CN102240295B - 泰诺福韦衍生物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，涉及泰诺福韦衍生物及用途。具体而言涉及固体状态的泰诺福韦双特戊酯及其在抗病毒特别是抗HIV，HBV，CMV，HSV-1，HSV-2和人体疱症病毒中的用途。所述固体状态的泰诺福韦双特戊酯包括泰诺福韦双特戊酯的A型结晶、B型结晶、无定型固化物、盐或环糊精包合物。
Description
本申请是申请日为2006年6月9日，申请号为200680020778.2，发明名称为“核苷酸类似物前体药物及其制剂”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤(英文名9-[2-(R)-[bis[pivaloyloxymethoxy]-phosphinoylmethoxy]propyl]adenine，英文简称bis-POMPMPA，以下简称TD)及其衍生物和应用。本发明还涉及TD的合成方法和固体状态的TD的制备方法，本发明还涉及含有TD的组合物以及所述的组合物的制备方法。
背景技术
膦酰甲氧基核苷酸类似物是一类已知的广谱抗病毒化合物，具有抗HIV，HBV，CMV，HSV-1，HSV-2和人体疱症病毒等病毒的活性。9-[2-(磷酰甲氧基)乙基]腺苷(简称PMEA)和9-[(R)-2-(磷酰甲氧基)丙基]腺苷(简称PMPA)是该类化合物中已经用于临床抗病毒治疗的两个例子。由于膦酰甲氧基核苷酸类似物中所含的膦酸根影响人体对其的吸收，一般需要将膦酰甲氧基核苷酸类似物转化成亲脂性的前体药物来提高它的生物利用度。例如最近被FDA批准用于乙型肝炎治疗的阿德福韦双特戊酯和用于艾滋病治疗的泰诺福韦酯(tenofovir disoproxilfumarate)分别是膦酰甲氧基核苷酸类似物PMEA和PMPA的亲脂性前药。阿德福韦双特戊酯和泰诺福韦酯在体内都可以被代谢成相应的有抗病毒作用的母体药物PMEA和PMPA。
在近期的临床试验中，发现阿德福韦双特戊酯具有肾脏损害的不良反应。当阿德福韦双特戊酯以约300mg/天的剂量使用时可以抑制艾滋病病毒(HIV)，但据相关药物代谢动力学研究发现，300mg剂量下阿德福韦双特戊酯被摄入人体后很大一部分分布于肾脏器官，对人体造成肾毒性；而当阿德福韦双特戊酯分别以约50mg/天，30mg/天和10mg/天的剂量使用时，可以抑制人体的乙型肝炎病毒(HBV)复制，但每日50mg/天和30mg组的不良反应和肾功能异常的发生率较高，所以阿德福韦双特戊酯只能以10mg/天的非优化的剂量用于乙型肝炎的治疗。目前也有人提出，由于乙肝抗病毒治疗的长期性，如果治疗长于48周，即使使用10mg/天的低剂量，是否会出现对肾脏的蓄积毒性还尚待进一步观察。
美国FDA批准用于艾滋病抗病毒联合治疗的泰诺福韦酯的剂量为300mg/天，由于该药使用的剂量较大，对长期服用的病人的肝脏和肾脏等器官是很大的负担，而且由于使用的剂量较大使得单位制剂的生产成本也较高。
现有文献中仅有关于TD油状物的报道，由于TD的油状物稳定性较差，且不利于制备成合适的制剂，为了便于其在药物制备和储存等方面使用，常需要将其固化。迄今为止，还没有关于固体状态的TD的报道也没有关于将TD固化的方法的报道。
发明概述
现在已经发现结构如式(I)所示的化合物(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基]丙基]腺嘌呤(TD)与阿德福韦双特戊酯和泰诺福韦酯相比具有更优异的抗病毒活性和更好的安全性。该化合物是阿德福韦双特戊酯的同系物，也是抗病毒化合物PMPA的前体药物，在体内可以代谢成PMPA。该化合物的英文名称为9-[2-(R)-[bis[pivaloyloxymethoxy]-phosphinoylmethoxy]propyl]adenine，英文简称bis-POM PMPA，中文名还可以称作(R)-9-[2-双(新戊酰氧甲基)膦酰甲氧基]丙基]腺嘌呤、(R)-9-[2-双(三甲基乙酰氧甲基)膦酰甲氧基]丙基]腺嘌呤或泰诺福韦双特戊酯。
本发明提供了：
1)固体状态的TD及其衍生物，包括结晶状态的TD、TD的无定型固化物、固体状态的TD盐以及TD的环糊精包合物。这些以固体状态存在的TD及其衍生物都便于工业化大规模合成且具有制备成药物所需要的性能。
2)TD的合成方法和提纯方法，包括将PMPA在极性溶剂中在有机碱的存在下与特戊酰卤代甲酯接触合成TD以及柱分离法，结晶法和成盐法等提纯TD的方法。
3)TD油状物的固化方法，包括将TD油状物转化成结晶状态的TD、TD的无定型固化物、固体状态的TD盐以及TD的环糊精包合物。
4)含有TD以及TD衍生物的稳定的组合物及制备方法。
5)固体状态的TD及其衍生物在抗病毒特别是抗HIV，HBV，CMV，HSV-1，HSV-2和人体疱症病毒中的用途。
发明详述
TD的合成和纯化：
PMPA的合成可根据现有的文献，如中国专利申请98807435.4、美国专利US5733788和美国专利US6653296等文献。也可以根据反应流程图1所示的方法来合成：
(1)向反应容器中加入碳酸二乙酯，(R)-1，2-丙二醇，加催化剂烷基醇钠例如甲醇钠或乙醇钠，蒸去乙醇，反应得到(R)-碳酸-1，2-丙二酯(A)；
(2)在含有惰性气体如氮气的反应器中，加入碳酸酯(A)与腺嘌呤以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和催化量的碱例如氢氧化钠，反应得到(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(B)；
(3)向有惰性气体如氮气保护的反应容器中加入亚磷酸二乙酯，多聚甲醛，三乙胺和甲苯，加热反应4～8小时直至TLC显示亚磷酸二乙酯消失。反应液冷却到0℃以下加入对甲苯磺酰氯的甲苯溶液和三乙胺，反应完成得到产物对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯(C)；
(4)向反应容器中依次加入步骤(2)得到的产物(B)和DMF，加热溶解后将温度降到25～75℃，加入氢化锂后反应2小时产生(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的锂盐，后加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯(C)，反应完成，得到(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(D)；
(5)向反应容器中依次加入步骤(4)得到的反应产物(D)、乙腈、三甲基溴硅烷，搅拌回流至反应完全，真空除去挥发性液体，残留物溶解于适量的水中，调PH值至3.0～3.5，得产物(R)-9-[2-(膦酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)。反应溶剂还可以选用二氯甲烷或氯仿，脱保护剂还可以使用三甲基碘硅烷或三甲基氯硅烷/碘化钾。
反应流程图1
TD的合成和提纯方法如反应流程图2所示：
将干燥的PMPA固体悬浮在极性溶剂中，然后加入有机胺类，为了促进PMPA在反应混合物中溶解，还可以加入催化量的相转移催化剂。反应混合物在室温条件下搅拌0.5～2小时后加入特戊酰卤代甲酯，在20～70℃下反应2～48小时后将反应混合物用大量极性有机溶剂稀释，过滤，用弱碱性水溶液和水洗涤有机相，干燥，真空除去有机溶剂后得到油状的TD粗品。
以上所述的极性溶剂优选DMF和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；PMPA和极性溶剂的重量比范围为1∶1～1∶20，优选1∶2～1∶10。有机胺类优选三烷基胺或N，N-二环己基-4-吗啉脒(DCM)，更优选三乙胺、三丁基胺和乙基二异丙基胺；有机胺与PMPA的摩尔比为2～6∶1，优选3～4∶1。相转移催化剂优选三丁基苄基氯化铵。特戊酰卤代甲酯优选特戊酰氯甲酯和特戊酰碘甲酯，当使用特戊酰氯甲酯时还可以选择性地加入碘盐或溴盐作为取代反应的催化剂；特戊酰卤代甲酯与PMPA的摩尔比为3～8∶1，优选4～6∶1。优选的反应温度为45～65℃。稀释用有机溶剂优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯，弱碱性水溶液优选碳酸氢钠水溶液。
反应流程图2
从TD粗品中提纯TD可用下列几种方法：
1)柱层析法：
使用硅胶为固定相，用2％～8％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱，收集含有TD的组份，减压蒸去溶剂后得到纯化的TD。本方法提纯的TD一般是油状物，置于室温下会缓慢分解。
2)结晶法：
