DE19844003A1 - Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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DE19844003A1
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Wolfgang Grell
Armin Heckel
Frank Himmelsbach
Wolfgang Eberlein
Jakobus Van Meel
Norbert Redemann
Walter Spevak
Ulrike Tontsch-Grunt
Thomas Von Rueden
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Indolinone der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A X und R¶1¶ bis R¶5¶ wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. DOLLAR A Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¶1¶ ein Wasserstoffatom, eine C¶1-3¶-Alkylgruppe oder einen Prodrugrest darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, auf virales Cyclin und auf Rezeptor-Tyrosinkinasen, und die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R¶1¶ kein Wasserstoffatom, keine C¶1-3¶-Alkylgruppe und keinen Prodrugrest darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen dar.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Indoli­ none der allgemeinen Formel
deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe oder einen Pro­ drugrest darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigen­ schaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf ver­ schiedene Kinasen, vor allem auf Komplexe von CDK's (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9) mit ihren spezi­ fischen Cyclinen (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I und K), auf virales Cyclin (siehe L. Mengtao in J. Virology 71 (3), 1984-1991 (1997))und auf Rezeptor-Tyrosinkinasen wie HER2, EGFR, FGFR, IGF-1R und KDR, und die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1 kein Wasserstoff­ atom, keine C1-3-Alkylgruppe und keinen Prodrugrest darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorste­ hend erwähnten Verbindungen dar, welche wertvolle pharmakolo­ gische Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Verbindungen, in denen R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe oder einen Prodrugrest wie eine C1-4-Alkoxycarbonyl- oder C2-4-Al­ kanoylgruppe darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen ent­ haltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-3-Alkyl- oder Nitrogruppe,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-al­ kyl)-amino-, C1-3-Alkylsulfonylamino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, C2-4-Alkanoylamino-C1-3-alkyl-, N-(C2-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-Al­ kyl)-amino-C1-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sein kön­ nen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön­ nen,
R4 ein Wasserstofatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und
R5 ein gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substitu­ ierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils zusätzlich im aromatischen Teil
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Cyano-, Nitro- oder Tri­ fluormethylgruppe,
durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Piperazinogruppe substitu­ ierte C1-3-Alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppen zusätzlich in 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy- oder Carboxygruppe substituiert sein können,
durch eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy- oder Cyanogruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe,
durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkyl­ gruppen substituierte Aminocarbonylamino-, Amidino- oder Gu­ anidinogruppe,
durch eine Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Pi­ perazino- oder N-(C1-3-Alkyl)-piperazinogruppe,
durch eine Formyl-, Carboxy- oder Trifluoracetylgruppe,
durch eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl-, Amino-, C1-5-Alkylamino- oder Di- (C1-3-Alkyl)-aminogruppe substiuiert ist, wobei die vorste­ hend erwähnten Amino- und C1-3-Alkylaminogruppen zusätzlich am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, Amino- C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-Al­ kyl)-amino-C1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
durch eine Piperidinocarbonyl-, Hexamethyleniminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-pi­ perazinocarbonyl- oder N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-piperazinocarbo­ nylgruppe,
durch eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, Amino-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkylamino)-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-5-alkylamino)- C1-3-alkylgruppe, wobei der Alkylteil der vorstehend erwähn­ ten C1-3-Alkylaminoteile durch eine Cyano-, Carboxy-, Amino­ carbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino­ carbonyl-, 2-[Di-(C1-3-alkyl)-amino-ethylaminocarbonyl- oder 3-(Di-(C1-3-alkyl)-amino]-propylaminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Di- (C1-3-alkyl)-amino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpho­ lino-, Piperazino- oder N-(C1-3-Alkyl)-piperazinogruppe sub­ stituiert sein können und das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Amino-, C1-3-Alkylamino-, Amino-C1-3-alkyl- oder N-(C1-5-Alkylamino)-C1-3-alkylteile zusätzlich
durch eine C1-5-Alkoxycarbonylgruppe,
durch eine Formyl- oder Trifluoracetylgruppe,
durch eine C1-5-Alkylgruppe, die mit Ausnahme der 1-Stel­ lung durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Al­ kylamino- oder Di-(C1-3)-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
durch eine C2-4-Alkanoylgruppe, die im Alkanoylteil durch eine Carboxy-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C2-4-Al­ kanoylamino-, C1-5-Alkoxycarbonylamino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe oder durch eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl- oder Phenyl-C1-3-al­ kylgruppe substituierte Piperazinogruppe substituiert sein kann,
durch eine C1-3-Alkylsulfonyl-, Amidosulfonyl-, C1-3-Alkyl­ amidosulfonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-amidosulfonylgruppe,
durch eine Phenyl-(C1-3)-alkylsulfonyl- oder Phenylsul­ fonylgruppe, wobei der Phenylteil jeweils zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Al­ kyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
substituiert sein können,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Imino­ gruppe durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann.
Unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspalt­ baren Rest ist beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl­ gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu­ tanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo­ nylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy­ carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar­ bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbo­ nyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbo­ nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl- C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxy­ carbonyl- oder RaCO-O-(RbCRc)-O-CO-Gruppe, in der
Ra eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,
Rb ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder RaCO-O-(RbCRc)-O-Gruppe, in der Ra bis Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
und zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe zu verstehen, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwen­ det werden können.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejeni­ gen, in denen
X ein Sauerstoffatom, R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- oder C2-4-Alkanoylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-3-Alkyl- oder Nitrogruppe,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Phthalimidomethyl-, Carboxyben­ zoylaminomethyl-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, C1-3-Alkylsulfonylamino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino- C1-3-alkyl-, C2-4-Alkanoylamino-C1-3-alkyl-, N- (C2-4-Alkanoyl) - C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-al­ kylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 ein Wasserstofatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und
R5 ein gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituier­ te Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils zusätzlich im aro­ matischen Teil
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1-3-Alkoxy-, Cyano-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe,
durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe substituierte Piperidino-, Hexamethylen­ imino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Methyl-piperazino­ gruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppen zusätz­ lich in 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können,
durch eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe,
durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkyl­ gruppen substituierte Aminocarbonylamino-, Amidino- oder Gu­ anidinogruppe,
durch eine Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Pi­ perazino- oder N-(C1-3-Alkyl)-piperazinogruppe,
durch eine Formyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl- oder Trifluoracetylgruppe,
durch eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl-, Amino-, C1-5-Alkylamino- oder Di- (C1-3-Alkyl)-aminogruppe substiuiert ist, wobei die vorste­ hend erwähnten Amino- und C1-3-Alkylaminogruppen zusätzlich am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino- C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkylgruppe sub­ stituiert sein können,
durch eine Piperidinocarbonyl-, Hexamethyleniminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)- piperazinocarbonyl- oder N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-piperazino­ carbonylgruppe,
durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Amino-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkylamino)-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-5-alkylamino)- C1-3-alkylgruppe, wobei der Alkylteil der vorstehend erwähn­ ten C1-3-Alkylaminoteile durch eine Cyano-, Carboxy-, C13 -Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbo­ nyl-, Di-(C1-3-alkyl)aminocarbonyl-, 2-[Di-(C1-3-Alkyl)-ami­ noethyl]-aminocarbonyl- oder 3-[Di-(C1-3-Alkyl)aminopropyl]- aminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hy­ droxy-, C1-3-Alkoxy-, Di-(C1-3-alkyl)amino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-(C1-3-Al­ kyl)-piperazinogruppe substituiert sein können und das Stick­ stoffatom der vorstehend erwähnten Amino-, C1-3-Alkylamino-, Amino-C1-3-alkyl- oder N-(C1-5-Alkylamino)-C1-3-alkylteile zusätzlich
