CN102190613A - 一种卡维地洛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新的制备卡维地洛的方法，即4-环氧丙烷氧基咔唑溶解于四氢呋喃与邻甲氧基苯氧乙胺的甲苯溶液反应得到卡维地洛。该方法收率高、成本低，操作简单易行，非常适合于工业化大生产。

Description

一种卡维地洛的制备方法
技术领域
本发明涉及抗高血压药物卡维地洛即1-(9H-咔唑-4-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇的一种制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
卡维地洛，结构式如式(I)，化学名称为1-(9H-咔唑-4-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇。
Figure GSA00000059887100011
卡维地洛是一种有多种作用的神经体液拮抗剂包括非选择性的β阻滞，α阻滞和抗氧化特性。血管扩张作用主要是有选择性的α1肾上腺能受体阻滞剂作用产生，卡维地洛通过血管扩张作用减少外周阻力和通过β阻滞抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，属抗高血压药物。
美国专利说明书US4503067中描述了卡维地洛的制备方法，是通过式(III)所示的4-环氧丙烷氧基咔唑与式(II)所示的邻甲氧基苯氧乙胺按摩尔比1∶1.1的摩尔比例投料，50℃反应25h。蒸干后用乙醚处理，乙酸乙酯重结晶，收率39.42％
Figure GSA00000059887100021
该方法有大量的副产物(VI)(即杂质B)生成，而且卡维地洛的收率偏低，质量较差。
Figure GSA00000059887100022
PCT专利申请WO2005113502中描述了卡维地洛的另一种制备方法，通过环氧咔唑(III)或其对映体和邻甲氧基苯氧苄胺(VII)反应生成苄基卡维地洛(VIII)，
Figure GSA00000059887100023
(III)    (VII)    (VIII)
再催化氢化得到卡维地洛(I)。
Figure GSA00000059887100031
该方法终产物中苄基卡维地洛为主要杂质，催化氢化所用催化剂较昂贵，使整个制备过程不经济可行，不利于实现工业化生产。
发明内容
本发明提供一种如式(I)所示的卡维地洛——化学名称为1-(9H-咔唑-4-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇的制备方法，
其特征在于：将如式(V)所示的4-羟基咔唑，
Figure GSA00000059887100041
和如式(IV)所示的环氧氯丙烷溶解于甲醇中，
Figure GSA00000059887100042
滴加氢氧化钠水溶液反应生成如式(III)所示的4-环氧丙烷氧基咔唑。
Figure GSA00000059887100043
把如式(III)所示的4-环氧丙烷氧基咔唑溶解于四氢呋喃，滴加到如式(II)所示的邻甲氧基苯氧乙胺甲苯溶液中
Figure GSA00000059887100051
反应得到如式(I)所示的卡维地洛。
Figure GSA00000059887100052
本发明所述的一种卡维地洛的制备方法，其中式(V)所示的4-羟基咔唑与式(IV)所示的环氧氯丙烷的用量摩尔数比为1∶2。实验研究发现当4-羟基咔唑与环氧氯丙烷的用量摩尔数比为1∶2时，4-羟基咔唑能反应完全。
本发明所述的一种卡维地洛的制备方法，其中所述甲醇的用量为：相对于1g式(V)所示的4-羟基咔唑，甲醇的使用量为2ml。所述氢氧化钠水溶液中水的用量为：相对于1g式(V)所示的4-羟基咔唑，水的使用量为1ml。我们实验发现当甲醇∶水＝2∶1(用量体积比)时，该混合溶剂对产物4-环氧丙烷氧基咔唑溶解度很小，而对杂质和原料有较好的溶解度。
本发明所述的一种卡维地洛的制备方法，其中所述氢氧化钠水溶液滴入4-羟基咔唑和环氧氯丙烷的甲醇溶液中反应。采用滴加的方式是因为反应液碱性太强不仅会导致环氧基开环生成杂质，而且还会引起环氧氯丙烷水解，消耗掉反应原料。
本发明所述的一种卡维地洛的制备方法，其中所述把如式(III)所示的4-环氧丙烷氧基咔唑溶解于四氢呋喃，滴加到如式(II)所示的邻甲氧基苯氧乙胺甲苯溶液中反应得到如式(I)所示的卡维地洛。实验研究发现产物卡维地洛能和4-环氧丙烷氧基咔唑继续反应生成如式(VI)(即杂质B)所示的副产物，
Figure GSA00000059887100061
因此控制4-环氧丙烷氧基咔唑在反应液中的浓度是十分必要的，通过滴加4-环氧丙烷氧基咔唑四氢呋喃溶液可以控制4-环氧丙烷氧基咔唑在反应液中的浓度，使4-环氧丙烷氧基咔唑和高浓度的邻甲氧基苯氧乙胺迅速反应，避免杂质B大量生产。
上述甲苯的用量为：相对于1g式(III)所示的4-环氧丙烷氧基咔唑，甲苯的使用量为7ml。所述四氢呋喃的用量为：相对于1g式(III)所示的4-环氧丙烷氧基咔唑，四氢呋喃的使用量为2ml。
所述式(II)所示的邻甲氧基苯氧乙胺与式(III)所示的4-环氧丙烷氧基咔唑的用量摩尔数比为2∶1。
本发明所述的一种卡维地洛的制备方法，两步总收率在45％以上，制备得到的卡维地洛纯度大于99％(HPLC)；该方法工艺成本低，操作简单易行，非常适合于工业化大生产。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：4-环氧丙烷氧基咔唑的制备
向反应瓶中加入4-羟基咔唑100g，甲醇200ml，环氧氯丙烷100.5g，搅拌混合，加热升温至30℃，缓慢滴加氢氧化钠水溶液(21.7g氢氧化钠溶于100ml水中)，滴加完毕，继续搅拌反应3小时，反应完毕，缓慢冷却至0℃，搅拌析晶3小时，过滤，50ml冰甲醇洗涤，得到的滤饼用500ml水打浆，过滤，70℃真空干燥得灰色固体粉末113.3g，收率86.7％，纯度：97.3％(HPLC测定)。
实施例2：卡维地洛的制备
向反应瓶中加入邻甲氧基苯氧乙胺55g，甲苯350ml，搅拌混合，加热升温至100℃，缓慢滴加环氧咔唑四氢呋喃溶液(50g环氧咔唑溶于100ml四氢呋喃中)，滴加完毕，继续搅拌反应4小时，反应完毕，缓慢冷却至30±5℃，搅拌析晶1小时，再将物料缓慢冷却至0℃，搅拌析晶3小时，过滤，20ml冰乙酸乙酯洗涤，得到的滤饼加入200ml乙酸乙酯加热溶解，加活性炭回流脱色，过滤，滤液缓慢冷却至30℃，搅拌析晶1小时，再缓慢冷却至0℃，搅拌析晶3小时，过滤，50℃真空干燥得白色固体粉末48.2g，收率56.8％，纯度：99.6％(HPLC测定)。

