EP1523473B1 - In 6-stellung substituierte indolinonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

In 6-stellung substituierte indolinonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
EP1523473B1
EP1523473B1 EP03765079A EP03765079A EP1523473B1 EP 1523473 B1 EP1523473 B1 EP 1523473B1 EP 03765079 A EP03765079 A EP 03765079A EP 03765079 A EP03765079 A EP 03765079A EP 1523473 B1 EP1523473 B1 EP 1523473B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
anilino
methylene
indolinone
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP03765079A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP1523473A1 (de
Inventor
Gerald Jürgen Roth
Armin Heckel
Jörg Kley
Thorsten Lehmann-Lintz
Frank Hilberg
Ulrike Tontsch-Grunt
Jacobus Van Meel (Jacques), C.A.
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10233366A external-priority patent/DE10233366A1/de
Priority claimed from DE10328533A external-priority patent/DE10328533A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1523473A1 publication Critical patent/EP1523473A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP1523473B1 publication Critical patent/EP1523473B1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to substituted in the 6-position indolinone derivatives of the general formula their tautomers, enantiomers, diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts, which have valuable pharmacological properties, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation.
  • the above compounds of the general formula I have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting effect on various kinases, especially on receptor tyrosine kinases such as VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR ⁇ , PDGFR ⁇ , FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R and HGFR, Flt-3, as well as on the proliferation of cultured human cells, in particular those of endothelial cells, for example in angiogenesis, but also on the proliferation of other cells, in particular of tumor cells.
  • WO00 / 18734 describes substituted indolinones with inhibitory activity on various kinases.
  • the present invention thus relates to the above compounds of general formula I, which have valuable pharmacological properties, the These medicaments containing pharmacologically active compounds, their use and processes for their preparation.
  • the present invention furthermore relates to the physiologically tolerated salts of the compounds according to the invention, to the medicaments containing these compounds, which additionally optionally contain one or more inert carriers and / or diluents, and to their use for the production of a medicament which is particularly suitable for the treatment of excessive or abnormal Cell proliferation is suitable.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a fluorine, chlorine or bromine atom or a cyano group
  • R 3 is a phenyl group in the 3- or 4-position by a carboxy-C 1-3 -alkyl, aminocarbonyl-C 1-3 -alkyl, (C 1-2 -alkylamino) -carbonyl-C 1-3 -alkyl, may be substituted
  • R 4 is a phenyl group, the by a terminally substituted by a di (C 1-2 alkyl) amino group substituted C 1 - 3 alkyl group, or by a group of the formula in the R 7 is a C 1-2 alkyl, C 1-2 alkylcarbonyl, di (C 1-2 alkyl) amino carbonyl C 1-3 alkyl or C 1-3 alkylsulfonyl group and R 8 is a C 1-3 alkyl or
  • the hydrogenation is preferably carried out by means of catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or platinum
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a compound of the general formula I which contains an alkoxycarbonyl group is obtained, this can be converted into a corresponding carboxy compound by hydrolysis, or a compound of the general formula I which contains an amino or alkylamino group, it may be converted by means of reductive alkylation into a corresponding alkylamino or dialkylamino compound, or a compound of the general formula I which contains a dialkylamino group, this can be converted by alkylation into a corresponding trialkylammonium compound, or a compound of general formula I which contains an amino or alkylamino group, it may be converted by acylation or sulfonation into a corresponding acyl or sulfonyl compound, or a compound of general formula I which contains a carboxy group, it may be converted by esterification or amidation in a corresponding ester or aminocarbonyl compound, or a compound of general formula I which contains a nitro group, it can be converted by reduction into
  • the subsequent hydrolysis is preferably carried out in an aqueous solvent, e.g. in water, methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between
  • the subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically-promoted hydrogen, e.g. of hydrogen in the presence of Raney nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C performed.
  • a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide
  • an acid such as hydrochloric acid
  • the subsequent alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, acetone or acetonitrile in the presence of alkylating agents such as alkyl iodides, alkyl bromides, alkyl chlorides, alkyl methanesulfonic, alkyl-para-toluenesulfonic or alkyl trifluoroacetates at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 60 ° C performed.
  • a suitable solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, acetone or acetonitrile
  • alkylating agents such as alkyl iodides, alkyl bromides, alkyl chlorides, alkyl methanesulfonic, alkyl-para-toluenesulfonic or alkyl trifluoroacetate
  • the subsequent acylation or sulfonylation is conveniently carried out with the appropriate free acid or a corresponding reactive compound such as its anhydride, ester, imidazolide or halide, preferably in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethylsulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of inorganic or tertiary organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling temperature of the solvent used, carried out.
  • a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethylsulfoxide or dimethylformamide
  • the implementation with optionally the free acid in the presence of an acid activating agent or a dehydrating agent for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxybenzotriazole, 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate , 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium t
  • the reaction with a corresponding reactive compound may optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-methyl-morpholine or pyridine or when using an anhydride in the presence of the corresponding acid at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, take place.
  • a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-methyl-morpholine or pyridine
  • an anhydride in the presence of the corresponding acid at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, take place.
  • the subsequent esterification or amidation is conveniently carried out by reacting a reactive corresponding carboxylic acid derivative with a corresponding alcohol or amine as described above.
  • the esterification or amidation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used, carried out.
  • a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • the reaction with an appropriate acid is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxybenztriazole, 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluo
  • the subsequent reduction of a nitro group is preferably carried out by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably but at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid
  • the subsequent hydrogenation of a cyano group preferably takes place hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, if appropriate with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably
  • a corresponding guanidino compound of general formula I is conveniently carried out by reaction with a compound which transmits the amidino group, such as 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxylic acid amidine preferably in a solvent such as dimethylformamide and optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature.
  • a compound which transmits the amidino group such as 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxylic acid amidine preferably in a solvent such as dimethylformamide and optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature.
  • optionally present reactive groups such as carboxy, hydroxy, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protecting groups, which are cleaved again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and as a protective group for a hydroxy, amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
  • the optionally subsequent cleavage of a protective moiety used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at
  • the cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is carried out, for example, by hydrogenolysis, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at
  • the cleavage of a methoxybenzyl group can also be carried out in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.
  • the cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • cleavage of a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, if appropriate using a solvent such as methylene chloride, dioxane, ethyl acetate or ether.
  • the cleavage of a Phthalylrestes preferably takes place in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the resulting compounds of the general formula I which occur in racemates, according to known methods (see Allinger NL and Eliel EL in “Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in their optical antipodes and compounds of general formula I having at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to methods known per se, eg by chromatography and / or fractional crystallization, in their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, then can be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound, salts or derivatives such.
  • Ester or amide-forming optically active substance in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the thus obtained mixture of diastereomeric salts or derivatives, e.g. due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives the free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • Particularly common optically active acids are e.g.
  • the D and L forms of tartaric, dibenzoyltartaric, di-o-toluenoic, malic, mandelic, camphorsulfonic, glutamic, N-acetylglutamic, aspartic, N-acetyl-aspartic or quinic acids.
  • (+) - or - (-) - menthol and, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radical as optically active acyl radical in amides are suitable as the optically active alcohol.
  • the resulting compounds of the formula I can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid, phenylsulfonic acid or L - (+) - mandelic acid.
  • novel compounds of the formula I thus obtained can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically tolerated salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting effect on various kinases, especially on receptor tyrosine kinases such as VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR ⁇ , PDGFR ⁇ , FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2 , c-kit, IGF1R and HGFR, Flt-3, and proliferation of cultured human cells, especially those of endothelial cells, eg in angiogenesis, but also on the proliferation of other cells, especially tumor cells.
  • receptor tyrosine kinases such as VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR ⁇ , PDGFR ⁇ , FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2 , c-kit, IGF1R and HGFR, Flt-3
  • proliferation of cultured human cells especially those of endothelial cells, eg in angiogenesis, but also on the proliferation of other cells, especially tumor cells.
  • the cells were "starved” for 16 hours, ie kept in culture medium without growth factors (ECGS + heparin).
  • the cells were Trypsin / EDTA detached from the culture bottles and washed once in serum-containing medium. Subsequently, 2.5 ⁇ 10 3 cells were seeded per well.
  • VEGF 165 vascular endothelial growth factor, H. Weich, GBF Braunschweig
  • 10 ⁇ g / ml heparin 6 plates per plate were not stimulated as a control value.
  • the compounds according to the invention were dissolved in 100% dimethyl sulfoxide and added to the cultures in different dilutions as triplicate determinations, the maximum dimethyl sulfoxide concentration being 0.3%.
  • the cells were incubated for 76 hours at 37 ° C, then 3 H-thymidine (Amersham 0.1 ⁇ Ci / well) was added for another 16 hours to determine the DNA synthesis. Subsequently, the radioactively labeled cells were immobilized on filter mats and the incorporated radioactivity determined in a ⁇ -counter. To determine the inhibitory activity of the compounds of the invention, the mean of the unstimulated cells was subtracted from the mean of the factor-stimulated cells (in the presence or absence of the compounds of the invention).
  • the relative cell proliferation was calculated as a percentage of the control (HUVEC without inhibitor) and the drug concentration, which inhibits the proliferation of the cells to 50% (IC 50 ) derived.
  • the compounds of the general formula I according to the invention have an IC 50 between 50 ⁇ M and 1 nm.
  • the compounds of the general formula I are suitable for the treatment of diseases in which the proliferation of cells, in particular of endothelial cells, plays a role.
  • endothelial cells and the associated neovascularization represents a decisive step in tumor progression ( Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989 ); Hanahan D. and Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996 )).
  • proliferation of endothelial cells is also important in hemangiomas, metastasis, rheumatoid arthritis, psoriasis, and ocular neovascularization ( Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995 ); Carmeliet P & Rakeh J., Nature 407, 249-257, (2000 )).
  • the compounds of general formula I, their tautomers, their stereoisomers or their physiologically tolerated salts are thus suitable for example for the treatment of tumors (eg squamous cell carcinoma, astrocytoma, Kaposi's sarcoma, glioblastoma, lung cancer, bladder cancer, cervical and cervical carcinoma, esophageal carcinoma, melanoma, ovarian carcinoma , Prostate cancer, breast cancer, small cell lung carcinoma, glioma, colorectal carcinoma, pancreatic carcinoma, urogenital cancer and gastrointestinal carcinoma as well as hematological cancers such as multiple myeloma and acute myelogenous leukemia), psoriasis, arthritis (eg rheumatoid arthritis), hemangioma, angiofibroma, eye diseases (eg diabetic retinopathy), neovascular glaucoma, kidney disease (eg glomerulonephritis), diabetic nephropathy, malignant
  • the compounds of the invention can be used alone or in combination with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutics, for example in combination with topoisomerase inhibitors (eg etoposide), mitotic inhibitors (eg, vinblastine, taxol), nucleic acid-interacting compounds (eg, cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (eg, tamoxifen), steroids and their analogs (eg, dexamethasone), inhibitors of metabolic processes (eg, 5-FU, etc.) , Cytokines (eg interferons), kinase inhibitors (eg EGFR kinase inhibitors such as Iressa, Gleevec), allosteric receptor tyrosine kinase inhibitors, antibodies (eg Herceptin), COX-2 inhibitors or in combination with radiotherapy etc.
  • topoisomerase inhibitors
  • HOBt 1-hydroxy-1H-benzotriazole
  • TBTU O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • Example 1.0 Analogously to Example 1.0, the following compounds of general formula I-1 are prepared: example R 3 R 4 reactants Molecular formula mass spectrum Mp [° C] R f value * 1.1 -CH 2 -NMe 2 VII C 24 H 21 ClIN 3 O 529/531 [M + H] + 238-240 0.30 (A) IX.4 1.2 -N (Me) - (CO) -CH 2 -NMe 2 VII.2 C 26 H 24 Cl 2 N 4 O 2 495/497 [M + H] + 277-279 0.20 (B) IX.10 1.3 -N (COMe) - (CH 2 ) 2 -NMe 2 VII.2 C 27 H 26 Cl 2 N 4 O 2 507/509 [MH] - 241-243 0.10 (B) IX.6 1.4 VII.2 C 29 H 29 Cl 2 N 5 O 2 548/550 [MH] - 266-268 0.10 (B) IX.19 1.5 -N (COMe) - (CH 2 )
  • the residue is taken up in 1 N sodium hydroxide solution and extracted four times with methylene chloride / methanol 9: 1.
  • the combined organic phases are washed with water and dried over sodium sulfate.
  • the product is purified on a silica gel column with a gradient of methylene chloride and methylene chloride / methanol / ammonia 8: 1: 0.1 as eluent.
  • the product is washed with a little diethyl ether and dried in vacuo.
  • Example 10.0 Analogously to Example 10.0, the following compounds of general formula I-10a are prepared: example R 2 R 3 R 4 ' reactant Molecular formula mass spectrum Mp [° C] R f value * 10.1 -F -CH 2 -NMe 2 6.3 C 27 H 26 FN 3 O 3 460 [M + H] + 250 0.65 (A) 10.2 -F -CH 2 -NMe 2 3.9 C 26 H 24 FN 3 O 3 444 [MH] - 278-282 0.10 (B) 10.3 -F -CH 2 -NMe 2 6.4 C 27 H 26 FN 3 O 3 458 [MH] - 198-200 0.20 (C) 10.4 -F -CH 2 -NMe 2 3.7 C 26 H 24 FN 3 O 3 444 [MH] - 212-216 0.30 (D) 10.5 -F 3.12 C 31 H 32 FN 5 O 4 558 [M + H] + 260-263 0.20 (D) 10.6 -F -N (SO
  • Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.
  • the solution to the ready-to-use solution is water for injections.
  • composition active substance 35.0 mg mannitol 100.0 mg Water for injections ad 2.0 ml
  • Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.
  • the solution to the ready-to-use solution is water for injections.
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • the dried granules are admixed with (5).
  • Tablets are pressed from this mixture, biplane with facet on both sides and one-sided part notch. Diameter of the tablets: 9 mm.
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • the dried granules are admixed with (5).
  • From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score. Diameter of the tablets: 12 mm.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a capsule filling machine in size 3 hard gelatine capsule capsules.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
  • This powder mixture is filled on a capsule filling machine into hard gelatine capsules size 0.
  • 1 suppository contains:
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate. At 40 ° C., the ground active substance is homogeneously dispersed in the melt. It is cooled to 38 ° C and poured into slightly pre-cooled suppository molds.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft in 6-Stellung substituierte Indolinonderivate der allgemeinen Formel
    Figure imgb0001
     deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen wie VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRα, PDGFRβ, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R und HGFR, Flt-3, sowie auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, z.B. bei der Angiogenese, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, insbesondere von Tumorzellen. WO00/18734 beschreibt substituierte Indolinone mit inhibierender Wirkung auf verschiedene Kinasen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die diese pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ausserdem die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, die zusätzlich gegebenenfalls einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches insbesondere zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zellproliferationen geeignet ist.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin die Verfahren zur Herstellung dieses Arzneimittels, welche insbesondere dadurch gekennzeichnet sind, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren physiologisch verträglichen Salze in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet werden.
    • I. In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
      X ein Sauerstoffatom,
      R1 ein Wasserstoffatom,
      R2 ein Fluor-, Chlor- oder Brom-atom oder eine Cyanogruppe,
      R3 eine Phenylgruppe in 3- oder 4-Position
      durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, (C1-2-Alkyl-amino)-carbonyl-C1-3-alkyl-, oder C1-4-Alkoxy-carbonyl-C2-3-alkenyl-gruppe,
      substituiert,
      R4 eine Phenylgruppe oder eine
      durch eine endständig durch eine Amino-, Guanidino-, Mono- oder Di-(C1-2-alkyl)-amino-, N-[ω-Di-(C1-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl]-N-(C1-3-alkyl)-amino-, N-Methyl-(C3-4-alkyl)-amino-, N-(C1-3-Alkyl)-N-benzylamino-, N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-amino-, N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-C1-4-alkylamino-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, Imidazol-1-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Azetidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, Thiomorpholin-4-yl-gruppe substituierte C1-3-Alkyl-gruppe,
      durch eine Di-(C1-3-alkyl)-amino-(C1-3-alkyl)-sulfonyl-, 2-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-ethoxy-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-, {ω-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-(C2-3-alkyl)}-N-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, 1-(C1-3-Alkyl)-imidazol-2-yl-, (C1-3-Alkyl)-sulfonyl-gruppe, oder
      durch eine Gruppe der Formel
      Figure imgb0002
       in der
      R7 eine C1-2-Alkyl-, C1-2-Alkyl-carbonyl-, Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkylsulfonyl-gruppe und
      R8 eine C1-3-Alkyl-, ω-[Di-(C1-2-alkyl)-amino]-C2-3-alkyl-, ω-[Mono-(C1-2-alkyl)-amino]-C2-3-alkyl-gruppe, oder
      eine endständig durch eine Di-(C1-2-alkyl)-amino-, Piperazin-1-yl-oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-gruppe substituierte (C1-3-Alkyl)-carbonyl-, (C4-6-Alkyl)-carbonyl-, oder Carbonyl-(C1-3-alkyl)-gruppe bedeuten,
      monosubstituierte Phenylgruppe ist,
      wobei alle im Rest R4 enthaltenen Dialkylaminogruppen auch in quaternisierter Form vorliegen können, beispielsweise als N-Methyl-(N,N-dialkyl)-ammoniumgruppe, wobei das Gegenion vorzugsweise ausgewählt ist aus Iodid, Chlorid, Bromid, Methylsulfonat, para-Toluolsulfonat, oder Trifluoracetat,
      R5 ein Wasserstoffatom und
      R6 ein Wasserstoffatom bedeuten,
      wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
      wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Imino-gruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, beziehungsweise in Form eines Prodrug-Restes vorliegen kann, beispielsweise in Form einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbaren Gruppe oder in Form einer in-vivo in eine Imino- oder Amino-gruppe überführbaren Gruppe,
      deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
    • II. Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen X, R1, R5 und R6 wie unter I. definiert sind und:
      • II.i. R2 und R4 wie unter I. definiert sind und
        R3 eine Phenylgruppe in3- oder 4-Position durch eine