TD分子中有一个强极性的腺嘌呤基团还有两个强亲脂性的特戊酰基，因此TD可以溶于大多数极性有机溶剂中，但在非极性或弱极性有机溶剂和水中溶解度很小。
能够溶解TD且溶解度大于10毫克/毫升溶剂的溶剂称为TD的良溶剂，不能够溶解TD或对TD溶解度小于1毫克/毫升溶剂的溶剂称为TD的不良溶剂，可以选用的TD的良溶剂有：有机醇类溶剂、有机酮类溶剂、酯类溶剂、卤代烷类溶剂、有机酰胺类溶剂和有机腈类溶剂和部分醚类溶剂；TD的不良溶剂有：烷烃类溶剂、部分醚类溶剂和水。
优选的TD的良溶剂有：丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、DMF、NMP、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯，甲酸乙酯、四氢呋喃和四氢吡喃。
优选的TD不良溶剂有：甲基叔丁基醚、二正丙醚、二异丙醚、二正丁醚、石油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷和水。
先将TD的粗品溶解在适量的良溶剂中，然后将所得的溶液同适量的不良溶剂混合，使得TD溶液接近或达到饱和状态，然后通过改变温度、蒸发溶剂或改变溶剂组成等方法使得TD溶液过饱和，使TD以晶体的形式析出。或者将TD粗品直接溶解在由良溶剂和不良溶剂预先混合得到的溶剂中，形成TD溶液，析晶，得到纯化的TD。
能够溶解TD并能使溶解的TD以结晶状态析出的单一溶剂或混合溶剂都称为TD的结晶溶剂，由TD和其结晶溶剂形成的溶液称为TD的结晶溶液。通常TD的结晶溶剂是一种或一种以上的的良性溶剂或是由一种或一种以上良性溶剂和一种或一种以上的非良性溶剂所组成的混合溶剂。
优选的TD的结晶溶剂包括上述所有的良溶剂以及任选自丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、DMF、NMP、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃和四氢吡喃中的一种和任选自甲基叔丁基醚、二正丙醚、二异丙醚、二正丁醚、石油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、环戊烷、正庚烷和水中的一种所形成的混合溶剂，其中良溶剂和不良性溶剂的体积比范围在20∶1～1∶20之间。
当结晶溶剂中所使用的良性溶剂为有机醇类化合物和有机酮类化合物时，优选醚类化合物和水作为非良性溶剂，例如甲醇/二异丙醚、丙酮/二异丙醚和乙醇/水混合溶剂。
当结晶化溶剂中所使用的良性溶剂为酯类化合物和卤代烷类化合物时，优选烷烃类化合物作为非良性溶剂，例如乙酸乙酯/正己烷或二氯甲烷/石油醚。
当结晶化溶剂中所使用的良性溶剂为有机酰胺类化合物和有机腈类化合物时，优选水为非良性溶剂。
TD的油状粗品中的TD含量通常在5％～60％之间。当TD的含量比较高时(TD含量大于25％)，可以将TD的油状粗品在较高的温度溶于适当量的良性溶剂所组成的结晶溶剂中，再降低温度即可得到TD的结晶；而当TD的含量比较低时(TD含量小于25％)，一般需要用良性溶剂和非良性溶剂形成的混合物作为结晶溶剂。通常结晶化溶剂和TD粗品的比例在1∶1和20∶1之间。
结晶发生的温度一般在-20℃到室温之间，优选-10℃～10℃之间，最优选0℃。较低的温度(-10℃)可以提高结晶产率，但结晶的纯度往往较低；在接近0℃的条件下结晶一般可以同时保障较高的收率和较纯的产物，而且在化工生产上也比较方便和经济。
3)成盐法：
现在已经发现TD与酸形成的盐大多具有良好的结晶性能，通常TD与酸形成的盐对结晶条件的要求比较低，结晶所用的溶剂量较少。因此，一种提纯TD的方法就是先将TD粗品与适当的酸制备成盐，然后结晶得到纯的TD盐，再将纯的TD盐溶解在适当的溶剂中，用弱碱性的水溶液中和，用水洗涤除去酸根，最后干燥除水，除去溶剂得到游离态的纯TD。
TD与大多数的无机酸和有机酸都可以成盐，成盐的方法为：将酸与TD粗品在适当的溶剂混合成盐，然后将盐以结晶形式析出。盐的结晶溶剂可以与成盐用溶剂相同或不同，不同时可以再成盐后先除去成盐用溶剂，再将TD盐的粗品溶解于结晶溶剂中重结晶得到TD盐的纯品。
成盐所用酸的当量通常稍大于TD粗品中TD的当量，酸与TD的比例一般在1.1∶1～1.3∶1之间。TD粗品中TD的量可以用HPLC法或紫外吸光光度法来测定得到。
用于提纯TD的盐优选富马酸、马来酸、水杨酸或草酸和TD成的盐。
TD的盐一般易溶解于C1～C5的有机醇类溶剂中，也能溶解在有机酮类和酯类溶剂中。从TD盐中和得到游离态的TD一般可采用下列方法：将TD盐溶解在不与水混溶的有机溶剂中，优选有机酯类化合物，最优选乙酸乙酯；然后将所形成的溶液用稀的碱性水溶液洗涤除酸，稀的碱性水溶液优选碳酸氢盐水溶液；待酸完全中和后，有机相再用水或饱和食盐水洗涤；最后干燥除去有机溶剂就能得到纯的游离态TD，此时得到纯游离态TD一般以油状物的形式存在，长时间放置后会固化。
固体状态的TD及其衍生物的制备和鉴定：
由于TD的油状物稳定性较差，且不利于制备成合适的制剂，为了便于其在药物制备和储存等方面使用，需将其固化。现在已经制备出了结晶和无定型固体状态的TD，晶体或固体状态的TD盐和TD的环糊精包合物。
(一)TD结晶、无定型固化物的制备和鉴定：
I.TD的A型结晶
本发明所述的TD的A型结晶是指基本不含水或其它溶剂的TD结晶，TD的A型结晶的XRD(X-射线粉末衍射)光谱用晶面距d值表示通常在
有峰，再进一步典型的在
有峰。
DSC(差示扫描量热测定)吸热转变温度在约100℃。
IR(红外吸收光谱)的吸收峰列于下表：
| 官能团 | 吸收峰波长 |
| N-H | 3334cm-1 |
| CH(Ar-H) | 3164cm-1 |
| C-H | 2979cm-1 |
| C＝O | 1760cm-1 |
| C＝C | 1659cm-1 |
| C＝N | 1605cm-1 |
除非另有说明，本发明所述的TD的A型结晶是指这样的组合物，组合物中无水结晶态的TD占组合物重量的50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上，除无水结晶态的TD外组合物中还含有TD的无定型固化物和其它晶型。
TD的A型结晶是由TD在无水状态下结晶得到的，一般所用的结晶溶剂的含水量少于0.5％。制备的方法有以下几种：
1混合溶剂法：采用无水的有机酮类或醇类为良溶剂，有机醚类为不良溶剂组成结晶溶剂，将TD溶解后改变温度得到TD的A型结晶。优选的结晶溶剂为丙酮∶二异丙醚体积比为1∶2～5的混合溶剂，甲醇∶二正丁醚体积比为1∶2～10的混合溶剂。溶解TD的温度为35～60℃，结晶温度为-20～35℃，优选-5～5℃，结晶时间为5～48小时。
2单一溶剂法：用无水的良溶剂，优选丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、乙醚和甲苯，将纯的TD加热溶解，加热温度一般不超过50℃，得到饱和或接近饱和状态的TD溶液，然后将所得溶液置于低温下结晶或者将所得溶液置于室温，让溶剂自然挥发，得TD的A型结晶。需注意得是当使用醇类或酮类溶剂结晶时，由于醇类或酮类溶剂可以吸收空气中的水份，将可能得到TD的A型结晶和TD的B型结晶的混合物，甚至完全为TD的B型结晶。
3自然凝固法：将纯TD溶解在无水的良溶剂中，真空除去溶剂后放置得到TD的A型结晶，该方法得到的TD的A型结晶有时会混有无定型TD。
II.TD的B型结晶
本发明所述的TD的B型结晶是指含两个结晶水的TD结晶，TD的B型结晶的XRD光谱用晶面距d值表示通常在
有峰，再进一步典型的在
有峰。DSC吸热转变温度在约55℃。
IR的吸收峰列于下表：
| 官能团 | 波长 |
| N-H | 3373cm-1 |
| CH(Ar-H) | 3203cm-1 |
| C-H | 2979cm-1 |
| C＝O | 1760cm-1 |
| C＝C | 1652cm-1 |
| C＝N | 1605cm-1 |
除非另有说明，本发明所述的TD的B型结晶是指这样的组合物，组合物中二水结晶态TD占组合物重量的50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上，除二水结晶态TD外组合物中还含有TD的无定型固化物和其它晶型。
TD的B型结晶是由TD在有水存在的状态下从结晶溶液中析出得到的，一般所用的结晶溶剂中含有至少0.5％的水。制备TD的B型结晶的一般方法是将纯的TD先溶解在一种和水能混溶的良溶剂中，然后向所形成的溶液里加入水，使得TD以晶体的状态析出，或者使用含水的良性溶剂溶解纯的TD，然后使其结晶。
TD的A型结晶在湿度很高的情况下也会吸湿转变成TD的B型结晶。
