DE10117204A1

DE10117204A1 - In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE10117204A1
Application number: DE10117204A
Authority: DE
Inventors: Gerald Juergen Roth; Armin Heckel; Thorsten Lehmann-Lintz; Joerg Kley; Frank Hilberg; Jacobus Van Meel
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2001-04-06
Filing date: 2001-04-06
Publication date: 2002-10-10
Also published as: KR20030090712A; ZA200307306B; EE200300491A; PE20021058A1; ECSP034776A; BR0208900A; US20030092756A1; US6858641B2; HUP0303737A2; CZ20032975A3; SK12412003A3; NO20034434L; CA2442695A1; MXPA03008896A; EP1379501A1; JP2004525173A; HUP0303737A3; AR035813A1; PL366458A1; IL158254A0

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft in 6-Stellung substituierte Indolinone der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶1¶ bis R¶5¶ und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Rezeptur-Tyrosinkinasen und Cyclin/CDK-Komplexe sowie auf die Proliferation von Endothelzellen und verschiedener Tumorzellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue in 6-Stellung substituierte Indolinone der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen wie VEGFR2, VEGFR3, PDGFRα, PDGFRß, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R und HGFR, sowie auf Komplexe von CDK's (Cyclin Dependent Kinases) wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9 mit ihren spezifischen Cyclinen (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I und K) und auf virales Cyclin (siehe L. Mengtao in J. Virology 71 (3), 1984-1991 (1997)), sowie auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, z. B. bei der Angiogenese, aber auch auf die Proliferation ande rer Zellen, insbesondere von Tumorzellen.

Die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der R₁ kein Wasser stoffatom und keinen Prodrugrest darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen dar.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Verbindungen, in denen R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf weisen, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arznei mittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest wie eine C_1-4-Alkoxycarbonyl- oder C_2-4-Alkanoylgruppe,
R₂ eine Carboxygruppe, eine lineare oder verzweigte C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine C_4-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder eine Aryloxycarbonylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl- oder Heteroarylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, oder eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R₄ eine durch die Gruppe R₆ substituierte Phenyl- oder Furanylgruppe, die zusätz lich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch C_1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, Acetylamino-, C_1-3-Alkyl-sulfonylamino-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C_1-3-al kyl)-aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C_1-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)- aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei
R₆ eine Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino-carbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-C_1-3-alkylamino carbonyl-, C_3-7-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-C_3-7-cycloalkylamino carbonyl-, (Phenyl-C_1-3-alkyl)amino-carbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylamino carbonyl-gruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile unabhängig voneinander durch eine Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, N-(C_1-3-alkyl)-carbamoyl-, Di-N-(C_1-3-alkyl)-carbamoyl, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, (C_1-4-Alkoxycarbonyl)-amino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxy-gruppe substituiert sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der
der Cycloalkylenteil über zwei benachbarte Ringatome mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cyclo alkyleniminocarbonylgruppe durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylaminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C_1-3-Alkyl-carbonyl)-, -N(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
wobei alle in den unter R₆ genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod atome, durch C_1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Aminosulfonyl-, C_1-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminosulfonyl-, C_1-3-Alkyl-sulfonylamino-, Nitro- oder Cyano gruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können,
und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
wobei unter dem Ausdruck eine Arylgruppe eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und
unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenen falls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätz lich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankonden siert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlen stoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
zu verstehen ist,
die Wasserstoffatome in den vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteilen teil weise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
die in den vorstehend definierten Gruppen vorhandenen gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere, wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe, einschließen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, und
wobei zusätzlich das Wasserstoffatom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom, beispielsweise einer Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe oder eines gesättigten N-Heterocyclus wie der Piperidinylgruppe, jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest ist bei spielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoyl gruppe oder eine C_1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu tanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C_1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxy carbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxy carbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxy carbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonyl gruppe, eine Phenyl-C_1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenyl ethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonyl- C_2-4-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy-C_2-4-alkoxycarbonyl- oder R_eCO-O- (R_fCR_g)-O-CO-Gruppe, in der
R_e eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe,
R_f ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe
und
R_g ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder R_eCO-O-(R_fCR_g)-O-Gruppe, in der R_e bis R_g wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, zu verstehen, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.

Ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung ist es, daß R₆ eine unsub stituierte oder wie oben bzw. unten definiert substituierte Aminocarbonyl-Gruppe bedeutet.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxycarbonyl- oder C_2-4-Alkanoylgruppe,
R₂ eine Carboxygruppe oder eine lineare oder verzweigte C_1-4-Alkoxycarbonyl gruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, oder eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R₄ eine durch eine Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-4-Alkyl)- C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte Furanylgruppe, wobei die C_1-4-Alkyl aminocarbonyl- oder N-(C_1-4-Alkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe in einem oder beiden Alkylteilen ab Position 2 durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3- alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, oder
eine durch die Gruppe R₆ substituierte Phenylgruppe, die zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C_1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, Acetylamino-, C_1-3-Alkyl-sulfonylamino-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Amino sulfonyl-, C_1-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyano gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei
R₆ eine Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino-carbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-C_1-3-alkylamino carbonyl-, C_3-7-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-C_3-7-cycloalkylamino carbonyl-, (Phenyl-C_1-3-alkyl)amino-carbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkyl amino-carbonyl-gruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile unabhängig voneinander durch eine Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, N-(C_1-3-alkyl)-carbamoyl-, Di-N-(C_1-3-alkyl)-carbamoyl, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, (C_1-4-Alkoxycarbonyl)-amino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, eine Piperazinyl- oder Piperidinylgruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der
der Cycloalkylenteil über zwei benachbarte Ringatome mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cyclo alkyleniminocarbonylgruppe durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylaminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C_1-3-Alkyl-carbonyl)-, -N(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome in den vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxy gruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteilen teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
die in den vorstehend definierten Gruppen vorhandenen gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere, wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe, einschließen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, und
wobei zusätzlich das Wasserstoffatom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom, beispielsweise einer Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe oder eines gesättigten N-Heterocyclus wie der Piperidinylgruppe, jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine bevorzugte Untergruppe betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ eine Carboxygruppe oder eine C_1-2-Alkoxycarbonylgruppe,
R₃ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, oder eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe monosubstitu ierte Phenylgruppe,
R₄ eine in 3- oder 4-Position durch die Gruppe R₆ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₆ eine Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino-carbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylamino carbonyl-, C_5-6-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-C_5-6-cycloalkylamino carbonylgruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile unabhängig voneinander durch eine Carbamoyl-, N-(C_1-3-alkyl)-carbamoyl, Di-N-(C_1-3-alkyl)-carbamoyl, C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)- amino-, (C_1-4-Alkoxycarbonyl)-amino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, eine Piperazinyl- oder Piperidinylgruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sind,
eine Piperidinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl-, Homopiperazinocarbonyl-, oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1(H)-azepino-carbonylgruppe,
die jeweils über zwei benachbarte unsubstituierte Kohlenstoffatome mit einem Phenylring kondensiert oder
in Position 4 durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome in den vorstehend genannten Methyl- und Methoxygruppen durch 1, 2 oder 3 Fluoratome ersetzt sein können, und
die in den vorstehend definierten Gruppen vorhandenen gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere, wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe, einschließen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R₁ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom,
R₂ eine Methoxycarbonylgruppe,
R₃ eine Phenylgruppe und
R₄ eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Position durch die Gruppe R₆ monosubsti tuiert ist, wobei
R₆ eine Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino-carbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-C_1-3-alkylamino carbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-cyclohexylaminocarbonyl-, Phe nyl-C_1-3-alkylamino-carbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylamino-carbonyl-,
eine Piperidinocarbonyl-, 4-Hydroxy-piperidinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocarbonyl-, N-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)-piperazinocarbonyl-, Homopiperazinocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-homopiperazinocarbonyl- oder 2,3,4,5- Tetrahydro-1(H)-benzo[d]azepino-carbonylgruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-5-Alkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile durch eine Carbamoylgruppe oder in 2- oder 3-Stel lung durch eine Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Hydroxy- oder Methoxy-gruppe substituiert sind, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind insbesondere zu nennen:

a) 3-(Z)-[1-{4-[(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
b) 3-(Z)-[1-{4-[(3-Dimethylamino-propyl)-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
c) 3-(Z)-[1-{4-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
d) 3-(Z)-[1-{4-[(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
e) 3-(Z)-[1-{4-[(Piperazin-1-yl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2- indolinon-6-carbonsäuremethylester
f) 3-(Z)-[1-{4-[(2-Methylamino-ethyl)-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester

deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X und R₃ wie eingangs erwähnt definiert sind,
R₂' die für R₂ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt,
R₁₈ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe, wobei einer der Reste R₂' und R₁₈ auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann und der andere der Reste R₂' und R₁₈ die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, und Z₁ ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryl-alkoxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R₄ und R₅ wie eingangs erwähnt definiert sind,
und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactam- oder Iminogruppe oder von einer Festphase.

Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und
als Festphase ein Harz wie ein 4-(2',4'-Dimethoxyphenylaminomethyl)-phenoxyharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p- Benzyloxybenzylalkoholharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischenglied wie ein 2,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethyl formamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Tri ethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Tempera turen zwischen 20 und 175°C durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abgespalten werden kann.

Bedeutet Z₁ in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Tempera turen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.

Bedeutet Z₁ in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Arylalkoxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchgeführt.

Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z. B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Iso propanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/ Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organischen Base wie Ammoniak, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.

Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vorzugsweise mittels Trifluoressigsäure und Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 35°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ mit Ausnahme der Carboxygruppe wie eingangs erwähnt definiert ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R₁ und R₃ bis R₅ wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-R₁₉ (X),
in der
R₁₉ ein linearer oder verzweigter C_1-6-Alkanol, ein C_4-7-Cycloalkanol oder ein aromatischer Alkohol bedeutet.

Die Veresterung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Umsetzung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutyl ester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphor trichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbo diimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzo triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gege benenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären orga nischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entspre chende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkyl amino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cycloalkyleniminogruppe enthält, in der eine Methylengruppe durch ein Schwefelatom ersetzt ist, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine durch eine Amino-, Alkylamino- oder Aminoalkylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, so kann diese anschliessend mittels Umsetzung mit einem entsprechenden Cyanat, Iso cyanat oder Carbamoylhalogenid in eine entsprechende Harnstoffverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine durch eine Amino-, Alkylamino- oder Aminoalkylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, so kann diese anschliessend mittels Umsetzung mit einer entsprechenden die Amidino gruppe übertragenden Verbindung oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Nitril in eine entsprechende Guanidinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.

Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungs mittel, z. B. in Wasser, Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Tri fluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Tem peraturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.

Die anschließende Acylierung oder Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise mit der entsprechenden freien Säure oder einer entsprechenden reaktionsfähigen Ver bindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolid oder Halogenid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base bei Tem peraturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Die Um setzung mit der freien Säure kann gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessig säuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexyl carbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra fluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphos phin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßiger weise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, erfolgen. Die Umsetzung mit einer entsprechenden reak tionsfähigen Verbindung kann gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären orga nischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin oder bei Verwendung eines Anhydrids bei Gegenwart der entsprechenden Säure bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, erfolgen.

Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchge führt.

Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogeno lytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl ester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoff druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die anschließende Herstellung einer entsprechenden Harnstoffverbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmäßigerweise mit einem anorganischen Cyanat oder einem entsprechenden Isocyanat oder Carbamoylchlorid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei der Raumtemperatur, durchgeführt.

Die anschließende Herstellung einer entsprechenden Guanidinoverbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung mit einer die Amidinogruppe übertragenden Verbindung wie 3,5-Dimethylpyrazol-1-carbonsäure amidin vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid und gegebe nenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei der Raumtemperatur, durchge führt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vor handene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Was ser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegen wart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kalium hydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxida tionsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylen chlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugs weise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit min destens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-che mischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatogra phie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enan tiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diastereomerer Salze oder Derivate, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglutaminsäure, Asparaginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, ins besondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Wein säure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln VII bis X sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder können nach den vorstehend und in den Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten werden. Beispielsweise werden die Verbindungen der allge meinen Formel IX in der deutschen Patentanmeldung 198 24 922.5 beschrieben.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen wie VEGFR2, VEGFR3, PDGFRα, PDGFRß, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R und HGFR, sowie auf Komplexe von CDKs (Cyclin Dependent Kinases) wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9 mit ihren spezifischen Cyclinen (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I und K) und auf virales Cyclin, auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere die von Endothel zellen, z. B. bei der Angiogenese, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, insbesondere von Tumorzellen.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurde nach folgendem Standardverfahren wie folgt geprüft:
Humane Nabelschnur Endothelzellen (HUVEC) wurden in IMDM (Gibco BRL), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FBS) (Sigma), 50 µM β-Mercap toeethanol (Fluka), Standardantibiotika, 15 µg/ml Endothelzellwachstumsfaktor (ECGS, Collaborative Biomedical Products) und 100 µg/ml Heparin (Sigma) auf Gelatine-beschichteten Kulturflaschen (0.2% Gelatine, Sigma) bei 37°C, 5% CO₂ in wassergesättigter Atmosphäre kultiviert.

Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbin dungen wurden die Zellen für 16 Stunden "gehungert", d. h. in Kulturmedium ohne Wachstumsfaktoren (ECGS + Heparin) gehalten. Die Zellen wurden mittels Trypsin/EDTA von den Kulturflaschen abgelöst und einmal in serumhaltigem Medium gewaschen. Anschließend wurden 2,5 × 103 Zellen pro weil ausgesät.

Die Proliferation der Zellen wurde mit 5 ng/ml VEGF₁₆₅ (vascular endothelial growth factor; H. Weich, GBF Braunschweig) und 10 µg/ml Heparin stimuliert. Pro Platte wurden jeweils 6 wells als Kontrollwert nicht stimuliert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid gelöst und in verschiedenen Verdünnungen als Dreifachbestimmungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale Dimethylsulfoxid-Konzentration 0.3% betrug.

Die Zellen wurden für 76 Stunden bei 37°C inkubiert, dann wurde für weitere 16 Stunden ³H-Thymidin (0.1 µ Ci/well, Amersham) zugegeben, um die DNA Synthese zu bestimmen. Anschließend wurden die radioaktiv markierten Zellen auf Filter matten immobilisiert und die eingebaute Radioaktivität in einem β-counter bestimmt. Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der Mittelwert der nicht-stimulierten Zellen vom Mittelwert der Faktor-stimulierten Zellen (in Anwesenheit oder Abwesenheit der erfindungsge mäßen Verbindungen) subtrahiert.

Die relative Zellproliferation wurde in Prozent der Kontrolle (HUVEC ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Proliferation der Zellen zu 50% hemmt (IC₅₀), abgeleitet.

Beispielhaft werden die Testergebnisse der folgenden Verbindungen (a) bis (f) der allgemeinen Formel I angegeben:

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf die Proliferation von Zellen, insbesondere von Endothelzellen und von Tumorzellen, eignen sich die Verbindungen der allge meinen Formel I zur Behandlung von Krankheiten, in denen die Proliferation von Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, eine Rolle spielt.

