法分析，結果顯現如圖1 2所示之熱 譜，其於7 2 · 7 °具有特有之吸熱遷變，且於約 6 9 · 5 開始。 第2類型結晶之熔點係藉慣用之熔點分析法測定。分 中國品"^準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） ^1T • 0 (請先閱讀背面之注意事崦再填，¾本頁) 584635 A7 ---------------- B7____ 五、發明説明（70) 析係使用與第1類型所述相同之方法進行。第2類型結晶 乃於7 0 · g。至7 ；[ · 8。之範圍間熔化。 第2類型結晶之紅外光光譜係使用與供第1類型結晶 所述相同之方法獲得。紅外光光譜乃示於圖Ί 3中且顯現 下列之特有吸收譜帶，（以倒公分表示）亦即於約 3300 - 3350，3050，2800 - 1750, 1700 ’ 1625，1575-1525，1200 — 1150 ’ 1075及875，這些譜帶乃類似於第1類 型所關聯者’但第2類型於約3 5 0 0處顯現另加之與水 有關之〇一 Η鍵延伸譜帶。 第2類型結晶藉由卡爾一費希爾滴定法發現具有 6 · 7%之水量。吾人基本上乃依所述進行水量分析（參 見，例如，美國藥典，1990，ρ · 1619二 1 6 2 1，美國藥典公約）。 MLi_〇_ .第3類型結晶之製備 經Μ部中夾樣^*^狄工消费合作ii卬製 (請先閱讀背面之注意事也再填寫•本頁} 令足量之第1類型結晶（約2 5 0毫克）於室溫下溶 於無水甲醇（約2毫升）中以得溶液。此溶液係藉混合約 1 〇 - 1 5分鐘直至結晶溶解爲止而得。令溶液無需混合 地靜置1 0 - 4 8小時，而後將第3類型結晶由溶液中復 收。 1便Li· L.第3類型結晶之物理特性 第3類型結晶係藉X光粉末繞射分析法藉與供第1類 本紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 73 - I ^ 584635 Α7 Β7 五、發明説明（71) 型所用者相同之方法予以分析，晶狀第3類型A D結晶基 本上乃具有（以20度數表示）於約8 . 1，8 · 7， 14.1，16.5，17.0，19.4，21.1， 22.6，23.4，24.2，25.4 及 30.9 之 特有X光粉末繞射尖峰。第3類型之模範X光粉末繞射型 式乃示於圖14中。 實例1 2 · Ρ Μ E A之合成及純化 用以供A D合成及結晶化之Ρ Μ E A乃予純化以增加 產率及純度。於室溫下，將637.5毫升乙腈裝載至含 有5 4 8 · 8克PMEA二乙酯之1 2升3頸式圓底燒瓶 內。藉中度攪動（中度渦動，且僅有些微或無燒瓶內容物 飛濺現象）以令Ρ Μ E A二乙酯溶解。再將燒瓶以氮淨 化，繼而將8 0 3 · 8克溴基三甲基矽烷徐緩加入（約2 一 5分鐘），再將燒瓶內容物加熱至迴流（6 5 ° ) 2小 時直至常態化分析之高效能液體色層分離面積顯示餘留 ^ 1 % PMEA單乙酯爲止。於€80°及約20毫米 汞柱下將揮發物蒸餾出。再於燒瓶內裝入1 5 0 0毫升室 溫之水。而後使用2 5 %重量/體積氫氧化鈉將燒瓶內溶 液之Ρ Η調整至3 · 2，繼而將燒瓶內容物加熱至7 5 ° 2小時，再將內容物於1 5 - 2 0分鐘期間冷卻至3 -4 ° ，及於3 — 4 °下保持3 — 3 · 5小時。而後使用玻 璃熔塊濾器將燒瓶內容物過濾，再將塊狀物以1 5 0毫升 冷（3 - 4 ° )水淸洗。繼而將已淸洗之塊狀物轉移至乾 -74- (請先閱讀背面之注意事也再功湾·本頁) 本紙張尺度通州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584635 A7 B7 五、發明説明（72) (請先閲讀背面之注意事項-再填寫衣頁) 淨之1 2升3頸式燒瓶中，再於燒瓶內裝入2 0 2 5毫升 水，將燒瓶加熱至7 5 ° ，及於彼溫下保持2小時。令力口 熱停止，將燒瓶冷卻，再於3 - 4 °下保持3 - 3 · 5小 時。而後使用玻璃熔塊濾器將燒瓶內容物過濾，再將塊狀 物以1 5 0毫升冷（3 - 4 ° )水淸洗，繼而以1 0 5 0 毫升室溫丙酮淸洗。而後將塊狀物藉於6 5 - 7 0 °下， 於約2 0毫米汞柱下加熱予以乾燥成恆定之重量。藉常態 化面積或外部標準化高效能液體色層分離分析得知產率爲 8 5 .4 %且純度爲9 9 %。 實例1 3 ·第1類型之單一結晶X光結晶學 令約2 0 0毫克批號8 4 0 - D - 1 A D藥物溶於 2 0 〇毫克丙酮中。