durch eine C1-5-Alkoxycarbonyl-, Formyl- oder Trifluorace­ tylgruppe,
durch eine C1-5-Alkylgruppe, die mit Ausnahme der 1-Stel­ lung durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkyl­ amino- oder Di-(C1-3)-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
durch eine C2-4-Alkanoylgruppe, die im Alkanoylteil durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, C1-3-Alk­ oxy-, Amino-, C2-4-Alkanoylamino-, C1-5-Alkoxycarbonyl­ amino-, N-(C1-5-Alkoxycarbonyl) -C1-3-alkylamino-, C1-3-Al­ kylamino-, N-(C2-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-al­ kyl)-amino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpho­ linogruppe oder durch eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe sub­ stituierte Piperazinogruppe substituiert sein kann,
durch eine C1-3-Alkylsulfonyl-, Amidosulfonyl-, C1-3-Alkyl­ amidosulfonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-amidosulfonylgruppe,
durch eine Phenyl-(C1-3)-alkylsulfonyl- oder Phenylsulfo­ nylgruppe substituiert sein können, in denen der Phenylteil jeweils zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, substituiert sein können,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe,
R3 eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom­ atom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Aminomethyl-, Acetyl­ aminomethyl-, Carboxybenzoylaminomethyl- oder Phthalimido­ methylgruppe substituiert sein kann,
R4 ein Wasserstofatom oder eine Methylgruppe und
R5 ein Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe,
durch eine C1-2-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Piperidino-, 4-Phenyl­ piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-Methyl-piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Piperidinogruppen zusätzlich durch eine Methyl- oder Ethylgruppe oder in in 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe sub­ stituiert sein können,
durch eine Aminomethyl-, 1-Aminoethyl-, 2-Aminoethyl-, C1-4-Alkylaminomethyl-, 1-(C1-2-Alkylamino)-ethyl- oder 2-(C1-2-Alkylamino)-ethylgruppe, in denen jeweils der Alkyl­ teil durch eine C1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder mit Ausnahme der α-Position bezogen auf das Stickstoffatom durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann und ein Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen zusätz­ lich durch eine C1-4-Alkyl-, Acetyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Methoxyacetyl-, Aminoacetyl-, Methylaminoacetyl-, Dimethyl­ aminoacetyl-, Acetylaminoacetyl-, C1-4-Alkoxycarbonylamino­ acetyl-, 2-Carboxy-ethylcarbonyl-, N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)- N-methyl-aminoacetyl-, Morpholinoacetyl-, Methansulfonyl- oder Benzolsulfonylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Aminogruppe oder eine C1-3-Alkylaminogruppe, die im Alkylteil durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethyl­ aminocarbonyl- oder 2-Dimethylamino-ethylaminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylamino- oder Morpholinogruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich ein Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Amino- und C1-3-Al­ kylaminogruppen jeweils durch eine Formyl-, Propionyl-, Tri­ fluoracetyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkansulfonyl-, Benzylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Tolylsulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Acetylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Pi­ perazino-, 4-Methyl-piperazino- oder 4-Benzylpiperazinogruppe substituierte Acetylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine Morpholino-, Methoxymethyl-, Formyl- oder Carb­ oxygruppe oder durch eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-3-Alkoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Carboxymethylamino-, C1-3-Alkoxycarbonylmethylamino-, N-Carboxymethyl-N-methyl-amino-, N-(C1-3-Alkoxycarbonyl­ methyl)-N-methyl-amino- oder 2-Dimethylaminoethylaminogruppe substituiert sein kann,
durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Amidino- oder Guanidinogruppe,
durch eine gegebenenfalls durch eine C2-4-Alkylgruppe sub­ stituierte Aminocarbonylaminogruppe,
substituiert sein kann, bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X und R2 und R4 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R1 ein Wasserstoffatom und
R5 eine Phenylgruppe bedeutet, die
durch eine Aminomethyl-, 1-Aminoethyl-, 2-Aminoethyl-, C1-4-Alkylaminomethyl-, 1-(C1-2-Alkylamino)-ethyl- oder 2-(C1-2-Alkylamino)-ethylgruppe, in denen jeweils der Alkyl­ teil durch eine C1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder mit Ausnahme der α-Position bezogen auf das Stickstoffatom durch eine Hy­ droxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann und ein Was­ serstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen zusätzlich durch eine C1-4-Alkyl-, Acetyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Methoxyacetyl-, Aminoacetyl-, Methylaminoacetyl-, Dimethyl­ aminoacetyl-, Acetylaminoacetyl-, C1-4-Alkoxycarbonylamino­ acetyl-, 2-Carboxy-ethylcarbonyl-, N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)- N-methyl-aminoacetyl-, Morpholinoacetyl-, Methansulfonyl- oder Benzolsulfonylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Aminogruppe oder eine C1-3-Alkylaminogruppe, die im Alkylteil durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethyl­ aminocarbonyl- oder 2-Dimethylamino-ethylaminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylamino- oder Morpholinogruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich ein Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Amino- und C1-3-Al­ kylaminogruppen jeweils durch eine Formyl-, Propionyl-, Tri­ fluoracetyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkansulfonyl-, Benzylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Tolylsulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Acetylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Pi­ perazino-, 4-Methyl-piperazino- oder 4-Benzylpiperazinogruppe substituierte Acetylgruppe ersetzt sein kann, substituiert ist,
deren Isomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende erwähnt:
  • a) (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-5-nitro-2-indolinon,
  • b) (Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ liden]-5-nitro-2-indolinon,
  • c) (Z)-3-{1-[4-(2-Morpholinoethyl)-phenylamino]-1-phenyl-me­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon und
  • d) (Z)-3-{1-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylamino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispiels­ weise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind,
R6 ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe für das Stickstoff­ atom der Lactamgruppe oder eine Bindung an eine Festphase und
Z1 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygrup­ pe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind,
und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwen­ deten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.
Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und
als Festphase ein Rink-Harz wie ein p-Benzyloxybenzylalkohol­ harz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischen­ glied wie ein 2,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gege­ benenalls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 175°C durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig ab­ gespalten werden kann.
Bedeutet Z1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.
Bedeutet Z1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchge­ führt.
Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungs­ mittel, z. B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/- Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylform­ amid/Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkali­ base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Tempe­ raturen zwischen 10 und 50°C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer primären oder sekundären organischen Base wie Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Metha­ nol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vor­ zugsweise mittels Trifluoressigsäure und Wasser in Gegenwart von einem Dialkylsulfid wie Dimethylsulfid bei Temperaturen zwischen 0 und 35°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Aminomethylgruppe enthält und X ein Sauerstoffatom darstellt:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und
R7 mit der Maßgabe die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, daß R5 eine Cyanogruppe enthält.
Die Reduktion wird vorzugsweise mittels katalytischer Hydrie­ rung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylform­ amid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor­ zugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasser­ stoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy­ gruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Ami­ dierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylverbin­ dung übergeführt werden.
Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te­ trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natri­ umhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney- Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Li­ thiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchge­ führt.
Die anschließende Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmit­ tel wie eimem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat wie Methyl­ jodid, Dimethylsulfat oder Propylbromid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetra­ hydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethyl­ formamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl- diisopropylamin oder Dimethylaminopyridin, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwen­ deten Lösungsmittel, durchgeführt.