So stellt beispielsweise die Proliferation von Endothelzellen und die damit ver bundene Neovaskularisierung einen entscheidenden Schritt bei der Tumor progression dar (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. und Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996)). Weiterhin ist die Proliferation von Endothel zellen auch bei Hämangiomen, bei der Metastasierung, der rheumatischen Arthritis, der Psoriasis und der okularen Neovaskularisierung von Bedeutung (Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995)). Der therapeutische Nutzen von Inhibitoren der Endothelzellproliferation wurde im Tiermodell beispielsweise von O'Reilly et al. und Parangi et al. gezeigt (O'Reilly M. S. et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Tautomeren, deren Stereo isomere oder deren physiologisch verträglichen Salze eignen sich somit beispiels weise zur Behandlung von Tumoren (z. B. Plattenepithelkarzinom, Astrozytom, Kaposi's Sarkom, Glioblastom, Lungenkrebs, Blasenkrebs, Hals- und Nacken karzimom, Melanom, Ovarkarzinom, Prostatakarzinom, Brustkrebs, kleinzelliges Lungenkarzinom, Gliom, Colorektalkarzinom, urogenital Krebs und gastrointestinal Karzinom sowie hämatologischer Krebserkrankungen, wie multiples Myelom), Psoriasis, Arthritis (z. B. rheumatoide Arthritis), Hämangioma, Angiofibroma, Augenerkrankungen (z. B. diabetische Retinopathie), neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen (z. B. Glomerulonephritis), diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopathische Syndrome, Transplantations abstossungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen (z. B. Leberzirrhose), mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefässen nach Ballon katheterbehandlung, bei der Gefässprothetik oder nach dem Einsetzen von mecha nischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefässen (z. B. Stents), oder anderen Erkrankungen, bei denen Zellproliferation oder Angiogenese eine Rolle spielen.

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Ver bindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Mono therapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin, Taxol), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis- Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Kinase-Inhibitoren, Antikörpern, oder auch in Kombination mit Strahlentherapie etc. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.

Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbin dungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-20 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milch zucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxy methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Injektionslösungen, Ampullen, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid

1,25 ml N,N-Dimethylaminoethylamin werden mit 3 ml Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann gibt man portionsweise 2 g 4-Nitrobenzoesäurechlorid zu und rührt 5 min in der Kälte und 20 min bei Raum temperatur. Schließlich wird vom Niederschlag abgesaugt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 1,8 g (70% der Theorie)
R_f-Wert: 0,78 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₁H₁₅N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 238 [M + H]⁺

Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen hergestellt:

1. N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-4-nitro-benzamid
2. N-(3-Dimethylamino-propyl)-4-nitro-benzamid
3. N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-4-nitro-benzamid
4. N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-4-nitro-benzamid.
5. N-(2-(tert-Butyloxycarbonyl-methylamino-ethyl)-N-methyl-4-nitro-benzamid
6. N,N-Bis-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid
7. N-(2-tert-butyloxycarbonyl-amino-ethyl)-4-nitro-benzamid
8. N-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-nitro-benzamid
9. N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-3-nitro-benzamid
10. N-(3-Dimethylamino-propyl)-3-nitro-benzamid
11. N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-3-nitro-benzamid
12. 2-N-(Dimethylamino-methyl)-carbamoyl-5-nitro-furan
13. N-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-nitro-benzamid
14. N-(Piperidin-1-yl)-4-nitro-benzamid
15. N-Cyclohexyl-N-methyl-4-nitro-benzamid
16. N-Isopropyl-4-nitro-benzamid
17. N-(2,3,4,5-tetrahydro-1(H)-benzo[d]azepin-3-yl)-4-nitro-benzamid
18. N-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-4-nitro-benzamid
19. N-(4-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-4-nitro-benzamid
20. N-(4-tert-Butyloxycarbonyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-nitro-benzamid

Beispiel II 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid

1,8 g N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid werden in 30 ml Methanol gelöst und über 0,2 g Palladium/Kohle bei 50 psi Wasserstoff während 2 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Dann filtriert man vom Katalysator ab und rotiert ein.
Ausbeute: 1,5 g (95% der Theorie)
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₁H₁₇N₃O
Massenspektrum: m/z = 208 [M + H]⁺

Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen hergestellt:

1. 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid
2. 4-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzamid
3. 4-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-benzamid
4. 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-benzamid.
5. 4-Amino-N-(2-(tert-butyloxycarbonyl-methylamino-ethyl)-N-ethyl-benzamid
6. 4-Amino-N,N-bis-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid
7. 4-Amino-N-(2-tert-butyloxycarbonyl-amino-ethyl)-benzamid
8. 3-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid
9. 3-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid
10. 3-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzamid
11. 3-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-benzamid
12. 5-Amino-2-N-(dimethylamino-methyl)-carbamoyl-furan
13. 4-Amino-N-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzamid
14. 4-Amino-N-(piperidin-1-yl)-benzamid
15. 4-Amino-N-cyclohexyl-N-methyl-benzamid
16. 4-Amino-N-isopropyl-benzamid
17. 4-Amino-N-(2,3,4,5-tetrahydro-1(H)-benzo[d]azepin-3-yl)-benzamid
18. 4-Amino-N-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-benzamid
19. 4-Amino-N-(4-tert-butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-benzamid
20. 4-Amino-N-(4-tert-butyloxycarbonyl-[1,4]diazepan-1-yl)-benzamid