再將溶液加熱至約6 0 °C，而後將於 室溫下之二正丁醚徐緩加至於6 0 °C之溶液中直至第一次 痕量之沈澱物出現爲止。繼而將混合物搖動，再加熱至約 6 0 °C以形成淸澈且均勻之溶液。令溶液冷卻至室溫過 夜，再保持於室溫下約2天。所得結晶爲高度多分散性且 有一些具有高達1毫米之長直徑。將上層液傾析，再將餘 留之結晶以共約1毫升二正丁醚於4次循環期間淸洗以移 去殘餘之上層液。令具有約1 5 Ο X 2 Ο Ο X 3 2 0微米 尺寸之結晶進行單一結晶X光繞射分析。 所有測量均於西門子S M A R T繞射計（Siemens Industrial Automation，Inc.，Madison, WI )上以石墨單色化 Μ ο — K α輻射（λ :〇· 7 1 0 6 9 A )進行。將結晶 本紙張尺度通州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） _ 了5 - 584635 A7 B7 五、發明説明（74) 展示第1類型A D結晶之堆砌圖

(請先閱讀背面之注意事項再硝¾本頁) -裝·

、1T 本紙張尺度適《中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77 - 584635 A7 B7 五、發明説明（75) 第1類型A D之原子編號圖 經漪部中夾¾卒XJM工消贽合作ii印^

▼裝-- (請先閱讀背面之注意事私再填寫、本頁) 、y 一口 .参 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- 584635 A7 B7 、發明説明（76) 經濟部中夾從^-^1,只工消贤合作私印製 第1類型A D之分級原子座標 原子 X y Z P1 1.0808 0.22760(05) 0.6554 01 0.8826(03) 0.23934(12) 0.6880(04) 02 1.1005(04) 0.26242(16) 0.5213(05) 03 1.0440(03) 0.16716(14) 0.6037(05) 04 1.0034(04) 0.12075(16) 0.3651(05) 05 0.9271(05) 0.16940(19) 0.1501(06) 06 1.1768(03) 0.21530(12) 0.7951(04) 07 1.3179(03) 0.17817(13) 0.6942(04) 08 1.3518(04) 0.13595(19) 0.9392(06) N1 0.6976(04) 0.09182(15) 0.7806(05) N2 0.6997(04) 0.06321(14) 0.3428(05) N3 0.6929(04) 0.15993(15) 0.3987(05) N4 0.6929(04) 0.17777(13) 0.6860(05) N5 0.7041(04) -0.00364(15) 0.5388(05) C1 0.6935(05) 0.14417(19) 0.8165(06) C2 0.7000(04) 0.09175(17) 0.6147(06) C3 0.7008(04) 0.04924(19) 0.4999(06) C4 0.6945(05) 0.11621(19) 0.3029(06) C5 0.6962(04) 0.14452(17) 0.5538(05) C6 0.6968(05) 0.23782(18) 0.6890(06) a括弧內之數代表最後有效數字中之標準偏差 (請先閱讀背面之注意事％再填寫、本頁) # 本紙張尺度適/彳]中國國家標準（〇灿）八4規格（210>< 297公釐） 79- 584635 經沪部中夾樣^-而0工消抡合作·#印製 A7 B7 - -_________ —— ..... —……- 、發明説明（7力 第1類型A D之分級原子座標a (續） 原子 X y z C7 0.8026(05) 0.25795(18) 0.7733(06) C8 J 0.9855(05) 0.25344(20) 0.7701(07) C9 0.9597(06) 0.1557(03) 0.4715(08) C10 0.9798(05) 0.1318(02) 0.2018(07) Cl 1 1.0283(04) 0.08975(19) 0.1036(06) C12 1.1460(06) 0.1018(03) 0.1244(10) C13 