        Carboxy-C1-3-alkyl-C1-4 Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, (C1-2-Alkyl-amino)-carbonyl-C1-3-alkyl-,
        oder C1-4-Alkoxy-carbonyl-C2-3-alkenyl-gruppe,
        substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können;
      • II.ii. R2 und R4 wie unter I. definiert sind und
        R3 eine
        durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, (C1-2-Alkylamino)-carbonyl-C1-3-alkyl-,
        oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C2-3-alkenyl-gruppe,
        substituierte Phenylgruppe bedeutet;
      • II.iii. R2 und R4 wie unter I. definiert sind und
        R3 eine durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet;
      • II.iv R3 und R4 wie unter I. definiert sind und
        R2 ein Fluor- oder Chlor-atom ist;
      • II.v. R2 und R3 wie unter I. definiert sind und
        R4 eine Phenylgruppe oder eine
        durch eine endständig durch eine Amino-, Guanidino-, Mono- oder Di-(C1-2-alkyl)-amino-, N-[ω-Di-(C1-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl]-N-(C1-3-alkyl)-amino-, N-Methyl-(C3-4-alkyl)-amino-, N-(C1-3-Alkyl)-N-benzylamino-, N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-amino-, N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-C1-4-alkylamino-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, Imidazol-1-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Azetidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, Thiomorpholin-4-yl-gruppe substituierte C1-3-Alkyl-gruppe,
        durch eine Di-(C1-3-alkyl)-amino-(C1-3-alkyl)-sulfonyl-, 2-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-ethoxy-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-, {ω-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-(C2-3-alkyl)}-N-(C1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, 1-(C1-3-Alkyl)-imidazol-2-yl-, (C1-3-Alkyl)-sulfonyl-gruppe, oder
        durch eine Gruppe der Formel
        Figure imgb0003
         in der
        R7 eine C1-2-Alkyl-, C1-2-Alkyl-carbonyl-, Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkylsulfonyl-gruppe und
        R8 eine C1-3-Alkyl-, ω-[Di-(C1-2-alkyl)-amino]-C2-3-alkyl-, ω-[Mono-(C1-2-alkyl)-amino]-C2-3-alkyl-gruppe, oder
        eine endständig durch eine Di-(C1-2-alkyl)-amino-, Piperazin-1-yl- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-gruppe substituierte (C1-3-Alkyl)-carbonyl-, (C4-6-Alkyl)-carbonyl-, oder Carbonyl-(C1-3-alkyl)-gruppe bedeuten,
        monosubstituierte Phenylgruppe ist,
        wobei alle im Rest R4 enthaltenen Dialkylaminogruppen auch in quaternisierter Form vorliegen können, beispielsweise als N-Methyl-(N,N-dialkyl)-ammoniumgruppe, wobei das Gegenion vorzugsweise ausgewählt ist aus Iodid, Chlorid, Bromid, Methylsulfonat, para-Toluolsulfonat, oder Trifluoracetat.
    • III. Besonders zu erwähnende Untergruppen von besonders bevorzugten Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen in denen:
      • 111.i. X, R1, R2, R5 und R6 wie unter 1. definiert sind, R3 wie unter II.i. definiert ist, und R4 wie unter II.v. definiert ist;
      • III.ii. X, R1, R2, R5 und R6 wie unter I. definiert sind, R3 wie unter II.ii. definiert ist, und R4 wie unter II.v. definiert ist;
      • III.iii. X, R1, R2, R5 und R6 wie unter I. definiert sind, R3 wie unter II.iii. definiert ist, und R4 wie unter II.v. definiert ist;
      • III.iv. X, R1, R5 und R6 wie unter I. definiert sind, R2 wie unter II.iv. definiert ist, R3 wie unter II.i, II.ii. oder II.iii. definiert ist, und R4 wie unter II.v. definiert ist;
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
    X ein Sauerstoffatom,
    R1 ein Wasserstoffatom,
    R2 ein Fluor-, Chlor- oder Brom-atom oder eine Cyanogruppe,
    R3 eine Phenylgruppe in 3- oder 4-Position
    durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, (C1-2-Alkylamino)-carbonyl-C1-3-alkyl-,
    substituiert sein kann,
    R4 eine Phenylgruppe, die
    durch eine endständig durch eine Di-(C1-2-alkyl)-aminogrüppe substituierte C1-3-Alkyl-gruppe, oder
    durch eine Gruppe der Formel
    Figure imgb0004
     in der
    R7 eine C1-2-Alkyl-, C1-2-Alkyl-carbonyl-, Di-(C1-2-alkyl)-amino-carbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkylsulfonyl-gruppe und
    R8 eine C1-3-Alkyl- oder ω-[Di-(C1-2-alkyl)-amino]-C2-3-alkyl-gruppe, oder
    eine endständig durch eine Di-(C1-2-alkyl)-amino-, Piperazino- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-gruppe substituierte C1-3-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert ist,
    R5 ein Wasserstoffatom und
    R6 ein Wasserstoffatom bedeuten,
    wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
    deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders bevorzugt:
    • (a) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (b) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (c) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (d) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methy(-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (e) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (f) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (g) 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (h) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (i) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phonyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (j) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (k) 3-Z-[1-(4-(Diethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (I) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (m) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (n) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (o) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (p) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (q) 3-Z-[1-(4-(Diethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    sowie deren Salze.
  • Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:
    • a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure imgb0005
       in der
      die Reste Z1 und R3 gegebenenfalls die Positionen tauschen können,
      X, R2, R3 und R6 wie eingangs erwähnt definiert sind,
      R11 die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R1 auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann,
      und Z1 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryl-alkoxygruppe, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeutet,
      mit einem Amin der allgemeinen Formel
      Figure imgb0006
       in der
      R4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind,
      und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.
      Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und
      als Festphase ein Harz wie ein 4-(2',4'-Dimethoxyphenylaminomethyl)-phenoxyharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p-Benzyloxybenzylalkoholharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischenglied wie ein 2,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht.
      Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 175°C durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abgespalten werden kann.
      Bedeutet Z1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel V ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.
      Bedeutet Z1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel V eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Arylalkoxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchgeführt.
      Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/- Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C,
      oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organischen Base wie Ammoniak, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
      Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vorzugsweise mittels Trifluoressigsäure und Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 35°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
    • b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine durch eine C1-4-Alkoxy-carbonyl-C2-3-alkenylgruppe substituierte Phenyl-gruppe darstellt,
      Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure imgb0007
       in der
      R2, R4, R5, R6 und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
      R1' die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R1' auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, und Z3 eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe wie das Chlor-, Brom- oder lodatom oder die Methylsulfonyloxy-, Ethylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, oder Trifluormethansulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Alken der allgemeinen Formel
      Figure imgb0008
       in der
      R3' eine C1-4-Alkoxy-gruppe und n die Zahl 0 oder 1 bedeutet.
      Die Umsetzung erfofgt zweckmäßigerweise unter Palladium-Katalyse, beispielsweise mit Palladium(II)-acetat, Palladium(II)-chlorid, Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-acetat, Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Palladium/Aktivkohle, Bis-[1,2-Bis-(diphenylphosphino)-ethan]-palladium(0), Dichloro-(1,2-bis-(diphenylphosphino)-ethan)-palladium(II), Tetrakistriphenylphosphin-palladium(0), Tris-(dibenzyliden-aceton)-dipalladium(0), 1,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen-dichforo-palladium(II) oder Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0)-Chloroform-Addukt in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Düsopropyl-ethylamin, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat und einem Liganden wie Triphenylphosphin,Tri-ortho-tolyl-phosphin oder Tri-(tert.butyl)-phosphin in Lösungsmitteln wie Acetonitril, N-Methyl-pyrrolidinon, Dioxan oder Dimethylformamid und deren Gemische.
      Die gegebenenfalls erforderliche Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase erfolgt wie vorstehend unter Verfahren (a) beschrieben.
    • c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine durch
      Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-oder , (C1-2-Alkylamino)-carbonyl-C1-3-alkyl-gruppen,
      substituierte Phenyl-gruppe darstellt,
      Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure imgb0009
       in der
      R2, R4, R5, R6 und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
      R1' die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R1' auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann,
      A eine C2-3-Alkenylgruppe und
      R3 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-oder (C1-2-Alkylamino)-gruppe darstellt.
  • Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
  • Die gegebenenfalls erforderliche Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase erfolgt wie vorstehend unter Verfahren (a) beschrieben.
  • Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkyl-amino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt werden, oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Dialkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Trialkylammoniumverbindung übergeführt werden, oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt werden, oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylverbindung übergeführt werden, oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden, oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die Cyanogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminomethylverbindung übergeführt werden, oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Arylalkyloxygruppe enthält, so kann diese mittels Säure in eine entsprechende Hydroxyverbindung übergeführt werden, oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Verseifung in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine durch eine Amino-, Alkyl-amino-, Aminoalkyl- oder N-Alkyl-aminogruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, so kann diese anschliessend mittels Umsetzung mit einem entsprechenden Cyanat, Isocyanat oder Carbamoylhalogenid in eine entsprechende Harnstoffverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine durch eine Amino-, Alkyl-amino-, Aminoalkyl- oder N-Alkyl-aminogruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, so kann diese anschliessend mittels Umsetzung mit einer entsprechenden die Amidinogruppe übertragenden Verbindung oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Nitril in eine entsprechende Guanidinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
  • Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
  • Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
  • Die anschließende Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Aceton oder Acetonitril in Gegenwart von Alkylierungsmitteln wie Alkyliodiden, Alkylbromiden, Alkylchloriden, Alkyl-methansulfonsäureestern, Alkyl-para-toluolsulfonsäureestern oder Alkyltrifluoracetaten bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, durchgeführt.
  • Die anschließende Acylierung oder Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise mit der entsprechenden freien Säure oder einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolid oder Halogenid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Die Umsetzung mit der freien Säure kann gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl-carbödiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, erfolgen. Die Umsetzung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung kann gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin oder bei Verwendung eines Anhydrids bei Gegenwart der entsprechenden Säure bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, erfolgen.
  • Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt.
  • Die Veresterung oder Amidierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Umsetzung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren, Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
  • Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
  • Die anschließende Hydrierung einer Cyanogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
  • Die anschließende Herstellung einer entsprechenden Guanidinoverbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung mit einer die Amidinogruppe übertragenden Verbindung wie 3,5-Dimethylpyrazol-1-carbonsäureamidin vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei der Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
  • Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
    als Schutzrest für eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
  • Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
  • Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
  • Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
  • Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
  • Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.
  • Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
  • Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
  • So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
  • Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diastereomerer Salze oder Derivate, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglutaminsäure, Asparaginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder-(-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
  • Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure, Phenylsulfonsäure oder L-(+)-Mandelsäure in Betracht.
  • Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
  • Für Verbindungen der allgemeinen Formel I, die 2 oder mehr saure oder basische Gruppen enthalten, kommen auch Salze mit 2 oder mehr anorganischen oder organischen Basen oder Säuren in Betracht (sog. Disalze etc.).
  • Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln V bis XI sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder können nach den vorstehend und in den Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten werden. Beispielsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IX in der deutschen Patentanmeldung 198 44 003 beschrieben.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen wie VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRα, PDGFRβ, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1 R und HGFR, Flt-3, und auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, z.B. bei der Angiogenese, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, insbesondere von Tumorzellen.
  • Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurde nach folgendem Standardverfahren wie folgt geprüft:
    • Humane Nabelschnur Endothelzellen (HUVEC) wurden in IMDM (Gibco BRL), supplementiert mit 10 % foetalem Rinderserum (FBS) (Sigma), 50 µM ß-Mercaptoeethanol (Fluka), Standardantibiotika, 15 µg/ml Endothelzellwachstumsfaktor (ECGS, Collaborative Biomedical Products) und 100 µg/ml Heparin (Sigma) auf Gelatine-beschichteten Kulturflaschen (0.2 % Gelatine, Sigma) bei 37°C, 5 % CO2 in wassergesättigter Atmosphäre kultiviert.
  • Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die Zellen für 16 Stunden "gehungert", d.h. in Kulturmedium ohne Wachstumsfaktoren (ECGS + Heparin) gehalten. Die Zellen wurden mittels Trypsin/EDTA von den Kulturflaschen abgelöst und einmal in serumhaltigem Medium gewaschen. Anschließend wurden 2,5 x 103 Zellen pro well ausgesät.
  • Die Proliferation der Zellen wurde mit 5 ng/ml VEGF165 (vascular endothelial growth factor; H. Weich, GBF Braunschweig) und 10 µg/ml Heparin stimuliert. Pro Platte wurden jeweils 6 wells als Kontrollwert nicht stimuliert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100 % Dimethylsulfoxid gelöst und in verschiedenen Verdünnungen als Dreifachbestimmungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale Dimethylsulfoxid-Konzentration 0.3 % betrug.
  • Die Zellen wurden für 76 Stunden bei 37°C inkubiert, dann wurde für weitere 16 Stunden 3H-Thymidin (0.1 µ Ci/well, Amersham) zugegeben, um die DNA Synthese zu bestimmen. Anschließend wurden die radioaktiv markierten Zellen auf Filtermatten immobilisiert und die eingebaute Radioaktivität in einem ß-counter bestimmt. Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der Mittelwert der nicht-stimulierten Zellen vom Mittelwert der Faktor-stimulierten Zellen (in Anwesenheit oder Abwesenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen) subtrahiert.
  • Die relative Zellproliferation wurde in Prozent der Kontrolle (HUVEC ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Proliferation der Zellen zu 50 % hemmt (IC50), abgeleitet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen einen IC50 zwischen 50 µM und 1 nm auf.
  • Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf die Proliferation von Zellen, insbesondere von Endothelzellen und von Tumorzellen, eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Krankheiten, in denen die Proliferation von Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, eine Rolle spielt.
  • So stellt beispielsweise die Proliferation von Endothelzellen und die damit verbundene Neovaskularisierung einen entscheidenden Schritt bei der Tumorprogression dar (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. und Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996)). Weiterhin ist die Proliferation von Endothelzellen auch bei Hämangiomen, bei der Metastasierung, der rheumatischen Arthritis, der Psoriasis und der okularen Neovaskularisierung von Bedeutung (Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995); Carmeliet P & Rakeh J., Nature 407, 249-257, (2000)). Der therapeutische Nutzen von Inhibitoren der Endothelzellproliferation wurde im Tiermodell beispielsweise von O'Reilly et al. und Parangi et al. gezeigt (O'Reilly M.S. et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Tautomeren, deren Stereoisomere oder deren physiologisch verträglichen Salze eignen sich somit beispielsweise zur Behandlung von Tumoren (z.B. Plattenepithelkarzinom, Astrozytom, Kaposi's Sarkom, Glioblastom, Lungenkrebs, Blasenkrebs, Hals- und Nackenkarzimom, Oesophaguskarzinom, Melanom, Ovarkarzinom, Prostatakarzinom, Brustkrebs, kleinzelliges Lungenkarzinom, Gliom, Colorektalkarzinom, Pankreaskarzinom, urogenital Krebs und gastrointestinal Karzinom sowie hämatologischer Krebserkrankungen, wie z.B. multiples Myelom und akut myeloische Leukämie), Psoriasis, Arthritis (z. B. rheumatoide Arthritis), Hämangioma, Angiofibroma, Augenerkrankungen (z.B. diabetische Retinopathie), neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulonephritis), diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopathische Syndrome, Transplantationsabstossungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen (z. B. Leberzirrhose), mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefässen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefässprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefässen (z.B. Stents), oder anderen Erkrankungen, bei denen Zellproliferation oder Angiogenese eine Rolle spielen.
  • Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin, Taxol), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen), Steroiden und deren Analoga (z.B. Dexamethason), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen), Kinase-Inhibitoren (z.B. EGFR-Kinase-Inhibitoren wie z.B. Iressa; Gleevec), allosterisch wirkenden Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren, Antikörpern (z.B. Herceptin), COX-2-Inhibitoren oder auch in Kombination mit Strahlentherapie etc. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
  • Nur Beispeile, welche unter Formel (I) fallen sind erfindungsgemäβ.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
    Beispiel Name
    1.0 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    1.1 3-Z-[1-(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    1.2 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-chlor-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    1.3 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-chlor-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    1.4 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-chlor-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    1.5 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-chlor-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    1.6 3-Z-[1-(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(4-chlor-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    1.7 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    1.8 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    1.9 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    1.10 3-Z-[1-(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    1.11 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl)-anilino)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    2.0 3-Z-[1-(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(4-cyano-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    3.0 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.1 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.2 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.3 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.4 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fiuor-2-indolinon
    3.5 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.6 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.7 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.8 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.9 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.10 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.11 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.12 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.13 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-cyanomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.14 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.15 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.16 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-2-amino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.17 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.18 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.19 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.20 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.21 3-Z-[1-(4-(N-tert.Butoxycarbonyl-methylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.22 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anili no)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.23 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.24 3-Z-[1-(4-Methylsulfonyl-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.25 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.26 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.27 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anifino)-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.28 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.29 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.30 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.31 3-Z-[1-(4-(N-(4-Dimethylamino-butylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.32 3-Z-[1-Anilino-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.33 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.34 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.35 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.36 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.37 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.38 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.39 3-Z-[1-(4-Methylsulfonyl-anilino)-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.40 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.41 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.42 3-Z-[1-Anilino-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.43 3-Z-[1-(4-Methylsulfonyl-anilino)-1-(3-methoxycarbonylmethy)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.44 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.45 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-methoxycarbony)methyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.46 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.47 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.48 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.49 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylenJ-6-fluor-2-indolinon