Beispiel III 4-Methoxycarbonylmethyl-3-nitro-benzoesäuremethylester

54,3 g 3-Nitro-benzoesäuremethylester und 29,0 g Chloressigsäuremethylester werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und diese Lösung wird bei -10°C zu einer Lösung von 78,5 g Kalium-tert.-butylat in 500 ml Diemthylformamid zugetropft. Es wird für weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die Lösung nach dieser Zeit auf 350 ml konzentrierte Salzsäure in 2 l Eiswasser gegossen. Die Lösung wird 0,5 Stunden gerührt, der erhaltene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird aus 150 ml Methanol umkristallisiert und im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 48,3 g (51% der Theorie), enthält ca. 20% 6-Methoxycarbonylmethyl-3- nitro-benzoesäuremethylester
R_f-Wert: 0,7 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 : 1)
Schmelzpunkt: 65-73°C

Analog Beispiel III wird folgende Verbindung hergestellt:

1. 4-Methoxycarbonylmethyl-3-nitro-benzoesäureethylester
Hergestellt aus 4-Methoxycarbonylmethyl-3-nitro-benzoesäureethylester

Beispiel IV 2-Indolinon-6-carbonsäuremethylester

48,3 g 4-Methoxycarbonylmethyl-3-nitro-benzoesäuremethylester werden in 800 ml konzentrierter Essigsäure gelöst, 5,0 g Palladium auf Kohlenstoff (10prozentig) zugesetzt und die Lösung 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und 50 psi hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml tert.-Butylmethylether aufgenommen, erneut filtriert und im Vakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 28,6 g (98% der Theorie),
R_f-Wert: 0,4 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10 : 1)
Schmelzpunkt: 208-211°C

Analog Beispiel IV wird folgende Verbindung hergestellt:

1. 2-Indolinon-6-carbonsäureethylester
Hergestellt aus 4-Methoxycarbonylmethyl-3-nitro-benzoesäureethylester

Beispiel V 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon

15,0 g 2-Indolinon-6-carbonsäureethylester, 49,6 ml Orthobenzoesäuretriethylester und 150 ml Acetanhydrid werden 4 Stunden bei 110°C gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand aus Petrolether umkristallisiert und im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 16,9 g (61% der Theorie),
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel, Petrolether/Methylenchlorid/Essigester = 5 : 4 : 1)
Schmelzpunkt: 98-100°C
C₂₂H₂₁NO₅

Analog Beispiel V wird folgende Verbindung hergestellt:

1. 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 2-Indolinon-6-carbonsäuremethylester, Orthobenzoesäure triethylester und Acetanhydrid

Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 3-(Z)-[1-{4-[(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester

0,3 g 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2-indolinon und 0,2 g 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und 4 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 3 ml konz. Ammoniak zugegeben und weitere 30 Minuten bei Raumtem peratur gerührt. Dann versetzt man mit 1 ml Wasser, saugt den entstandenen Niederschlag ab, verrührt ihn mit wenig Methanol und Ether und sammelt an schließend die Festsubstanz.
Ausbeute: 0,1 g (24% der Theorie),
R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₉H₃₀N₄O₄
Massenspektrum: m/z = 499 [M + H]⁺

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:

1. 3-(Z)-[1-{4-[(2-Dimethylamino-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid.
Ausbeute: 0,15 g (36% der Theorie),
R_f-Wert: 0,26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₈H₂₈N₄O₄
Massenspektrum: m/z = 483 [M - H]^-
2. 3-(Z)-[1-{4-[(3-Dimethylamino-propyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzamid.
Ausbeute: 0,18 g (42% der Theorie)
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₉H₃₀N₄O₄
Massenspektrum: m/z = 497 [M - H]^-
3. 3-(Z)-[1-{4-[(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-benzamid.
Ausbeute: 0,18 g (41% der Theorie)
R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₃₀H₃₂N₄O₄
Massenspektrum: m/z = 513 [M + H]⁺
4. 3-(Z)-[1-{4-[(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-benzamid.
Ausbeute: 36% der Theorie
R_f-Wert: 0,6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₃₀H₃₂N₄O₄
Massenspektrum: m/z = 513 [M + H]⁺
5. 3-(Z)-[1-{4-[(2-(tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-ethyl)-N-methyl-carba moyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-(2-(tert-butyloxycarbonyl-methylamino-ethyl)-N-ethyl benzamid.
Ausbeute: 25% der Theorie
R_f-Wert: 0,8 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₃₃H₃₆N₄O₆
Massenspektrum: m/z = 584 [M]⁺
6. 3-(Z)-[1-{4-[N,N-Bis-(2-diethylamino-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-(N,N-bis-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid.
Ausbeute: 68% der Theorie
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₃₆H₄₅N₅O₄
7. 3-(Z)-[1-{3-[(2-Dimethylamino-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 3-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid.
Ausbeute: 51% der Theorie,
R_f-Wert: 0,6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₈H₂₈N₄O₄
Massenspektrum: m/z = 483 [M - H]^-
8. 3-(Z)-[1-{3-[(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 3-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid.
Ausbeute: 21% der Theorie,
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₉H₃₀N₄O₄
Massenspektrum: m/z = 497 [M - H]^-
9. 3-(Z)-[1-{3-[(3-Dimethylamino-propyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 3-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzamid.
Ausbeute: 53% der Theorie,
R_f-Wert: 0,2 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₉H₃₀N₄O₄
Massenspektrum: m/z = 497 [M - H]^-
10. 3-(Z)-[1-{3-[(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 3-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-benzamid.
Ausbeute: 25% der Theorie,
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₃₀H₃₂N₄O₄
Massenspektrum: m/z = 513 [M + H]⁺
11. 3-(Z)-[1-{4-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzamid.
Ausbeute: 0,1 g (23% der Theorie),
Schmelzpunkt: 196-197°C
C₂₉H₂₈N₄O₄
Massenspektrum: m/z = 495 [M - H]^-
12. 3-(Z)-[1-{4-[(Piperidin-1-yl)-carbonyl]-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2- indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-(piperidin-1-yl)-benzamid.
Ausbeute: 0,25 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 268-269°C
C₂₉H₂₇N₃O₄
Massenspektrum: m/z = 480 [M - H]-
13. 3-(Z)-[1-{4-[(Cyclohexyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-cyclohexyl-N-methyl-benzamid.
Ausbeute: 0,25 g (57% der Theorie),
Schmelzpunkt: 263-265°C
C₃₁H₃₁N₃O₄
Massenspektrum: m/z = 508 [M - H]^-
14. 3-(Z)-[1-{4-[Isopropyl-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2- indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-isopropyl-benzamid.
Ausbeute: 0,18 g (46% der Theorie),
Schmelzpunkt: 273-274°C
C₂₇H₂₅N₃O₄
Massenspektrum: m/z = 454 [M - H]^-
15. 3-(Z)-[1-{4-[2,3,4,5-Tetrahydro-1(H)-benzo[d]azepin-3-yl-carbonyl]-phenyl amino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-(2,3,4,5-tetrahydro-1(H)-benzo[d]azepin-3-yl)-benzamid.
Ausbeute: 0,19 g (40% der Theorie),
Schmelzpunkt: 278-279°C
C₃₄H₂₉N₃O₄
Massenspektrum: m/z = 542 [M - H]^-
16. 3-(Z)-[1-{4-[(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-carbonyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-benzamid.
Ausbeute: 0,21 g (49% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 320°C Zersetzung
C₂₉H₂₇N₃O₅
Massenspektrum: m/z = 496 [M - H]^-
17. 3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-(4-tert-butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-benzamid.
Ausbeute: 0,45 g (45% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 238°C Zersetzung
C₃₃H₃₄N₄O₆
Massenspektrum: m/z = 581 [M - H]^-
18. 3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-Butyloxycarbonyl-[1,4]diazepan-1-yl)-carbonyl]-phenyl amino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-(4-tert-butyloxycarbonyl-[1,4]diazepan-1-yl)-benzamid.
Ausbeute: 0,58 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 213°C Zersetzung
C₃₄H₃₆N₄O₆
Massenspektrum: m/z = 595 [M - H]^-
19. 3-(Z)-[1-(4-Carbamoyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6- carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-benzamid.
Ausbeute: 71% der Theorie
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₄H₁₉N₃O₄
Massenspektrum: m/z = 412 [M - H]^-
20. 3-(Z)-[1-(4-Propylcarbamoyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6- carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N-propylbenzamid.
Ausbeute: 56% der Theorie,
R_fWert: 0,4 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₇H₂₅N₃O₄
Massenspektrum: m/z = 456 [M + H]⁺
21. 3-(Z)-[1-(4-Dimethylcarbamoyl]-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon- 6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-methoxycarbonyl-2- indolinon und 4-Amino-N,N-dimethylbenzamid.
Ausbeute: 82% der Theorie,
R_f-Wert: 0,6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₆H₂₃N₃O₄
Massenspektrum: m/z = 440 [M - H]^-

Beispiel 2 3-(Z)-[1-{4-[(Piperazin-1-yl)-carbonyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2- indolinon-6-carbonsäuremethylester-trifluoroacetat

Eine Lösung aus 0,2 g (0,343 mmol) 3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin- 1-yl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäure methylester und 0,079 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Dichlormethan wird 50 Stun den bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropylether versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diisopropylether gewaschen.
Ausbeute: 0,19 g (92% der Theorie),
Schmelzpunkt: 270-271°C
C₂₈H₂₆N₄O₄
Massenspektrum: m/z = 483 [M + H]⁺

Analog Beispiel 2 werden folgenden Verbindungen hergestellt:

1. 3-(Z)-[1-{4-[([1,4]diazepan-1-yl)-carbonyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2- indolinon-6-carbonsäuremethylester-trifluoroacetat
Eine Lösung aus 0,25 g (0,419 mmol) 3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-Butyloxycarbonyl- [1,4]diazepan-1-yl)-carbamoyl]-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6- carbonsäuremethylester und 0,4 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Dichlormethan wird 48 Stunden bei Raumtemperatur und zwei Stunden bei 45°C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropyl ether versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diisopropylether gewaschen.
Ausbeute: 0,23 g (89% der Theorie),
Schmelzpunkt: 261-262°C
C₂₉H₂₈N₄O₄
Massenspektrum: m/z = 497 [M + H]⁺
2. 3-(Z)-[1-{4-[(2-Methylamino)-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 3-(Z)-[1-{4-[(2-(tert-Butyloxycarbonyl-methylamino)-ethyl)-methyl carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäure methylester durch Behandlung mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur in Methylenchlorid.
Ausbeute: 86% der Theorie
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₈H₂₈N₄O₄
Massenspektrum: m/z = 485 [M + H]⁺