Die anschließende Acylierung wird vorzugsweise in einem Lö­ sungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydro­ furan, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anor­ ganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Acylierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetra­ ethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypro­ pan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbo­ diimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H- Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra­ fluorborat/l-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempera­ turen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer ent­ sprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl­ diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmä­ ßigerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entspre­ chenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Alkyl­ amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy­ benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzyl-gruppe und für die Amino­ gruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te­ trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natri­ umhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace­ ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasser­ stoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen­ wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor­ zugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufge­ trennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allfinger N.L. und Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge­ meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato­ men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/­ oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an­ schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer­ den können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diaste­ reomerer Salze oder Derivate, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure, Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl­ glutaminsäure, Asparaginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch­ säure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methansul­ fonsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen­ dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka­ liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allge­ meinen Formeln I bis VIII sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder werden in den Beispielen beschrieben.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Ei­ genschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Komplexe von CDK's (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9) mit ihren spezi­ fischen Cyclinen (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I und K), auf virales Cyclin (siehe L. Mengtao in J. Virology 71 (3), 1984-1991 (1997))und auf Rezeptor-Tyrosinkinasen wie HER2, EGFR, FGFR, IGF-1R und KDR, auf die Proliferation kul­ tivierter humaner Tumor-Zellen sowie nach oraler Gabe auf das Wachstum von Tumoren in Nacktmäusen, die mit humanen Tumorzel­ len infiziert worden waren.
Beispielsweise wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbin­ dungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft:
Test 1 Inhibierung von Cyclin/CDK-Enzym, -Akivität in vitro
High Five™ Insekten-Zellen (BTI-TN-5B1-4), die mit einem ho­ hen Titer an rekombinantem Baculovirus infiziert waren, wurden für die Produktion von aktiven humanen Cyclin/CDK Holoenzymen benutzt. Durch die Verwendung eines Baculovirus-Vektors, der zwei Promoter enthielt (polyhedrin enhancer promoter, P10-en­ hancer promoter), wurden GST-tagged Cycline (z. B. Cyclin D1 oder Cyclin D3) mit der entsprechenden His6-tagged CDK-Unter­ einheit (z. B. für CDK4 oder CDK6) in derselben Zelle expri­ miert. Das aktive Holoenzym wurde durch Affinitäts-Chromato­ graphie an Glutathion-Sepharose isoliert. Rekombinantes GST- tagged pRB (aa 379-928) wurde in E. coli produziert und durch Affinitäts-Chromatographie an Glutathion-Sepharose gereinigt.
Die Substrate, die für die Kinase-Assays verwendet wurden, hingen von den spezifischen Kinasen ab. Histone H1 (Sigma) wurde verwendet als Substrat für Cyclin E/CDK2, Cyclin A/CDK2, Cyclin B/CDK1 und für v-Cyclin/CDK6. GST-tagged pRB (aa 379-928) wurde verwendet als Substrat für Cyclin D1/CDK4, Cyclin D3/CDK4, Cyclin D1/CDK6 und für Cyclin D3/CDK6.
Lysate der mit rekombinanten Baculovirus-infizierten Insekten- Zellen oder auch rekombinante Kinasen (erhalten aus den Lysa­ ten durch Reinigung) wurden zusammen mit radioaktiv markiertem ATP in Gegenwart eines geeigneten Substrates mit verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors in einer 1%igen DMSO-Lösung (Dimethylsulfoxid) 45 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Die Substrat Proteine mit assoziierter Radioaktivität wurden mit 5%iger TCA (Trichloressigsäure) in hydrophoben PVDF multi-well Mikrotiter Platten (Millipore) oder mit 0.5%iger Phosphor­ säure-Lösung auf Whatman P81 Filtern ausgefällt. Nach Zugabe von Scintillations-Flüssigkeit wurde die Radioaktivität in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig-Scintillations-Zähler gemessen. Pro Konzentration der Substanz wurden Doppel-Mes­ sungen durchgeführt; IC50-Werte für die Enzym-Inhibition wur­ den berechnet.
Test 2 Inhibierung der Profileration von kultivierten humanen Tumor­ zellen
Zellen der Leiomyosarcoma Tumorzell-Linie SK-UT-1B (erhalten von der American Type Culture Collection (ATCC)) wurden in Minimum Essential Medium mit nicht-essentiellen Aminosäuren (Gibco), ergänzt mit Natrium-Pyruvat (1 mMol), Glutamin (2 mMol) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) kultiviert und in der log-Wachstumsphase geerntet. Anschließend wurden die SK- UT-1B-Zellen in Cytostar® multi-well Platten (Amersham) mit einer Dichte von 4000 cells per weil eingebracht und über Nacht in einem Inkubator inkubiert. Verschiedene Konzentratio­ nen der Verbindungen (gelöst in DMSO; Endkonzentration: < 1%) wurden zu den Zellen zugegeben. Nach 48 Stunden Inkubation wurde 14C-Thymidin (Amersham) zu jedem well zugesetzt, und es wurde weitere 24 Stunden inkubiert. Die Menge an 14C-Thymidin, die in Gegenwart des Inhibitors in die Tumorzellen eingebaut wurde und die die Zahl der Zellen in der S-Phase repräsen­ tiert, wurde in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig Scintil­ lations Zähler gemessen. IC50-Werte für die Inhibierung der Proliferation ( = Inhibierung von eingebautem 14C-Thymidin) wurden - unter Korrektur für die Hintergrundstrahlung - be­ rechnet. Alle Messungen wurden zweifach ausgeführt.
Test 3 In vivo Effekte an Tumor-tragenden Nacktmäusen
106 Zellen [SK-UT-1B, oder non-small cell Lungen-Tumor NCI- H460 (erhalten von ATCC)] in einem Volumen von 0.1 ml wurden in männliche und/oder weibliche Nacktmäuse (NMRI nu/nu; 25 bis 35 g; N = 10-20) subkutan injiziert; alternativ wurden kleine Stückchen von SK-UT-1B- oder NCI-H460-Zellklumpen subkutan im­ plantiert. Eine bis drei Wochen nach Injektion bzw. Implanta­ tion wurde ein Kinase-Inhibitor täglich für die Dauer von 2 bis 4 Wochen oral (per Schlundsonde) appliziert. Die Tumor- Größe wurde dreimal pro Woche mit einer digitalen Schieblehre gemessen. Der Effekt eines Kinase-Hemmers auf das Tumor-Wachs­ tum wurde als Prozentinhibierung im Vergleich zu einer mit Placebo behandelten Kontroll-Gruppe bestimmt.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse des in vitro-Tests 2:
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Er­ krankungen, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind.
Zu solchen Erkrankungen gehören (ohne Anspruch auf Vollstän­ digkeit): Virale Infektionen (z. B. HIV und Kaposi Sarkoma); Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen (z. B. Colitis, Arthri­ tis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Hei­ lung); bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen; Leukämien, Lymphoma, und solide Tumore; Haut-Erkrankungen (z. B. Psoriasis); Knochen-Erkrankungen; kardiovaskuläre Er­ krankungen (z. B. Restenose und Hypertrophie). Ferner sind sie nützlich als Schutz von proliferierenden Zellen (z. B. Haar-, Intestinal-, Blut- und Progenitor-Zellen) gegen DNA-Schädigung durch Strahlung, UV-Behandlung und/oder zytostatischer Behand­ lung.