    3.50 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.51 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.52 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.53 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    3.54 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    3.55 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    3.56 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    3.57 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.58 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.59 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.60 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.61 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-aceiyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.62 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.63 3-Z-[1-(4-(N-(4-Dimethylamino-butylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.64 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.65 3-Z-[1-(4-(N-(4-Dimethylamino-butylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.66 3-Z-[1-Anilino-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.67 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.68 3-Z-[1-(4-(Diethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.69 3-Z-[1-(4-(N-tert.Butoxycarbonyl-amino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.70 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.71 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.72 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.73 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    3.74 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazof-2-yl)-anilino)-1-(4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    3.75 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    3.76 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.77 3-Z-[1-(4-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.78 3-Z-[1-(4-(Imidazol-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.79 3-Z-[1-(4-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.80 3-Z-[1-(4-(Imidazol-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.81 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-aminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.82 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-aminomethyl)-anilino)-1-(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.83 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    3.84 3-Z-[1-Anilino-1-(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.85 3-Z-[1-(4-(N-tert.Butoxycarbonyl-amino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.86 3-Z-[1-(4-(N-tert.Butoxycarbonyl-methylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.87 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-methoxycarbonylmethoxy-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.88 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-methoxycarbonylmethoxy-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.89 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-ethoxycarbonyl-ethoxy)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.90 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    3.91 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    3.92 3-Z-[1-(4-(Diethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    3.93 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.94 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    3.95 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    4.0 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
    5.0 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-vinyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    5.1 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-vinyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    5.2 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-carbamoyl-vinyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    5.3 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-vinyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    5.4 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-vinyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    6.0 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    6.1 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    6.2 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    6.3 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    6.4 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anil ino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    7.0 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-aminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    8.0 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-aminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    9.0 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-aminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    9.1 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-(2-amino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    9.2 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-aminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    9.3 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-aminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    9.4 3-Z-[1-(4-(Methylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    9.5 3-Z-[1-(4-(Methylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    9.6 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-aminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    9.7 3-Z-[1-(4-(Amino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    9.8 3-Z-[1-(4-(Amino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    9.9 3-Z-[1-(4-(Methylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.0 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    10.1 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.2 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.3 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.4 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.5 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.6 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.7 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.8 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.9 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.10 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.11 3-Z-[1-(4-(N-tert.Butoxycarbonyl-methylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.12 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.13 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.14 3-Z-[1-(4-Methylsulfonyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.15 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.16 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.17 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.18 3-Z-[1-(4-(N-(4-Dimethylamino-butylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.19 3-Z-[1-Anilino-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.20 3-Z-[1-(4-Methylsulfonyl-anili no)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.21 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.22 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.23 3-Z-[1-Anilino-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.24 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.25 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.26 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.27 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.28 3-Z-[1-(4-Methylsulfonyl-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.29 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.30 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.31 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.32 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.33 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.34 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.35 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.36 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.37 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-ami no)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.38 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.39 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.40 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.41 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.42 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.43 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.44 3-Z-[1-(4-(N-(4-Dimethylamino-butylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.45 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.46 3-Z-[1-(4-(N-(4-Dimethylamino-butylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.47 3-Z-[1-Anilino-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.48 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.49 3-Z-[1-(4-(Diethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.50 3-Z-[1-(4-Aminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.51 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.52 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.53 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    10.54 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    10.55 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    10.56 3-2-[1-(4-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.57 3-Z-[1-(4-(Imidazol-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.58 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-aminomethyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.59 3-Z-[1-(4-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.60 3-Z-[1-(4-(Imidazol-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.61 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    10.62 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-aminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.63 3-Z-[1-Anilino-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.64 3-Z-[1-(4-Aminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.65 3-Z-[1-(4-Methylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.66 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-carboxymethoxy-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.67 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-carboxymethoxy-phenyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.68 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    10.69 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    10.70 3-Z-[1-(4-(Diethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    10.71 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.72 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    10.73 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    11.0 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    11.1 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    11.2 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.3 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-dimethylcarbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.4 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.5 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.6 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-dimethylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.7 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-carbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.8 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-methylcarbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.9 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-carbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.10 3-2-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-dimethylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.11 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-(4-methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.12 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-carbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.13 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-carbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.14 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-dimethylcarbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.15 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-methylcarbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.16 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-methylcarbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.17 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-dimethylcarbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.18 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-methylcarbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.19 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.20 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.21 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.22 3-Z-[1-(4-(N-tert.Butoxycarbonyl-methylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.23 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.24 3-Z-[1-(4-Methylsulfonyl-anilino)-1-(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.25 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.26 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(3-methylcarbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    11.27 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-methylcarbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.0 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    12.1 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    12.2 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-benzoylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    12.3 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-benzoylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    12.4 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.5 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-propionylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.6 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-benzoylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.7 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-phenylacetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.8 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.9 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-benzoylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.10 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-propionylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.11 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-phenylacetylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.12 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.13 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-propionylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.14 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-phenylacetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.15 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.16 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-propionylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.17 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-phenylacetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.18 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-cyclopropylcarbonylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.19 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-cyclobutylcarbonylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.20 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(pyridin-2-yl-carbonylaminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.21 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-cyclohexylcarbonylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.22 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(pyridin-3-yl-carbonylaminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.23 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-isobutyrylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indoli-non
    12.24 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(3-methylbutyryl-aminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.25 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-cyclohexylmethylcarbonylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.26 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-methoxyacetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.27 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-methoxybenzoyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.28 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-tert.butylacetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.29 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-thiophen-carbonylaminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.30 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-pivaloylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.31 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-furoylaminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.32 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.33 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-propionylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.34 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-benzoylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.35 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-phenylacetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.36 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-cyclopropylcarbonylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.37 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-cyclobutylcarbonylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.38 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(pyridin-2-yl-carbonylaminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.39 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-cyclohexylcarbonylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.40 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(pyridin-3-yl-carbonylaminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.41 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-isobutyrylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.42 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(3-methylbutyryl-aminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.43 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-cyclohexylmethylcarbonylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.44 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-methoxyacetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.45 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-methoxybenzoyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.46 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-tert.butylacetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.47 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-thiophen-carbonylaminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.48 3-Z-(1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-pivaloylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.49 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-furoylaminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    12.50 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(pyridin-4-yl-carbonylaminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    13.0 3-Z-[1-(4-Trimethylammoniummethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon-iodid
    13.1 3-Z-[1-(4-Trimethylammoniummethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon-iodid
    14.0 3-Z-[1-(4-Guanidinomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    14.1 3-Z-[1-(4-Guanidinomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
  • Verwendete Abkürzungen:
    HOBt = 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
    TBTU = O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
    • Herstellung der Ausgangsverbindungen: Beispiel I: 2-(4-Fluor-2-nitrophenyl)-malonsäuredimethylester
  • Zu einer Lösung von 188 ml Malonsäuredimethylester in 970 ml N-Methylpyrrolidon werden unter Eiskühlung 185 g Kalium-tert-butylat gegeben und der Ansatz 2 Stunden nachgerührt. Der entstandene Brei wird im Laufe von 30 Minuten tropfenweise mit 150 ml 2,5-Difluornitrobenzol versetzt und anschließend 6 Stunden bei 85 °C nachgerührt. Die Mischung wird auf 4 Liter Eiswasser und 250 ml konzentrierte Salzsäure gegossen und mit 2 Liter Ethylacatat extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird zweimal mit Wasser ausgerührt und anschließend in 600 ml Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das kristallisierte Rohprodukt wird aus 600 ml Ethylacetat/Hexan = 2:8 umkristallisiert und getrocknet.
    Ausbeute: 222 g (59 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat = 5:1)
    C11H10FNO6
    Massenspektrum: m/z = 270 [M-H]-
  • Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen hergestellt:
    • (I.1) 2-(4-Brom-2-nitrophenyl)-malonsäurediethylester
      aus 2,5-Dibromnitrobenzol und Malonsäurediethylester
      Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 5:1)
      C13H14BrNO6
      Massenspektrum: m/z = 359/361 [M]+
    • (1.2) 2-(4-Cyano-2-nitrophenyl)-malonsäuredimethylester
      aus 4-Chlor-3-nitro-benzonitril und Malonsäuredimethylester
      Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50:1)
      C12H10N2O6
      Massenspektrum: m/z = 277 [M-H]-
    Beispiel II: 4-Cyano-2-nitrophenylessigsäuremethylester
  • 14.2 g 2-(4-Cyano-2-nitrophenyl)-malonsäuredimethylester (Edukt I.2) werden in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 4.5 g Lithiumchlorid und 1.0 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird 3.5 Stunden bei 100 °C gerührt, anschließend mit 300 ml Eiswasser versetzt und für 12 Stunden stehen gelassen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, einrotiert und getrocknet.
    Ausbeute: 7.7 g (68 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol) = 50:1
    C10H8N2O4
    Massenspektrum: m/z = 219 [M-H]-
    • Beispiel III: 4-Fluor-2-nitrophenylessigsäure
  • 50.0 g 2-(4-Fluor-2-nitrophenyl)-malonsäuredimethylester (Edukt I) werden in 400 ml 6 molarer Salzsäure 20 Stunden bei 100 °C gerührt, anschließend mit 400 ml Wasser versetzt und auf 0 °C abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und 100 ml Petrolether gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 34.5 g (94 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat) = 5:2
    C8H6FNO4
    Massenspektrum: m/z = 154 [M-COO-H]-
    • Beispiel IV: 6-Fluor-2-indolinon
  • 119 g 4-Fluor-2-nitrophenylessigsäure (Edukt III) werden in 600 ml Essigsäure unter Zusatz von 20 g Palladium auf Aktivkohle (10%) unter 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wird mit 500 ml Petrolether ausgerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 82.5 g (91 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 1:1)
    C8H6FNO
    Massenspektrum: m/z =150 [M-H]-
  • Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen hergestellt:
    • (IV.1) 6-Brom-2-indolinon
      aus 2-(4-Brom-2-nitrophenyl)-malonsäurediethylester (Edukt I.1) mit Raney-Nickel als Hydrierkatalysator
      Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 1:1)
      C8H6BrNO Massenspektrum: m/z = 210/212 [M-H]-
    • (IV.2) 6-Cyano-2-indolinon
      aus 4-Cyano-2-nitrophenylessigsäuremethylester (Edukt II) mit Palladium/Calciumcarbonat als Hydrierkatalysator
      Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
      C9H6N2O Massenspektrum: m/z = 157 [M-H]-
    Beispiel V: 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon
  • 82.5 g 6-Fluor-2-indolinon (Edukt IV) werden in 180 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden bei 130 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt, mit 100 ml Petrolether gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 64.8 g (61 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 1:1)
    C10H8FNO2
    Massenspektrum: m/z = 192 [M-H]-
  • Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen hergestellt:
    • (V.1) 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon
      aus 6-Chlor-2-indolinon und Essigsäureanhydrid
      Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 2:3)
      C11H10CINO6
      Massenspektrum: m/z = 208/210 [M-H]-
    • (V.2) 1-Acetyl-6-brom-2-indolinon
      aus 6-Brom-2-indolinon (Edukt IV.1) und Essigsäureanhydrid
      Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 2:1)
      C10H8BrNO2
      Massenspektrum: m/z = 253/255 [M]+
    • (V.3) 1-Acetyl-6-cyano-2-indolinon
      aus 6-Cyano-2-indolinon (Edukt IV.2) und Essigsäureanhydrid
      Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50:1)
      C11H8N2O2
      Massenspektrum: m/z = 199 [M-H]-
    Beispiel VI: 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
  • 10.5 g 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1), 13.6 g 3-lodbenzoesäure und 17.7 g TBTU werden in 100 ml Dimethylformamid vorgelegt, 35 ml Triethylamin zugegeben und das Gemisch für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt, abgesaugt und mit wenig Wasser, Methanol und Ether gewaschen und im Vakuum bei 100°C getrocknet.
    Ausbeute: 12.9 g (59 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
    C17H11ClINO3
    Massenspektrum: m/z = 438/440 [M-H]-
  • Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen hergestellt:
    • (VI.1) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und (4-Carboxyphenyl)-essigsäuremethylester (Darstellung nach Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
