CN102267934B

CN102267934B - 一种6-甲氧羰基吲哚酮的制备方法

Info

Publication number: CN102267934B
Application number: CN 201010189722
Authority: CN
Inventors: 谭君; 陈碧微; 高恩松; 佟丽丽
Original assignee: KINGCHEM (DALIAN) PHARMA SCIENCE CO Ltd
Current assignee: Jinkai (Liaoning) Life Technology Co.,Ltd.
Priority date: 2010-06-02
Filing date: 2010-06-02
Publication date: 2013-04-17
Anticipated expiration: 2030-06-02
Also published as: CN102267934A

Abstract

本发明涉及一种制备6-甲氧羰基吲哚酮的方法，该方法包括以下步骤：由3-硝基-4-甲基苯甲酸进行酯化反应，得到3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯；在碱的存在下，再与草酸酯类化合物反应，得到3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯类化合物；该酯经过氧化脱羰基反应得到2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸；将硝基还原成氨基后，得到的中间体2-氨基-4-甲氧羰基苯乙酸通过环合反应即得目标化合物6-甲氧羰基吲哚酮。该方法的起始原料易得，反应条件温和且易控制，收率高，成本较低，易实现工业化，所得产品纯度高，质量稳定。

Description

一种6-甲氧羰基吲哚酮的制备方法

技术领域

本发明属于医药中间体及相关催化化学技术领域，涉及到6-甲氧羰基吲哚酮(VI)制备方法。

背景技术

6-甲氧羰基吲哚酮为目前正在进行III期临床药物的重要中间体，具有良好的市场前景，其现有合成方法如下：

(一)以间硝基苯甲酸甲酯为起始原料，与氯乙酸甲酯反应后再经Pd/C催化还原得到6-甲氧羰基吲哚酮(US 2003/0092756，US2000-678682)。该方法在进行苯环上的烷基化反应时，存在选择性差的问题，不仅生成异构体，而且总收率低、目标化合物的纯化困难，因此，不适于工业化生产。

(二)以对甲氧羰基苄溴为起始原料，与氰化钠反应后经水解、硝化、还原和环合得到目标化合物(US2005-324037)。该路线使用了剧毒品氰化钠，对于操作者及环境危害大，不利于工业化生产。

利用本发明的合成路线，合成6-甲氧羰基吲哚酮尚未见报道。本合成路线具有原料可商业获得、无异构体生成、收率高(70％以上)、成本和能耗低等优点，适于大规模商品化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成路线简单、生产成本经济且适合大规模商品化生产的制备6-甲氧羰基吲哚酮的方法。

本发明采用的技术方案：

以3-硝基-4-甲基苯甲酸(式I)为起始物，与甲醇进行酯化反应得到3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)，再与草酸二酯在碱性条件下反应，得到3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯类化合物(式III)，式(III)化合物经过水解、氧化脱羰基和酸化得2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)，式(IV)化合物通过硝基还原、环合反应得到目标化合物6-甲氧羰基吲哚酮(式VI)。合成路线如下：

其中R基团包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苯基、取代苯基。取代苯基包括氯苯、甲苯、二甲苯。

本方法具体操作过程如下：

(1)3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯的合成：3-硝基-4-甲基苯甲酸或3-硝基-4-甲基苯甲酰卤化物进行成酯反应，得到3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯。

起始物包括3-硝基-4-甲基苯甲酸、3-硝基-4-甲基苯甲酰氯、3-硝基-4-甲基苯甲酰溴、3-硝基-4-甲基苯甲酰氟等。

酯化反应过程包括3-硝基-4-甲基苯甲酸与甲醇、硫酸二甲酯或其他甲基化试剂在有或者无催化剂、有或无溶剂条件下进行的酯化反应；同时也包括3-硝基-4-甲基苯甲酸与各种酰卤化试剂反应，生成3-硝基-4-甲基苯甲酰卤化物后，与甲醇、硫酸二甲酯或其他甲基化试剂在有或者无催化剂、有或无溶剂条件下进行的酯化反应；或者直接使用3-硝基-4-甲基苯甲酰卤化物与甲醇、硫酸二甲酯或其他甲基化试剂在有或者无催化剂、有或无溶剂条件下进行的酯化反应。

反应使用溶剂包括：甲醇、硫酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷，乙醚、丙醚、正丁醚、二硫化碳、四氯化碳、石油醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、环己烷、正己烷、正庚烷、己二酸二甲醚、二甲基亚砜等。优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚。

反应使用催化剂包括：硫酸、盐酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钙、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢钙、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、苯甲酸、苯乙酸、丝氨酸、络氨酸、枸橼酸、酒石酸、草酸等有机或无机酸。

(2)3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯(式III)的合成：3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)在碱的作用下，与草酸二酯反应得到3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯(式III)。

使用的碱包括：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾。

反应溶剂包括：甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丙基酮、丙酮、异丁酮、苯乙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二溴乙烷、硝基苯、二甲亚砜。反应温度范围为-20℃～180℃。

(3)2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)的合成：3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯(式III)在催化剂作用下发生水解反应，然后加入氧化剂进行脱羰基反应，再酸化即得2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)。