需要说明的是，在XRD中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，由于2θ角与入射X射线的波长有关，因此用晶面距d表示更具有代表性。两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长(对于Cu-Kα，
)，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2％之内，大部分误差不超过±1％；相对强度误差可较大，但变化趋势一致。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的“d-I/I1”数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的噻托溴铵结晶是特征性的，如本发明中A型结晶晶面距为
的峰或B型结晶晶面距为
的峰。
DSC测定当结晶由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的结晶形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率密切相关。
IR测定分子中对应于光而振动的基团相关的特定化学键引起的红外吸收。由于不同晶型分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化，共价键强度的改变必然会导致不同晶型IR光谱的不同。
III.TD无定型固化物
本发明还提供TD的无定型固化物，所述的TD无定型固化合物的XRD图谱中没有明显的尖锐的谱带峰，只有一很宽的无定型固体峰。通常TD的无定型固化物中还可能混有少量的TD结晶，一般来说，TD无定型固化物的含量在70％以上。
所述的TD无定型固化物的制备方法如下：
1.将纯的TD溶于良溶剂中，在剧烈搅拌的情况下加入到大量的低温不良溶剂中，TD析出并固化，形成TD无定型固体。一般地，不良溶剂的温度在-20℃以下。
2.将纯的TD溶解后用真空冷冻干燥除去溶剂也可以得到TD无定型固化物，通常用该方法制备的固体粉末XRD显示TD无定型固体的含量在70％以上。
用冷冻干燥的方法得到的TD无定型固体通常为疏松状固体，在水中的溶解性比结晶状态的TD好，溶解速率高，适合于制备注射用粉针制剂。
图7为TD无定型固体的粉末X射线衍射图谱，该图谱中没有明显的尖锐的谱带峰，只有一很宽的无定型固体峰。
(二)TD的盐
TD与酸反应生成结构式如下的盐或盐型复合物：
其中a是酸与TD的摩尔比，a在1～5之间，优选1～3，更优选1；HA为酸。
能够与TD形成盐或盐型复合物的合适的酸应该具有足以与TD形成稳定的盐的酸度。合适的酸可以是一元酸或多元酸，包括无机酸，有机磺酸，有机羧酸和含有酸性基团的且具有保护肝脏作用的有机化合物或天然产物。
合适的无机酸包括硫酸、磷酸、硝酸、盐酸、氢碘酸、氢溴酸、氢氟酸等，合适的有机磺酸包括C6～16芳基磺酸、C6～16杂芳基磺酸和C1～16烷基磺酸，优选牛磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、α-萘磺酸、β-萘磺酸、(S)-樟脑磺酸、甲磺酸、乙磺酸、正丙磺酸、异丙磺酸、正丁磺酸、仲丁磺酸、异丁磺酸、叔丁磺酸、戊磺酸和己磺酸。有机羧酸可以是一元或多元羧酸，包括C1～16烷基羧酸、C6～16芳基羧酸和C4～16杂芳基羧酸，优选乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、戊二酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸，草酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、杏仁酸、桂皮酸、扁桃酸、水杨酸和1-苯氧基苯甲酸、烟酸、泛酸。有机羧酸还包括氨基酸，合适的氨基酸有许多，尤其是作为蛋白质组分而发现的天然氨基酸，优选天冬氨酸、谷氨酸、缬氨酸。
含有酸性基团的且具有保护肝脏作用的有机化合物或天然产物优选抗坏血酸、齐墩果酸、乌索酸、熊果酸、甘草酸、甘草次酸、丹参酸、阿魏酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸和果糖酸。最优选的TD盐有TD富马酸盐、TD草酸盐、TD水杨酸盐、TD齐墩果酸盐和TD天冬氨酸盐。
本发明还获得了TD富马酸盐的结晶，其XRD光谱用晶面距d值表示通常在
有峰，再进一步典型的在 
有峰。
TD富马酸盐的结晶的IR光谱的吸收大约在：3311cm-1、2979cm-1、2941cm-1、2879cm-1、1752cm-1、1683cm-1、1304cm-1、1142cm-1、980cm-1有峰。
制备TD盐通常是将TD与酸按照成盐的比例在溶液中混合，所使用的酸也可以略微过量。溶剂一般选用有机醇类，当酸为无机酸或有机磺酸以及某些水溶性的酸例如氨基酸时，溶剂可以选用C1～4的醇，水或水与有机溶剂形成的混合溶剂。对某些脂溶性强的酸如齐墩果酸，乌索酸等，成盐时可以用卤代烷及酯类做溶剂。TD与酸在液体中混合后，在搅拌或冷却的情况下，可以析出盐的晶体。将TD盐的溶液中的溶剂蒸发通常也可以得到TD盐固体，这些固体可以是晶体，也可是TD盐的无定型固体或两者的混合物。
TD的盐大多以固体状态存在。许多TD的盐与TD相比具有熔点高，稳定性好，容易形成结晶体的特点，有利于工业化生产和贮存，也有利于制剂的制备和贮存。TD的盐或盐型复合物仍具有和TD相同的抗病毒活性，而如果将TD与含有酸性基团的且具有保护肝脏作用的有机化合物或天然产物形成的盐或盐型复合，则这些盐既能保留原有抗病毒的活性，又具备了保肝护肝作用。因此，TD的盐或盐型复合也可以用来制备抗病毒药物。
(三)TD的环糊精包合物
环糊精是由6、7或8个葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖类化合物，为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆通型，空穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈很强的疏水性。很多分子都能被环糊精分子包嵌在内形成超分子结构。
利用环糊精将药物制成包合物后可使液态药物固化，提高药物的稳定性，增大药物的溶解度，提高药物的生物利用度。
我们发现TD可以与环糊精形成包合物，而且由于亲脂性的特戊酰基包埋入环糊精的疏水性空腔中后，不但使得特戊酰基更难水解从而提高了TD的稳定性，而且提高了TD在水中的溶解度和溶解速度，能够提高制剂的溶出度和生物利用度，也便于制备成针剂等溶液型制剂。
所述的TD环糊精包合物是TD与环糊精按摩尔比1∶1～1∶10形成的包合物，优选1∶1～1∶3；所述的环糊精为α环糊精或其衍生物、β环糊精或其衍生物、γ环糊精或其衍生物，优选β环糊精或其衍生物，最优选β环糊精。
TD的环糊精包合物可以通过将TD与环糊精在液相中混合而得到，可采用的制备方法包括饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法和超声法等。
1)饱和水溶液法
将TD用适量醇类或酮类等有机溶剂溶解，按与TD摩尔比1～10倍量称取环糊精并配成50-80℃的饱和水溶液，将两种溶液混合搅拌30min以上，冷冻使包合物沉淀析出，过滤，用适量的醇类或酮类等有机溶剂洗净、干燥即得。醇类或酮类有机溶剂优选甲醇，乙醇，异丙醇和丙酮。
2)研磨法
将一定量的TD，用适量醇类或酮类等有机溶剂溶解后加入1～10倍量的环糊精，再加入适量水混合，充分研磨成糊状物，低温干燥后，再用醇类或酮类等有机溶剂洗净，干燥即得。
3)冷冻干燥法
将TD与环糊精按摩尔比1∶1～10称量，溶于含有0～20％(v/v)醇类或酮类等有机溶剂的水中，搅拌溶解并通过微孔滤膜除菌，置液氮罐中冷藏再冷冻干燥约24h，即得。
将TD的β-环糊精包合物溶于水后，TLC上用6％的甲醇-二氯甲烷溶液展开后，在紫外下荧光显色发现TD的β-环糊精包合物在原点，Rf值为0，而游离的TD的Rf值为0.4。上述鉴定结果都说明了TD和β-环糊精形成了包合物。
固化后的TD及其衍生物的溶解性和稳定性对比如下：
溶解性分析
参照中国药典2005年版二部凡例进行试验，精密称取样品1g，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见下表：
溶解性实验
稳定性分析
(一)光照试验
将样品均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5、10天取样检测，并与0天的结果进行对照，结果见下表：
光照试验(4500±500Lx)
注：温度变化23-26℃；相对湿度变化56％-63％.
