CN102453055B - 制备(r)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤双(异丙氧羰基氧甲基)酯的方法 - Google Patents

制备(r)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤双(异丙氧羰基氧甲基)酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(R)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤双(异丙氧羰基氧甲基)酯的新的合成方法，以泰诺福韦为原料，在乙腈中和三乙胺成盐后，蒸去乙腈和残余的三乙胺并脱除泰诺福韦三乙胺盐水分，再和氯甲基异丙基碳酸酯进行缩合反应，得到(R)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤双(异丙氧羰基氧甲基)酯。本发明方法原料来源便宜易得，工艺操作易控制，收率高，成本低，适合工业化生产。

Description

制备(R)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤双(异丙氧羰基氧甲基)酯的方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及合成(R)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤双(异丙氧羰基氧甲基)酯的合成方法。
背景技术
泰诺福韦酯化学名为(R)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤双(异丙氧羰基氧甲基)酯，结构式如下：
泰诺福韦酯是泰诺福韦(简称PMPA，下同)的前药，具有良好的抗HIV活性，其用于对其它药物耐药的HIV效果已得到验证。另外，已有研究结果表明，其抗HBV的活性也相当好。
目前泰诺福韦酯的合成路线主要是US5935946报道的以下路线：
反应式(1)
上述报道以腺嘌呤为原料，与(R)-碳酸丙二酯缩合生成(R)-羟丙基腺嘌呤，再在氢化锂(钠)或叔丁醇锂的催化下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯缩合，生成(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤。后者在三甲基碘(溴)硅烷作用下水解生成PMPA，PMPA再和氯甲基异丙基碳酸酯缩合得到泰诺福韦酯。因为得到的PMPA含有结晶水，而水分对下一步的缩合反应影响很大，可以导致杂质(化合物I)的显著增加，杂质化合物I的结构如下：
化合物I
我们在实验中还发现PMPA水分的存在还造成缩合反应不完全，降低了反应转化率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计更合理的合成泰诺福韦酯的方法。
首先我们对比了不同条件下对PMPA的脱水效果，在未成盐时，用甲苯对PMPA回流脱水，水分由6.8％下降到5％，用环己烷对PMPA脱水，效果也很差，主要是由于PMPA在这些溶剂里难以溶解，所以结晶水难以释放出来。而在乙腈中，PMPA和三乙胺反应形成的盐可以全部溶解，脱水效果很好，水分可以下降到低至0.5％左右。
本发明提供了一种合成泰诺福韦酯的方法，包括如下步骤：
a)在乙腈中泰诺福韦和三乙胺成盐；
b)通过蒸除乙腈和步骤a)的残余的三乙胺来脱除泰诺福韦三乙胺盐中的水分；
c)步骤b)的产物和氯甲基异丙基碳酸酯缩合得到泰诺福韦酯。
步骤a)具体描述如下：将原料PMPA加入到乙腈中，再加入三乙胺，将三者混合加热，得到澄清溶液。
在一优选的实施例中，步骤a)的反应温度为30～70℃，更优选40～70℃，更优选50-60℃。
在一优选的实施例中，步骤a)中泰诺福韦和乙腈的重量比在1∶1～1∶20之间，优选1∶1.5～1∶4。
在一优选的实施例中，步骤a)中，三乙胺的用量为每10克泰诺福韦使用5-30毫升的三乙胺，优选每10克泰诺福韦使用6-12毫升的三乙胺。
在一优选的实施例中，步骤a)的反应时间为0.5-1小时。
在一优选的实施例中，步骤b)的脱除泰诺福韦三乙胺盐中的水分是通过在减压下蒸除乙腈和步骤a)中残余的三乙胺来实现的。减压蒸除乙腈和步骤a)中残余的三乙胺后，得到水分只有0.5％～2％左右的PMPA三乙胺盐。
在一优选的实施例中，步骤c)具体地为：在存在或不存在相转移催化剂四丁基溴化铵的条件下，步骤b)的产物和氯甲基异丙基碳酸酯缩合得到泰诺福韦酯。