1.0105(06) 0.0329(02) 0.1618*(8) C14 0.9783(07) 0.0959(03) -0.0773(08) C15 1.2825(05) 0.22414(20) 0.7731(06) C16 1.3473(05) 0.1340(02) 0.7942(09) C17 1.3650(05) 0.0841(02) 0.6937(09) C18 1.4337(07) 0.0440(03) 0.8045(12) C19 1.4160(05) 0.1000(02) 0.5486(09) C20 1.2561(06) 0.0599(03) 0.6340(11) HI 0.691 1 0.1572 0.9239 H2 0.6915 0.1239 0.1897 H3 0.7060 -0.0145 0.6494 H4 0.7044 -0.0304 0.4560 H5 0.6836 0.2511 0.5796 H6 0.6439 0.25 1 1 0.7458 a括弧內之數代表最後有效數字中之標準偏差 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -80- 584635 A7 B7 五、發明説明（78) 經沪部中夾榀卒^”工消抡合作私卬製 第1類型A D之分級原子座標a (續） 原子 X y Z H7 0.8166 0.2445 0.8826 H8 0.8025 0.2967 0.7751 H9 0.9977 0.2379 0.8768 H10 0.9916 0.2920 0.7786 HI 1 0.9032 0.1380 0.5107 H12 0.9346 0.1884 0.4165 H13 1.1770 0.0992 0.2371 H14 1.1785 0.0762 0.0630 H15 1.1561 0.1377 0.0861 H16 0.9367 0.0263 0.1513 H17 1.0404 0.0072 0.0974 H18 1.0430 0.0293 0.2736 H19 0.9919 0.1315 -0.1138 H20 1.0079 0.0696 -0.1405 H21 0.9041 0.0903 -0.0902 H22 1.2855 0.2557 0.7074 H23 1.3266 0.2293 0.8768 H24 1.3999 0.0345 0.8938 H25 1.4441 0.0122 0.7442 H26 1.5002 0.0604 0.8454 差 偏 準 標 之 中 字 數 效 有 後 最 表 代 數 之 內 弧 括 οα 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------0^------、玎-----49^ (請先閱讀背面之注意事項再填，¾.本頁) -81 - 584635 A7 B7 五、發明説明（79) 第1類型A D之分級原子座標a (續） 原子 X y Z H27 1.4811 0.1181 0.5869 H28 1.4288 0.0681 0.4897 H29 1.3701 0.1237 0.4784 H30 1.2125 0.0863 0.5708 H31 1.2623 0.0287 0.5684 H32 1.2254 0.0497 0.7257 差 偏 準 標 之 中 字 數 效 有 後 最 表 代 數 之 內 弧 括 (請先閱讀背面之注意事t再填良本頁)

、1T :t 經济部中夾標^-ΛΜ工消费合作私卬製 本紙張尺度適/1]中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） -82- 584635 A7 B7 五、發明説明（80) 第1類型AD之粉末X光粉末繞射型式：（a)觀察 圖及（b )計算圖 (a )觀察圖：