Die neuen Verbindungen können zur Kurz- oder Langzeitbehand­ lung der vorstehend erwähnten Krankheiten auch gegebenenfalls in Kombination mit anderen "State-of-art" Verbindungen wie an­ deren Cytostatika verwendet werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her­ gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombi­ nation mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs­ mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro­ kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly­ cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly­ kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthal­ tigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Zäpfchen oder als Lösungen für Injektionen oder Infusionen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern.
Verwendete Abkürzungen
CDI = N,N'-Carbonyldiimidazol
DMF = Dimethylformamid
HOBt = 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
TBTU = O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-bis(tetramethylen)- uroniumhexafluorophosphat
THF = Tetrahydrofuran
Beispiel 1 (Z)-3-(1-Anilino-1-phenyl-methyliden)-2-indolinon a) 1-Acetyl-2-indolinon
13.3 g (0.1 Mol) 2-Indolinon und 30 ml Acetanhydrid werden 3 Stunden bei 170°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 150 ml Eiswasser versetzt, das kristalline Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 16.6 g (95% der Theorie),
Schmelzpunkt: 129-130°C
b) 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden-)-2-indolinon
35.0 g (0.2 Mol) 1-Acetyl-2-indol non werden in 300 ml Ace­ tanhydrid gelöst und nach Zugabe von 135 g (0.6 Mol) Ortho­ benzoesäuretriethylester 22 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Petrol­ ether verdünnt. Nach 18 Stunden stehen bei Raumtemperatur wird der kristalline Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrock­ net.
Ausbeute: 41.2 g (67% der Theorie).
c) (Z)-3-(1-Anilio-1-phenyl-methyliden)-2-indolinon
450 mg (1.5 mMol) 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden)- 2-indolinon und 0.41 ml (4.5 mMol) Anilin werden in 7 ml DMF 90 Minuten bei 120°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 7 ml Methanol und 3 ml 1N Natronlauge zugesetzt. Man rührt 20 Minuten, verdünnt anschließend mit Wasser, saugt das kristalline Reaktionsprodukt ab und trocknet.
Ausbeute: 49% der Theorie,
Schmelzpunkt: 325°C
C21H16N2O (312.37)
Massenspektrum: M+ = 312
Beispiel 2 (Z)-3-[1-(4-Methoxy-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-indo­ linon a) 1-Acetyl-3-(1-hydroxy-1-phenyl-methyliden)-2-indolinon
880 mg (5 mMol) 1-Acetyl-2-indolinon und 610 mg (5 mMol) Benzoesäure werden in 15 ml DMF gelöst und nach Zugabe von 1.8 g (5.5 mMol) TBTU, 840 mg (5.5 mMol) HOBt und 3.2 g (25 mMol) N-Ethyl-N,N-diisopropylamin 16 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Die Lösung wird in verdünnte Salzsäure eingerührt, der Niederschlag abgesaugt und bei 60°C getrock­ net.
Ausbeute: 1.1 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 126-129°C
b) 1-Acetyl-3-(1-chlor-1-phenyl-methyliden)-2-indolinon
5.6 g (20 mMol) 1-Acetyl-3-(1-hydroxy-1-phenyl-methyliden)- 2-indolinon werden in 45 ml Toluol suspendiert und unter Eiskühlung mit 4.2 g (20 mMol) Phosphorpentachlorid versetzt und anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Eiskühlung ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute. 5.3 g (89% der Theorie).
c)(Z)-3-[1-(4-Methoxy-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-in­ dolinon
0.18 g (1.5 mMol) 4-Methoxyanilin und 0.2 g (0.28 mMol) Tri­ ethylamin werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und bei 5°C mit einer Lösung von 0.45 g (1.5 mMol) 1-Acetyl-3-(1-chlor-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon in 10 ml Dichlormethan versetzt und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Essigester/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Danach wird in 15 ml Methanol gelöst, mit 3 ml 1N Na­ tronlauge versetzt,3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser und Essigester verdünnt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester erhitzt, nach dem Abkühlen abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 100 mg (20% der Theorie),
Schmelzpunkt: 267-270°C
C22H18N2O2 (342.40)
Massenspektrum: M+ = 342
Berechnet: C 77.17; H 5.30; N 8.18;
Gefunden: C 76.43; H 5.39; N 8.06.
Beispiel 3 (Z)-3-[1-(3-Methoxy-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-in­ dolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-(1-chlor-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 3-Methoxyanilin in THF und anschließender Behandlung mit Natronlauge.
Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: 218-221°C
C22H18N2O2 (342.40)
Massenspektrum: M+ = 342
Berechnet: C 77.17; H 5.30; N 8.18;
Gefunden: C 76.74; H 5.30; N 7.74.
Beispiel 4 (Z)-3-[1-(2-Methoxy-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-in­ dolinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 2-Methoxyanilin in DMF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Schmelzpunkt: 237°C
C22H18N2O2 (342.40)
Massenspektrum: M+ = 342
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 6)
C22H18N2O2 × H2O (360.42)
Berechnet: C 73.32; H 5.59; N 7.77;
Gefunden: C 73.51; H 5.61; N 7.66.
Beispiel 5 (Z)-3-[1-(3-Methoxymethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-(1-chlor-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 3-Methoxymethyl-anilin-hydro­ chlorid in THF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 28% der Theorie,
Schmelzpunkt: 182-184°C
C23H20N2O2 (356.43)
Massenspektrum: M+ = 356
Berechnet: C 77.51; H 5.66; N 7.86 ;
Gefunden: C 77.12; H 5.91; N 7.74.
Beispiel 6 (Z)-3-[1-(3-Methyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden)-2-indo­ linon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-(1-chlor-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und m-Toluidin in Dichlormethan und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 218-220°C
C22H18N2O (326.40)
Massenspektrum: M+ = 326
Beispiel 7 (Z)-3-[1-(2-Methoxycarbonyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und Anthranilsäuremethylester in DMF und anschließender kurzer Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 12% der Theorie,
Schmelzpunkt: 241-244°C
C23H18N2O3 (370.41)
Massenspektrum: M+ = 370
Berechnet: C 74.58; H 4.90; N 7.56 ;
Gefunden: C 73.87; H 4.85; N 7.44.
Beispiel 8 (Z)-3-{1-[2-(Hydroxycarbonyl)phenylamino]-1-phenyl-methyli­ den}-2-indolinon
176 mg (0.48 mMol) (Z)-3-[1-(2-Methoxycarbonyl-phenylamino)- 1-phenyl-methyliden]-2-indolinon werden in 15 ml Methanol und 2 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 1.4 ml 1 N Natronlauge zwei Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wird unter Kühlung mit 1.4 ml 1 N Salzsäure neutralisiert, das ausgefallene Pro­ dukt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 100 mg (59% der Theorie),
Schmelzpunkt: 227-230°C
C22H16N2O3 (356.38)
Massenspektrum: M+ = 356
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 19 : 1 : 0.1)
Beispiel 9 (Z)-3-{1-[3-(Hydroxycarbonyl)phenylamino]-1-phenyl-methyli­ den}-2-indolinon a) 1-Benzoyl-3-(1-hydroxy-1-phenyl-methyliden)-2-indolinon
26.6 g (0.2 Mol) 2-Indolinon und 53.8 g (0.44 Mol) 4-Dime­ thylamino-pyridin werden in 400 ml DMF gelöst und nach Zugabe von 30.9 g (0.22 Mol) Benzoylchlorid in 100 ml DMF 45 Minuten bei 45°C gerührt. Die Lösung wird auf 3 l Wasser und 100 ml konz. Salzsäure gegossen, der ausgefallene Niederschlag abge­ saugt, aus Eisessig umkristallisiert und getrocknet.