水解反应催化剂包括：硫酸、盐酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钙、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢钙、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、苯甲酸、苯乙酸、、枸橼酸、酒石酸、草酸等有机或无机酸类；氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺等有机或无机碱类。

氧化脱羰基使用的氧化剂包括：过氧化氢、高锰酸钾、重铬酸钾、重铬酸、三氧化铬、二氧化锰、臭氧、次氯酸、次氯酸钠、次溴酸、次溴酸钠、硫酸。

反应所用溶剂包括：水、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丙基酮、丙酮、异丁酮、苯乙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二溴乙烷、硝基苯、二甲亚砜。反应温度范围为-20℃～180℃。

(4)6-甲氧羰基吲哚酮(式VI)的合成：2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)在催化剂作用下加氢还原，得到2-胺基-4-甲氧羰基苯乙酸(式V)，然后在催化剂作用下环合得到6-甲氧羰基吲哚酮(式VI)。

还原反应使用的催化剂包括：Pd/C、PdCl₂、Pd(PPh₃)₄、RuCl₃、NiCl₂、雷尼镍等。

反应溶剂包括：水、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丙基酮、丙酮、异丁酮、苯乙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二溴乙烷、硝基苯、二甲亚砜。反应温度范围为-20℃～180℃。还原反应压力范围为0.1Mp～100Mp。

该方法的起始原料易得，反应条件温和且易控制，收率高，成本较低，易实现工业化，所得产品纯度高，质量稳定。

6-甲氧羰基吲哚酮为正处于三期临床试验药物的关键中间体，具有巨大的潜在市场价值。本发明采用的合成路线未见文献报道，为合成6-甲氧羰基吲哚酮的新方法，合成原料简单易得，避免了使用剧毒化学试剂并且增加了合成的定位效应，大大减少了副产物的产生，明显提高产品的收率，为6-甲氧羰基吲哚酮有价值的工业化生产提供了一条新的途径。

具体实施方式

以下结合技术方案详细叙述本发明的具体实施例。下面的实施例仅用于增加理解和说明本发明的主题，而非旨在将本发明限制到这些实施例。

实施例1：3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯的合成

在500mL的三颈瓶中，氮气保护室温下，依次加入3-硝基-4-甲基苯甲酸(180g，1.0mol)、无水甲醇(38.4g，1.2mol)，有机溶剂400mL、酸催化剂浓硫酸0.1mol，搅拌并缓慢升温至60℃，反应10-15小时。反应完成后降温至室温，加入碳酸氢钠固体粉末(16.8g，0.2mol)，过滤，滤液脱溶、干燥，得3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(见下表)。

实施例2：3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸甲酯的合成

在1000mL三颈瓶中，氮气保护、控温-5℃～0℃的条件下，依次加入有机溶剂600mL、3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(195.1g，1.0mol)、碱1.2mol，然后，搅拌1小时。反应混合物升温至30℃后，分批加入草酸二甲酯固体(141.6g，1.2mol)，加入完毕后升温至75℃，再反应3小时。反应结束后降温至-5℃，将反应液滴加入1000mL的2mol/L HCl水溶液中，析出固体，抽滤，用水洗涤虑饼至中性，60℃下减压干燥得3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸甲酯(见下表)。

实施例3：2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸的合成

在1000mL三颈瓶中，氮气保护、室温下依次加入有机溶剂160mL、碱1.5mol、3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸甲酯(140.6g，0.5mol)，搅拌、升温至60℃反应3小时。然后，将反应液温度降至5℃，滴加20％的过氧化氢水溶液(425g，2.5mol)，并控制反应温度在5℃～10℃范围之内。滴加完毕后，升温至35℃～40℃反应3小时。向反应液中滴加36％的HCl(253.5g，5.0mol)，使反应液pH值＜2，析出固体，抽滤，虑饼用水洗至中性，于 60℃下减压干燥得2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(见下表)。。

实施例4：2-氨基-4-甲氧羰基苯乙酸的合成

在500mL高压加氢釜中加入加入无水甲醇(256g，8mol)、2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(239.2g，1.0mol)、10％Pd/C(12g)或雷尼镍(5g)，用氮气置换空气3次后，再用氢气置换氮气，充入氢气加压至3MPa，搅拌下升温至30-60℃，反应7-10小时至氢气压力不在降低。排除氢气，用氮气置换氢气3次，过滤，滤液脱溶，虑饼用300g无水甲醇洗涤，干燥得2-氨基-4-甲氧羰基苯乙酸纯度(见下表)。

实施例5：6-甲氧羰基吲哚酮的合成

在1000mL的三颈瓶中，氮气保护、搅拌下依次加入2-氨基-4-甲氧羰基苯乙酸(253.2g，1.0mol)、有机溶剂300mL、酸催化剂(0.1mol)。然后，升温至50℃反应2-8小时，析出固体，抽滤，虑饼用无水甲醇50g洗涤、干燥得6-甲氧羰基吲哚酮粗品。6-甲氧羰基吲哚酮粗品(19.2g，0.1mol)用无水甲醇(96g，3mol)进行重结晶，得6-甲氧羰基吲哚酮纯品13.4g，收率70％，纯度99.1％。