(二)高温试验
将样品放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见下表：
高温试验(60℃)相对湿度变化54％-62％
(三)高湿试验
将样品均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃)，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，分别于5，10天取样进行测定，并与0天的结果进行对照。结果见下表：
高湿试验(室温，相对湿度75±5％)温度变化23-26℃
(四)加速试验
将样品用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置3个月，分别于1、2、3个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见下表：
加速试验(40℃，相对湿度75％)
由上述结果可知，本发明得到的所有的TD及其衍生物都有很好的稳定性，适合用来制备成任意形式的组合物或药物制剂，尤其是TD的A型结晶和TD的盐。与TD的晶体和固体相比，大多数TD盐和TD环糊精包和物具有良好的水溶性，可以制备成溶液制剂，包括小输液，水针，口服用液体或粉针。
给药途径和药用组合物
本发明提供的TD或其生理上可接受的衍生物包括：TD的A型结晶、TD的B型结晶、TD无定型固化物、TD的盐型复合物和环糊精包合物，可以通过任何适合所治疗疾病的途径给药。一般地，TD或其生理上可接受的衍生物可以通过包括经直肠、阴道、经鼻、局部(包括眼睛、口腔和舌下)和非胃肠(包括皮下、肌肉、静脉内、皮内、鞘内和硬脑膜外)等途径给药，优选口服给药。
虽然TD或其生理上可接受的衍生物能够以纯物质的形式给药，但通常以TD的药物制剂的形式给药。TD的药物制剂包含TD或其生理上可接受的衍生物以及一种或多种药用载体，视需要，还可含其他治疗成分或辅助成分，例如其他抗病毒剂、免疫促进剂、保护肝脏药物和L-肉毒碱及其盐等等。药用载体包括粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂(抗粘附剂)和润滑剂。
适合口服的TD或其生理上可接受的衍生物的固体制剂包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、散剂、大丸剂、酊剂或糊剂等；其中片剂是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。
TD或其生理上可接受的衍生物的片剂和胶囊剂的单位制剂含TD5～300mg，优选5～150mg。除了活性成份之外，通常还含有适量的填充剂，如淀粉、蔗糖和乳糖；粘合剂，如水、乙醇、聚乙烯吡咯酮和预糊化淀粉；崩解剂，如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮；润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅等药用载体。另外还可含甲醛清除剂(如赖氨酸或明胶)以捕捉TD贮存过程中可能释放的甲醛。
TD或其生理上可接受的衍生物的片剂和胶囊剂中还可以含有碱性的药物载体，包括碱性碳酸盐和碱性氢氧化物。优选的碱性碳酸盐是碳酸钙、碳酸镁、碳酸锌、碳酸亚铁和碳酸铝；优选的碱性氢氧化物是氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝和氢氧化铁。这些碱性的药物载体可以提高制剂中TD的稳定性，减少TD的降解。
TD或其生理上可接受的衍生物的制剂还可含L-肉碱或其盐(例如L-肉碱-L-酒石酸盐(2∶1))。TD在体内代谢产生的特戊酸似乎会使患者体内的L-肉碱浓度下降。含L-肉碱或其盐和TD的制剂可降低特戊酸在减少服用TD患者体内的L-肉碱方面的作用。添加的L-肉碱的量可以根据患者体内L-肉碱的耗减程度来确定。
TD或其生理上可接受的衍生物的分散片可以含有约0.5～60％崩解剂以达到快速崩解的目的；TD的肠溶片中含有肠溶材料或用肠溶性包衣材料进行包衣，肠溶胶囊制剂可以是用肠溶材料做的胶囊包装做成的胶囊制剂，也可以是用普通胶囊包装的由肠溶材料包衣的颗粒或小丸。
TD或其生理上可接受的衍生物的片剂和胶囊可以用药学中通用的方法来制备。制备片剂可以用水或乙醇湿法制粒后压片，也可以用干粉直接压片，胶囊可以先湿法制粒后灌装，也可以用干粉直接灌装。
TD或其生理上可接受的衍生物还能够以注射的方式给药，制剂包括注射用无菌粉末和注射液体。
TD的生物活性
一、急性毒性试验，采用半数致死量(LD50)试验
TD富马酸盐和TD的A型结晶分别溶于0.1M的柠檬酸水溶液中，动物采用体重18～22g健康昆明种小鼠140只，随机区组法分为14组.每组10只，雌雄各半。
用灌胃法，按预试验结果，TD富马酸盐和TD的A型结晶分别用7个给药组不同剂量灌胃给药，连续观察14天，观察小鼠毒性反应及死亡情况，计算LD50。
TD富马酸盐的LD50为6.05g/kg，95％的可信限为4.50～7.87g/kg。
TD的A型结晶的LD50为4.31g/kg，95％的可信限为2.83～5.44g/k。
二、长期毒性试验
以BEAGLE犬为动物模型，以阿德福韦双特戊酯为对照品，考察TD的A型结晶的长期毒性，重点考察TD的A型结晶对肾功能的影响。
30只BEAGLE犬随机分为5组，每组6只，其中一组为空白对照组，三组分别为TD的A型结晶的低、中、高三个剂量组，低剂量组的剂量为5mg/kg每天1次，中剂量组的剂量为15mg/kg每天1次，高剂量组的剂量为45mg/kg每天1次，另外一组为阿德福韦双特戊酯对照组，剂量为40mg/kg每天1次。
药物按各犬所应该服用的剂量同色拉油混合后给药物，连续给药物6个月，停药后观察21天。
各组动物在用药其间及恢复期未见异常表现，未发生动物意外死亡，血液学及血尿生化检查发现空白对照组和TD的A型结晶的低，中，高三个剂量组间的各项血液学指标及血尿生化标准差异均无显著性，但阿德福韦双特戊酯的血清肌苷和尿素氮的指标均显著升高，说明长期服用阿德福韦双特戊酯有肾毒性作用，而与其相同剂量的TD的A型结晶则是安全的，见下表：
三、体内抗病毒试验
采用二月龄的垂直感染了鸭乙型肝炎病毒的麻鸭进行体内抗乙型肝炎病毒试验，观察药效。80只高邮麻鸭随机分成8组每组10只，其中三组分别给药TD富马酸盐5、15、45mg/kg每天1次，另外三组分别给药泰诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)5、15、45mg/kg每天1次，其余一组给药阿德福韦双特戊酯15mg/kg每天1次，最后一组为空白对照组。给药28天每7天取样血用PCR法测定对DHBV-DNA水平的抑制效果，抑制率见下表。实验结果显示TD的体内抗病毒活性远高于泰诺福韦酯和阿德福韦双特戊酯。
说明：以给药第0天的鸭乙型肝炎病毒DHBV-DNA细胞做基数100
四、药代动力学和体内分布泰诺福韦
1、生物利用度
小鼠10只，随机分成两组，每组5只，分别灌胃给药3H-TD富马酸盐30mg/kg，放射剂量为135μCi/kg；泰诺福韦酯30mg/kg，135μCi/kg，于不同时间取血浆测定放射性换算成血药浓度。
3H-TD富马酸盐和泰诺福韦盐在血浆中的浓度(ug/ml)-时间比较。
说明：所有数据均取5只小鼠的平均测定值
2、在组织中的分布
选用Wistar大鼠30只，随机分成6组，禁食12小时后，3组通过灌胃给药20mg/kg的TD富马酸盐，另外3组通过灌胃给药20mg/kg的泰诺福韦酯富马酸盐，于给药的1、4、8小时分别经股动脉放血活杀服用TD富马酸盐和泰诺福韦酯富马酸盐(对照组)的动物各一组。分别取动物的肝脏和肾脏，组织用分析天平称湿重，用蒸馏水按1∶3制备匀浆，1000g离心10分钟，取上清。将动物器官匀浆上清样品0.25ml置于具塞玻璃试管中，加入重蒸水50微升和浓度为10mg/L的PMEA水溶液(内标溶液)50微升。混合均匀后加入甲醇0.5毫升，涡流1分钟后离心10分钟(3000r/min)，取上清液20微升用液质联用法测定组织中的PMPA的浓度。
液质联用法的色谱条件如下：
色谱柱为Diamonsil C-18柱，250mmX4.6mm，5微米粒径；流动相为甲醇-水-甲酸(20∶80∶1)；流速0.5mL/min。
质谱条件：
美国Finnigan TSQ型色谱-质谱-质谱联用仪。离子源为ESI源，源电压4.5kV；碰撞诱导解离电压为40eV；正离子模式检测；用于定量分析的离子反应为m/z288→m/z176。选用PMEA作为内标，离子反应为m/z274→m/z162。
TD富马酸盐和泰诺福韦酯富马酸盐在组织中的分布比较