Ausbeute: 11.8 g (17% der Theorie),
Schmelzpunkt: 185-187°C
b) 1-Benzoyl-3-(1-chlor-1-phenyl-methyliden)-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2b aus 1-Benzoyl-3-(1-hydroxy- 1-phenyl-methyliden)-2-indolinon und Phosphorpentachlorid in Toluol.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 170-176°C
c) (Z)-3-[1-(3-Hydroxycarbonyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2c aus 1-Benzoyl-3-(1-chlor-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 3-Aminobenzoesäureethylester und anschließende vollständige Verseifung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C22H16N2O3 (356.38)
Massenspektrum: M+ = 356
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3 : 2)
Beispiel 10 (Z)-3-{1-[3-(Aminocarbonyl)phenylamino]-1-phenyl-methyliden}- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 1-Benzoyl-3-(1-chlor-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 3-Aminobenzoesäureamid in THF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: 258-263°C
C22H17N3O2 (355.40)
Massenspektrum: M+ = 355
Beispiel 11 (Z)-3-[1-(3-Ethoxycarbonylmethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ liden]-2-indolinon a) 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-methyliden)-2-indolinon
6.15 g (20 mMol) 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden)- 2-indolinon werden in wenig Ethanol suspendiert. Man gibt 10 ml 4N Natronlauge zu und rührt 1.5 Stunden bei Raumtem­ peratur. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und wenig Ether gewaschen und bei 80°C getrocknet.
Ausbeute 2.8 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 168-169°C
b) (Z)-3-[1-(3-Ethoxycarbonylmethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-2-indolinon und 3-Aminophenylessigsäureethylester in DMF.
Ausbeute: 71% der Theorie,
Schmelzpunkt: 178-181°C
C25H22N2O3 (398.47)
Massenspektrum: M+ = 398
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 24 : 1)
Berechnet: C 75.36; H 5.56; N 7.03;
Gefunden: C 75.23; H 5.69; N 6.95.
Beispiel 12 (Z)-3-[1-(3-Hydroxycarbonylmethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 8 durch Verseifung von (Z)-3-[1-(3-Ethoxycarbonylmethyl-phenylamino)-1-phenyl­ methyliden]-2-indolinon in Natronlauge.
Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: 268-270°C
C23H18N2O3 (370.41)
Massenspektrum: M+ = 370
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)
Berechnet: C 74.58; H 4.90; N 7.56;
Gefunden: C 74.54; H 4.94; N 7.59.
Beispiel 13 (Z)-3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-(1-chlor-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-Aminobenzoesäureethylester in Dichlormethan und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 19% der Theorie,
Schmelzpunkt: 227-228°C
C24H20N2O3 (384.44)
Massenspektrum: M+ = 384
Berechnet: C 74.98; H 5.24; N 7.29;
Gefunden: C 74.37; H 5.08; N 7.02.
Beispiel 14 (Z)-3-[1-(3-Methoxyphenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-indo­ linon
Hergestellt analog Beispiel 9c und 8 aus 1-Benzoyl-3-(1-chlor- 1-phenyl-methyliden)-2-indolinon und 3-Aminobenzoesäureethyl­ ester in THF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: 194-195°C
C24H20ON2O3 (384.44)
Massenspektrum: M+ = 384
Berechnet: C 74.98; H 5.24; N 7.29;
Gefunden: C 74.01; H 5.28; N 6.96.
Beispiel 15 (Z)-3-[1-(4-Ethoxycarbonylmethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-Aminophenylessigsäureethyl­ ester in DMF und anschließender Behandlung mit Piperidin.
Ausbeute: 64% der Theorie,
Schmelzpunkt: 167-168°C
C25H22N2O3 (398.47)
Massenspektrum: M+ = 398
Berechnet: C 75.36; H 5.56; N 7.03;
Gefunden: C 75.41; H 5.63; N 7.10.
Beispiel 16 (Z)-3-[1-(4-Hydroxycarbonylmethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thylidenl-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 8 aus (Z)-3-[1-(4-Ethoxycarbonyl­ methyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon und Na­ tronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 81% der Theorie,
Schmelzpunkt: 214-216°C
C23H18N2O3 (370.41)
Massenspektrum: M+ = 370
Berechnet: C 74.58; H 4.90; N 7.56;
Gefunden: C 74.82; H 4.78; N 7.74.
Beispiel 17 (Z)-3-[1-(4-Hydroxycarbonyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 8 aus (Z)-3-[1-(4-Ethoxycarbonyl­ phenylamino]-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 96% der Theorie,
Schmelzpunkt: 312-316°C
C22H16N2O3 (356.38)
Massenspektrum: M+ = 356
Berechnet: C 74.15; H 4.53; N 7.86;
Gefunden: C 73.23; H 4.48; C 7.61.
Beispiel 18 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminocarbonyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon
285 mg (0.8 mMol) (Z)-3-[1-(4-Carboxyphenylamino)-1-phenyl­ methyliden]-2-indolinon und 330 mg (4 mMol) Dimethylamin-hy­ drochlorid werden in 8 ml DMF gelöst und nach Zugabe von 385 mg (1.2 mMol) TBTU, 184 mg (1.2 mMol) HOBt und 1.03 g (8 mMol) N-Ethyl-N,N-diisopropylamin 14 Stunden bei Raumtem­ peratur gerührt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, das aus­ gefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 270 mg (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: 240-243°C
C24H21N3O2 (383.45)
Massenspektrum: M+ = 383
Berechnet: C 75.18; H 5.52; N 10.96;
Gefunden: C 75.19; H 5.60; N 10.94.
Beispiel 19 (Z)-3-[1-(4-Methylaminocarbonyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 18 aus (Z)-3-[1-(4-Carboxyphenyl­ amino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon, Methylamin-hydrochlo­ rid, TBTU, HOBt und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin in DMF.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 290-293°C
C23H19N3O2 (369.43)
Massenspektrum: M+ = 369
Berechnet: C 74.78; H 5.19; N 11.37;
Gefunden: C 75.58; H 5.19; N 11.22.
Beispiel 20 (Z)-3-[1-(4-Aminocarbonyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon
356 mg (1 mMol) (Z)-3-[1-(4-Carboxyphenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon werden in 10 ml DMF gelöst und mit 194 mg (1 mMol) CDI versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raum­ temperatur, gibt 2 ml methanolische Ammoniaklösung zu rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Danach versetzt man mit Wasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und wenig Ether und trocknet bei 80°C.
Ausbeute: 270 mg (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: 321-323°C
C22H17N3O2 (355.40)
Massenspektrum: M+ = 355
Berechnet: C 74.35; H 4.82; N 11.82;
Gefunden: C 74.04; H 4.93; N 11.27.
Beispiel 21 (Z)-3-[1-(3-Methylaminocarbonyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli- den]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 18 aus (Z)-3-[1-(3-Carboxyphenyl­ amino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon, Methylamin-hydrochlo­ rid, TBTU, HOBt und Triethylamin in DMF.
Ausbeute: 41% der Theorie,
Schmelzpunkt: 250-252°C
C23H19N3O2 (369.43)
Massenspektrum: M+ = 369
Beispiel 22 (Z)-3-[1-(3-Dimethylaminocarbonyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (Z)-3-[1-(3-Carboxyphenyl­ amino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon, Dimethylamin-hydro­ chlorid, TBTU, HOBt und Triethylamin in DMF.