    • (VI.2) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-chlor-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-Chlor-benzoesäure
    • (VI.3) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 3,4-Dimethoxy-benzoesäure
    • (VI.4) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-cyano-2-indolinon (Edukt V.3) und 3,4-Dimethoxy-benzoesäure
    • (VI.5) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-Fluor-benzoesäure
    • (VI.6) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-(2-Acetylamino-ethyl)-benzoesäure (Darstellung nach J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 2377)
    • (VI.7) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und (3-Carboxyphenyl)-essigsäuremethylester (Darstellung analog zu Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
    • (VI.8) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-(N-tert.Butoxycarbonylaminomethyl)-benzoesäure (Darstellung nach Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
    • (VI.9) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-cyanomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und (3-Carboxy-phenyl)-acetonitril (Darstellung nach J. Prakt. Chem. 1998, 340, 367-374)
    • (VI.10) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-(N-tert.Butoxycarbonylaminomethyl)-benzoesäure (Darstellung nach Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 553-557)
    • (VI.11) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-lod-benzoesäure
    • (VI.12) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-lod-benzoesäure
    • (VI.13) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-lod-benzoesäure
    • (VI.14) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-(2-Methoxycarbonylethyl)-benzoesäure (Darstellung analog zu Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
    • (VI.15) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-(2-Methoxycarbonylethyl)-benzoesäure (Darstellung analog zu Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
    • (VI.16) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-(N-tert.Butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-benzoesäure (Darstellung analog zu Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 553-557)
    • (VI.17) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-(N-tert.Butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-benzoesäure (Darstellung analog zu Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 553-557)
    • (VI.18) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-cyano-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-Cyano-benzoesäure
    • (VI.19) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-Acetylaminomethyl-benzoesäure (dargestellt nach J. Med. Chem. 1997, 40, 4030-4052)
    • (VI.20) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(2-ethoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)-benzoesäure (Darstellung analog zu Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
    • (VI.21) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-(2-Methoxycarbonylethyl)-benzoesäure (Darstellung analog zu Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
    • (VI.22) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-ethoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-(2-Ethoxycarbonylethyl)-benzoesäure (Darstellung analog zu Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
    • (VI.23) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-Methoxycarbonylmethyloxybenzoesäure (Darstellung siehe Tetrahedron Letters 1998, 39, 8563-8566)
    • (VI.24) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-Methoxycarbonylmethyloxybenzoesäure (Darstellung analog zu Tetrahedron Letters 1998, 39, 8563-8566)
    • (VI.25) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyloxy)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-(2-Ethoxycarbonyl-ethyloxy)-benzoesäure (Darstellung siehe PCT Int. Appl. WO9620173 , 60)
    • (VI.26) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-ethoxycarbonyl-ethyloxy)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-(2-Ethoxycarbonyl-ethyloxy)-benzoesäure (Darstellung siehe PCT Int. Appl. WO9620173 , 58)
    • (VI.27) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-6-brom-2-indolinon (Edukt V.2) und 4-(2-Methoxycarbonylethyl)-benzoesäure (Darstellung analog zu Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
    Beispiel VII: 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
  • Eine Lösung von 3.52 g 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VI) und 2.72 ml Ethyldiisopropylamin in 80 ml Dichlormethan wird portionsweise mit 2.36 g Trimethyloxoniumtetrafluoroborat versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden nochmals 1.4 ml Ethyldiisopropylamin und 1.2 g Trimethyloxoniumtetrafluoroborat zugegeben und weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Ether umkristallisiert und bei 80 °C im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 2.40 g (66 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Dichlormethan/Ethylacetat = 5:4:1)
    C18H13ClINO3
    Massenspektrum: m/z = 438/440 [M-H]-
    Fp. 185 - 187 °C
  • Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen hergestellt:
    • (VII.1) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.1)
    • (VII.2) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-chlor-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-chlor-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VI.2)
    • (VII.3) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VI.3)
    • (VII.4) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon (Edukt VI.4)
    • (VII.5) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.5)
    • (VII.6) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.6)
    • (VII.7) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.7)
    • (VII.8) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.8)
    • (VII.9) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-cyanomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-cyanomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.9)
    • (VII.10) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.10)
    • (VII.11) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.11)
    • (VII.12) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VI.12)
    • (VII.13) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.13)
    • (VII.14) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.14)
    • (VII.15) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4- (2-methoxycarbonylethyl)- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.15)
    • (VII.16) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.17)
    • (VII.17) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-l-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.16)
    • (VII.18) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.19)
    • (VII.19) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-(2-ethoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(2-ethoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.20)
    • (VII.20) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VI.21)
    • (VII.21) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-(2-ethoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-ethoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.22)
    • (VII.22) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.23)
    • (VII.23) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.24)
    • (VII.24) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyloxy)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyloxy)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.25)
    • (VII.25) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-(2-ethoxycarbonyl-ethyloxy)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-ethoxycarbonyl-ethyloxy)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VI.26)
    • (VII.26) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
      aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon (Edukt VI.27)
    Beispiel VIII: 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-cyano-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
  • Eine Suspension von 7.0 g 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-cyano-methyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VI.18) und 6.39 g Phosphorpentachlorid in 150 ml Dioxan wird 6 Stunden bei 100 °C gerührt. Nach Zugabe von weiteren 1.0 g
    Phosphorpentachlorid wird weitere 4 Stunden bei 110 °C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Ethylacetat gewaschen.
    Ausbeute: 4.5 g (61 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50:1)
    C18H10Cl2N2O2
    • Beispiel IX:
  • Die Synthesen folgender Verbindungen sind bereits in der internationalen Anmeldung WO 01/27081 beschrieben:
    • (IX.1) 4-(Diethylamino-methyl)-anilin
    • (IX.2) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
    • (IX.3) 3-(Dimethylaminomethyl)-anilin
    • (IX.4) 4-(Dimethylaminomethyl)-anilin
    • (IX.5) 4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilin
    • (IX.6) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-anilin
    • (IX.7) 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino]-anilin
    • (IX.8) 4-[(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl)-amino]-anilin
    • (IX.9) N-(4-Aminophenyl)-N-methyl-methansulfonamid
    • (IX.10) N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
    • (IX.11) N-[(2-Dimethylamino-ethyl)-carbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
    • (IX.12) 4-(N-tert.Butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
    • (IX.13) 4-(N-Ethyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
    • (IX.14) 4-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-anilin
    • (IX.15) 4-(Imidazol-1-yl-methyl)-anilin
    • (IX.16) 4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilin
    • (IX.17) 4-[(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
    • (IX.18) 4-(N-Methyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
    • (IX.19) N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
    • (IX.20) 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl-methyl)-anilin
    • (IX.21) 4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilin
    • (IX.22) 4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilin
    • (IX.23) 4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilin
    • (IX.24) 4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin
    • (IX.25) 4-(N-Ethyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin
    • (IX.26) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino]-anilin
    • (IX.27) 4-[(N-Propyl-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
    • Analog Beispiel IX werden folgende Verbindungen hergestellt:
    • (IX.28) 4-[N-(2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N-acetyl-amino]-anilin
    • (IX.29) 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid
    • (IX.30) 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilin
    • (IX.31) 4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilin
    • (IX.32) N-(4-Dimethylaminobutylcarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
    • (IX.33) N-[(3-Dimethylamino-propyl)-carbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
  • Herstellung der Endverbindungen (nur Beispiele, welche unter Formel (I) fallen sind erfindungsgemäß).
    • Beispiel 1.0 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
  • 0.9 g 1-Acetyl-3-(1-methoxy-1-(3-iod-phenyl)-methylen)-6-chlor-2-indolinon (Edukt VII) und 0.5 g N-Methyl-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin (Edukt IX.9) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 3 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 1.5 ml Piperidin zugegeben und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser zu, saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit wenig Wasser, Methanol und Ether und trocknet ihn schließlich im Vakuum bei 100°C.
    Ausbeute: 0.9 g (74% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
    Fp. 292-294 °C
    C23H19ClIN3O3S Massenspektrum: m/z = 578/580 [M-H]-
  • Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-1 hergestellt:
    Figure imgb0010
    Beispiel R3 R4 Edukte Summenformel Massenspektrum Fp. [°C] Rf-Wert*
    1.1
    Figure imgb0011
         		-CH2-NMe2 VII C24H21ClIN3O 529/531 [M+H]+ 238-240 0.30 (A)
    IX.4
    1.2
    Figure imgb0012
         		-N(Me)-(CO)-CH2-NMe2 VII.2 C26H24Cl2N4O2 495/497 [M+H]+ 277-279 0.20 (B)
    IX.10
    1.3
    Figure imgb0013
         		-N(COMe)-(CH2)2-NMe2 VII.2 C27H26Cl2N4O2 507/509 [M-H]- 241-243 0.10 (B)
    IX.6
    1.4
    Figure imgb0014
    Figure imgb0015
         		VII.2 C29H29Cl2N5O2 548/550 [M-H]- 266-268 0.10 (B)
    IX.19
    1.5
    Figure imgb0016
         		-N(COMe)-(CH2)3-NMe2 VII.2 C28H28Cl2N4O2 521/523 [M-H]- 241-242 0.10 (B)
    IX.7
    1.6
    Figure imgb0017
         		-CH2-NMe2 VII.2 C24H21Cl2N3O 438/440 [M+H]+ 243-244 0.10 (B)
    IX.4
    1.7
    Figure imgb0018
         		-N(COMe)-(CH2)2-NMe2 VII.3 C29H31ClN4O4 533/535 [M-H]- 128-130 0.75 (C)
    IX.6
    1.8
    Figure imgb0019
    Figure imgb0020
         		VII.3 C31H34ClN5O4 574/576 [M-H]- 208-210 0.65 (C)
    IX.19
    1.9
    Figure imgb0021
         		-N(SO2Me)-(CH2)2-NMe2 VII.3 C28H31ClN4O5S 569/571 [M-H]- 198-200 0.75 (C)
    IX.2
    1.10
    Figure imgb0022
         		-CH2-NMe2 VII.3 C26H26ClN3O3 462/464 [M-H]- 239-240 0.70 (C)
    IX.4
    1.11
    Figure imgb0023
    Figure imgb0024
         		VII.3 C29H31CIN4O4 533/535 [M-H]- 147-149 0.70 (C)
    IX.29
    *Fließmittelgemische:
    (A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1
    (B): Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol 10:1
    (C): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 4:1
    • Beispiel 2.0 3-Z-[1-(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(4-cyano-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
  • 1.07 g 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-cyano-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VII) und 0.54 g 4-(Dimethylaminomethyl)-anilin (Edukt IX.4) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 3 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird 1 ml 6N Natronlauge zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser zu und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, einrotiert und das Produkt aus Diethylether umkristallisiert.
    Ausbeute: 0.92 g (72% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
    C25H21ClN4O
    Massenspektrum: m/z = 427/429 [M-H]-
    • Beispiel 3.0 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
  • 3.5 g 1-Acetyl-3-(1-methoxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen)-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.11) und 1.6 g 4-(Dimethylaminomethyl)-anilin (Edukt IX.4) werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 30 ml Methanol aufgenommen und 2 Spatelspitzen Natriummethylat zugegeben. Nach Auftreten eines gelben Niederschlags saugt man vom Lösungsmittel ab, wäscht den Rückstand mit wenig Methanol und Ether und trocknet ihn schließlich im Vakuum bei 100°C.
    Ausbeute: 1.9 g (46% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
    Fp. 243-246 °C
    C24H21FIN3O
    Massenspektrum: m/z = 514 [M+H]+
  • Analog Beispiel 3.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-3a hergestellt:
    Figure imgb0025
    Beispiel R2 R3 R4' Edukte Summenformel Massenspektrum Fp. [°C] Rf-Wert*
    3.1 -F
    Figure imgb0026
         		-CH2-NMe2 VII.5 C24H21F2N3O 404 [M-H]- 225-227 0.20 (A)
    IX.4
    3.2 -F
    Figure imgb0027
         		-N(COMe)-(CH2)3-NMe2 VII.5 C28H28F2N4O2 491 [M+H]+ 160-163 0.20 (A)
    IX.7
    3.3 -F
    Figure imgb0028
    Figure imgb0029
         		VII.5 C29H29F2N5O2 518 [M+H]+ 218-220 0.40 (A)
    IX.19
    3.4 -F
    Figure imgb0030
         		-CH2-NMe2 VII.6 C28H29FN4O2 471 [M-H]- 106-110 0.25 (A)
    IX.4
    3.5 -F
    Figure imgb0031
         		-N(COMe)-(CH2)3-NMe2 VII.6 C32H36FN5O3 558 [M+H]+ 194-196 0.25 (A)
    IX.7
    3.6 -F
    Figure imgb0032
    Figure imgb0033
         		VII.6 C33H37FN6O3 583 [M-H]- 238-240 0.25 (A)
    IX.19
    3.7 -F
    Figure imgb0034
         		-CH2-NMe2 VII.1 C27H26FN3O3 460 [M+H]+ 173-176 0.30 (A)
    IX.4
    3.8 -F
    Figure imgb0035
         		-CH2-NMe2 VII.13 C24H21FIN3O 514 [M+H]+ 198-200 0.30 (B)
    IX.4
    3.9 -F
    Figure imgb0036
         		-CH2-NMe2 VII.7 C27H26FN3O3 458 [M-H]- 195-198 0.25 (A)
    IX.4
    3.10 -F
    Figure imgb0037
         		-CH2-NMe2 VII.8 C30H33FN4O3 517 [M+H]+ 230-240 0.30 (A)
    IX.4
    3.11 -F
    Figure imgb0038
         		-N(SO2Me)-(CH2)2-NMe2 VII.1 C29H31FN4O5S 567 [M+H]+ 188-189 0.40 (A)
    IX.2
    3.12 -F
    Figure imgb0039
    Figure imgb0040
         		VII.1 C32H34FN5O4 572 [M+H]+ 200-203 0.35 (C)
    IX.19
    3.13 -F
    Figure imgb0041
         		-CH2-NMe2 VII.9 C26H23FN4O 427 [M+H]+ 130-135 0.25 (A)
    IX.4
    3.14 -F
    Figure imgb0042
    Figure imgb0043
         		VII.10 C35H41FN6O4 629 [M+H]+ 215-220 0.35 (A)
    IX.19
    3.15 -F
    Figure imgb0044
         		-CH2-NMe2 VII.10 C30H33FN4O3 517 [M+H]+ 186-190 0.35 (A)
    IX.4
    3.16 -F
    Figure imgb0045
         		-CH2-NMe2 VII.17 C31H35FN4O3 531 [M+H]+ n. b. 0.40 (A)
    IX.4
    3.17 -F
    Figure imgb0046
         		-NMe-(COMe) VII.15 C28H26FN3O4 488 [M+H]+ 166-170 0.40 (A)
    -
    3.18 -F
    Figure imgb0047
    Figure imgb0048
         		VII.15 C33H36FN5O4 586 [M+H]+ 176-180 0.30 (A)
    IX.19
    3.19 -F
    Figure imgb0049
         		-N(SO2Me)-(CH2)2-NMe2 VII.15 C30H33FN4O5S 581 [M+H]+ 195-198 0.45 (A)
    IX.2
    3.20 -F
    Figure imgb0050
         		-N(COMe)- VII.15 IX.7 C32H35FN4O4 559 [M+H]+ 100-104 0.50 (A)
    (CH2)3-NMe2
    3.21 -F
    Figure imgb0051
    Figure imgb0052
         		VII.15 C32H34FN3O5 558 [M-H]- 132-137 0.80 (D)
    IX.18
    3.22 -F
    Figure imgb0053
    Figure imgb0054
         		VII.15 C31H31FN4O4 543 [M+H]+ 234-236 0.60 (A)
    IX.30
    3.23 -F
    Figure imgb0055
    Figure imgb0056
         		VII.15 C29H25FN4O3 497 [M+H]+ 110-115 0.40 (A)
    IX.16
    3.24 -F
    Figure imgb0057
         		-SO2Me VII.15 C26H23FN2O5S 495 [M+H]+ 130-137 0.60 (A)
    -
    3.25 -F
    Figure imgb0058
    Figure imgb0059
         		VII.7 C32H34FN5O4 572 [M+H]+ 189 0.60 (B)
    IX.19
    3.26 -F
    Figure imgb0060
         		-N(SO2Me)-(CH2)2-NMe2 VII.7 C29H31FN4O5S 567 [M+H]+ n. b. 0.60 (B)
    IX.2
    3.27 -F
    Figure imgb0061
    Figure imgb0062
         		VII.7 C30H29FN4O4 529 [M+H]+ 201-203 0.60 (B)
    IX.30
    3.28 -F
    Figure imgb0063
         		-N(Me)-(CO)-CH2-NMe2 VII.7 C29H29FN4O4 517 [M+H]+ 126 0.60 (B)
    IX.10
    3.29 -F
    Figure imgb0064
         		-N(COMe)-(CH2)2-NMe2 VII.7 C30H31FN4O4 531 [M+H]+ 179 0.50 (B)
    IX.6
    3.30 -F
    Figure imgb0065
         		-N(COMe)-(CH2)3-NMe2 VII.7 C31H33FN4O4 545 [M+H]+ 123 0.20 (B)
    IX.7
    3.31 -F
    Figure imgb0066
         		-N(Me)-(CO)-(CH2)4-NMe2 VII.7 C32H35FN4O4 559 [M+H]+ 201 0.20 (B)
    IX.32
    3.32 -F
    Figure imgb0067
         		-H VII.1 C24H19FN2O3 403 [M+H]+ 198-206 0.80 (A)
    -
    3.33 -F
    Figure imgb0068
    Figure imgb0069
         		VII.1 C28H23FN4O3 483 [M+H]+ 223-226 0.75 (A)
    IX.16
    3.34 -F
    Figure imgb0070
    Figure imgb0071
         		VII.1 C30H29FN4O4 529 [M+H]+ 215-220 0.30 (A)
    IX.30
    3.35 -F
    Figure imgb0072
         		-N(SO2Me)-(CH2)-(CO)-NMe2 VII.1 C29H29FN4O6S 581 [M+H]+ 227-230 0.65 (A)
    IX.8
    3.36 -F
    Figure imgb0073
         		-N(Me)-(CO)-CH2-NMe2 VII.1 C29H29FN4O4 517 [M+H]+ 128-130 0.45 (A)
    IX.10
    3.37 -F
    Figure imgb0074
         		-N(COMe)-CH3 VII.1 C27H24FN3O4 474 [M+H]+ 218-223 0.40 (A)
    -
    3.38 -F
    Figure imgb0075
         		-N(Me)-(CO)-(CH2)2-NMe2 VII.1 C30H31FN4O4 531 [M+H]+ 192-194 0.40 (A)
    IX.11
    3.39 -F
    Figure imgb0076
         		-SO2Me VII.1 C25H21FN2O5S 481 [M+H]+ 205-214 0.65 (A)
    -
    3.40 -F
    Figure imgb0077
         		-N(Me)-(CO)-(CH2)3-NMe2 VII.1 C31H33FN4O4 545 [M+H]+ 190-193 0.15 (A)
    IX.33
    3.41 -F
    Figure imgb0078
         		-N(COMe)-(CH2)3-NMe2 VII.1 C31H33FN4O4 545 [M+H]+ 184-188 0.50 (A)
    IX.7
    3.42 -F
    Figure imgb0079
         		-H VII.7 C24H19FN2O3 403 [M+H]+ 114 0.70 (B)
    -
    3.43 -F
    Figure imgb0080
         		-SO2Me VII.7 C25H21FN2O5S 481 [M+H]+ 129 0.60 (B)
    -
    3.44 -F
    Figure imgb0081
    Figure imgb0082
         		VII.7 C28H23FN4O3 483 [M+H]+ 125 0.60 (B)
    IX.16
    3.45 -F
    Figure imgb0083
         		-N(SO2Me)-(CH2)-(CO)-NMe2 VII.7 C29H29FN4O6S 581 [M+H]+ 163 0.60 (B)
    IX.8
    3.46 -F
    Figure imgb0084
         		-N(Me)-(CO)-(CH2)3-NMe2 VII.7 C31H33FN4O4 545 [M+H]+ 101 0.10 (B)
    IX.33
    3.47 -F
    Figure imgb0085
         		-N(Me)-(CO)-(CH2)2-NMe2 VII.7 C30H31FN4O4 531 [M+H]+ 161 0.20 (B)
    IX.11
    3.48 -F
    Figure imgb0086
    Figure imgb0087
         		VII.14 C30H31FN4O4 586 [M+H]+ 181-183 0.20 (B)
    IX.19
    3.49 -F
    Figure imgb0088
         		-N(SO2Me)-(CH2)2-NMe2 VII.14 C30H33FN4O5S 581 [M+H]+ 158-160 0.35 (B)
    IX.2
    3.50 -F
    Figure imgb0089
         		-N(Me)-(CO)-CH2-NMe2 VII.14 C30H31FN4O4 531 [M+H]+ n. b. 0.40 (B)
    IX.10
    3.51 -F
    Figure imgb0090
         		-N(COMe)-(CH2)3-NMe2 VII.14 C32H35FN4O4 559 [M+H]+ n. b. 0.50 (E)
    IX.7
    3.52 -F
    Figure imgb0091
    Figure imgb0092
         		VII.8 C35H41FN6O4 629 [M+H]+ n. b. 0.35 (A)
    IX.19
    3.53 -F
    Figure imgb0093
         		-NMe-(CO)-CH3 VII.26 C27H25FN4O3 473 [M+H]+ 122-126 0.50 (F)
    -
    3.54 -F
    Figure imgb0094
         		-N(COMe)-(CH2)3-NMe2 VII.26 C31H34FN5O3 544 [M+H]+ 80-83 0.25 (A)
    IX.7
    3.55 -F
    Figure imgb0095
         		-N(SO2Me)-(CH2)2-NMe2 VII.18 C29H32FN5O4S 566 [M+H]+ 190-195 0.30 (A)
    IX.2
    3.56 -F
    Figure imgb0096
         		-N(Me)-(CO)-CH2-NMe2 VII.18 C29H30FN5O3 516 [M+H]+ 238-241 0.30 (G)
    IX.10
    3.57 -F
    Figure imgb0097
         		-(CH2)2-NMe2 VII.15 C29H30FN3O3 488 [M+H]+ 205-208 0.55 (G)
    IX.5
    3.58 -F
    Figure imgb0098
         		-N(Me)-(CO)-(CH2)2-NMe2 VII.15 C31H31FN4O4 543 [M-H]- 196-202 0.20 (A)
    IX.11
    3.59 -F
    Figure imgb0099
         		-N(Me)-(CO)-CH2-NMe2 VII.15 C30H31FN4O4 531 [M+H]+ 177-182 0.30 (A)
    IX.10
    3.60 -F
    Figure imgb0100
         		-(CH2)2-NMe2 VII.19 C30H32FN3O3 500 [M-H]- 100-105 0.35 (B)
    IX.5
    3.61 -F
    Figure imgb0101
         		-N(COMe)-(CH2)2-NMe2 VII.15 C31H33FN4O4 545 [M+H]+ 167-169 0.40 (A)
    IX.6
    3.62 -F
    Figure imgb0102
         		-N(Me)-(CO)-(CH2)3-NMe2 VII.19 C33H37FN4O4 571 [M-H]- n.b. 0.35 (A)
    IX.33
    3.63 -F
    Figure imgb0103
         		-N(Me)-(CO)-(CH2)4-NMe2 VII.19 C34H39FN4O4 585 [M-H]- n.b. 0.40 (A)
    IX.32
    3.64 -F
    Figure imgb0104
    Figure imgb0105
         		VII.19 C30H27FN4O3 511 [M+H]+ 95-105 0.25 (B)
    IX.16
    3.65 -F
    Figure imgb0106
         		-N(Me)-(CO)-(CH2)4-NMe2 VII.15 C33H37FN4O4 573 [M+H]+ 173-175 0.20 (A)
    IX.32
    3.66 -F
    Figure imgb0107
         		-H VII.15 C25H21FN2O3 417 [M+H]+ 168-174 0.65 (A)
    -
    3.67 -F
    Figure imgb0108
    Figure imgb0109
         		VII.15 C30H30FN3O3 500 [M+H]+ 168-173 0.40 (B)
    IX.22
    3.68 -F
    Figure imgb0110
         		-CH2-NEt2 VII.15 C30H32FN3O3 502 [M+H]+ n.b. 0.45 (B)
    IX.1
    3.69 -F
    Figure imgb0111
    Figure imgb0112
         		VII.15 C31H32FN3O5 544 [M-H]- n.b. 0.30 (G)
    IX.12
    3.70 -F
    Figure imgb0113
         		-(CH2)2-NMe2 VII.7 C28H28FN3O3 472 [M-H]- 165-170 0.25 (B)
    IX.5
    3.71 -F
    Figure imgb0114
         		-(CH2)2-NMe2 VII.1 C28H28FN3O3 472 [M-H]- 193-197 0.25 (B)
    IX.5
    3.72 -F
    Figure imgb0115
         		-CH2-NMe2 VII.19 C29H30FN3O3 488 [M+H]+ 48-52 0.45 (B)
    IX.4
    3.73 -Cl
    Figure imgb0116
         		-(CH2)2-NMe2 VII.20 C29H30ClN3O3 504/506 [M+H]+ 156-160 0.30 (H)
    IX.5
    3.74 -Cl
    Figure imgb0117
    Figure imgb0118
         		VII.20 C29H25ClN4O3 513/515 [M+H]+ 110 0.40 (H)
    IX.16
    3.75 -Cl
    Figure imgb0119
         		-CH2-NMe2 VII.20 C28H28ClN3O3 490/492 [M+H]+ 173-175 0.70 (I)
    IX.4
    3.76 -F
    Figure imgb0120
         		-CH2-NMe2 VII.21 C29H30FN3O3 488 [M+H]+ 158-161 0.35 (B)
    IX.4
    3.77 -F
    Figure imgb0121
    Figure imgb0122
         		VII.14 C31H33FN4O3 529 [M+H]+ 147-150 0.50 (I)
    IX.14
    3.78 -F
    Figure imgb0123
    Figure imgb0124
         		VII.14 C29H25FN4O3 497 [M+H]+ 182-185 0.60 (K)
    IX.15
    3.79 -F
    Figure imgb0125
    Figure imgb0126
         		VII.15 C31H33FN4O3 529 [M+H]+ 184 0.35 (B)
    IX.14
    3.80 -F
    Figure imgb0127
    Figure imgb0128
         		VII.15 C29H25FN4O3 497 [M+H]+ 233 0.45 (B)
    IX.15
    3.81 -F
    Figure imgb0129
         		-CH2-NMe-(CH2)2-NMe2 VII.15 C31H35FN4O3 531 [M+H]+ 120 0.40 (B)
    IX.17
    3.82 -F
    Figure imgb0130
         		-CH2-NMe-(CH2)2-NMe2 VII.19 C32H37FN4O3 545 [M+H]+ n.b. 0.40 (K)
    IX.17
    3.83 -Cl
    Figure imgb0131
    Figure imgb0132
         		VII.20 C30H30ClN3O3 516/518 [M+H]+ 195-197 0.30 (H)
    IX.22
    3.84 -F
    Figure imgb0133
         		-H VII.19 C26H23FN2O3 431 [M+H]+ 156-160 0.80 (M)
    -
    3.85 -F
    Figure imgb0134
    Figure imgb0135
         		VII.19 C32H34FN3O5 560 [M+H]+ n.b. 0.50 (L)
    IX.12
    3.86 -F
    Figure imgb0136
    Figure imgb0137
         		VII.19 C33H36FN3O5 574 [M+H]+ n.b. 0.60 (L)
    IX.18
    3.87 -F
    Figure imgb0138
         		-CH2-NMe2 VII.22 C27H26FN3O4 476 [M+H]+ 129 0.25 (B)
    IX.4
    3.88 -F
    Figure imgb0139
         		-CH2-NMe2 VII.23 C27H26FN3O4 476 [M+H]+ 155 0.25 (B)
    IX.4
    3.89 -F
    Figure imgb0140
         		-CH2-NMe2 VII.24 C29H30FN3O4 504 [M+H]+ n.b. 0.20 (B)
    IX.4
    3.90 -Br
    Figure imgb0141
    Figure imgb0142
         		VII.26 C30H30BrN3O3 560/562 [M+H]+ 230-235 0.45 (B)
    IX.22
    3.91 -Br