在一优选的实施例中，步骤c)的反应温度在40～70℃，优选50～60℃。
在一优选的实施例中，步骤c)的反应在三乙胺存在下在溶剂N-甲基吡咯烷酮中，在存在或不存在相转移催化剂四丁基溴化铵的条件下进行。
在一优选的实施例中，步骤c)的反应在三乙胺存在下在溶剂N-甲基吡咯烷酮中，在存在相转移催化剂四丁基溴化铵的条件下进行。
本发明方法原料来源便宜易得，工艺操作易控制，收率高，成本低，产品纯度可高达90％，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
在本说明书中，除非有其他说明，各个优选技术方案和更优选技术方案的技术特征可以相互组合形成新的技术方案。为了简要目的，申请人在说明书中省略了这些组合的具体描述，然而，所有这些技术特征组合后的技术方案均应当被认为以明确的方式书面记载于本说明书中。
除非另外说明，否则百分比为重量比。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
以下通过实施例对本发明作进一步说明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
在氩气保护下，将50.0g PMPA(含水分6.8％)加入到150ml的乙腈中，室温搅拌5分钟，加入60ml三乙胺，固体大部分溶解。升温到50℃，继续搅拌30分钟。再升温至75℃，减压蒸去溶剂，残留物测得的水分含量为0.8％。降温到50℃，残留物中加入N-甲基吡咯烷酮200毫升、三乙胺38ml、四丁基溴化铵55.0g，搅拌30分钟。30分钟内将氯甲基异丙基碳酸酯100ml滴加进去，滴完后保温反应4小时。反应结束后用冰浴冷却到20℃以下，将反应混合液滴加到0℃的盐水1500ml中。搅拌至固化，再搅拌5小时，过滤。滤饼用600ml乙酸异丙酯溶解，用水洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，滤液45℃下减压蒸干，得到乳白色固体97.0g，HPLC检测纯度为90％，摩尔收率为96.5％。MS：m/z 520(M++H).
实施例2
在氩气保护下，将10.0g PMPA(含水分6.8％)加入到20ml的乙腈中，室温搅拌5分钟，加入12ml三乙胺，固体大部分溶解。升温到60℃，继续搅拌30分钟。再升温至75℃，减压蒸去溶剂，残留物测得的水分含量为1.6％。降温到60℃，残留物中加入N-甲基吡咯烷酮40ml、三乙胺7.6ml，搅拌30分钟。30分钟内将氯甲基异丙基碳酸酯20ml滴加进去，滴完后保温反应4小时。反应结束后用冰浴冷却到20℃以下，将反应混合液滴加到0℃的盐水300ml中。搅拌至固化，再搅拌5小时，过滤。滤饼用150ml乙酸异丙酯溶解，用水洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，滤液45℃下减压蒸干，得到淡黄色固体20.0g，HPLC检测纯度为82％，摩尔收率为90.7％。其中产品泰诺福韦酯的质谱数据与实施例1中的相同。
实施例3
在氩气保护下，将10.0g PMPA加入到80ml的乙腈中，室温搅拌5分钟，加入12ml三乙胺，固体大部分溶解。升温到50℃，继续搅拌30分钟。再升温至75℃，减压蒸去溶剂，残留物测得的水分含量为0.5％。降温到60℃，残留物中加入N-甲基吡咯烷酮40ml、三乙胺12ml，搅拌30分钟。30分钟内将氯甲基异丙基碳酸酯20ml滴加进去，滴完后保温反应4小时。反应结束后用冰浴冷却到20℃以下，将反应混合液滴加到0℃的盐水300ml中。搅拌至固化，再搅拌5小时，过滤。滤饼用150ml乙酸异丙酯溶解，用水洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，滤液45℃下减压蒸干，得到乳白色固体20.2g，HPLC检测纯度为85％，摩尔收率为95.0％。其中产品泰诺福韦酯的质谱数据与实施例1中的相同。
实施例4
在氩气保护下，将10.0g PMPA(含水分6.8％)加入到50ml的乙腈中，室温搅拌5分钟，加入12ml三乙胺，固体大部分溶解。升温到40℃，继续搅拌30分钟。再升温至75℃，减压蒸去溶剂，残留物测得的水分含量为0.6％。降温到50℃，残留物中加入N-甲基吡咯烷酮40ml、四丁基溴化铵11.0g、三乙胺7.6ml，搅拌30分钟。30分钟内将氯甲基异丙基碳酸酯20ml滴加进去，滴完后保温反应4小时。反应结束后用冰浴冷却到20℃以下，将反应混合液滴加到0℃的盐水300ml中。搅拌至固化，再搅拌5小时，过滤。滤饼用100ml乙酸异丙酯溶解，用水洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，滤液45℃下减压蒸干，得到乳白色固体20.3g，HPLC检测纯度为87％，摩尔收率为97.6％。其中产品泰诺福韦酯的质谱数据与实施例1中的相同。