Ausbeute: 87% der Theorie,
Schmelzpunkt: 261-263°C
C24H21N3O2 (383.45)
Massenspektrum: M+ = 383
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Essigester)
Berechnet: C 75.18; H 5.52; N 10.96;
Gefunden: C 75.05; H 5.58; N 10.93.
Beispiel 23 (Z)-3-[1-(3-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-phenylamino)- 1-phenyl-methyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (Z)-3-[1-(3-Carboxyphenyl­ amino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon, Glycinethylester, TBTU, HOBt und Triethylamin in DMF.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Schmelzpunkt: 233-235°C
C26H23N3O4 (441.49)
Massenspektrum: M+ = 441
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester)
Berechnet: C 70.73; H 5.25; N 9.52;
Gefunden: C 70.69; H 5.33; N 9.52.
Beispiel 24 (Z)-3-[1-(3-Carboxymetylaminocarbonyl-phenylamino)-1-phenyl- methyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 8 aus (Z)-3-[1-(3-Ethoxycarbonyl­ methylaminocarbonyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-indo­ linon und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 81% der Theorie,
Schmelzpunkt: 248-250°C
C24H19N3O4 (413.44)
Massenspektrum: (M-H)- = 412
Beispiel 25 (Z)-3-{1-[3-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-aminocarbonyl)- phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (Z)-3-[1-(3-Carboxyphenyl­ amino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon, Sarkosinethylester, TBTU, HOBt und Triethylamin in DMF.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Schmelzpunkt: 148-150°C
C27H25N3O4 (455.52)
Massenspektrum: M+ = 455
Berechnet: C 71.19; H 5.53; N 9.22;
Gefunden: C 70.75; H 5.63; N 9.38.
Beispiel 26 (Z)-3-{1-[3-(N-Carboxymethyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl­ amino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 8 aus (Z)-3-{1-[3-(N-Ethoxycar­ bonylmethyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenylamino]-1-phenyl­ methyliden}-2-indolinon und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 89% der Theorie,
Schmelzpunkt: 218-220°C
C25H21N3O4 (427.46)
Massenspektrum: (M-H)- = 426
Beispiel 27 (Z)-3-[1-(3-Dimethylaminoethylaminocarbonyl-phenylamino)- 1-phenyl-methyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (Z)-3-[1-(3-Carboxyphenyl­ amino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon, N,N-Dimethylethylen­ diamin, TBTU, HOBt und Triethylamin in DMF.
Ausbeute: 66% der Theorie,
Schmelzpunkt: 203-205°C
C26H26N4O2 (426.52)
Massenspektrum: M+ = 426
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 6 : 4)
Berechnet: C 73.22; H 6.14; N 13.14;
Gefunden: C 72.42; H 6.29; N 12.85.
Beispiel 28 (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylamino-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-tert.Butoxycarbonylamino­ anilin in DMF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 64% der Theorie,
Schmelzpunkt: 244-246°C
C26H25N3O3 (427.51)
Massenspektrum: M+ = 427
Berechnet: C 73.05; H 5.86; N 9.83;
Gefunden: C 72.80; H 5.84; H 9.92.
Beispiel 29 (Z)-3-[1-(4-Formylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon a) (Z)-3-[1-(4-Aminophenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-in­ dolinon
1.7 g (4 mMol) (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylamino-phenyl­ amino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon werden in 15 ml Di­ chlormethan suspendiert und nach Zugabe von 35 ml Essigester/- Chlorwasserstoff 18 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Ether verdünnt und der Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wird zwischen Na­ triumcarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt, die orga­ nischen Extrakte getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 1.0 g (77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 299-300°C.
b) (Z)-3-[1-(4-Formylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- indolinon
200 mg (0.6 mMol) (Z)-3-[1-(4-Aminophenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon und 5 ml Ameisensäureethylester werden in 2.5 ml DMF 60 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird mit mit Essigester versetzt und nochmals eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 73% der Theorie.
Schmelzpunkt: 268-269°C
C22H17N3O2 (355.40)
Massenspektrum: M+ = 355
Beispiel 30 (Z)-3-[1-(3-Formylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 29 aus (Z)-3-[1-(3-Aminophenyl­ amino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon und Ameisensäure­ ethylester in DMF.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 231°C
C22H17N3O2 (355.40)
Massenspektrum: M+ = 355
C22H17N3O2 × H2O (373.41)
Berechnet: C 70.76; H 5.13; N 11.25;
Gefunden: C 70.66; H 4.77; N 11.03.
Beispiel 31 (Z)-3-[1-(4-Acetylamino-phenylamino]-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon
196 mg (0.6 mMol) (Z)-3-[1-(4-Aminophenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon werden in 5 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 0.1 g (1 mMol) Acetanhydrid 3 Stunden bei Raumtem­ peratur gerührt. Anschließend werden 15 ml Wasser zugesetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 210 mg (95% der Theorie),
Schmelzpunkt: 236-238°C
C23H19N3O2 (369.43)
Massenspektrum: M+ = 369
Berechnet: C 74.78; H 5.18; N 11.37;
Gefunden: C 74.32; H 5.28; N 11.15.
Beispiel 32 (Z)-3-[1-(3-Acetylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 31 aus (Z)-3-[1-(3-Aminophenyl­ amino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon und Acetanhydrid in Eisessig.
Ausbeute: 89% der Theorie,
Schmelzpunkt: 285-288°C
C23H19N3O2 (369.43)
Massenspektrum: M+ = 369
Berechnet: C 74.78; H 5.18; N 11.37;
Gefunden: C 74.53; H 5.37; N 11.37.
Beispiel 33 (Z)-3-[1-(3-Trifluoracetylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 31 aus (Z)-3-[1-(3-Aminophenyl­ amino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon und Trifluoressig­ säureanhydrid in Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 79% der Theorie,
Schmelzpunkt: 273-276°C
C23H16F3N3O2 (423.40)
Massenspektrum: M+ = 423
Berechnet: C 65.25; H 3.81; N 9.92;
Gefunden: C 65.48; H 3.85; N 9.96.
Beispiel 34 (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylaminomethylcarbonylamino-phe­ nylamino)-1-phenyl-methylidenl-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 18 aus (Z)-3-[1-(4-Aminophenyl­ amino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon, N-tert.Butoxycarbo­ nyl-glycin, TBTU, HOBt und N-Methylmorpholin in DMF.
Ausbeute: 31% der Theorie,
Schmelzpunkt: 243-244°C (Zers.)
C28H28N4O4 (484.56)
Massenspektrum: M+ = 484
Berechnet: C 69.41; H 5.82; N 11.56;
Gefunden: C 68.52; H 5.73; N 11.30.
Beispiel 35 (Z)-3-[1-(4-Aminomethylcarbonylamino-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 29a aus (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxy­ carbonylaminomethylcarbonylamino-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-ndolinon und Essigester/Chlorwasserstoff in Di­ chlormethan.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Schmelzpunkt: 289-290°C
C23H20N4O2 (384.44)
Massenspektrum: M+ = 384
C23H20N4O2 × HCl × H2O (438.92)
Berechnet: C 62.94; H 5.28; N 12.76;
Gefunden: C 62.66; H 5.37; N 12.07.
Beispiel 36 (Z)-3-{1-[3-(N-Trifluoracetyl-N-methyl-amino)-phenylamino]- 1-phenyl -methyliden}-2-indolinon
636 mg (1.5 mMol) (Z)-3-[1-(3-Trifluoracetylamino-phenylami­ no)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon werden in 20 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 423 mg (3 mMol) Kaliumcarbonat und 0.25 g (3 mMol) Methyljodid 18 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt. Die Reaktionslösung wird nach Abfiltrieren von Unlös­ lichem vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Der Rückstand wird in Dichlormethan/wasser verteilt, die organische Phase ge­ trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether ver­ rieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 550 mg (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: 224-227°C
C24H18F3N3O2 (437.43)
Massenspektrum: M+ = 437
Berechnet: C 65.90; H 4.15; N 9.61;
Gefunden: C 65.96; H 4.22; N 9.59.