说明：所有数据均取5只小鼠的平均测定值，表中数据为每克组织中的PMPA量。
TD组指服用TD富马酸盐的动物组，对照组指服用泰诺福韦酯富马酸盐的动物组。
大鼠分别服用相同量的TD富马酸盐和泰诺福韦酯富马酸盐后，前者产生的PMPA在肝脏中的浓度比后者产生的PMPA的浓度在不同的时间点分别高出约70％～100％，而且从肝肾分布的比例来看，服用TD富马酸盐后，PMPA在肝脏中的浓度约为肾脏中的PMPA浓度的4倍，而服用泰诺福韦酯富马酸盐后PMPA在肝脏中的浓度约为肾脏中的PMPA浓度的2.5倍。因此，TD富马酸盐能够使的其代谢产物PMPA明显地在肝脏中富集，具有肝靶向性。
附图说明
图1：TD的1H核磁共振(1H-NMR)图谱
图2：TD的质谱(MS)图谱
图3：TD的A型结晶的XRD图谱
图4：TD的A型结晶的DSC图谱
图5：TD的A型结晶的IR图谱
图6：TD的B型结晶的XRD图谱
图7：TD的B型结晶的热失重分析(TG)图谱
图8：TD的B型结晶的DSC图谱
图9：TD的B型晶体的IR图谱
图10：TD无定型固化物的XRD图谱
图11：TD富马酸盐的1H-NMR图谱
图12：TD富马酸盐的IR图谱
图13：TD富马酸盐的XRD图谱
图14：TD草酸盐的1H-NMR图谱
图15：TD草酸盐的IR图谱
图16：TD草酸盐的XRD图谱
图17：TD水杨酸盐的IR图谱
图18：TD齐墩果酸盐的IR图谱
具体实施方式：
实施例1 (R)-碳酸-1，2-丙二酯的合成：
向碳酸二乙酯(380ml，15.1摩尔)和200g(R)-1，2-丙二醇的混合物中加入变性乙醇40ml(9g甲醇钠溶解在50ml无水乙醇中的溶液)，然后将溶液加热至80℃，缓慢蒸去乙醇。反应的进程用TLC检测，直到TLC显示微量或不能检测出(R)-1，2-丙二醇时为止。于120℃水泵减压蒸馏至无乙醇滴出，再以真空泵蒸馏，得无色透明液体111克，产率81.2％，产品纯度经GC分析为97％。
实施例2 对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的合成：
在惰性气体(氮气)的保护下，将甲苯(200ml)，亚磷酸二乙酯(400ml)、多聚甲醛(120g)和三乙胺(50ml)混合并加热到70℃反应2小时，然后升温到回流后继续反应，直至用TLC(展开剂用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)显示微量或不能检测出亚磷酸二乙酯时反应结束。溶液冷却至10℃以下，加入对甲苯磺酰氯(560g)，然后在约5℃下慢慢加入三乙胺(560ml)，维持温度不超过10℃。滴加完毕后升至室温，反应8h，直至TLC显示微量或不能检测出对甲苯璜酰氯时为止。抽滤除去固体，固体用适量甲苯洗涤。洗涤液和滤液合并后用5％NaC03水溶液和水分别洗涤2次，无水硫酸钠除水后在不高于50℃的温度下蒸去溶剂，得到600g无色液体，纯度经GC分析为86％，可不经提纯直接用于后续反应。
实施例3 (R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的合成
在惰性气体(氮气)的保护下加入腺嘌呤(100g)，氢氧化钠(1.2g)，(R)-碳酸-1，2-丙二酯(84g)，和N，N-二甲基甲酰胺(700ml)，反应混合物在130℃搅拌30小时直至TLC(10％MeOH的CH2Cl2溶液(体积比))显示剩余腺嘌呤不高于0.5％为止。反应混合物冷却至25℃，加入氢化锂(8g)，在氮气保护下加热至70℃反应2小时，然后冷却至室温，加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯(300g)，反应混合物维持在60℃直到TLC显示完全反应为止。在不超过80℃的温度下真空浓缩反应混合物，加水(500ml)溶解，水溶液用二氯甲烷连续提取，合并二氯甲烷提取物，在不高于80℃下真空浓缩提取物，得到粘性橙色油状物200g，HPLC分析显示橙色油状物中含有65％的(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，该(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤粗品可不经提纯直接用于后续反应。
实施例4 (R)-9-[2-(膦酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的合成：
(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤粗品(100g)溶于乙腈(122ml)，在氮气保护下加入溴化三甲基硅烷(207g)，反应混合物在70℃下回流4小时，TLC显示原料完全消失后减压蒸去溶剂，残余物用200ml水溶解，冷却至20℃，用二氯甲烷或乙酸乙酯洗涤，水相用50％氢氧化钠水溶液调节PH至3.1～3.5，室温缓慢搅拌约3小时，过滤收集固体，分别用冷水(50ml)和丙酮(50ml)洗涤，得到PMPA固体粗品60g。向PMPA固体粗品中加入90℃纯水200ml，充分搅拌后冷却至室温，放置过夜后过滤，用冷水和丙酮连续洗涤，在50℃下真空干燥，得到PMPA 45克，HPLC分析显示纯度为99％。
实施例5 (R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤(TD)的合成和硅胶柱分离提纯：
在氮气保护下将固体PMPA(40g)与无水N-N二甲基甲酰胺(160ml)和三乙胺(120ml)混合，缓慢搅拌所得的悬浮液并加热至50℃，1小时后再加入特戊酸氯甲酯(60ml)，温度维持在50～55℃，反应8小时左右冷却，加入乙酸乙酯(4000ml)，充分搅拌，过滤除去固体，滤液用5％NaHC03和水分别洗涤2次，无水硫酸钠干燥除水，在不高于50℃的温度下，真空除去有机溶剂，得到粘性黄色油状物47g，约含(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤55％。取200-300目硅胶200克，干法装柱，将油状物(47g)裹适量硅胶后干法加样。依次采用5％-10％的甲醇/二氯甲烷的混合液洗脱，收集含TD的洗脱液，组分合并后，蒸去溶剂，得到纯化的TD油状物18.0g，HPLC显示纯度为95.2％。
1H-NMR(CDCl3)：8.347(1H，s，H-8)、7.969(1H，s，H-2)、5.819(2H，s，NH2)、5.676(4H，m，CH2OP)、4.360(1H，dd，J＝14.4，2.8，H-1)、4.132(1H，dd，J＝14.4，7.2，H-1’)、3.933(1H，m，H-2)、3.898(1H，dd，J＝14.0，8.8，H-4)、3.677(1H，dd，J＝14.0，9.2，H-4’)、1.238(3H，D，J＝6.0，CH3)、1.215(18H，d，J＝6.0，CH3)(图1)
MS：分子离子峰m/e：516.2(M+H+)，538.2(M+Na+)(图2)
UV-VIS(甲醇)：最大吸收峰260nm。
实施例6 (R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤(TD)的合成和结晶提纯
将PMPA(40g)与N-甲基吡咯烷酮(160ml)，乙基二异丙基胺(140ml)在氮气保护下混合并加热至50℃，30分钟后加入特戊酸碘甲酯(65ml)，温度维持50～55℃，反应4小时后冷缺至室温。在反应混合物中加4000ml乙酸乙酯，充分搅拌，过滤除去固体，滤液用NaHCO3和水(每次200ml)各洗涤三次，无水硫酸钠干燥除水，在不高于50℃的温度下，真空蒸去有机溶剂，得到粘性黄色油状物66g。HPLC显示(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的含量约为38％。用甲醇(200ml)溶解油状物，加入水(800ml)后得到白色固体，过滤后用少量冰冻的乙醇洗涤，室温真空干燥后得TD固体21g，HPLC显示纯度为96.3％。
实施例7 (R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤(TD)的合成和结晶法提纯
将PMPA(40g)与N-甲基吡咯烷酮(160ml)，三乙胺(120ml)和三丁基苄基溴化铵(1克)在氮气保护下混合并加热至50℃，30分钟后加入特戊酸氯甲酯(60ml)，温度维持50～55℃，反应8小时左右后冷缺至室温。在反应混合物中加4000ml乙酸乙酯，充分搅拌，过滤除去固体，滤液用NaHCO3和水(每次200ml)各洗涤三次，无水硫酸钠干燥除水，在不高于50℃的温度下，真空蒸去有机溶剂，得到粘性黄色油状物53g。HPLC显示(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的含量约为56％。用丙酮(200ml)溶解黄色油状物，加入异丙醚(800ml)，混合后冷却至室温，加入晶种，放置于0℃24小时后得到白色结晶，过滤后用少量异丙醚洗涤，得固体26g，XRD分析显示为TD的A型结晶，HPLC显示纯度为98.9％。