Claims

1.一种6-甲氧羰基吲哚酮的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)以3-硝基-4-甲基苯甲酸(式I)为起始物，进行酯化反应得到3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)；

(2)所述式(II)化合物与草酸二酯反应，得到3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯类化合物(式III)；

(3)所述式(III)化合物经过水解、氧化脱羰基和酸化处理，得2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)；

(4)所述式(IV)化合物通过硝基还原、环合反应，即得到目标化合物6-甲氧羰基吲哚酮(式VI)；

其中R基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苯基或取代苯基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(4)中所述的取代苯基为氯苯、甲苯或二甲苯。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：

步骤(1)所述酯化反应，

为在酸性催化剂催化下3-硝基-4-甲基苯甲酸(式I)与甲醇在有溶剂或无溶剂存在下进行的酯化反应；反应使用溶剂为甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、丙醚、正丁醚、二硫化碳、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；反应使用催化剂为硫酸、盐酸、磷酸；

或将3-硝基-4-甲基苯甲酸制成3-硝基-4-甲基苯甲酰氯后，再与甲醇进行反应得到3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)；

反应温度范围为-30℃～200℃；

原料与作为酯化剂的甲醇之间的摩尔比例为1∶0.1～1∶50，原料与反应溶剂之间的质量比例为1∶0.1～1∶100，原料与催化剂之间的摩尔比例为1∶0.01～1∶10。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)所述酯化反应，原料与作为酯化剂的甲醇之间的摩尔比例优选1∶1～1∶10，原料与反应溶剂之间的质量比例优选1∶5～1∶30，原料与催化剂之间的摩尔比例优选1∶0.1～1∶1。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：

步骤(2)所述反应，是指在碱性条件下，3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)与草酸二酯反应，得到3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯类化合物(式III)；

使用的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾；

反应溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丙基酮、丙酮、异丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、二甲亚砜中的一种或多种；

反应温度范围为-20℃～180℃；

3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)与草酸二酯的摩尔比例为1∶0.5～1∶50，3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)与碱的摩尔比例为1∶0.5～1∶50，3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)与反应溶剂的质量比例为1∶0.5∶～1∶100。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)所述反应，反应温度优选-5℃～60℃，3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)与草酸二酯的摩尔比例优选1∶1～1∶10，3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)与反应溶剂的质量比例优选1∶1～1∶30。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：

步骤(3)所述反应，是指从步骤(2)中得到的3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯类化合物(式III)在催化剂作用下水解后，再通过氧化脱羰基、酸化得到2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)；

水解反应催化剂为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、三乙胺；

脱羰基反应使用的氧化剂为过氧化氢、高锰酸钾、重铬酸钾、重铬酸、三氧化铬、二氧化锰、臭氧、次氯酸、次氯酸钠、次溴酸、次溴酸钠或硫酸；

反应所用溶剂为水、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丙基酮、丙酮、异丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、二甲亚砜中的一种或多种；

反应温度范围为-20℃～180℃；

3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯类化合物(式III)与水解催化剂的摩尔比例为1∶0.01～1∶100；3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯类化合物(式III)与脱羰基反应使用的氧化剂摩尔比例为1∶0.1～1∶100；3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯类化合物(式III)与反应溶剂的质量比例为1∶0.1～1∶100。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)所述反应，反应温度优选-5℃～90℃；3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯类化合物(式III)与水解催化剂的摩尔比例优选1∶0.1～1∶5；3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯类化合物(式III)与脱羰基反应使用的氧化剂摩尔比例优选1∶0.5～1∶10；3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯类化合物(式III)与反应溶剂的质量比例优选1∶5～1∶40。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：

步骤(4)所述反应，是指从步骤(3)反应中得到的2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)，在催化剂作用下还原得到2-氨基-4-甲氧羰基苯乙酸(式V)；然后，式(V)所述化合物在反应体系内环合成目标化合物6-甲氧羰基吲哚酮(式VI)；

还原反应使用的催化剂为Pd/C、PdCl₂、Pd(PPh₃)₄、RuCl₃、NiCl₂、雷尼镍中的一种或多种；

环合反应使用的催化剂为硫酸、盐酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、苯甲酸、苯乙酸、枸橼酸、酒石酸、草酸、乙酰氯、草酰氯、氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷或苯甲酰氯；

反应溶剂为水、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丙基酮、丙酮、异丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、二甲亚砜中的一种或多种；

还原反应氢气压力为0.1Mpa～100Mpa；

反应温度范围为-20℃～180℃；

2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)与环合催化剂的摩尔比例为1∶0.01～1∶50；2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)与反应溶剂的质量比例为1∶0.1～1∶100。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(4)所述反应，还原氢气压力优选1MPa～10Mpa；反应温度优选10℃～60℃；2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)与环合催化剂的摩尔比例优选1∶0.1～1∶10；2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)与反应溶剂的质量比例优选1∶1～1∶50。