Beispiel 37 (Z)-3-[1-(3-Methylaminophenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 8 aus (Z)-3-{1-[3-(N-Trifluorace­ tyl-N-methyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indo­ linon und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Schmelzpunkt: 247-248°C
C22H18N4O3 (386.41)
Massenspektrum: M+ = 341
Berechnet: C 77.40; H 5.61; N 12.31;
Gefunden: C 76.65; H 5.60; N 12.09.
Beispiel 38 (Z)-3-{1-[3-(N-Acetyl-N-methylamino)phenylamino]-1-phenyl-me­ thyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 31 aus (Z)-3-[1-(3-Methylamino­ phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon und Acetanhydrid in Eisessig.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Schmelzpunkt: 237-239°C
C24H21N3O2 (383.45)
Massenspektrum: M+ = 383
Berechnet: C 75.18; H 5.52; N 10.96;
Gefunden: C 74.51; H 5.51; N 10.80.
Beispiel 39 (Z)-3-[1-(4-Propionylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon a) 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-methyliden)-2-indolinon
4.0 g (13.2 mMol) 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden)- 2-indolinon werden in 50 ml Ethanol suspendiert und nach Zu­ gabe von 10 ml 4N Natronlauge 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 150 ml Wasser verdünnt, das kri­ stalline Produkt abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2.8 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 168-169°C.
b) N-Propionyl-4-nitroanilin
6.9 g (50 mMol) Nitroanilin werden in 50 ml Propionsäure sus­ pendiert und mit 9.1 g (50 mMol) Propionsäureanhydrid ver­ setzt. Man erwärmt 90 Minuten auf 50°C und rührt anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden 200 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und ge­ trocknet.
Ausbeute: 9.4 g (97% der Theorie),
Schmelzpunkt: 192-195°C.
c) 4-Propionylamino-anilin
250 mg (2 mMol) N-Propionyl-4-nitroanilin werden in 200 ml Me­ thanol gelöst und mit 0.6 g 10%igem Palladium/Kohle versetzt. Man hydriert in einer Wasserstoffatmosphäre bei 2 bar für 30 Minuten. Danach wird der Katalysator abfiltiriert und die Lösung im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Ausbeute: 4.5 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: 82-84°C
C9H12N2O (164.21)
Berechnet: C 65.83; H 7.37; N 17.06;
Gefunden: C 65.99; H 7.36; N 17.02.
d) (Z)-3-[1-(4-Propionylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-2-indolinon
265 mg (1 mMol) 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-methyliden)-2-indolinon werden in 5 ml DMF gelöst und nach Zugabe von 300 mg (1.8 mMol) 4-Propionylamino-anilin 8 Stunden bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, das kristalline Produkt abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 280 mg (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: 255-256°C
C24H21N3O2 (383.45)
Massenspektrum: M+ = 383
C24H21N3O2 × H2O (401.47)
Berechnet: C 71.80; H 5.77; N 10.47;
Gefunden: C 71.62; H 5.61; N 10.50.
Beispiel 40 (Z)-3-[1-(4-Methoxymethylcarbonylamino-phenylamino)-1-phenyl- methyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog den Beispielen 1 und 39 aus 1-Acetyl- 3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden)-2-indolinon und 4-Methoxy­ methylcarbonylamino-anilin in DMF und anschließender Behand­ lung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 238-240°C
C24H21N3O3 (399.45)
Massenspektrum: M+ = 399
Berechnet: C 72.17; H 5.30; N 10.52;
Gefunden: C 71.92; H 5.33; N 10.44.
Beispiel 41 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethylcarbonylamino-phenylamino)- 1-phenyl-methylidenl-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-Dimethylaminomethylcarbonyl­ amino-anilin in DMF und anschließender Behandlung mit Natron­ lauge in Methanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 234-236°C
C25H24N4O2 (412.50)
Massenspektrum: M+ = 412
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 19 : 1)
Berechnet: C 72.29; H 5.86; N 13.58;
Gefunden: C 72.35; H 5.83; N 13.37.
Beispiel 42 (Z)-3-[1-(4-Diethylaminomethylcarbonylamino-phenylamino)- 1-phenyl-methyliden]-2-indolinon-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-Diethylaminomethylcarbonyl­ amino-anilin in DMF und anschließender Behandlung mit Natron­ lauge in Methanol.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 267-269°C
C27H28N4O2 (440.55)
Massenspektrum: M+ = 440
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)
C27H28N4O2 × HCl × 1.5 H2O (504.03)
Berechnet: C 64.34; H 6.40; N 11.12;
Gefunden: C 64.72; H 6.69; N 11.16.
Beispiel 43 (Z)-3-[1-(4-Morpholinomethylcarbonylamino-phenylamino)-1-phe­ nyl-methyliden]-2-indolinon
99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019844003 00004 99880
a) N-Morpholinomethylcarbonyl-4-nitroanilin
2.6 g (30 mMol) Morpholin und 4.2 g (30 mMol) Kaliumcarbonat werden in 120 ml Aceton suspendiert. Man tropft über einen Zeitraum von 20 Minuten 5.3 g (20 mMol) N-Bromacetyl-4-nitro­ anilin, gelöst in 80 ml Aceton, zu und rührt anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtiert den Niederschlag ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit Wasser aufgeschlämmt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 5.0 g (94% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148-149°C
b) 4-Morpholinomethylcarbonylamino-anilin
Hergestellt analog Beispiel 39c durch katalytische Hydrierung aus N-Morpholinomethylcarbonyl-4-nitroanilin.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: 106-107°C
C12H17N3O2 (235.29)
Berechnet: C 61.26; H 7.28; N 17.86;
Gefunden: C 60.91; H 7.28; N 17.60.
c) (Z)-3-[1-(4-Morpholinomethylcarbonylamino-phenylamino)- 1-phenyl-methyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phen­ yl-methyliden)-2-indolinon und 4-Morpholinomethylcarbonylami­ no-anilin in DMF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 97% der Theorie,
Schmelzpunkt: 246-248°C
C27H26N4O3 (454.53)
Massenspektrum: M+ = 454
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester)
C27H26N4O3 × 0.5 H2O (463.54)
Berechnet: C 69.96; H 5.87; N 12.09;
Gefunden: C 70.36; H 5.90; N 12.08.
Beispiel 44 (Z)-3-{1-[4-(N-Methylpiperazinomethylcarbonylamino-phenyl­ amino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 43 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-(N-Methyl-piperazinomethyl­ carbonylamino)-anilin in DMF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: 282-284°C
C28H29N5O2 (467.58)
Massenspektrum: M+ = 467
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
C28H29N5O2 × 0.5 H2O (476.58)
Berechnet: C 70.57; H 6.34; N 14.70;
Gefunden: C 70.88; H 6.29; N 14.54.
Beispiel 45 (Z)-3-[1-(4-Ethylaminocarbonylamino-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon
196 mg (0.6 mMol) (Z)-3-[1-(4-Aminophenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon werden in 10 ml THF suspendiert und nach Zugabe von 70 mg (0.1 mMol) Ethylisocyanat 140 Stunden bei, Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abge­ saugt, mit Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 200 mg (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 264-265°C C24H22N4O2 (398.47)
Massenspektrum: M+ = 398
Berechnet: C 72.34; H 5.57; N 14.06;
Gefunden: C 71.70; H 5.83; N 13.49.