    Figure imgb0143
         		-CH2-NMe2 VII.26 C28H28BrN3O3 534/536 [M+H]+ 178-180 0.35 (B)
    IX.4
    3.92 -Br
    Figure imgb0144
         		-CH2-NEt2 VII.26 C30H32BrN3O3 562/564 [M+H]+ 173-176 0.40 (B)
    IX.1
    *Fließmittelgemische:
    (A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1
    (B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1
    (C): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 8:1:0.1
    (D): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 10:1:0.1
    (E): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 5:1:0.01
    (F): Kieselgel, Essigester/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1
    (G): Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 19:1
    (H): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1:0.01
    (I): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 5:1
    (K): Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 20:1
    (L): Kieselgel, Petrolether/Essigester 1:1
    (M): Kieselgel, Petrolether/Essigester 1:2
  • Analog Beispiel 3.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-3b hergestellt:
    Figure imgb0145
    Beispiel R2 R3 R4' Edukte Summenformel Massenspektrum Fp. [°C] Rf-Wert*
    3.93 -F
    Figure imgb0146
         		-CH2-NMe2 VII.15 C28H28FN3O3 474 [M+H]+ 176-179 0.40 (A)
    IX.3
    3.94 -F
    Figure imgb0147
         		-CH2-NMe2 VII.19 C29H30FN3O3 486 [M-H]- n.b. 0.45 (B)
    IX.3
    3.95 -Cl
    Figure imgb0148
         		-CH2-NMe2 VII.20 C28H28ClN3O3 490/492 [M+H]+ 163-165 0.40 (A)
    IX.3
    *Fließmittelgemische:
    (A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1
    (B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1
    • Beispiel 4.0 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
  • 130 mg 1-Acetyl-3-(1-methoxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen)-6-cyano-2-indolinon (Edukt VII.4) und 58 mg 4-(Dimethylaminomethyl)-anilin (Edukt IX.4) werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 als Laufmittel aufgereinigt.
    Ausbeute: 21 mg (12% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
    Fp. 265 °C
    C27H26N4O3
    • Beispiel 5.0 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-vinyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
  • 580 mg 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 1.0) und 140 ml Acrylsäuremethylester werden in 20 ml Acetonitril und 11 ml Dimethylformamid gelöst und 11 mg Palladium(II)-acetat, 2 ml Triethylamin und 30 mg Tri-ortho-tolyl-phosphin zugegeben. Die Lösung wird für 10 Stunden bei 90°C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Nach dem Abkühlen wird über Celite filtriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol 20:1 als Laufmittel aufgereinigt.
    Ausbeute: 450 mg (84% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Toluol/Essigester = 1:1)
    Fp. 228-232 °C
    C27H24ClN3O5S
    Massenspektrum: m/z = 537/539 [M]+
  • Analog Beispiel 5.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-5 hergestellt:
    Figure imgb0149
    Beispiel R2 R3 R4' Edukt Summenformel Massenspektrum Fp. [°C] Rf-Wert*
    5.1 -Cl
    Figure imgb0150
         		-CH2-NMe2 1.1 C28H26ClN3O3 486/488 [M-H]- 150-155 0.50 (A)
    5.2 -F
    Figure imgb0151
         		-CH2-NMe2 3.0 C27H25FN4O2 455 [M-H]- 269-270 0.20 (B)
    5.3 -F
    Figure imgb0152
         		-CH2-NMe2 3.0 C28H26FN3O3 470 [M-H]- 205-208 0.65 (A)
    5.4 -F
    Figure imgb0153
         		-CH2-NMe2 1.1 C28H26FN3O3 472 [M+H]+ 138-140 0.45 (A)
    *Fließmitteigemische:
    (A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 5:1
    (B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1:0,01
    • Beispiel 6.0 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
  • 1.0 g 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-vinyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 5.1) werden in 100 ml Methanol gelöst und 200 mg 10-prozentiges Palladium/Kohlenstoff als Katalysator zugegeben. Anschließend wird für 6 Stunden bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Nach Reaktionsende wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand im Vakuum bei 100°C getrocknet.
    Ausbeute: 900 mg (90% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
    Fp. 160 °C
    C28H28ClN3O3
    Massenspektrum: m/z = 490/492 [M+H]+
  • Analog Beispiel 6.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-6 hergestellt:
    Figure imgb0154
    Beispiel R2 R3 R4' Edukt Summenformel Massenspektrum Fp. [°C] RfWert*
    6.1 -Cl
    Figure imgb0155
         		-N(Me)-SO2Me 5.0 C27H26ClN3O5S 538/540 [M-H]- 148-150 0.50 (A)
    6.2 -F
    Figure imgb0156
         		-CH2-NMe2 5.2 C27H27FN4O2 459 [M+H]+ 150 0.70 (B)
    6.3 -F
    Figure imgb0157
         		-CH2-NMe2 5.3 C28H28FN3O3 474 [M+H]+ 140 0.35 (A)
    6.4 -F
    Figure imgb0158
         		-CH2-NMe2 5.4 C28H28FN3O3 474 [M+H]+ 140-142 0.30 (A)
    *Fließmittelgemische:
    (A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1
    (B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 5:1:0,01
    • Beispiel 7.0 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-aminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
  • 900 mg 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-cyano-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 2.0) werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, 30 ml methanolischer Ammoniak zugegeben und 200 mg Raney-Nickel als Katalysator zugesetzt. Anschließend wird für 2 Stunden 15 Minuten bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Nach Reaktionsende wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit wenig Methanol und Diethylether gewaschen. Zur Freisetzung der Base wird der Rückstand in 1 N Natronlauge aufgenommen und viermal mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird mit wenig Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 680 mg (75% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)
    Fp. 211-214 °C
    C25H25ClN4O
    Massenspektrum: m/z = 433/435 [M+H]+
    • Beispiel 8.0 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-aminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
  • 1,39 g 1-Acetyl-3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-cyano-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, 30 ml methanolischer Ammoniak zugegeben und 200 mg Raney-Nickel als Katalysator zugesetzt. Anschließend wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Nach Reaktionsende wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit wenig Methanol und Diethylether gewaschen. Zur Freisetzung der Base wird der Rückstand in 1 N Natronlauge aufgenommen und viermal mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird über eine Kieselgelsäule mit einem Gradienten von Methylenchlorid und Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 8:1:0,1 als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wird mit wenig Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 700 mg (54% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.15.(Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)
    Fp. 232-235 °C
    C30H33ClN6O2
    Massenspektrum: m/z = 544/546 [M]+
    • Beispiel 9.0 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-aminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
  • 2.72 g 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-(N-tert.butoxycarbonylaminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt 3.10) werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und 10 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Der Ansatz wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel weitgehend abgezogen, der Rückstand in Essigester aufgenommen und zweimal mit 1 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel einrotiert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1:0,1 als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wird mit wenig Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 1,77 g (81 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1:0,1)
    Fp. 168-175 °C
    C25H25FN4O
    Massenspektrum: m/z = 415 [M-H]-
  • Analog Beispiel 9.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-9 hergestellt:
    Figure imgb0159
    Beispiel R2 R3 R4' Edukt Summenformel Massenspektrum Fp. [°C] Rf-Wert*
    9.1 -F
    Figure imgb0160
         		-CH2-NMe2 3.16 C26H27FN4O 431 [M+H]+ 155-160 0.45 (C)
    9.2 -F
    Figure imgb0161
         		-CH2-NMe2 3.15 C25H25FN4O 417 [M+H]+ 203-207 0.25 (A)
    9.3 -F
    Figure imgb0162
    Figure imgb0163
         		3.14 C30H33FN6O2 529 [M+H]+ 170-175 0.15 (A)
    9.4 -F
    Figure imgb0164
         		-CH2-NHMe 10.11 C26H24FN3O3 446 [M+H]+ 245-251 0.20 (D)
    9.5 -F
    Figure imgb0165
         		-CH2-NHMe 11.22 C26H24FN3O3 459 [M+H]+ 239-243 0.30 (A)
    9.6 -F
    Figure imgb0166
    Figure imgb0167
         		3.52 C30H33FN6O2 529 [M+H]+ n. b. n. b.
    9.7 -F
    Figure imgb0168
         		-CH2-NH2 3.69 C26H24FN3O3 444 [M-H]- 158-163 0.25 (A)
    9.8 -F
    Figure imgb0169
         		-CH2-NH2 3.85 C27H26FN3O3 460 [M+H]+ 205-210 0.30 (B)
    9.9 -F
    Figure imgb0170
         		-CH2-NHMe 3.86 C28H28FN3O3 474 [M+H]+ 148-150 0.30 (B)
    *Fließmittelgemische:
    (A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1:0,1
    (B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1:0,01
    (C): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 8:2:0,2
    (D): Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 3:2
    • Beispiel 10.0 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
  • 900 mg 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 6.0) werden in 10 ml Ethanol gelöst und 5 ml 1 N Natronlauge zugegeben. Der Ansatz wird für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen werden 5 ml 1 N Salzsäure zugegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen.
    Ausbeute: 830 mg (95% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 4:1)
    Fp. 210-215 °C
    C27H26ClN3O3
    Massenspektrum: m/z = 476/478 [M+H]+
  • Analog Beispiel 10.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-10a hergestellt:
    Figure imgb0171
    Beispiel R2 R3 R4' Edukt Summenformel Massenspektrum Fp. [°C] Rf-Wert*
    10.1 -F
    Figure imgb0172
         		-CH2-NMe2 6.3 C27H26FN3O3 460 [M+H]+ 250 0.65 (A)
    10.2 -F
    Figure imgb0173
         		-CH2-NMe2 3.9 C26H24FN3O3 444 [M-H]- 278-282 0.10 (B)
    10.3 -F
    Figure imgb0174
         		-CH2-NMe2 6.4 C27H26FN3O3 458 [M-H]- 198-200 0.20 (C)
    10.4 -F
    Figure imgb0175
         		-CH2-NMe2 3.7 C26H24FN3O3 444 [M-H]- 212-216 0.30 (D)
    10.5 -F
    Figure imgb0176
    Figure imgb0177
         		3.12 C31H32FN5O4 558 [M+H]+ 260-263 0.20 (D)
    10.6 -F
    Figure imgb0178
         		-N(SO2Me)-(CH2)2-NMe2 3.11 C28H29FN4O5S 553 [M+H]+ 246-249 0.30 (D)
    10.7 -F
    Figure imgb0179
         		-NMe-(CO)-CH3 3.17 C27H24FN3O4 474 [M+H]+ 286-290 0.60 (E)
    10.8 -F
    Figure imgb0180
    Figure imgb0181
         		3.18 C32H34FN5O4 570 [M-H]- 215-222 0.20 (D)
    10.9 -F
    Figure imgb0182
         		-N(SO2Me)-(CH2)2-NMe2 3.19 C29H31FN4O5S 567 [M+H]+ 160-165 0.20 (D)
    10.10 -F
    Figure imgb0183
         		-N(COMe)-(CH2)3-NMe2 3.20 C31H33FN4O4 545 [M+H]+ 153-158 0.15 (D)
    10,11 -F
    Figure imgb0184
    Figure imgb0185
         		3.21 C31H32FN3O5 546 [M+H]+ 215-219 0.60 (E)
    10.12 -F
    Figure imgb0186
    Figure imgb0187
         		3.22 C30H29FN4O4 529 [M+H]+ 179-186 0.25 (E)
    10.13 -F
    Figure imgb0188
    Figure imgb0189
         		3.23 C28H23FN4O3 483 [M+H]+ 264-267 0.65 (E)
    10.14 -F
    Figure imgb0190
         		-SO2Me 3.24 C25H21FN2O5S 481 [M+H]+ 146-155 0.70 (E)
    10.15 -F
    Figure imgb0191
    Figure imgb0192
         		3.27 C29H27FN4O4 515 [M+H]+ 251 0.70 (E)
    10.16 -F
    Figure imgb0193
    Figure imgb0194
         		3.25 C31H32FN5O4 558 [M+H]+ 234 0.10 (E)
    10.17 -F
    Figure imgb0195
         		-N(Me)-(CO)-CH2-NMe2 3.28 C28H27FN4O4 503 [M+H]+ 203 0.60 (E)
    10.18 -F
    Figure imgb0196
         		-N(Me)-(CO)-(CH2)4-NMe2 3.31 C31H33FN4O4 545 [M+H]+ 251 n. b.
    10.19 -F
    Figure imgb0197
         		-H 3.42 C23H17FN2O3 387 [M-H]- 130 0.60 (E)
    10.20 -F
    Figure imgb0198
         		-SO2Me 3.43 C24H19FN2O5S 467 [M+H]+ 139 0.55 (E)
    10.21 -F
    Figure imgb0199
    Figure imgb0200
         		3.44 C27H21FN4O3 469 [M+H]+ 157 0.35 (E)
    10.22 -F
    Figure imgb0201
         		-N(SO2Me)-(CH2)-(CO)-NMe2 3.45 C28H27FN4O6S 567 [M+H]+ 183 0.55 (E)
    10.23 -F
    Figure imgb0202
         		-H 3.32 C23H17FN2O3 389 [M+H]+ 237-240 0.10 (D)
    10.24 -F
    Figure imgb0203
    Figure imgb0204
         		3.33 C27H21FN4O3 469 [M+H]+ 259-265 0.15 (D)
    10.25 -F
    Figure imgb0205
         		-N(COMe)-(CH2)3-NMe2 3.41 C30H31FN4O4 531 [M+H]+ 274-278 0.15 (D)
    10.26 -F
    Figure imgb0206
         		-N(Me)-(CO)-CH2-NMe2 3.36 C28H27FN4O4 503 [M+H]+ 258-264 0.20 (D)
    10.27 -F
    Figure imgb0207
    Figure imgb0208
         		3.34 C29H27FN4O4 515 [M+H]+ 279-282 0.15 (D)
    10.28 -F
    Figure imgb0209
         		-SO2Me 3.39 C24H19FN2O5S 467 [M+H]+ 260-266 0.35 (F)
    10.29 -F
    Figure imgb0210
         		-N(COMe)-CH3 3.37 C26H22FN3O4 460 [M+H]+ 290-294 0.30 (F)
    10.30 -F
    Figure imgb0211
         		-N(SO2Me)-CH2-(CO)-NMe2 3.35 C28H27FN4O6S 567 [M+H]+ 238-242 0.30 (F)
    10.31 -F
    Figure imgb0212
         		-N(Me)-(CO)-(CH2)2-NMe2 3.38 C29H29FN4O4 517 [M+H]+ 250-255 0.35 (F)
    10.32 -F
    Figure imgb0213
         		-N(Me)-(CO)-(CH2)3-NMe2 3.40 C30H31FN4O4 531 [M+H]+ 184-190 0.25 (F)
    10.33 -F
    Figure imgb0214
    Figure imgb0215
         		3.48 C32H34FN5O4 572 [M-H]- 170-175 0.40 (C)
    10.34 -F
    Figure imgb0216
         		-N(SO2Me)-(CH2)2-NMe2 3.26 C28H29FN4O5S 553 [M+H]+ 180 0.60 (C)
    10.35 -F
    Figure imgb0217
         		-N(SO2Me)-(CH2)2-NMe2 3.49 C29H31FN4O5S 567 [M+H]+ 196-199 0.30 (C)
    10.36 -F
    Figure imgb0218
         		-N(Me)-(CO)-CH2-NMe2 3.50 C29H29FN4O4 517 [M+H]+ 150 0.20 (C)
    10.37 -F
    Figure imgb0219
         		-N(COMe)-(CH2)3-NMe2 3.51 C31H33FN4O4 545 [M+H]+ 206-210 0.30 (A)
    10.38 -F
    Figure imgb0220
         		-N(Me)-(CO)-CH2-NMe2 3.59 C29H29FN4O4 517 [M+H]+ 231-236 0.60 (A)
    10.39 -F
    Figure imgb0221
         		-(CH2)2-NMe2 3.57 C28H28FN3O3 474 [M+H]+ 218-222 0.50 (A)
    10.40 -F
    Figure imgb0222
         		-N(Me)-(CO)-(CH2)2-NMe2 3.58 C30H31FN4O4 531 [M+H]+ 215-218 0.50 (A)
    10.41 -F
    Figure imgb0223
         		-(CH2)2-NMe2 3.60 C28H28FN3O3 474 [M+H]+ 172-177 0.15 (G)
    10.42 -F
    Figure imgb0224
         		-N(COMe)-(CH2)2-NMe2 3.61 C30H31FN4O4 531 [M+H]+ 230-234 0.50 (A)
    10.43 -F
    Figure imgb0225
         		-N(Me)-(CO)-(CH2)3-NMe2 3.62 C31H33FN4O4 545 [M+H]+ 170-175 0.30 (E)
    10.44 -F
    Figure imgb0226
         		-N(Me)-(CO)-(CH2)4-NMe2 3.63 C32H35FN4O4 559 [M+H]+ 142-146 0.10 (G)
    10.45 -F
    Figure imgb0227
    Figure imgb0228
         		3.64 C28H23FN4O3 483 [M+H]+ 262-269 0.20 (E)
    10.46 -F
    Figure imgb0229
         		-N(Me)-(CO)-(CH2)4-NMe2 3.65 C32H35FN4O4 559 [M+H]+ 234-236 0.30 (A)
    10.47 -F
    Figure imgb0230
         		-H 3.66 C24H19FN2O3 403 [M+H]+ 231-233 0.20 (A)
    10.48 -F
    Figure imgb0231
    Figure imgb0232
         		3.67 C29H28FN3O3 486 [M+H]+ 205-210 0.10 (E)
    10.49 -F
    Figure imgb0233
         		-CH2-NEt2 3.68 C29H30FN3O3 488 [M+H]+ 145-150 0.15 (E)
    10.50 -F
    Figure imgb0234
         		-CH2-NH2 9.7 C25H22FN3O3 430 [M-H]- 280-285 0.05 (H)
    10.51 -F
    Figure imgb0235
         		-(CH2)2-NMe2 3.70 C27H26FN3O3 460 [M+H]+ 273-276 0.15 (E)
    10.52 -F
    Figure imgb0236
         		-(CH2)2-NMe2 3.71 C27H26FN3O3 460 [M+H]+ 230-235 0.05 (E)
    10.53 -Cl
    Figure imgb0237
         		-(CH2)2-NMe2 3.73 C28H28ClN3O3 490/492 [M+H]+ 255-258 0.50 (A)
    10.54 -Cl
    Figure imgb0238
    Figure imgb0239
         		3.74 C28H23ClN4O3 499/501 [M+H]+ 296-300 0.50 (A)
    10.55 -Cl
    Figure imgb0240
         		-CH2-NMe2 3.75 C27H26ClN3O3 476/478 [M+H]+ 228-230 0.50 (A)
    10.56 -F
    Figure imgb0241
    Figure imgb0242
         		3.77 C30H31FN4O3 515 [M+H]+ 210-215 0.40 (A)
    10.57 -F
    Figure imgb0243
    Figure imgb0244
         		3.78 C28H23FN4O3 483 [M+H]+ 240-245 0.50 (A)
    10.58 -F
    Figure imgb0245
         		-CH2-NMe-(CH2)2-NMe2 3.82 C30H33FN4O3 517 [M+H]+ n.b. 0.30 (I)
    10.59 -F
    Figure imgb0246
    Figure imgb0247
         		3.79 C30H31FN4O3 C30H31FN4O3 515 [M+H]+ 275 0.35 (A)
    10.60 -F
    Figure imgb0248
    Figure imgb0249
         		3.80 C28H23FN4O3 483 [M+H]+ 280 0.55 (A)
    10.61 -Cl
    Figure imgb0250
    Figure imgb0251
         		3.83 C29H28ClN3O3 502/504 [M+H]+ 260-266 0.50 (A)
    10.62 -F
    Figure imgb0252
         		-CH2-NMe-(CH2)2-NMe2 3.81 C30H33FN4O3 517 [M+H]+ n.b. 0.05 (E)
    10.63 -F
    Figure imgb0253
         		-H 3.84 C24H19FN2O3 403 [M+H]+ 110-112 0.60 (K)
    10.64 -F
    Figure imgb0254
         		-CH2-NH2 9.8 C25H22FN3O3 432 [M+H]+ 260-263 0.60 (A)
    10.65 -F
    Figure imgb0255
         		-CH2-NHMe 9.9 C26H24FN3O3 446 [M+H]+ 265-270 0.60 (A)
    10.66 -F
    Figure imgb0256
         		-CH2-NMe2 3.87 C26H24FN3O4 462 [M+H]+ 250 0.10 (M)
    10.67 -F
    Figure imgb0257
         		-CH2-NMe2 3.88 C26H24FN3O4 462 [M+H]+ 247 0.15 (M)
    10.68 -Br
    Figure imgb0258
    Figure imgb0259
         		3.90 C29H28BrN3O3 546/548 [M+H]+ 290-293 0.30 (E)
    10.69 -Br
    Figure imgb0260
         		-CH2-NMe2 3.91 C27H26BrN3O3 520/522 [M+H]+ 243-246 0.25 (E)
    10.70 -Br
    Figure imgb0261
         		-CH2-NEt2 3.92 C29H30BrN3O3 548/550 [M+H]+ 252-255 0.35 (E)
    *Fließmittelgemische:
    (A): Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 4:1
    (B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 8:2
    (C): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1
    (D): Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 3:2
    (E): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1
    (F): Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 7:3
    (G): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1
    (H): Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 19:1
    (I): Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 4:2
    (K): Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1
    (M): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1
  • Analog Beispiel 10.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-10b hergestellt:
    Figure imgb0262
    Beispiel R2 R3 R4 Edukt Summenformel Massenspektrum Fp. [°C] Rf-Wert*
    10.71 -F
    Figure imgb0263
         		-CH2-NMe2 3.93 C27H26FN3O3 460 [M+H]+ 150 0.20 (A)
    10.72 -F
    Figure imgb0264
         		-CH2-NMe2 3.94 C27H26FN3O3 460 [M+H]+ 105-109 0.30 (B)
    10.73 -Cl
    Figure imgb0265
         		-CH2-NMe2 3.95 C27H26ClN3O3 476/478 [M+H]+ 230-235 0.50 (C)
    *Fließmittelgemische:
    (A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1
    (B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1
    (C): Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 4:1
    • Beispiel 11.0 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carbarnoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
  • 480 mg 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 10.0), 350 mg TBTU, 150 mg HOBt und 420 ml Triethylamin werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 620 mg N-Hydroxysuccinimid-Ammoniumsalz zugegeben. Der Ansatz wird für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in wenig Essigester und Wasser suspendiert, abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Der Rückstand wird über eine Aluminiumoxidsäule (Aktivität 2-3) mit Methylenchlorid/Ethanol 20:1 als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wird aus Diethylether umkristallisiert und im Vakuum bei 100°C getrocknet.
    Ausbeute: 370 mg (78% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.40 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 20:1)
    Fp. 222-225 °C
    C27H27ClN4O2
    Massenspektrum: m/z = 475/477 [M+H]+
  • Analog Beispiel 11.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-11 hergestellt:
    Figure imgb0266
    Beispiel R2 R3 R4' Edukt Summenformel Massenspektrum Fp. [°C] Rf-Wert*
    11.1 -Cl
    Figure imgb0267
         		-CH2-NMe2 10.0 ** C28H29ClN4O2 489/491 [M+H)+ 223-225 0.50 (A)
    11.2 -F
    Figure imgb0268
         		-CH2-NMe2 10.1 ** C28H29FN4O2 473 [M+H]+ 148-150 0.40 (B)
    11.3 -F
    Figure imgb0269
         		-CH2-NMe2 10.2 *** C28H29FN4O2 473 [M+H]+ 98-103 0.30 (C)
    11.4 -F
    Figure imgb0270
         		-CH2-NMe2 10.3 C27H27FN4O2 459 [M+H]+ 223-225 0.50 (A)
    11.5 -F
    Figure imgb0271
         		-CH2-NMe2 10.3 ** C28H29FN4O2 473 [M+H]+ 210-213 0.70 (A)
    11.6 -F
    Figure imgb0272
         		-CH2-NMe2 10.3 *** C29H31FN4O2 487 [M+H]+ 213-215 0.80 (A)
    11.7 -F
    Figure imgb0273
         		-CH2-NMe2 10.2 C26H25FN4O2 443 [M-H]- 115-120 0.25 (C)
    11.8 -F
    Figure imgb0274
         		-CH2-NMe2 10.2 ** C27H27FN4O2 457 [M-H]- 222-225 0.25 (C)
    11.9 -F
    Figure imgb0275
         		-CH2-NMe2 10.4 C26H25FN4O2 443 [M-H]- 143-146 0.40 (D)
    11.10 -F
    Figure imgb0276
         		-CH2-NMe2 10.1 *** C29H31FN4O2 487 [M+H]+ 198-200 0.60 (B)
    11.11 -F
    Figure imgb0277
         		-CH2-NMe2 10.1 **** C32H36FN5O2 542 [M+H]+ 175 0.60 (B)
    11.12 -F
    Figure imgb0278
    Figure imgb0279
         		10.5 C31H33FN6O3 557 [M+H]+ 150-156 0.40 (E)
    11.13 -F
    Figure imgb0280
         		-N(SO2Me)-(CH2)2-NMe2 10.6 C28H30FN5O4S 552 [M+H]+ 197-199 0.50 (D)
    11.14 -F
    Figure imgb0281
         		-CH2-NMe2 10.4 *** C28H29FN4O2 473 [M+H]+ 147-152 0.35 (D)
    11.15 -F
    Figure imgb0282
         		-CH2-NMe2 10.4 ** C27H27FN4O2 459 [M+H]+ 208-214 0.35 (D)
    11.16 -F
    Figure imgb0283
         		-N(SO2Me)-(CH2)2-NMe2 10.6 ** C29H32FN5O4S 566 [M+H]+ 218-222 0.70 (F)
    11.17 -F
    Figure imgb0284
         		-N(SO2Me)-(CH2)2-NMe2 10.6 *** C30H34FN5O4S 580 [M+H]+ 199-205 0.40 (C)
    11.18 -F
    Figure imgb0285
    Figure imgb0286
         		10.5 ** C32H35FN6O3 571 [M+H]+ 155-160 0.20 (C)
    11.19 -F
    Figure imgb0287
         		-N(Me)-(CO)-CH3 10.7 ** C28H27FN4O3 487 [M+H]+ 137-145 0.50 (C)
    11.20 -F
    Figure imgb0288
    Figure imgb0289
         		10.8 ** C33H37FN6O3 585 [M+H]+ 211-219 0.40 (C)
    11.21 -F
    Figure imgb0290
         		-N(SO2Me)-(CH2)2-NMe2 10.9 ** C30H34FN5O4S 578 [M-H]- 192-200 0.50 (C)
    11.22 -F
    Figure imgb0291
    Figure imgb0292
         		10.11 ** C32H35FN4O4 559 [M+H]+ 180-187 0.50 (C)
    11.23 -F
    Figure imgb0293
    Figure imgb0294
         		10.13 ** C29H26FN5O2 496 [M+H]+ 262-266 0.40 (C)
    11.24 -F
    Figure imgb0295
         		-SO2Me 10.14 ** C26H24FN3O4S 494 [M+H]+ 180-188 0.60 (C)
    11.25 -F
    Figure imgb0296
    Figure imgb0297
         		10.12 ** C31H32FN5O3 542 [M+H]+ 226-230 0.50 (C)
    11.26 -F
    Figure imgb0298
    Figure imgb0299
         		10.16 ** C32H35FN6O3 571 [M+H]+ 213 0.10 (G)
    11.27 -F
    Figure imgb0300
    Figure imgb0301
         		10.15 ** C30H30FN5O3 528 [M+H]+ 245 0.40 (G)
    *Fließmittelgemische:
    (A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 5:1:0,01
    (B): Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 20:1
    (C): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1
    (D): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 6:1:0,1
    (E): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 5:1:0,1
    (F): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 7:1:0,1
    (G): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1
    ** mit Methylammoniumchlorid als Basenäquivalent
    *** mit Dimethylammoniumchlorid als Basenäquivalent
    **** mit Piperidin-Hydrochlorid als Basenäquivalent
    • Beispiel 12.0 3-Z-[1-4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
  • 100 mg 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-aminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 7.0) werden in 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Pyridin gelöst und bei 0°C 20 µl Acetylchlorid zugegeben. Der Ansatz wird für 10 Minuten bei 0°C und für weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden weitere 20 µl Acetylchlorid zugegeben und der Ansatz für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wir zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird einrotiert und der Rückstand mit Ether gewaschen.
    Ausbeute: 51 mg (47% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,01)
    Fp. 219-220 °C
    C27H27ClN4O2
    Massenspektrum: m/z = 473/475 [M-H]-
  • Analog Beispiel 12.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-12 hergestellt:
    Figure imgb0302
    Beispiel R2 R3 R4' Edukt Summenformel Massenspektrum Fp. [°C] Rf-Wert*
    12.1 -Cl
    Figure imgb0303
    Figure imgb0304
         		8.0 C32H35ClN6O3 585/587 [M-H]- 252-255 0.25 (B)
    12.2 -Cl
    Figure imgb0305
         		-CH2-NMe2 7.0 C32H29ClN4O2 535/537 [M-H]- 238 (Zer. ) 0.45 (B)
    12.3 -Cl
    Figure imgb0306
    Figure imgb0307
         		8.0 C37H37ClN6O3 647/649 [M-H]- 282-284 0.40 (B)
    12.4 -F
    Figure imgb0308
         		-CH2-NMe2 9.0 C27H27FN4O2 457 [M-H]- 245-250 0.40 (C)
    12.5 -F
    Figure imgb0309
         		-CH2-NMe2 9.0 C28H29FN4O2 471 [M-H]- 212-214 0.35 (D)
    12.6 -F
    Figure imgb0310
         		-CH2-NMe2 9.0 C32H29FN4O2 519 [M-H]- 237-240 0.40 (D)
    12.7 -F
    Figure imgb0311
         		-CH2-NMe2 9.0 C33H31FN4O2 533 [M-H]- 187-190 0.30 (D)
    12.8 -F
    Figure imgb0312
         		-CH2-NMe2 9.1 C28H29FN4O2 471 [M-H]- 234-237 0.30 (D)
    12.9 -F
    Figure imgb0313
         		-CH2-NMe2 9.1 C33H31FN4O2 533 [M-H]- 144-150 0.45 (C)
    12.10 -F
    Figure imgb0314
         		-CH2-NMe2 9.1 C29H31FN4O2 485 [M-H]- 235-237 0.25 (D)
    12.11 -F
    Figure imgb0315
         		-CH2-NMe2 9.1 C34H33FN4O2 547 [M-H]- 217-220 0.30 (D)
    12.12 -F
    Figure imgb0316
         		-CH2-NMe2 9.2 C27H27FN4O2 457 [M-H]- 112-120 0.25 (D)
    12.13 -F
    Figure imgb0317