(b )計算圖： 1000 j丄丄 ^------IT----- (請先閲讀背面之注意事i再填寫 _本頁) 80( 經M-部中夾榀卒而只工消贽合作社卬製 40 20 7 丁11 I 5 ΊΤ19' 0 /|\ Θ ,2 23 5 3 "丨31 丨27 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 83 - 584635 A7 B7 五、發明説明（81) 眚例1 4 ·第4類型結晶之製備 令第1類型A D ( 1 〇 · 〇 5克）邊加溫（約 3 5 °C )邊溶於異丙醇（5 0毫升）中，而後通過玻璃溶 塊（M熔塊，ASTM 10 — 1 5微米）中予以過濾。 再將濾液加至已攪拌之於約3 5 °C下之含已溶富馬酸 (2 · 33克）之異丙醇（49毫升）溶液中，繼而令混 合物被動冷卻至室溫。將A 〇溶液加至異丙醇溶液後不 久，第4類型結晶’ A D。富馬酸（1 : 1 )乃於混合物 中自然形成。令混合物於室溫下形成2天，藉過濾法復 收，再於真空中’於氮下’於室溫下乾燥。 眚例1 5 ·第4類型結晶之製備 經沪部中夾榀卒而h工消抡合作私卬製 令第1類型A D ( 1 〇 〇 5 · 1克）溶於溫（約 .4 5 °C)異丙醇（3 · 0升）中。再邊中度攪動邊將溫 A D溶液於約2 0分鐘期間加至已攪拌之於約4 5 °C下之 含已溶富馬酸（233 · 0克）之異丙醇（6 · 0升）溶 液中（於1 2升燒瓶內）。令混合物溫度於4 0 — 4 5 °C 下保持1 0分鐘’當稠厚沈澱物形成時，令加溫作用停 止。在所有A D溶液均加入後之數分鐘，混合物變得混 濁，稍後數分鐘’沈澱物變得濃稠’此時令攪動作用停止 (混合物溫度4 2 °C )令沈澱物形成一小時。再開始徐緩 攪動，且持續約2小時’繼而邊持續徐緩攪拌過夜以促進 混合物冷卻邊將此1 2升燒瓶浸於室溫之水中。而後將沈 澱物藉第一次過濾（TyvekTM濾器）及第二次過濾（M玻璃 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- 584635 A7 _________________B7 五、發明説明（82) 熔塊）予以復收’再於真空中，於室溫下，於氮下乾燥 寬_例1 6 · 有機及無機酸中邀備晶狀a D鹽之方法 邊加溫（<40°C)邊令第1類型AD (500毫 克，1 · 0毫莫耳）溶於異丙醇（5毫升）中。再將已溶 於2毫升（或溶解酸所需之更大量）異丙醇中之酸（ 1 · 〇毫莫耳）加至A D溶液中。而後將溶液於室溫下貯 存於緊密加蓋之閃爍管瓶中，有時候沈澱之鹽乃於將溶液 加蓋後不久觀察到（約1分鐘）。其它之鹽方面，沈激可 在將溶液加蓋後高達數個月才開始形成。所有1 3種鹽之 熔點乃示於下。九種鹽之X光粉末繞射資料（2 Θ度數表 示）亦示於下，X光粉末繞射資料顯示這些鹽之大部分最 咼強度尖峰。 讀 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 寫 本 頁 钞济部中央樣^-^h Η消抡合作ii印製 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 85 - 584635 A7 B7 五、發明説明（83) 酸 熔點（°C ) X光粉末繞射光譜尖峰 半硫酸鹽 HBr HC1 HN〇3 CH3SO3H C2H5SO3H /3 -萘磺酸 α -萘磺酸 1 3 1 - 1 34 8.0,9.5,1 2.0,1 4.6, 1 6.4, 1 7.0, 17.5-17.7*， 18.3, 19.0, 20.1, 22.7, 24.1, 28.2, 196-199(分解）4.3,13.2,14.3,15.9,17.8,20.7， 21.8.27.1.28.1 解）ND… 解）8·0,9·7，14·1，15·2，16·7，17·1， 1 8.3,1 8.9,1 9.4,20.0,2 1.2,22.3, 23.2,24.9,27.6,28.2,29.4,32.6 4.8,15.5,16.2,17.5,18.5, 20.2,24.8,25.4,29.5 4.4.8.8.1 8.8,23.0-23.3\27.3 9.8,13.1,16.3,17.4,19.6,21.6-22.3*,23.4,24.1 -24.5^,26.6 8.3,9.8,11.5,15.6,16.3,16.7-17.4^,1 9.6,2 1.0,22.9,23.7,25.0 ,26.1 5.4.6.5.13.7, 15.5,16.8-17.2\ 19.6, 20.4-20.7*, 21.2, 23.1, 26.1, 27.5 204-205(分 135-136(分 138-139 132-133 156-157 122-128 (S)-樟腦磺酸 160-161 富馬酸 琥珀酸 144-145 122-124 ND 4.7,9.5,10.6,14.9,16.3,17.4, 1 7.9,1 9.9,20.8,22.1,24.0-24.2\ 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -86- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 584635 kl B7 五、發明説明（84 馬來酸 抗壞血酸 菸鹼酸 72-75 210-212 192-193