Claims (8)

1.一种如式(I)所示的卡维地洛——化学名称为1-(9H-咔唑-4-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇的制备方法，
Figure FSA00000059887000011
其特征在于：将如式(V)所示的4-羟基咔唑，
Figure FSA00000059887000012
和如式(IV)所示的环氧氯丙烷溶解于甲醇中，
Figure FSA00000059887000013
滴加氢氧化钠水溶液反应生成如式(III)所示的4-环氧丙烷氧基咔唑；
Figure FSA00000059887000021
把如式(III)所示的4-环氧丙烷氧基咔唑溶解于四氢呋喃，滴加到如式(II)所示的邻甲氧基苯氧乙胺甲苯溶液中
Figure FSA00000059887000022
反应得到如式(I)所示的卡维地洛。
2.根据权利要求1所述的卡维地洛的制备方法，其特征在于所述式(V)所示的4-羟基咔唑与式(IV)所示的环氧氯丙烷的用量摩尔数比为1∶2。
3.根据权利要求1所述的卡维地洛的制备方法，其特征在于所述甲醇的用量为：相对于1g式(V)所示的4-羟基咔唑，甲醇的使用量为2ml。
4.根据权利要求1所述的卡维地洛的制备方法，其特征在于所述氢氧化钠与式(V)所示的4-羟基咔唑的用量摩尔数比为1∶1。
5.根据权利要求1所述的卡维地洛的制备方法，其特征在于所述氢氧化钠水溶液中水的用量为：相对于1g式(V)所示的4-羟基咔唑，水的使用量为1ml。
6.根据权利要求1所述的卡维地洛的制备方法，其特征在于所述甲苯的用量为：相对于1g式(III)所示的4-环氧丙烷氧基咔唑，甲苯的使用量为7ml。
7.根据权利要求6所述的卡维地洛的制备方法，其特征在于所述四氢呋喃的用量为：相对于1g式(III)所示的4-环氧丙烷氧基咔唑，四氢呋喃的使用量为2ml。
8.根据权利要求1所述的卡维地洛的制备方法，其特征在于所述式(II)所示的邻甲氧基苯氧乙胺与式(III)所示的4-环氧丙烷氧基咔唑的用量摩尔数比为2∶1。
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