实施例8 (R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤(TD)的合成和结晶法提纯
将PMPA(40g)与N-甲基吡咯烷酮(160ml)，三乙胺(120ml)在氮气保护下混合并加热至50℃，30分钟后加入特戊酸氯甲酯(60ml)，温度维持50～55℃，反应12小时左右后冷缺至室温。在反应混合物中加4000ml乙酸乙酯，充分搅拌，过滤除去固体，滤液用NaHCO3和水(每次200ml)各洗涤三次，无水硫酸钠干燥除水，在不高于50℃的温度下，真空蒸去有机溶剂，得到粘性黄色油状物49g。HPLC显示(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的含量约为52％。用丙酮(200ml)溶解黄色油状物，加入正丁醚(800ml)放置于0℃24小时后得到白色结晶，过滤后用少量正丁醚洗涤，得固体22g，XRD分析显示为TD的A型结晶，HPLC显示纯度为98.3％。
实施例9 (R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤(TD)的合成和成盐法提纯
将PMPA(40g)与N-甲基吡咯烷酮(160ml)，三乙胺(120ml)混合加热至50℃，30分钟后加入特戊酸氯甲酯(60ml)，温度维持50～55℃，反应8小时左右，在反应混合物中加4000ml乙酸乙酯，充分搅拌，过滤除去固体，滤液用NaHCO3和水(每次200ml)。除水后在不高于50℃的温度下，真空蒸馏有机相，得到粘性黄色油状物48g。HPLC显示油状物中TD含量约56％。油状物用甲醇(100ml)溶解后，加入富马酸溶液(7g溶于100毫升甲醇)，置于0℃搅拌过夜，过滤得到TD富马酸盐29克。所得富马酸盐溶于乙酸乙酯，用饱和的NaHCO3水溶液200ml洗涤3次，再用水洗至中性，分离弃去水相。有机相除水，不高于50℃的温度下，真空蒸馏有机相得TD油状物21g，室温放置后油状物逐渐凝固成固体状TD。固体真空干燥后研磨得固体粉末，XRD分析显示固体为TD的A型结晶，HPLC显示TD纯度为99.1％。
实施例10 (R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤(TD)的合成和成盐法提纯
将PMPA(40g)与N-甲基吡咯烷酮(160ml)，三乙胺(120ml)混合加热至50℃，30分钟后加入特戊酸氯甲酯(60ml)，温度维持50～55℃，反应8小时左右，在反应混合物中加4000ml乙酸乙酯，充分搅拌，过滤除去固体，滤液用NaHCO3和水(每次200ml)。除水后在不高于50℃的温度下，真空蒸馏有机相，得到粘性黄色油状物60g。HPLC显示油状物中TD含量约38％。油状物用丙酮(100ml)溶解后，加入草酸溶液(5g溶于100毫升甲醇)，置于0℃过夜，过滤得到TD草酸盐24克。将所得草酸盐溶于乙酸乙酯，用饱和的NaHCO3水溶液200ml洗涤3次，再用水洗至中性，分离弃去水相。有机相除水，不高于50℃的温度下，真空蒸馏有机相得TD油状物19g，室温放置后油状物逐渐凝固成固体状TD。XRD分析显示固体为TD(A型结晶)和无定型TD的混合物，HPLC显示TD纯度为99.3％。
实施例11 TD的A型结晶的制备
将95％的TD油状物2克在约35℃溶解于无水甲醇(10ml)中，搅拌条件下向此溶液滴入异丙醚(30ml)中，置于-4℃直至析出固体，过滤，真空干燥得到TD结晶1.38g，XRD分析显示为TD的A型结晶，HPLC分析显示纯度为98.5％。
实施例12 TD的A型结晶的制备
将95％的TD油状物2克在约40℃溶解于无水THF(6ml)中，室温下放置直至析出固体，过滤，真空干燥得到TD结晶1.62g，XRD分析显示为TD的A型结晶，HPLC分析显示纯度为97.8％。
实施例13 TD的A型结晶的制备
将95％的TD油状物0.5克在约60℃溶解于无水甲苯(60ml)中，室温下放置直至析出固体，过滤，真空干燥得到TD结晶0.42g，XRD分析显示为TD的A型结晶，HPLC分析显示纯度为97.2％。
实施例14 TDA型结晶的制备
将99％的TD油状物1克溶解于1ml乙酸乙酯中，将所得到的溶液缓慢滴加入快速搅拌的200ml预先冷却到-20℃正己烷中，析出固体，过滤，真空干燥得到TD结晶0.82g，XRD分析显示为TD的A型结晶，HPLC分析显示纯度为98.2％。
实施例15 TD的A型结晶的物理特性表征
将实施例11得到的TD的A型结晶用D/MAX-IIIC型全自动X射线衍射仪(日本理学电机株式会社)测XRD谱图(图3)，TD的A型结晶特征如下：
用热分析系统(DSC2010，美国TA公司)对TD的A型结晶进行了差示扫描热分析，在10℃/分钟的加热速率下，其有一个吸热转变峰，峰值为100℃、起始点97℃(见图4)。
用红外分光光度计(MagNa-IR550，美国尼高力公司)采用KBr压片法进行红外光谱分析，TD的A型结晶的红外吸收光谱在约3334cm-1、3164cm-1、2979cm-1、1760cm-1、1659cm-1、1605cm-1、1490cm-1、1250cm-1、1142cm-1、980cm-1和910cm-1有特征性谱带(见图5)。
用数字熔点仪(WRS-1B上海精密科技有限公司)测定TD的A型结晶，其在96.2～97.9℃之间熔化。
实施例16 TD的B型结晶的制备
99％的TD(2g)溶于95％乙醇(10ml)中，置于室温条件下24小时，得到TD结晶1.61g，XRD分析显示所得固体为TD的B型结晶，HPLC显示纯度为98.8％。
实施例17 TD的B型结晶的制备
TD(2g，95％)溶于丙酮(15ml)中，在35～40℃搅拌滴入水(30ml)中，冷却至4℃，加入少量TD的B型结晶晶种，结晶24小时，过滤，真空干燥得到白色固体1.4g。XRD分析显示所得固体为TD的B型结晶，HPLC显示纯度为97.8％。
实施例18 TD的B型结晶的物理特性表征
实施例16得到的TD的B型结晶用D/MAX-IIIC型全自动X射线衍射仪(日本理学电机株式会社)测其XRD图谱(见图6)，特征如下：
热失重分析系统(TGA-7，美国PE公司)分析结果表明，TD的B型结晶在35～45℃之间有两个失重峰，共失重6.675％，表明TD的B型结晶中含有两个结晶水，其热失重分析(TG)图谱如图7所示。
用热分析系统(DSC2010，美国TA公司)对TD的B型结晶进行了差示扫描热分析，在10℃/分钟的加热速率下，其有一个吸热转变峰，峰值为55℃、起始点46℃，所得差示扫描热分析图见图8。
数字熔点仪(WRS-1B上海精密科技有限公司)测定TD的B型结晶在63.2～64.7℃之间熔化。
用红外分光光度计(MagNa-IR550，美国尼高力公司)采用KBr压片法进行红外光谱分析，TD的B型结晶的红外吸收光谱在约3373cm-1、3203cm-1、2979cm-1、1760cm-1、1652cm-1、1605cm-1、1312cm-1、1250cm-1、1034cm-1和965cm-1有特征性谱带。TD的B型结晶的代表性的红外吸收光谱见图9。
实施例19 TD无定型固化物的制备
将99％的TD油状物1克溶解于25ml乙醇中，-80℃左右冷冻凝固，-60℃真空冷冻干燥24小时，得到白色固体0.98克，XRD图谱如图10所示，显示为TD无定型固体。
实施例20 TD无定型固体的制备
将99％的TD油状物1克溶解于1ml二氯甲烷中，将所得到的溶液缓慢滴加入快速搅拌的200ml预先冷却到-60℃的正己烷中，滴加结束后继续快速搅拌2小时，过滤析出的固体，真空干燥得到固体0.95g，XRD分析显示为TD无定型固体，HPLC分析显示纯度为98.5％。
实施例21 TD-β-环糊精包合物的制备
称取TD20g，加40ml无水乙醇溶解；称取45gβ-环糊精，加入567ml水配成60℃饱和水溶液。将TD的乙醇溶液滴入β-环糊精饱和水溶液中，保温搅拌30分钟，停止加热后继续搅拌4小时；放入冰箱中冷冻24小时；过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，减压干燥，研细，得TD的β-环糊精包合物62.5克，收率为96％，载药量为30.15％。
实施例22 TD-β-环糊精包合物的制备