         		-CH2-NMe2 9.2 C28H29FN4O2 586 [M+H]+ 176-180 0.30 (D)
    12.14 -F
    Figure imgb0318
         		-CH2-NMe2 9.2 C33H31FN4O2 535 [M+H]+ 80-85 0.35 (D)
    12.15 -F
    Figure imgb0319
    Figure imgb0320
         		9.3 C32H35FN6O3 569 [M-H]- 230-235 0.35 (D)
    12.16 -F
    Figure imgb0321
    Figure imgb0322
         		9.3 C33H37FN6O3 583 [M-H]- 205-210 0.30 (D)
    12.17 -F
    Figure imgb0323
    Figure imgb0324
         		9.3 C38H39FN6O3 645 [M-H]- 217-220 0.35 (D)
    12.18 -F
    Figure imgb0325
    Figure imgb0326
         		9.6 C34H37FN6O3 597 [M+H]+ 209-212 0.30 (D)
    12.19 -F
    Figure imgb0327
    Figure imgb0328
         		9.6 C35H39FN6O3 611 [M+H]+ 190-193 0.30 (D)
    12.20 -F
    Figure imgb0329
    Figure imgb0330
         		9.6 C36H36FN7O3 634 [M+H]+ 160-163 0.30 (D)
    12.21 -F
    Figure imgb0331
    Figure imgb0332
         		9.6 C37H43FN6O3 639 [M+H]+ 223-227 0.30 (D)
    12.22 -F
    Figure imgb0333
    Figure imgb0334
         		9.6 C36H36FN7O3 634 [M+H]+ 170-175 0.25 (D)
    12.23 -F
    Figure imgb0335
    Figure imgb0336
         		9.6 C34H39FN6O3 599 [M+H]+ 194-196 0.20 (D)
    12.24 -F
    Figure imgb0337
    Figure imgb0338
         		9.6 C35H41FN6O3 613 [M+H]+ 197-200 0.70 (E)
    12.25 -F
    Figure imgb0339
    Figure imgb0340
         		9.6 C38H45FN6O3 653 [M+H]+ 130-135 0.75 (E)
    12.26 -F
    Figure imgb0341
    Figure imgb0342
         		9.6 C33H37FN6O4 601 [M+H]+ 155-159 0.60 (E)
    12.27 -F
    Figure imgb0343
    Figure imgb0344
         		9.6 C38H39FN6O4 663 [M+H]+ 168-172 0.35 (C)
    12.28 -F
    Figure imgb0345
    Figure imgb0346
         		9.6 C36H43FN6O3 627 [M+H]+ 85-90 0.35 (C)
    12.29 -F
    Figure imgb0347
    Figure imgb0348
         		9.6 C35H35FN6O3S 639 [M+H]+ 170-175 0.25 (C)
    12.30 -F
    Figure imgb0349
    Figure imgb0350
         		9.6 C35H41FN6O3 613 [M+H]+ 242-245 0.30 (C)
    12.31 -F
    Figure imgb0351
    Figure imgb0352
         		9.6 C35H35FN6O4 623 [M+H]+ 155-160 0.65 (F)
    12.32 -F
    Figure imgb0353
    Figure imgb0354
         		9.6 C32H35FN6O3 571 [M+H]+ 190-195 0.60 (F)
    12.33 -F
    Figure imgb0355
    Figure imgb0356
         		9.6 C33H37FN6O3 585 [M+H]+ 203-209 0.65 (E)
    12.34 -F
    Figure imgb0357
    Figure imgb0358
         		9.6 C37H37FN6O3 633 [M+H]+ 145-150 0.60 (F)
    12.35 -F
    Figure imgb0359
    Figure imgb0360
         		9.6 C38H39FN6O3 647 [M+H]+ 148-151 0.65 (F)
    12.36 -F
    Figure imgb0361
         		-CH2-NMe2 9.0 C29H29FN4O2 485 [M+H]+ 216-220 0.35 (D)
    12.37 -F
    Figure imgb0362
         		-CH2-NMe2 9.0 C30H31FN4O2 499 [M+H]+ 214-217 0.35 (D)
    12.38 -F
    Figure imgb0363
         		-CH2-NMe2 9.0 C31H28FN5O2 522 [M+H]+ 205-210 0.35 (D)
    12.39 -F
    Figure imgb0364
         		-CH2-NMe2 9.0 C32H35FN4O2 527 [M+H]+ 235-237 0.35 (D)
    12.40 -F
    Figure imgb0365
         		-CH2-NMe2 9.0 C31H28FN5O2 520 [M-H]- 135-140 0.20 (D)
    12.41 -F
    Figure imgb0366
         		-CH2-NMe2 9.0 C29H31FN4O2 487 [M+H]+ 210-215 0.20 (D)
    12.42 -F
    Figure imgb0367
         		-CH2-NMe2 9.0 C30H33FN4O2 501 [M+H]+ 202-206 0.25 (D)
    12.43 -F
    Figure imgb0368
         		-CH2-NMe2 9.0 C33H37FN4O2 541 [M+H]+ 198-203 0.35 (D)
    12.44 -F
    Figure imgb0369
         		-CH2-NMe2 9.0 C28H29FN4O3 489 [M+H]+ 173-177 0.35 (D)
    12.45 -F
    Figure imgb0370
         		-CH2-NMe2 9.0 C33H31FN4O3 549 [M-H]- 202-207 0.50 (C)
    12.46 -F
    Figure imgb0371
         		-CH2-NMe2 9.0 C31H35FN4O2 513 [M-H]- 203-209 0.45 (C)
    12.47 -F
    Figure imgb0372
         		-CH2-NMe2 9.0 C30H27FN4O2S 527 [M+H]+ 245-250 0.35 (C)
    12.48 -F
    Figure imgb0373
         		-CH2-NMe2 9.0 C30H33FN4O2 501 [M+H]+ 248-252 0.45 (C)
    12.49 -F
    Figure imgb0374
         		-CH2-NMe2 9.0 C30H27FN4O3 511 [M+H]+ 216-219 0.30 (C)
    12.50 -F
    Figure imgb0375
         		-CH2-NMe2 9.0 C31H28FN5O2 522 [M+H]+ 167-170 0.20 (D)
    *Fließmittelgemische:
    (A): Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak = 20:1:0,01
    (B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,01
    (C): Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 19:1
    (D): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1
    (E): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 8:2:0,2
    (F): Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 9:1
    alternativ wurden als Acylierungsmittel verwendet:
    • Benzoylchlorid, Propionylchlorid, Phenylacetylchlorid, Cyclopropancarbonylchlorid, Cyclobutancarbonylchlorid, Pyridin-2-yl-carbonylchlorid, Pyridin-3-yl-carbonylchlorid, Pyridin-4-yl-carbonylchlorid, Cyclohexylcarbonylchlorid, Isobutyrylchlorid, 3-Methylbutyrylchlorid, Cyclohexylmethylcarbonylchlorid, Methoxyacetylchlorid, 2-Methoxybenzoylchlorid, tert.-Butylacetylchlorid, Thiophen-2-carbonylchlorid, Pivaloylchlorid, 2-Furoyl-chlorid
    Beispiel 13.0 3-Z-[1-(4-Trimethylammoniummethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon-iodid
  • 200 mg 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt 10.1) werden in 40 ml Aceton gelöst und 250 ml Methyliodid zugegeben. Der Ansatz wird für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird der ausgefallene Rückstand abgesaugt. Das Produkt wird bei 80°C im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 200 mg (83% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 4:1)
    Fp. 210 °C
    C28H29FN3O3I
    Massenspektrum: m/z = 474 [M+H]+
  • Analog Beispiel 13.0 wird folgende Verbindung der allgemeinen Formel I-13 hergestellt:
    Figure imgb0376
    Beispiel R2 R3 R4' Edukt Summenformel Massenspektrum Fp. [°C] Rf-Wert*
    13.1 -F
    Figure imgb0377
    Figure imgb0378
         		10.3 C28H29FN3O3I 474 [M+H]+ 150 0.50 (A)
    *Fließmittelgemische:
    (A): Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 4:1
    • Beispiel 14.0 3-Z-[1-(4-Guanidinomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon-iodid
  • 170 mg 3-Z-[1-(4-Aminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt 10.50) werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und 390 mg 3,5-Dimethylpyrazol-1-carbonsäureamidin-nitrat und 330 ml Diethylisopropylamin zugegeben. Der Ansatz wird für 10 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel eingeengt, Wasser zugegeben und der ausgefallene Rückstand abgesaugt. Das Produkt wird bei 80°C getrocknet.
    Ausbeute: 150 mg (81 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure = 5:1:0,1)
    Fp. 290 °C
    C26H24FN5O3
    Massenspektrum: m/z = 474 [M+H]+
  • Analog Beispiel 14.0 wird folgende Verbindung der allgemeinen Formel I-14 hergestellt:
    Figure imgb0379
    Beispiel R2 R3 R4' Edukt Summenformel Massenspektrum Fp. [°C] Rf-Wert*
    14.1 -F
    Figure imgb0380
    Figure imgb0381
         		10.64 C26H24FN5O3 474 [M+H]+ 305 0.70 (A)
    *Fließmittelgemische:
    (A): Reversed Phase RP8, Methanoi/Kochsalzlösung(5%) = 4:1
    • Beispiel 15
  • Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
    • Zusammensetzung:
  • Wirkstoff 75,0 mg
    Mannitol 50,0 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
    • Herstellung:
  • Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
    • Beispiel 16
  • Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
  • Zusammensetzung:
    Wirkstoff 35,0 mg
    Mannitol 100,0 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
    • Herstellung:
  • Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
  • Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
    • Beispiel 17
  • Tablette mit 50 mg Wirkstoff
    • Zusammensetzung:
  • (1) Wirkstoff 50,0 mg
    (2) Milchzucker 98,0 mg
    (3) Maisstärke 50,0 mg
    (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
    (5) Magnesiumstearat 2.0 mg
    215,0 mg
    • Herstellung:
  • (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreBt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
    • Beispiel 18
  • Tablette mit 350 mg Wirkstoff
    • Zusammensetzung:
  • (1) Wirkstoff 350,0 mg
    (2) Milchzucker 136,0 mg
    (3) Maisstärke 80,0 mg
    (4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
    (5) Magnesiumstearat 4.0 mg
    600,0 mg
    • Herstellung:
  • (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
    • Beispiel 19
  • Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
    • Zusammensetzung:
  • (1) Wirkstoff 50,0 mg
    (2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
    (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
    (4) Magnesiumstearat 2.0 mg
    160,0 mg
    • Herstellung:
  • (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
  • Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in HartgelatineSteckkapseln Größe 3 abgefüllt.
    • Beispiel 20
  • Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
    • Zusammensetzung:
  • (1) Wirkstoff 350,0 mg
    (2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
    (3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
    (4) Magnesiumstearat 4.0 mg
    430,0 mg
    • Herstellung:
  • (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
  • Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in HartgelatineSteckkapseln Größe 0 abgefüllt.
    • Beispiel 21
  • Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
    • 1 Zäpfchen enthält:
  • Wirkstoff 100,0 mg
    Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
    Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
    Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
    2 000,0 mg
    • Herstellung::
  • Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
  • Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:
    • (1) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (2) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (3) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (4) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (5) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (6) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (7) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (8) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (9) 3-Z-[1-(4-Methylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (10) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (11) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (12) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (13) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (14) 3-Z-[1-(4-Aminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (15) 3-Z-[1-(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (16) 3-Z-[1-(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (17) 3-Z-[1-(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (18) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (19) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (20) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (21) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N-methy(-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (22) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (23) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (24) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (25) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (26) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Dimethylamino-butyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (27) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (28) 3-Z-[1-(4-(Methylethylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (29) 3-Z-[1-(4-(Methylpropylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (30) 3-Z-[1-(4-(Methylbenzylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (31) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (32) 3-Z-[1-(4-(Azetidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (33) 3-Z-[1-(4-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (34) 3-Z-[1-(4-(Piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (35) 3-Z-[1-(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (36) 3-Z-[1-(4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (37) 3-Z-[1-(4-(Imidazol-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (38) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (39) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (40) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (41) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (42) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (43) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (44) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (45) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (46) 3-Z-[1-(4-Methylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (47) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (48) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (49) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (50) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (51) 3-Z-[1-(4-Aminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (52) 3-Z-[1-(3-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (53) 3-Z-[1-(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (54) 3-Z-[1-(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (55) 3-Z-[1-(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (56) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (57) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (58) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (59) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (60) 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (61) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anili no)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (62) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (63) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (64) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (65) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (66) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Dimethylamino-butyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (67) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (68) 3-Z-[1-(4-(Methylethylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (69) 3-Z-[1-(4-(Methylpropylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (70) 3-Z-[1-(4-(Methylbenzylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (71) 3-Z-[1-(4-(Diethylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (72) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (73) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (74) 3-Z-[1-(4-(Azetidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (75) 3-Z-[1-(4-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (76) 3-Z-[1-(4-(Piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (77) 3-Z-[1-(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (78) 3-Z-[1-(4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (79) 3-Z-[1-(4-(Imidazol-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (80) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (81) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (82) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (83) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (84) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (85) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (86) 3-Z-[1-(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (87) 3-Z-[1-(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (88) 3-Z-[1-(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (89) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (90) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (91) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (92) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (93) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (94) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (95) 3-Z-[1-(4-(Methylethylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (96) 3-Z-[1-(4-(Methylpropylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (97) 3-Z-[1-(4-(Methylbenzylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (98) 3-Z-[1-(4-(Azetidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (99) 3-Z-[1-(4-(Piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (100) 3-Z-[1-(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (101) 3-Z-[1-(4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (102) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (103) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (104) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (105) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (106) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (107) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (108) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (109) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (110) 3-Z-[1-(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (111) 3-Z-[1-(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (112) 3-Z-[1-(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (113) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (114) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (115) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (116) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (117) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (118) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (119) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (120) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (121) 3-Z-[1-(4-(Methylethylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (122) 3-Z-[1-(4-(Methylpropylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (123) 3-Z-[1-(4-(Methylbenzylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (124) 3-Z-[1-(4-(Diethylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (125) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (126) 3-Z-[1-(4-(Azetidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (127) 3-Z-[1-(4-(Piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (128) 3-Z-[1-(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (129) 3-Z-[1-(4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (130) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (131) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (132) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (133) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (134) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (135) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (136) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (137) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (138) 3-Z-[1-(4-Methylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (139) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (140) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (141) 3-Z-(1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (142) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (143) 3-Z-[1-(4-Aminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (144) 3-Z-[1-(3-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (145) 3-Z-[1-(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (146) 3-Z-[1-(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (147) 3-Z-[1-(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (148) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (149) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (150) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (151) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (152) 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (153) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (154) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (155) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (156) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (157) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (158) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Dimethylamino-butyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (159) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (160) 3-Z-[1-(4-(Methylethylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (161) 3-Z-[1-(4-(Methylpropylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (162) 3-Z-[1-(4-(Methylbenzylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (163) 3-Z-[1-(4-(Diethylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (164) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (165) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (166) 3-Z-[1-(4-(Azetidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (167) 3-Z-[1-(4-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (168) 3-Z-[1-(4-(Piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (169) 3-Z-[1-(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (170) 3-Z-[1-(4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (171) 3-Z-[1-(4-(Imidazol-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (172) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (173) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-änilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (174) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (175) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (176) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (177) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (178) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (179) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (180) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (181) 3-Z-[1-(4-Methylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (182) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (183) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (184) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (185) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (186) 3-Z-[1-(4-Aminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (187) 3-Z-[1-(3-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (188) 3-Z-[1-(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (189) 3-Z-[1-(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (190) 3-Z-[1-(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (191) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (192) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (193) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (194) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (195) 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (196) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (197) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon.
    • (198) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (199) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (200) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (201) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Dimethylamino-butyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (202) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (203) 3-Z-[1-(4-(Methylethylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (204) 3-Z-[1-(4-(Methylpropylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (205) 3-Z-[1-(4-(Methylbenzylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (206) 3-Z-[1-(4-(Diethylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (207) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (208) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (209) 3-Z-[1-(4-(Azetidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (210) 3-Z-[1-(4-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (211) 3-Z-[1-(4-(Piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (212) 3-Z-[1-(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (213) 3-Z-[1-(4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (214) 3-Z-[1-(4-(Imidazol-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (215) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-carboxymethylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (216) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-carboxymethylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (217) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(N-methyl-carboxymethylamino)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (218) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(N-methyl-carboxymethylamino)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    • (219) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-carboxymethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (220) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-carboxymethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (221) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-carboxymethylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (222) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-carboxymethylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (223) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(N-methyl-carboxymethylamino)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (224) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(N-methyl-carboxymethylamino)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    • (225) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-carboxymethoxy-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (226) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-carboxymethoxy-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (227) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-carboxymethylamino-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (228) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-carboxymethylamino-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (229) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(N-methyl-carboxymethylamino)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    • (230) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(N-methyl-carboxymethylamino)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
  • In den obigen Tabellen bedeuten
    Me Methyl,
    Et Ethyl,
    Pr Propyl,
    nPr n-Propyl,
    iPr Isopropyl,
    nBu n-Butyl,
    tBu tert.-Butyl und
    Bn Benzyl.