实施例5
在氩气保护下，将10.0g PMPA(含水分6.8％)加入到40ml的乙腈中，室温搅拌5分钟，加入6ml三乙胺，固体大部分溶解。升温到70℃，继续搅拌30分钟。再升温至75℃，减压蒸去溶剂，残留物测得的水分含量为1.3％。降温到60℃，残留物中加入N-甲基吡咯烷酮40ml、四丁基溴化铵11.0g、三乙胺7.6ml，搅拌30分钟。30分钟内将氯甲基异丙基碳酸酯20ml滴加进去，滴完后保温反应3小时。反应结束后用冰浴冷却到20℃以下，将反应混合液滴加到0℃的盐水300ml中。搅拌至固化，再搅拌5小时，过滤。滤饼用120ml乙酸异丙酯溶解，用水洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，滤液45℃下减压蒸干，得到乳白色固体19.5g，HPLC检测纯度为86％，摩尔收率为92.7％。其中产品泰诺福韦酯的质谱数据与实施例1中的相同。
对比实施例
在氩气保护下，将10.0g PMPA(含水分6.8％)加入到40ml的N-甲基吡咯烷酮中，室温搅拌5分钟，加入12ml三乙胺，加热到60℃。30分钟内将20ml氯甲基异丙基碳酸酯滴加进去，滴完后保温反应4小时。反应结束后用冰浴冷却到20℃以下，将反应混合液滴加到0℃的盐水300ml中。搅拌至固化，再搅拌5小时，过滤。滤饼用120ml乙酸异丙酯溶解，用水洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，滤液45℃下减压蒸干，得到淡黄色固体18.0g，HPLC检测纯度为75％，摩尔收率为74.6％。其中产品泰诺福韦酯的质谱数据与实施例1中的相同。
在本申请中提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.一种合成泰诺福韦酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)在乙腈中泰诺福韦和三乙胺成盐；
b)通过蒸除乙腈和残余的三乙胺来脱除泰诺福韦三乙胺盐中的水分；
c)步骤b)的产物和氯甲基异丙基碳酸酯缩合得到泰诺福韦酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)的反应温度为30～70℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)的反应温度为50～60℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)泰诺福韦和乙腈的重量比在1:1～1:20之间。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)泰诺福韦和乙腈的重量比在1:1.5～1:4之间。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中，三乙胺的用量为每10克泰诺福韦使用5-30毫升的三乙胺。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中，三乙胺的用量为每10克泰诺福韦使用6-12毫升的三乙胺。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)的脱除泰诺福韦三乙胺盐中的水分是通过在减压下蒸除乙腈和步骤a)中残余的三乙胺来实现的。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)具体地为：在存在或不存在相转移催化剂四丁基溴化铵的条件下，步骤b)的产物和氯甲基异丙基碳酸酯缩合得到泰诺福韦酯。
10.根据权利要求1或9所述的方法，其特征在于，步骤c)的反应温度在40～70℃。
11.根据权利要求1或9所述的方法，其特征在于，步骤c)的反应温度在50～60℃。
12.根据权利要求1或9所述的方法，其特征在于，步骤c)的反应在三乙胺存在下在溶剂N-甲基吡咯烷酮中，在存在或不存在相转移催化剂四丁基溴化铵的条件下进行。
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