26.5,27.6,28.2 ND ND ND * 以兩個尖峰或一個帶有肩之尖峰存在 ** 存在於寬尖峰中之3-4個尖峰 *** ND =未進行X光粉末繞射分析 實例1 7 · A D配方。 第1類型A D係使用一些賦形劑調配成片劑形式以得 如下之每粒片劑含3 0，60或12 0毫克AD者。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填，裝 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----- i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 87 - 584635

7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（85) 組份 30毫克片劑 60毫克片劑 120毫克片劑 %重量/ 重量 腺嘌呤弗文二 特戊克辛 7.5 30.0 15.0 60.0 30.0 120.0 預凝膠化澱粉， 國民處方集 5.0 20.0 5.0 20.0 5.0 20.0 交聯@羧甲基 纖維素鈉，國民 處方集1 6.0 24.0 6.0 24.0 6.0 24.0 乳糖單水合物， 國民處方集1 74.5 298.0 67.0 268.0 5 2.0 208.0 純化水，美國藥 典2 -- -- -- 滑石，美國藥典 6.0 24.0 6.0 24.0 6.0 24.0 硬脂酸鎂，國民 處方集 1.0 4.0 1.0 4.0 1.0 4.0 總計 100.0 400.0 100.0 400.0 100.0 400.0 1 ·在製造過程間係以兩部分（顆粒內及顆粒外）置入劑型 中。 2 ·所加入之水量乃足以製造適當之濕粒。再將水移除到不 超過3%乾爆失量（LOD)之程度。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公漦） -88 - -裝-- (請先閱讀背面之注意事項再4.寫本頁) L·, 線 i * i * 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584635 ΑΊ __；_B7 五、發明説明（86) 含第1類型A D之片劑係藉將交聯性羧甲基纖維素 鈉，預凝膠化澱粉及乳糖單水合物於粒化器中混合而製 備。再將水加入，並將內容物於粒化器中混合直至形成適 當之濕粒爲止。而後將濕粒碾磨，於乾燥器中乾燥以達不 超過3 %乾爆失度之濕氣量，再令已乾燥之顆粒通過碾磨 機中。將已碾磨之顆粒與顆粒外賦形劑，乳糖單水合物， 交聯性羧甲基纖維素鈉及滑石結合，繼而於混合器中混合 以得粉末混合物。再將硬脂酸鎂加入，於混合器中混合， 而後壓縮成片劑，再將此些片劑與聚酯纖維包裝材料及任 與矽膠乾燥劑一起塡入高密度聚乙烯或玻璃瓶中。 實例1 8 · A D配方 將第1類型A D以一些賦形劑調配以得如下之各重 1 0 0毫克且每粒片劑含2 5或5 0毫克AD之片劑。片 劑係藉類似於上述之方法予以濕粒化而製得。 每份單位內容物 組份 ％重量/重量 ％重量/重量 (請先閱讀背面之注意事见再填寫凇頁)、

第1類型AD 25.0 50.0 乳糖單水合物，國民處方集 40.5 26.5 微晶纖維素，國民處方集 31.0 20.0 交聯性羧甲基纖維素鈉，國民 2.0 2.0 處方集 二氧化矽，國民處方集 0.5 0.5 硬脂酸鎂，國民處方集 1.0 1.0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -89- 584635 ------ 五、發明説明（87) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 圖之簡要說明 圖1展示第1類型結晶之X光粉末 示藉將第1類型結晶進行差示掃描量熱 3展示第1類型結晶之付里葉變換紅外 - 1 0爲展示第1類型結晶具體實施例 照片圖。圖4 一 1 0爲以1 28%擴大 。