称取TD10g，加10ml无水乙醇溶解；称取22.7gβ-环糊精，再加入284ml水混合，室温充分研磨成糊状物，低温干燥后，无水乙醇洗净，干燥，得TD的β-环糊精包合物25克，收率为78％，载药量为21.64％。
实施例23 TD-β-环糊精包合物的制备
称取TD10.02g和22.7g β-环糊精，溶于300ml 8％(v/v)无水乙醇的水溶液中，搅拌溶解并通过0.45nm的微孔滤膜，置液氮罐中冷藏再冷冻干燥约24h，得TD和β-环糊精包合物，收率为98％，载药量为30.5％。
实施例24 TD富马酸盐的制备
取TD油状物(纯度95％)5.3g溶于30ml甲醇，搅拌，同时缓慢向此溶液中滴加含1.16g的富马酸甲醇溶液10ml，在25℃恒温下不断搅拌1小时，过滤去除不溶物，放置于0～4℃，5小时后抽滤，得到白色的固体4.8克，熔点119℃。
1HNMR(DMSO-d6)：8.13(1H，s，H-8)、8.03(1H，s，H-2)、7.15(2H，s，NH2)、6.63(2H，s，富马酸H-2，H-3)、5.54(4H，m，CH2OP)、4.21(2H，ddd，J＝4，1，4.4，3，4.8)、3.94(3H，m，H-4，H-4’)、1.15(18H，d，J＝3.2，CH3)、1.62(3H，d，J＝6，H-3)。
1HNMR图谱上6.63处的一个单峰为富马酸H-2，H-3的特征峰，由积分可知TD与富马酸成盐比例为1∶1。1HNMR图谱如图11所示。
IR图谱如图12所示。
XRD图谱如图13所示，特征如下：
实施例25 TD富马酸盐的制备
纯的TD油状物5.15g溶于30ml丙酮中，搅拌的同时缓慢向此溶液中滴加含1.16g的富马酸甲醇溶液10ml，在25℃恒温下不断搅拌1小时，过滤去除不溶物，旋转蒸发去除溶剂后将残留固体45℃溶于20ml乙酸乙酯中，放置于0～4℃12小时后抽滤，得到TD富马酸盐白色的固体5.5克。熔点119℃。
实施例26 TD草酸盐的制备
取TD油状物5.15g溶于30ml乙酸乙酯中，搅拌，同时缓慢向此溶液中滴加含0.9g的草酸乙醇溶液，在45℃恒温下不断搅拌，用约20分钟将草酸乙醇溶液滴加完毕后过滤除去不溶物，逐渐降至室温，继续搅拌约5小时后抽滤，得到TD草酸盐类白色的固体4.6克。熔点153-154℃。
1HNMR(DMSO-d6)：8.15(1H，s，H-8)、8.05(1H，s，H-2)、7.29(2H，s，NH2)、5.54(4H，m，CH2OP)、4.22(2H，ddd，J＝0.4，14.4，35.6，H-1，H-1’，H-2)、3.95(3H，m，H-4，H-4’)、1.15(18H，d，J＝2.8，CH3)、1.08(3H，d，J＝6，H-3)、1HNMR图谱如图14所示。
IR图谱如图15所示，XRD图谱如图16所示。
实施例27 TD水杨酸盐的制备
取TD油状物或无定型固化物或晶体5.15g溶于30ml乙酸乙酯中，搅拌，同时缓慢向此溶液中滴加含1.76g的水杨酸乙醇溶液，在45℃恒温下不断搅拌，用约20分钟将水杨酸乙醇溶液滴加完毕，过滤除去不溶物，逐渐降至室温，继续搅拌约8小时后得到类白色的固体即是TD水杨酸盐。熔点88℃，IR图谱如图17所示。
实施例28 TD齐墩果酸盐的制备
取99％的TD晶体5.15g溶于30ml二氯甲烷中，后向此溶液中加入4.5g的齐墩果酸在100ml乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液，在50℃恒温下不断搅拌120分钟后真空除去混合物中溶剂，得到灰白色的固体即是TD齐墩果酸盐，熔点242℃(分解)，IR图谱如图18所示。
实施例29 TD天冬氨酸盐的制备
取99％的TD晶体1.0g溶于10ml乙醇中，搅拌，同时缓慢向此溶液中滴加含0.266g的天冬氨酸(首选L-天冬氨酸)水溶液，在40℃恒温下不断搅拌，用约20分钟将天冬氨酸水溶液滴加完毕，在此温度下继续搅拌150分钟后逐渐降至室温，真空冷冻干燥得到类白色的固体，熔点163℃。
实施例30 TD牛磺酸盐的制备
取99％的TD晶体1.0g溶于10ml乙醇中，向此溶液中滴加含0.25g的牛磺酸异丙醇溶液，在45℃恒温下搅拌约120分钟后真空除去混合物中溶剂得到类白色的固体，熔点172℃。
实施例31 TD盐酸盐的制备
取99％的TD晶体1.03g溶于10mlTHF中，在0℃滴加1M的氯化氢THF溶液2.2ml，滴加完毕后继续搅拌约120分钟后放置-20℃过夜，过滤的白色固体0.95克，熔点192℃(分解)。
实施例32 TD半硫酸盐的制备
取99％的TD晶体1.03g溶于10mlTHF中，搅拌，在0℃滴加1M的硫酸甲醇溶液2.2ml，滴加完毕后继续搅拌约120分钟，真空冷冻干燥得到白色的固体。
实施例33 TD对甲苯磺酸盐的制备
取99％的TD晶体1.03g溶于10mlTHF中，搅拌，在0℃滴加1M的对甲苯磺酸甲醇溶液2.2ml，滴加完毕后继续搅拌约120分钟，真空除去得到白色的泡沫状固体。
实施例34 TD的A型结晶片剂的制备
处方(按1000片计)：TD的A型结晶30g，乳糖200g，羧甲淀粉钠2g，聚维酮(K30)15g，硬脂酸镁0.4g，滑石粉1.2g。
制法：将TD的A型结晶，乳糖，羧甲淀粉钠，聚维酮(K30)，硬脂酸镁，滑石粉，分别过80目筛，备用。然后将处方全量的泰诺福韦酯，乳糖，羧甲淀粉钠，聚维酮(K30)，处方量50％的硬脂酸镁，滑石粉以等量地加法充分混合均匀，用干式造粒机过18目筛制粒；加入剩余的硬脂酸镁，滑石粉，充分混合均匀，压片，即得每片含30毫克TD的片剂。
实施例35 TD的A型结晶片剂的制备
处方(按1000片计)：TD的A型结晶10g，淀粉100g，羧甲淀粉钠2g，聚维酮(K30)10g，硬脂酸镁0.4g，滑石粉1.2g，碳酸镁2g。
制法：将TD的A型结晶，淀粉，羧甲淀粉钠，聚维酮(K30)，硬脂酸镁，滑石粉和碳酸钙，分别过80目筛，然后将处方量的TD的A型结晶，淀粉，羧甲淀粉钠，聚维酮(K30)和碳酸镁混合，加入适量的水制备软材，过筛制粒，烘干后测定含量和水分，加入硬脂酸镁和滑石粉充分混合均匀，压片即得。
实施例36 TD富马酸盐的片剂的制备
处方(按1000片计)：TD富马酸盐50g，淀粉1000g，L-肉碱(L-石酸盐)200g，羧甲淀粉钠20g，聚维酮(K30)10g，硬脂酸镁2g，滑石粉5g。
制法：将TD富马酸盐和处方中的辅料分别过80目筛，然后将处方量的TD富马酸盐，淀粉，L-肉碱(L-酒石酸盐)，羧甲淀粉钠，聚维酮(K30)混合，加入适量的水制备软材，过筛制粒，烘干后测定含量和水分，加入硬脂酸镁和滑石粉充分混合均匀，压片即得。
实施例37 TD的A型结晶胶囊的制备
处方(按1000粒计)：TD的A型结晶30g，预胶化淀粉200g，滑石粉2g。
制法：取主药及各辅料干燥后分别粉碎过100目筛备用，按处方量取主药及各辅料，按等量地加法混合均匀；测定混合粉末含量，水分；粉末直接填充即得。
实施例38 TD富马酸盐胶囊的制备
处方(按1000粒计)：TD富马酸盐50g，预胶化淀粉400g，L-肉碱(L-酒石酸盐)100g，滑石粉10g。
制法：取主药及各辅料干燥后分别粉碎过100目筛备用，按处方量取主药及各辅料，按等量地加法混合均匀；用干式造粒机过18目筛制粒，测定混合粉末含量，水分；颗粒填充即得。
实施例39 TD A型结晶分散片的制备
处方(按1000片计)：TD的A型结晶10g，预胶化淀粉20g，微晶纤维素60g，乳糖20g，羧甲淀粉钠25g，十二烷基硫酸钠1g，硬脂酸镁1g。
制法：将处方量TD的A型结晶过100目筛，另取处方量预胶化淀粉，微晶纤维素，乳糖，羧甲淀粉钠，十二烷基硫酸钠，硬脂酸镁过60目筛，混合均匀。按处方量取主药及各辅料，按等量地加法混合均匀，测定含量，粉末直接压片，即得。所制得的片剂的崩解时间小于1分钟。
实施例40 TD-β环糊精包合物注射用粉针
处方：
制备工艺：
取处方量的柠檬酸钠，溶于适量注射用水中，将处方量的TD-β环糊精包合物(载药率30％)加入，搅拌使溶解，加注射用水约900ml，在加入处方量的甘露醇，搅拌使溶解：用0.1mol/L的柠檬酸溶液调节pH5.5左右，加注射用水至全量，加入0.03％(m/v)针用活性炭搅拌30分钟，经0.22μm微孔滤膜正压除菌过滤；半成品检验合格后，无菌分装与清洗灭菌后的玻璃小瓶中，每瓶装量1ml；经低温冷冻干燥约24小时，封口即得。成品检验合格后包装。
实施例41 TD富马酸盐注射液，供静脉注射。
处方：
制备工艺：