Claims (13)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure imgb0382
     in der
    X ein Sauerstoffatom,
    R1 ein Wasserstoffatom,
    R2 ein Fluor-, Chlor- oder Brom-atom oder eine Cyanogruppe,
    R3 eine Phenylgruppe in 3- oder 4-Position
    durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, (C1-2-Alkylamino)-carbonyl-C1-3-alkyl-C1-4-Alkoxy-carbonyl-C2-3-alkenyl-gruppe,
    substituiert
    R4 eine Phenylgruppe oder eine
    durch eine endständig durch eine Amino-, Guanidino-, Mono- oder Di-(C1-2-alkyl)-amino-, N-[ω-Di-(C1-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl]-N-(C1-3-alkyl)-amino-, N-Methyl-(C3-4-alkyl)-amino-, N-(C1-3-Alkyl)-N-benzylamino-, N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-amino-, N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)-C1-4-alkylamino-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, Imidazol-1-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Azetidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, Thiomorpholin-4-yl-gruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe,
    durch eine Di-(C1-3-alkyl)-amino-(C1-3-alkyl)-sulfonyl-, 2-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-ethoxy-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-, {ω-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-(C2-3-alkyl)}-N-(C1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, 1-(C1-3-Alkyl)-imidazol-2-yl-, (C1-3-Alkyl)-sulfonyl-gruppe, oder
    durch eine Gruppe der Formel
    Figure imgb0383
     in der
    R7 eine C1-2-Alkyl-, C1-2-Alkyl-carbonyl-, Di-(C1-2-alkyl)-amino-carbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkylsulfonyl-gruppe und
    R8 eine C1-3-Alkyl-, ω-[Di-(C1-2-alkyl)-amino]-C2-3-alkyl-, ω[Mono-(C1-2-alkyl)-amino]-C2-3-alkyl-gruppe, oder
    eine endständig durch eine Di-(C1-2-alkyl)-amino-, Piperazin -1-yl- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-gruppe substituierte (C1-3-Alkyl)-carbonyl-, (C4-6-Alkyl)-carbonyl-, oder Carbonyl-(C1-3-alkyl)-gruppe bedeuten,
    monosubstituierte Phenylgruppe ist,
    wobei alle im Rest R4 enthaltenen Dialkylaminogruppen auch in quaternisierter Form vorliegen können, beispielsweise als N-Methyl-(N,N-dialkyl)-ammoniumgruppe, wobei das Gegenion vorzugsweise ausgewählt ist aus Iodid, Chlorid, Bromid, Methylsulfonat, para-Toluolsulfonat, oder Trifluoracetat,
    R5 ein Wasserstoffatom und
    R6 ein Wasserstoffatom bedeuten,
    wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
    deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
    X, R1, R2, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind und
    R3 eine
    durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, (C1-2-Alkylamino)-carbonyl-C1-3-alkyl-, oder C1-4-Alkoxycarbonyl-C2-3-alkenyl-gruppe,
    substituierte Phenylgruppe ist.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
    X, R1, R2, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind und
    R3 eine durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-4-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-gruppe substituierte Phenylgruppe ist.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in der
    X, R1, R3, R4, R5 und R6 wie in einem der Ansprüch 1 bis 3 definiert sind und
    R2 ein Fluor- oder Chlor-atom ist.
  5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
    (a) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    (b) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    (c) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    (d) 3-Z-[-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    (e) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    (f) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    (g) 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    (h) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    (i) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethylcarbonyl)-N-mothyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-Indolinon
    (j) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    (k) 3-Z-[1-(4-(Diethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
    (l) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    (m) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    (n) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
    (o) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    (p) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    (q) 3-Z-[1-(4-(Diethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
    sowie deren Salze.
  6. Folgende Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
    (b) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
  7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
  8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, oder ein physiologisch verträgliches Salz nach Anspruch 7, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, oder eines physiologisch verträglichen Salzes nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zellproliferationen geeignet ist.
  10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruchs 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, oder ein physiologisch verträgliches Salz nach Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
    a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure imgb0384
     in der
    die Reste Z1 und R3 gegebenenfalls die Positionen tauschen können,
    X, R2, R3 und R6 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind,
    R1' die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R1 auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann,
    und Z1 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryl-alkoxygruppe, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeutet,
    mit einem Amin der allgemeinen Formel
    Figure imgb0385
     in der
    R4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, umgesetzt wird und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase,
    b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine durch eine C1-4-Alkoxy-carbonyl-C2-3-alkenylgruppe substituierte Phenyl-gruppe darstellt,
    eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure imgb0386
     in der
    R2, R4, R5, R6 und X wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind,
    R1' die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R1' auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, und Z3 eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom oder die Methylsulfonyloxy-, Ethylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, oder Trifluormethansulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Alken der allgemeinen Formel
    Figure imgb0387
     in der
    R3 eine C1-4-Alkoxygruppe und
    n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, umgesetzt wird;
    c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, oder (C1-2-Alkylamino)-carbonyl-C1-3-alkyl-gruppe substituierte Phenyl-gruppe darstellt,
    eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure imgb0388
     in der
    R2, R4, R5, R6 und X wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind,
    R1' die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R1' auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann,
    A eine C2-3-Alkenylgruppe und
    R3 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-oder (C1-2-Alkylamino)-gruppe darstellt, hydriert wird
    und anschließend gegebenenfalls verwendete Schutzgruppen für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase wie vorstehend unter Verfahren (a) beschrieben abgespalten wird,
    und anschließend gegebenenfalls eine Alkoxycarbonylgruppe mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird, oder
    eine Amino- oder Alkylaminogruppe mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkylamino-verbindung übergeführt wird, oder
    eine Dialkylaminogruppe mittels Alkylierung in eine entsprechenden Trialkylammoniumverbindung übergeführt wird
    eine Amino- oder Alkylamino-gruppe mittels Acylierung oder Sulfonierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonyl-verbindung übergeführt wird, oder
    eine Carboxygruppe mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonyl-verbindung übergeführt wird, oder
    eine Nitrogruppe mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird, oder
    eine Cyanogruppe mittels Reduktion in eine entsprechende Aminomethylverbindung übergeführt wird, oder
    eine Arylalkyloxygruppe mittels Säure in eine entsprechende Hydroxyverbindung übergeführt wird, oder
    eine Alkoxycarbonylgruppe mittels Verseifung in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird, oder
    eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Aminoalkyl- oder N-Alkyl-amino-gruppe substituierte Phenylgruppe mittels Umsetzung mit einer entsprechenden die Amidinogruppe übertragenden Verbindung oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Nitril in eine entsprechende Guanidinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird.
  12. Folgende Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1: 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-ethoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
  13. 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon
EP03765079A 2002-07-23 2003-07-22 In 6-stellung substituierte indolinonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Expired - Lifetime EP1523473B1 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10233366 2002-07-23
DE10233366A DE10233366A1 (de) 2002-07-23 2002-07-23 In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10328533 2003-06-24
DE10328533A DE10328533A1 (de) 2003-06-24 2003-06-24 In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2003/007961 WO2004009547A1 (de) 2002-07-23 2003-07-22 In 6-stellung substituierte indolinonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP1523473A1 EP1523473A1 (de) 2005-04-20
EP1523473B1 true EP1523473B1 (de) 2013-02-27