圖1 1展示第2類型結晶之X光粉末 展示藉將第2類型結晶進行差示掃描量 圖1 3展示第2類型結晶之付里葉變換 圖1 4展示第3類型結晶之X光粉末繞 示藉將第3類型結晶進行差示掃描量熱 1 6展示第4類型結晶之X光粉末繞射 將第4類型結晶進行差示掃描量熱法所 展示A D半硫酸鹽結晶之X光粉末繞射 A D氫溴酸鹽結晶之X光粉末繞射型式 硝酸鹽結晶之X光粉末繞射型式。圖2 鹽結晶之X光粉末繞射型式。圖2 2展 晶之X光粉末繞射型式。圖2 3展不A 結晶之X光粉末繞射型式。圖2 4展示 鹽結晶之X光粉末繞射型式。圖2 5展 樟腦磺酸鹽結晶之X光粉末繞射型式。 珀酸鹽結晶之X光粉末繞射型式。 繞射型 法所得 光吸收 之1 0 率所製 繞射型 熱法所 紅外光 射型式 法所得 型式。 得之熱 型式。 。圖2 1展示 式。圖2展 之熱譜。圖 光譜。圖4 0倍放大率 之照片拷貝 式。圖1 2 得之熱譜。 吸收光譜。 。圖1 5展 之熱譜。圖 圖1 7爲藉 譜。圖1 8 圖1 9展示 0展示A D A D甲碼酸 示A D乙磺酸鹽結 D /3 -萘磺酸鹽 A D α —萘磺酸 示A D ( S )〜 圖2 6展示AD號 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公t ) - 90 - 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項， 再 填 寫· 本 頁

Claims (1)

1. 584635 Α8· Β8 C8 D8 、申請專利範圍 附件2A: 公告各 第87 1 1 2 1 69號專利 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 中文申請專利範圍替換本 民國93年2月26曰修正 1 •一種選自下列晶狀腺嘌呤弗文二特戊克辛 (adefovir dipivoxil)之化合物： 第1類型，其使用C u - Κα輻射所具有之X光粉末 繞射光譜尖峰（以2 0度數表示）於約6 . 9 ; 第2類型，其使用C u - Κ α輻射所具有之X光粉末 繞射光譜尖峰（以2 0度數表示）於約9 · 6，約 一 1 8 · 3 ，約 2 2 .〇及約 3 2 . 8 ; 第3類型，其使甩C ια - Κ α輻射所具有之X光粉末 繞射光譜尖峰（以2 Θ度數表示）於約8 · 1，約 1 9 · 4，約 2 5 · 4 及約 3 0 · 9 ; 第4類型，其使用C u - Κα輻射所具有之X光粉末 繞射光譜尖峰（以2 0度數表示）於約.8，約 1 5 · 2，約 2 6 · 3 及約 3 1 . 7。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該第1類、 型含有如下所實質特定之以C爲中心之單斜晶胞：a = 12.85A，b = 24.50A，c = 8.28A’/3 = 100.2° ，2 = 4，空間群<：(：。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，.其中該第1类1 型於約1 0 2 °C具有差示掃描量熱之吸熱遷變。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該第2類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584635 8 8 88 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 型於約7 3 t具有差示掃描量熱之吸熱遷變。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該第3類 型於約8 5 t具有差示掃描量熱之吸熱遷變。 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該第4類 型於約1 4 8 °C具有差示掃描量熱之吸熱遷變。 7 · —種選自下列之腺嘌呤弗文二特戊克辛之晶狀 鹽，即由腺嘌呤弗文二特戊克辛之半硫酸鹽，氫溴酸鹽’ 氫氯酸鹽，硝酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，Θ -萘磺酸 鹽，α -萘磺酸鹽，（S )-樟腦磺酸鹽，琥珀酸鹽’馬 來酸鹽，抗壞血酸鹽或菸鹼酸鹽中所擇定之。 8 · —種抗病毒之藥學組成物，其含有如申請專利範 圍第1項之化合物或如申請專利範圍第7項之鹽及製藥學 上可接受性賦形劑。 9 .