称取处方量的TD富马酸盐、氯化钠，加注射用水900ml，加热至80℃溶解，再用0.1mol/L柠檬酸调节pH至4.0～5.0，加注射用水至全量，加活性炭0.01％w/v，搅拌15min，通过砂棒脱碳，再经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液灌装于100ml玻璃输液瓶中，放上涤纶薄膜，盖上胶塞，压盖，115℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检、包装即得。
Claims (5)
1.式(I)所示的化合物(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤或其生理上可接受的衍生物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用
其中，化合物(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤生理上可接受的衍生物为：
(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的结晶，其特征在于：其X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在
有峰；或，
(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的结晶，其特征在于：其X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在
有峰；或，
(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的无定型固化物，其特征在于：其中无定型态的含量在70％以上；或，
(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的环糊精包合物，其特征在于：(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤与环糊精的摩尔比为1∶1～1∶10；或，
结构式如下的(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的盐：
其中a是酸与(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲氧基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的摩尔比，a在1～5之间，HA为酸。
2.权利要求1所述的制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用，其中(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤生理上可接受的衍生物为环糊精包合物，其特征在于：(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤与环糊精的摩尔比为1∶1～1∶3。
3.权利要求1或2所述的制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用，其中(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤生理上可接受的衍生物为环糊精包合物，其特征在于：环糊精是β环糊精。
4.权利要求1所述的制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用，其中(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤生理上可接受的衍生物为(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的盐，其特征在于：a在1～3之间。
5.权利要求4所述的制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用，其中(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤生理上可接受的衍生物为(R)-9-[2-双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的盐，其特征在于：a为1。
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Address after: Suzhou City, Jiangsu Province, Suzhou Industrial Park 215011 Xinghu Street No. 218 BioBAY building C26 Patentee after: Borui Bio-medical Technology (Jiangsu) Co., Ltd. Patentee after: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: Suzhou City, Jiangsu Province, Suzhou Industrial Park 215011 Xinghu Street No. 218 BioBAY building C26 Patentee before: Borui Bio-medical Technology (Jiangsu) Co., Ltd. Patentee before: Jiangsu Chiatai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Suzhou City, Jiangsu Province, Suzhou Industrial Park 215123 Xinghu Street No. 218 Nano Technology Park building C25 Patentee after: Borui Pharmaceutical (Suzhou) Limited by Share Ltd Patentee after: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: Suzhou City, Jiangsu Province, Suzhou Industrial Park 215011 Xinghu Street No. 218 BioBAY building C26 Patentee before: Borui Bio-medical Technology (Jiangsu) Co., Ltd. Patentee before: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190827 Address after: 222062 No. 369 Yuzhou South Road, Lianyungang City, Jiangsu Province Patentee after: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: Suzhou City, Jiangsu Province, Suzhou Industrial Park 215123 Xinghu Street No. 218 Nano Technology Park building C25 Co-patentee before: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Patentee before: Borui Pharmaceutical (Suzhou) Limited by Share Ltd |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20191206 Address after: 225600, No. 288, Central Avenue, Chengnan Economic Zone, Yangzhou, Jiangsu, Gaoyou Patentee after: Gaoyou Tongyou Electronic Commerce Vocational Training School Address before: 222062 No. 369 Yuzhou South Road, Lianyungang City, Jiangsu Province Patentee before: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. |
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