Analog zu den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:

1. 3-(Z)-[1-{4-[N,N-Bis-(2-dimethylamino-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
2. 3-(Z)-[1-{4-[N,N-Bis-(3-diethylamino-propyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
3. 3-(Z)-[1-{4-[(2-Diethylamino-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
4. 3-(Z)-[1-{4-[N,N-Bis-(2-Hydroxy-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
5. 3-(Z)-[1-{4-[N-(Carbamoyl-methyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
6. 3-(Z)-[1-{4-[(2-Carbamoyl-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
7. 3-(Z)-[1-{3-[N-(2-Methoxy-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
8. 3-(Z)-[1-{3-[N,N-Bis-(2-Hydroxy-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
9. 3-(Z)-[1-{3-[N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
10. 3-(Z)-[1-{3-[N-(Carbamoyl-methyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
11. 3-(Z)-[1-{3-[(2-Carbamoyl-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
12. 3-(Z)-[1-{3-[N-(2-Methylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
13. 3-(Z)-[1-{3-[N-(2-Aminoethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2- indolinon-6-carbonsäuremethylester
14. 3-(Z)-[1-{4-[(2-(tert-Butyloxycarbonyl-amino)-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
15. 3-(Z)-[1-{5-[(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-furan-2-yl-amino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
16. 3-(Z)-[1-{4-[(2-Amino-ethyl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl-methyliden]-2- indolinon-6-carbonsäuremethylester

Die gemäß den Beispielen 1 und 2 synthetisierten bzw. synthetisierbaren Verbin dungen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle 1

Verbindungen der allgemeinen Formel

Beispiel 3 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung

Wirkstoff	75.0 mg
Mannitol	50.0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 10.0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 4 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung

Wirkstoff	35.0 mg
Mannitol	100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 2.0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 5 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	50.0 mg
(2) Milchzucker	98.0 mg
(3) Maisstärke	50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15.0 mg
(5) Magnesiumstearat	2.0 mg
215.0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 6 Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	350.0 mg
(2) Milchzucker	136.0 mg
(3) Maisstärke	80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30.0 mg
(5) Magnesiumstearat	4.0 mg
600.0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 7 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50.0 mg
(4) Magnesiumstearat	2.0 mg
160.0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 8 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30.0 mg
(4) Magnesiumstearat	4.0 mg
430.0 mg

Herstellung

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Beispiel 9 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff	100.0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 1500)	600.0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 6000)	460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat	840.0 mg
2000.0 mg

Herstellung

Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

1. In 6-Stellung substituierte Indolinone der allgemeinen Formel
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest,
R₂ eine Carboxygruppe, eine lineare oder verzweigte C_1-6-Alkoxycarbonyl gruppe, eine C_4-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder eine Aryloxycarbonylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl- oder Heteroarylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, oder eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R₄ eine durch die Gruppe R₆ substituierte Phenyl- oder Furanylgruppe, die zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch C_1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, Acetylamino-, C_1-3-Alkyl-sulfonylamino-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkyl aminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C_1-3-Alkyl aminosulfonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei
R₆ eine Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino-carbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-C_1-3-alkyl aminocarbonyl-, C_3-7-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-C_3-7- cycloalkylaminocarbonyl-, (Phenyl-C_1-3-alkyl)amino-carbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylamino-carbonyl-gruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonyl gruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile unabhängig voneinander durch eine Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, N-(C_1-3-alkyl)-carbamoyl, Di-N-(C_1-3-alkyl)- carbamoyl-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, (C_1-4-Alkoxycarbonyl)-amino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxy-gruppe substituiert sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der
der Cycloalkylenteil über zwei benachbarte Ringatome mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminocarbonylgruppe durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkoxy carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)- aminocarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl- C_1-3-alkylaminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C_1-3-Alkyl-carbonyl)-, -N(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
wobei alle in den unter R₆ genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch C_1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Aminosulfonyl-, C_1-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino sulfonyl-, C_1-3-Alkyl-sulfonylamino-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können,
und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten,
wobei unter dem Ausdruck eine Arylgruppe eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und
unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkyl gruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefel atom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkyl gruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
zu verstehen ist,
die Wasserstoffatome in den vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxy gruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteilen teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
die in den vorstehend definierten Gruppen vorhandenen gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere, wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutyl gruppe, einschließen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, und
wobei zusätzlich das Wasserstoffatom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom, beispielsweise einer Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe oder eines gesättigten N- Heterocyclus wie der Piperidinylgruppe, jeweils durch einen in-vivo abspalt baren Rest ersetzt sein kann,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

2. Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxycarbonyl- oder C_2-4-Alkanoylgruppe,
R₂ eine Carboxygruppe oder eine lineare oder verzweigte C_1-4-Alkoxy carbonylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, oder eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R₄ eine durch eine Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-4-Alkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte Furanylgruppe, wobei die C_1-4-Alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-4-Alkyl)-C_1-3-alkylamino carbonylgruppe in einem oder beiden Alkylteilen ab Position 2 durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, oder
eine durch die Gruppe R₆ substituierte Phenylgruppe, die zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C_1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, Acetylamino-, C_1-3-Alkyl-sulfonylamino-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C_1-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei
R₆ eine Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino-carbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-C_1-3-alkyl aminocarbonyl-, C_3-7-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-C_3-7- cycloalkylaminocarbonyl-, (Phenyl-C_1-3-alkyl)amino-carbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)- phenyl-C_1-3-alkylamino-carbonyl-gruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonyl gruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile unabhängig voneinander durch eine Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, N-(C_1-3-alkyl)-carbamoyl, Di-N-(C_1-3-alkyl)- carbamoyl-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, (C_1-4-Alkoxycarbonyl)-amino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, eine Piperazinyl- oder Piperidinylgruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der
der Cycloalkylenteil über zwei benachbarte Ringatome mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminocarbonylgruppe durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkoxy carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)- aminocarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl- C_1-3-alkylaminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C_1-3-Alkyl-carbonyl)-, -N(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome in den vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxy gruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I ent haltenen Alkylteilen teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
die in den vorstehend definierten Gruppen vorhandenen gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere, wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutyl gruppe, einschließen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, und
wobei zusätzlich das Wasserstoffatom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom, beispielsweise einer Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe oder eines gesättigten N- Heterocyclus wie der Piperidinylgruppe, jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

3. Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ eine Carboxygruppe oder eine C_1-2-Alkoxycarbonylgruppe,
R₃ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, oder eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe monosubstituierte Phenylgruppe,
R₄ eine in 3- oder 4-Position durch die Gruppe R₆ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₆ eine Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino-carbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkyl aminocarbonyl-, C_5-6-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-C_5-6- cycloalkylaminocarbonylgruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonyl gruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile unabhängig voneinander durch eine Carbamoyl-, N-(C_1-3-alkyl)-carbamoyl, Di-N-(C_1-3-alkyl)-carbamoyl, C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, (C_1-4-Alkoxycarbonyl)-amino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, eine Piperazinyl- oder Piperidinyl gruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sind,
eine Piperidinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl-, Homopiperazinocarbonyl-, oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1(H)-azepino-carbonylgruppe,
die jeweils über zwei benachbarte unsubstituierte Kohlenstoffatome mit einem Phenylring kondensiert oder
in Position 4 durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome in den vorstehend genannten Methyl- und Methoxygruppen durch 1, 2 oder 3 Fluoratome ersetzt sein können, und
die in den vorstehend definierten Gruppen vorhandenen gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere, wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutyl gruppe, einschließen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

4. Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R₁ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom,
R₂ eine Methoxycarbonylgruppe,
R₃ eine Phenylgruppe und
R₄ eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Position durch die Gruppe R₆ mono substituiert ist, wobei
R₆ eine Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino-carbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-C_1-3-alkyl aminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-cyclohexylamino carbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylamino-carbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-al kylamino-carbonyl-,
eine Piperidinocarbonyl-, 4-Hydroxy-piperidinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocarbonyl-, N-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)-piperazino carbonyl-, Homopiperazinocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-homopiperazinocarbonyl- oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1(H)-benzo[d]azepino-carbonylgruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-5-Alkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonyl gruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile durch eine Carbamoylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)- amino-, Hydroxy- oder Methoxy-gruppe substituiert sind, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

5. Folgende substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

a) 3-(Z)-[1-{4-[(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
b) 3-(Z)-[1-{4-[(3-Dimethylamino-propyl)-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
c) 3-(Z)-[1-{4-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
d) 3-(Z)-[1-{4-[(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
e) 3-(Z)-[1-{4-[(Piperazin-1-yl)-carbamoyl]-phenylamino}-1-phenyl methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester
f) 3-(Z)-[1-{4-[(2-Methylamino-ethyl)-methyl-carbamoyl]-phenylamino}-1- phenyl-methyliden]-2-indolinon-6-carbonsäuremethylester

deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zellproliferationen geeignet ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
R₂' die für R₂ in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzt,
R₁₈ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe, wobei einer der Reste R₂' und R₁₈ auch eine gegebenenen falls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann und der andere der Reste R₂' und R₁₈ die vorstehend erwähnten Bedeutun gen besitzt, und 1, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryl alkoxygruppe bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R₄ und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactam- oder Iminogruppe oder eine so erhaltene Verbindung von einer Festphase abgespalten wird, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
R₂ mit Ausnahme der Carboxygruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R₁ und R₃ bis R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähige Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-R₁₉ (X),
in der
R₁₉ ein C_1-6-Alkanol, ein C_4-7-Cycloalkanol oder ein aromatischer Alkohol bedeutet, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allge meinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechen de Alkylamino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Acylierung oder Sulfonierung in eine ent sprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy gruppe enthält, mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cyclo alkyleniminogruppe enthält, in der eine Methylengruppe durch ein Schwefel atom ersetzt ist, mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung überge führt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Aminoalkyl- oder N-Alkyl-aminogruppe substitu ierte Phenylgruppe darstellt, mittels Umsetzung mit einem entsprechenden Cyanat, Isocyanat oder Carbamoylhalogenid in eine entsprechende Harn stoffverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine durch eine Amino-, Alkylamino- oder Aminoalkygruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, mittels Umsetzung mit einer entsprechenden, die Amidinogruppe übertragenden Verbindung oder durch Umsetzung mit einem entsprechen den Nitril in eine entsprechende Guanidinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reak tiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allge meinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, ins besondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch ver träglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.