如申請專利範圍第8項之組成物，其包含第Ί類· 型之如申請專利範圍第1項之化合物。 1 〇 ·如申請專利範圍第9項之組成物，其中該第1 類型於約1 0 2 t具有差示掃描量熱之吸熱遷變。 1 1 .如申請專利範圍第8項之組成物，其包含第2 類型之如申請專利範圍第1項之化合物。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之組成物，其中該第 2類型於約7 3 °C具有差示掃描量熱之吸熱遷變。. 1 3 ·如申請專利範圍第8項之組成物，其包含第3 類型之如申請專利範圍第1項之化合物。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之組成物，其中該第 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 584635 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 3類型於約8 5 °C具有差示掃描量熱之吸熱遷變。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 5 ·如申請專利範圍第8項之組成物，其包含第4 類型之如申請專利範圍第1項之化合物。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之組成物，其中該第 4類型於約1 4 8 °c具有差示掃描量熱之吸熱遷變。 1 7 ·如申請專利範圍第8項之組成物，其包含如申 請專利範圍第7項之鹽。 1 8 _ —種包含令結晶化溶劑與腺嘌呤弗文二特戊克 辛接觸之方法，其中腺嘌呤弗文二特戊克辛係於溶液形式 中，且該結晶化溶劑係與該溶液混合以形成第二種溶液， 再令其形成結晶。 1 9 . 一種將腺嘌呤弗文二特戊克辛由含有約6 -4 5 %腺嘌呤弗文二特戊克辛及約5 5 - 9 4 %結晶化溶 劑之溶液中結晶之方法，其中結晶化溶劑係由（1 )介於· 1 : 10體積/體積至約1 : 3體積/體積間之丙酮：二 正丁醚混合液，（2 )介於1 : 1 0體積/體積至約1 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3體積/體積間之乙酸乙酯：二正丙醚混合液，（3 )介 於約1 : 1 0體積/體積至約1 0 : 1體積/體積間之特 丁醇：二正丁醚混合液，（4 )介於約1 : 1 0體積/體 積至約1 : 3體積/體積間之二氯甲烷：二正丁醚混合 液，（5 )介於1 : 1 0體積/體積至約1 0 : .1體積/ 體積間之乙醚：二正丙醚混合液，（6 )介於約1 : 1 〇 體積/體積至約1 : 3體積/體積間之四氫呋喃：二IE 了 醚混合液，（7 )介於約1 : 1 0體積/體積至約1 : 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 3 _ 584635 A8 B8 C8 —D8 六、申請專利範圍 體積/體積間之乙酸乙酯：二正丁醚混合液，（8 )介於 約1 : 1 0體積/體積至約1 : 3體積/體積間之四氫呋 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 喃：二正丁醚混合液，（9 )介於約1 : 1 0體積/體積 至約1 ·· 3體積/體積間之乙酸乙酯：乙醚混合液，（ 10)特丁基一甲基醚，（11)乙醚，（12)二正丁 醚’ （1 3 )特丁醇，（1 4 )甲苯，（1 5 )乙酸異丙 酉旨’ （16)乙酸乙酯，及（17)基本上含有（A)由 式R 1 - 0 - R2之第一種二院基_所組成之第一種結晶化 溶劑’其中R1爲具i，2，3，4，5或6個碳原子之烷 基團，R2爲具2，3，4，5或6個碳原子之烷基團，且 其中R1及R2可相同或相異，或者R1及R2鍵結一起以形 成5 -，6 -，7 —或8 -節之環，惟此二烷基醚不爲甲 基一乙基酸，及（B )由（a )式R1 —〇—R2之第二種 二烷基醚，其中第二種二烷基醚乃異於第一種二烷基醚， (b )曱苯，（c )四氫呋喃，（d )特丁醇，（e )乙 酸乙酯，（f )二氯甲烷，（g )乙酸丙酯及（h )異丙 醇中所擇定之第二種結晶化溶劑之混合液中所擇定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 0 · —種製備第2類型腺嘌呤弗文二特戊克辛之方 法’包含（1 )將第1類腺嘌呤弗文二特戊克辛結晶水 合’及/或（2 )將腺嘌呤弗文二特戊克辛於水之存在下 結晶而製得。 