Family

ID=30771725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP03765079A Expired - Lifetime EP1523473B1 (de) 2002-07-23 2003-07-22 In 6-stellung substituierte indolinonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1523473B1 (de)
JP (1) JP4401291B2 (de)
KR (2) KR20050052456A (de)
CN (1) CN1318403C (de)
AR (1) AR041188A1 (de)
AU (2) AU2003254557B2 (de)
BR (1) BR0312799A (de)
CA (1) CA2493436C (de)
DK (1) DK1523473T3 (de)
EA (1) EA008623B1 (de)
EC (1) ECSP055567A (de)
ES (1) ES2409062T3 (de)
HK (1) HK1081554A1 (de)
HR (1) HRP20050069A2 (de)
IL (1) IL166404A0 (de)
MX (1) MXPA04012937A (de)
MY (1) MY138141A (de)
NO (1) NO20050937L (de)
PE (1) PE20040701A1 (de)
PL (2) PL374879A1 (de)
RS (1) RS20050047A (de)
SA (1) SA03240430B1 (de)
TW (1) TWI343375B (de)
UY (1) UY27903A1 (de)
WO (1) WO2004009547A1 (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7514468B2 (en) 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
PE20061155A1 (es) * 2004-12-24 2006-12-16 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona como agentes para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
CA2605688A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds for treating inflammatory diseases
WO2007057399A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
AU2009207861A1 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of a 6-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene derivative
KR20100109968A (ko) * 2008-01-25 2010-10-11 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 6-플루오로-1,2-디하이드로-2-옥소-3ｈ-인돌-3-일리덴 유도체의 염 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CA2731919A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
JP6263124B2 (ja) * 2012-10-17 2018-01-17 国立大学法人 岡山大学 化合物、その互変異性体、幾何異性体、乃至それらの塩、及びそれらの製造方法、抗菌剤、並びに感染症治療薬
ES2711453T3 (es) 2012-12-06 2019-05-03 Kbp Biosciences Co Ltd Un derivado de indolinona como inhibidor de tirosina quinasa
CN105461609B (zh) * 2015-12-25 2019-08-23 杭州新博思生物医药有限公司 一种尼达尼布的制备方法
CN114213396B (zh) * 2022-01-27 2023-03-24 深圳市乐土生物医药有限公司 一种吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1115704T1 (en) * 1998-09-25 2003-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel substituted indolinones with an inhibitory effect on various kinases and cyclin/cdk complexes
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US7005444B2 (en) * 2001-09-27 2006-02-28 Allergan, Inc. 3-(heteroarylamino)methylene-1, 3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
JP2005508336A (ja) * 2001-09-27 2005-03-31 アラーガン、インコーポレイテッド キナーゼ阻害物質としての３−（アリールアミノ）メチレン−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン類

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003254557A1 (en) 2004-02-09
PL397821A1 (pl) 2012-03-12
NO20050937L (no) 2005-02-21
WO2004009547A1 (de) 2004-01-29
JP2005533841A (ja) 2005-11-10
TWI343375B (en) 2011-06-11
IL166404A0 (en) 2006-01-15
KR20050052456A (ko) 2005-06-02
EA008623B1 (ru) 2007-06-29
MXPA04012937A (es) 2005-05-16
AU2003254557B2 (en) 2010-07-22
CN1318403C (zh) 2007-05-30
UY27903A1 (es) 2004-02-27
CA2493436C (en) 2011-11-08
KR20120003025A (ko) 2012-01-09
SA03240430B1 (ar) 2008-03-23
AU2010202845A1 (en) 2010-07-22
CN1668589A (zh) 2005-09-14
AR041188A1 (es) 2005-05-04
ES2409062T3 (es) 2013-06-24
DK1523473T3 (da) 2013-06-03
PL374879A1 (en) 2005-11-14
EP1523473A1 (de) 2005-04-20
EA200500148A1 (ru) 2005-08-25
TW200413314A (en) 2004-08-01
HK1081554A1 (en) 2006-05-19
ECSP055567A (es) 2005-04-18
CA2493436A1 (en) 2004-01-29
RS20050047A (en) 2007-09-21
BR0312799A (pt) 2005-05-03
MY138141A (en) 2009-04-30
JP4401291B2 (ja) 2010-01-20
HRP20050069A2 (en) 2005-12-31
PE20040701A1 (es) 2004-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7547703B2 (en) Indoline derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
EP1224170B1 (de) In 6-stellung substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP1551830B1 (de) Heterocyclisch substituierte indolinone und deren verwendung als rezeptor-tyrosinkinasen inhibitoren
DE60203917T2 (de) Phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate, deren herstellung und deren therapeutische verwendung
EP1280798B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1212318B1 (de) Substituierte indolinone als tyrosinkinase inhibitoren
EP1523473B1 (de) In 6-stellung substituierte indolinonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP2231644A2 (de) 5,6-disubstituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
DE10117204A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1432415B1 (de) Substituierte 2,5-diamidoindole als ece-inhibitoren zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
WO2004009546A1 (de) In 6-stellung substituierte indolinonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE4315349A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7514468B2 (en) Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10328533A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10042696A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NZ538337A (en) Indolinone derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments for treating abnormal cell proliferation
DE10029285A1 (de) Neue substituierte Indolinone,ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10242350A1 (de) Heterocyclisch substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10252969A1 (de) Heterocyclisch substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LI LU MC NL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK

17P Request for examination filed

Effective date: 20050223

RAX Requested extension states of the european patent have changed

Extension state: LV

Payment date: 20050223

Extension state: LT

Payment date: 20050223

17Q First examination report despatched

Effective date: 20091112

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

GRAS Grant fee paid

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR3

GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LI LU MC NL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: LT LV

REG Reference to a national code

Ref country code: GB

Ref legal event code: FG4D

Free format text: NOT ENGLISH

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: EP

REG Reference to a national code

Ref country code: AT

Ref legal event code: REF

Ref document number: 598435

Country of ref document: AT

Kind code of ref document: T

Effective date: 20130315

REG Reference to a national code

Ref country code: IE

Ref legal event code: FG4D

Free format text: LANGUAGE OF EP DOCUMENT: GERMAN

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R096

Ref document number: 50314707

Country of ref document: DE

Effective date: 20130425

REG Reference to a national code

Ref country code: SE

Ref legal event code: TRGR

REG Reference to a national code

Ref country code: DK

Ref legal event code: T3

REG Reference to a national code

Ref country code: ES

Ref legal event code: FG2A

Ref document number: 2409062

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: T3

Effective date: 20130624

REG Reference to a national code

Ref country code: NL

Ref legal event code: T3

REG Reference to a national code

Ref country code: LT

Ref legal event code: MG9D

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BG

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20130527

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: PT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20130627

Ref country code: GR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20130528

Ref country code: FI

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20130227

Ref country code: SI

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20130227

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: TR

Payment date: 20130624

Year of fee payment: 11

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: RO

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20130227

Ref country code: CZ

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20130227

Ref country code: SK

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20130227

Ref country code: EE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20130227

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CY

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20130227

REG Reference to a national code

Ref country code: HU

Ref legal event code: AG4A

Ref document number: E017820

Country of ref document: HU

PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

26N No opposition filed

Effective date: 20131128

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: MC

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20130227

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R097

Ref document number: 50314707

Country of ref document: DE

Effective date: 20131128

REG Reference to a national code

Ref country code: IE

Ref legal event code: MM4A

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: IE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20130722

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Payment date: 20140721

Year of fee payment: 12

Ref country code: CH

Payment date: 20140721

Year of fee payment: 12

Ref country code: DK

Payment date: 20140721

Year of fee payment: 12

Ref country code: DE

Payment date: 20140721

Year of fee payment: 12

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Payment date: 20140721

Year of fee payment: 12

Ref country code: ES

Payment date: 20140728

Year of fee payment: 12

Ref country code: HU

Payment date: 20140721

Year of fee payment: 12

Ref country code: GB

Payment date: 20140721

Year of fee payment: 12

Ref country code: AT

Payment date: 20140611

Year of fee payment: 12

Ref country code: SE

Payment date: 20140721

Year of fee payment: 12

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: IT

Payment date: 20140730

Year of fee payment: 12

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Payment date: 20140722

Year of fee payment: 12

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20130722

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R119

Ref document number: 50314707

Country of ref document: DE

REG Reference to a national code

Ref country code: DK

Ref legal event code: EBP

Effective date: 20150731

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

REG Reference to a national code

Ref country code: SE

Ref legal event code: EUG

REG Reference to a national code

Ref country code: AT

Ref legal event code: MM01

Ref document number: 598435

Country of ref document: AT

Kind code of ref document: T

Effective date: 20150722

GBPC Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee

Effective date: 20150722

REG Reference to a national code

Ref country code: NL

Ref legal event code: MM

Effective date: 20150801

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LI

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20150731

Ref country code: IT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20150722

Ref country code: GB

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20150722

Ref country code: DE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20160202

Ref country code: CH

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20150731

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: ST

Effective date: 20160331

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20150801

Ref country code: FR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20150731

Ref country code: SE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20150723

Ref country code: HU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20150723

Ref country code: AT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20150722

REG Reference to a national code

Ref country code: ES

Ref legal event code: FD2A

Effective date: 20160826

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DK

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20150731

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: ES

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20150723

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20150731

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: TR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20150722