21·—種製備第3類型腺嘌呤弗文二特戊克辛之方 法，包含令腺嘌呤弗文二特戊克辛與甲醇接觸。 2 2 · —種製備第4類型腺嘌呤弗文二特戊克辛之方 本#Λ張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） 771 ~ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584635 A8 B8 C8 ___ D8 六、申請專利範圍 法’包含於富馬酸之存在下形成含有腺嘌呤弗文二特戊克 辛之結晶。 2 3 · —種製備腺嘌呤弗文二特戊克辛之方法，包含 令9 一〔 2 —（亞磷酸基甲氧基）乙基〕腺嘌呤與特戊酸 氯甲酯於1 -甲基- 2 -吡咯啶酮及三烷胺中接觸，再將 腺嘌呤弗文二特戊克辛復收。 2 4 ·如申請專利範圍第2 3項之方法，其中三烷胺 爲三乙胺。 2 5 ·如申請專利範圍第2 4項之方法，其包含令1 莫耳當量9 一〔 2 —（亞磷羧基甲氧基）乙基〕腺嘌呤與 約5 · 6 - 5 6 . 8莫耳當量1 一甲基一 2 —吡咯啶酮接 觸。 2 6 _如申請專利範圍第2 3項之方法，其包括令1 莫耳當量9 一 〔 2 —(亞磷羧基甲氧基）乙基〕腺嘌呤與· 約2 - 5莫耳當量三乙胺接觸。 2 7 . —種包含令含有小於約2 %鹽之9 一 〔 2 — (亞磷羧基甲氧基）乙基〕腺嘌呤與特戊酸氯甲酯接觸之 方法。 2 8 ·如申請專利範圍第2 7項之方法，其中該鹽爲 溴化鈉或溴化鉀。 2 9 ·如申請專利範圍第8項之組成物，係藉將含有 第1類型腺嘌呤弗文二特戊克辛及製藥學上可接受性賦形 劑之混合物壓縮的方法所製得。 3〇.如申請專利範圍第2 9項之組成物，其中壓縮 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（21 Οχ297公釐） -5 - 訂------m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584635 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 後所得者爲片劑。 3 1 .如申請專利範圍第8項之組成物，係由含有液 體與第1類型腺嘌呤弗文二特戊克辛及製藥學上可接受性 賦形劑之混合物中製備濕粒之方法所製得。 3 2 .如申請專利範圍第3 1項之組成物，其中該液 體爲水。 3 3 ·如申請專利範圍第3 1項之組成物，其中之方 法更進一步包括將濕粒予以乾燥。 3 4 · —種包含片劑之組成物，此片劑乃含有腺嘌呤 弗文二特戊克辛，2 0毫克預凝膠化澱粉，2 4毫克交聯 性羧甲基纖維素鈉，乳糖單水合物，2 4毫克滑石及4毫 克硬脂酸鎂，且其中之腺嘌呤弗文二特戊克辛包含至少約 7 0 %之第1類型腺嘌呤弗文二特戊克辛。 3 5 .如申請專利範圍第3 4項之組成物，其中片劑· 乃含有6 0毫克腺嘌呤弗文二特戊克辛及2 6 8毫克乳糖 單水合物。 3 6 .如申請專利範圍第3 5項之組成物，其中片劑 重約4 0 0毫克。 3 7 ·如申請專利範圍第3 5項之組成物，其中腺嘌 呤弗文二特戊克辛乃包含至少約8 0 %之第1類型腺嘌呤 弗文二特戊克辛。 3 8 ·如申請專利範圍第3 4項之組成物，其中片劑 乃含有1 2 0毫克腺嘌呤弗文二特戊克辛及2 0 8毫克乳 糖單水合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CHS ) A4規格（210X297公釐） _ 6 - ---------------IT------·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 584635 A8 B8 C8 D8 K、申請專利範圍 3 9 ·如申請專利範圍第3 8項之組成物，其中片劑 重約4 0 0毫克。 4 0 ·如申請專利範圍第3 8項之組成物，其中腺嘌 呤弗文二特戊克辛乃包含至少約8 0 %之第1類型腺嘌呤 弗文二特戊克辛。 41 · 一種製備9 —〔2-（二乙基膦基甲氧基）乙 基〕腺嘌呤之方法，其包含令醇鈉與9 -（ 2 -羥乙基） —腺嘌呤於約2 0至3 0 °C的溫度·接觸1至4小時。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 3 6 , 84 5