Beispiel 46 (Z)-3-[1-(4-Butylaminocarbonylamino-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 45 aus (Z)-3-[1-(4-Aminophenylami­ no)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon und Butylisocyanat in THF.
Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: 216-217°C
C26H26N4O2 (426.52)
Massenspektrum: M+ = 426
Berechnet: C 73.22; H 6.14; N 13.14;
Gefunden: C 72.74; H 5.94; N 12.67.
Beispiel 47 (Z)-3-{1-[4-(N-Formyl-N-methyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-(N-Formyl-N-methyl-amino)- anilin in DMF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt: 287-288°C
C24H21N3O2 (383.45)
Massenspektrum: M+ = 383
Berechnet: C 75.18; H 5.52; N 10.96;
Gefunden: C 75.18; H 5.62; N 10.89.
Beispiel 48 (Z)-3-{1-[4-(N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)- phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 43 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-(N-Dimethylaminomethylcarbo­ nyl-N-methyl-amino)-anilin in DMF und anschließender Behand­ lung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 30% der Theorie,
Schmelzpunkt: 290-292°C
C26H26N4O2 (426.52)
Massenspektrum: M+ = 426
C26H26N4O2 × HCl × 2 H2O (499.00)
Berechnet: C 62.58; H 6.26; N 11.23; Cl 7.10;
Gefunden: C 62.68; H 6.07; N 11.19; Cl 7.88.
Beispiel 49 (Z)-3-{1-[4-(N-Diethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-phe­ nylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 43 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-(Diethylaminomethylcarbonyl- N-methyl-amino)-anilin in DMF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 64% der Theorie,
Schmelzpunkt: 242-247°C
C28H30N4O2 (454.58)
Massenspektrum: M+ = 454
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
C28H30N4O2 × 0.5 H2O (454.57)
Berechnet: C 72.55; H 6.74; N 12.09;
Gefunden: C 72.70; H 6.41; N 12.11.
Beispiel 50 (Z)-3-{1-[4-(N-Piperidinomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-phe­ nylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 43 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-(N-Piperidinomethylcarbonyl- N-methyl-amino)-anilin in DMF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 43% der Theorie,
Schmelzpunkt: 230-235°C (Zers.)
C29H30N4O2 (466.59)
Massenspektrum: M+ = 466
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
C29H30N4O2 × 1.5 H2O (493.61)
Berechnet: C 70.57; H 6.74; N 11.35;
Gefunden: C 70.57; H 6.32; N 11.28.
Beispiel 51 (Z)-3-{1-[4-(N-Morpholinomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-phe­ nylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 43 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-(N-Morpholinomethylcarbonyl- N-methyl-amino)-anilin in DMF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 263-265°C
C28H28N4O3 (468.56)
Massenspektrum: M+ = 468
Berechnet: C 71.78; H 6.02; N 11.96;
Gefunden: C 70.75; H 6.05; N 11.90.
Beispiel 52 (Z)-3-{1-[4-(N-(N-Methylpiperazinomethylcarbonyl)-N-methyl- amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolino
Hergestellt analog Beispiel 43 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-[N-(N-Methylpiperazinome­ thylcarbonyl)-N-methyl-amino]-anilin in DMF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Schmelzpunkt: 277-278°C
C29H31N5O2 (481.60)
Massenspektrum: M+ = 481
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1).
Beispiel 53 (Z)-3-{1-[4-(N-(N-Benzylpiperazinomethylcarbonyl)-N-methyl­ amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolino
Hergestellt analog Beispiel 43 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-[N-(N-Benzylpiperazinome­ thylcarbonyl)-N-methylamino]-anilin in DMF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 55% der Theorie,
Schmelzpunkt: 157-158°C
C35H35N5O2 (557.70)
Massenspektrum: M+ = 557 Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
C35H35N5O2 × H2O (575.72)
Berechnet: C 73.02; H 6.48; N 12.16;
Gefunden: C 73.10; H 6.46; N 12.13.
Beispiel 54 (Z)-3-{1-[4-(N-Piperidinomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-phe­ ylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon-dihydrochlorid
390 mg (0.7 mMol) (Z)-3-{1-[4-(N-(N-Benzylpiperidinomethylcar­ bonyl)-N-methyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-in­ dolinon werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 0.2 g (1.4 mMol) Chlorameisensäure-1-chlorethylester 30 Minuten bei Raumtemperatur und 60 Minuten zum Rückfluß er­ hitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, der Rückstand mit 10 ml Methanol versetzt und 90 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Produkt abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 200 mg (51% der Theorie),
Schmelzpunkt: 255-258°C (Zers.)
C28H29N5O2 (467.58)
Massenspektrum: M+ = 467
C28H29N5O2 × 2 HCl × H2O (558.52)
Berechnet: C 60.22; H 5.96; N 12.54; Cl 12.70;
Gefunden: C 60.06; H 5.91; N 12.53; Cl 12.75.
Beispiel 55 (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon a) (Z)-3-[1-(4-Cyanophenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-in­ dolinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-Aminobenzonitril in DMF und anschließender Behandlung mit Natronlauge.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Schmelzpunkt: 293-295°C
C22H15N3O (337.38)
Berechnet: C 78.32; H 4.48; N 12.45;
Gefunden: C 77.75; H 4.68; N 12.50.
b) (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon
900 mg (2.7 mMol) (Z)-3-[1-(4-Cyanophenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon werden in 200 ml methanolischem Ammoniak 7 Stunden über 1.4 g Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lö­ sung eingedampft und der Rückstand in Wasser/Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft, mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 780 mg (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: 236-237°C
C22H19N3O (341.42)
Massenspektrum: M+ = 341
C22H19N3O × 0.5 H2O (350.42)
Berechnet: C 75.41; H 5.75; N 11.99;
Gefunden: C 75.08; H 5.62; N 11.81.
Beispiel 56 (Z)-3-[1-(4-Acetylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den-]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 31 aus (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl­ phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon, Eisessig und Acetanhydrid.
Ausbeute: 135 mg (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: 207-210°C
C24H21N3O2 (383.45)
Massenspektrum: M+ = 383
Berechnet: C 75.18; H 5.52; N 10.96;
Gefunden: C 74.79; H 5.46; N 10.77.
Beispiel 57 (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylaminomethylcarbonylaminomethyl­ phenylamino)-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 18 aus (Z)-3-{1-[4-(Aminomethyl)- phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon, N-tert.Butoxy­ carbonyl-glycin, TBTU, HOBt und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin in DMF.
Ausbeute: 85% der Theorie,
Schmelzpunkt: 218-220°C
C29H30N4O4 (498.59)
Massenspektrum: M+ = 498
Berechnet: C 69.86; H 6.06; N 11.24;
Gefunden: C 69.40; H 6.20; N 11.18.
Beispiel 58 (Z)-3-[1-(4-Aminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methyliden]-2-indolinon-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 29a aus (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxy­ carbonylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl­ methyliden]-2-indolinon und Essigester/Chlorwasserstoff in Dichlormethan.
Ausbeute: 88% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-195°C
C24H22N4O2 (398.47)
Massenspektrum: M+ = 398
C24H22N4O2 × HCl × H2O (452.95)
Berechnet: C 63.64; H 5.56; N 12.37;
Gefunden: C 64.11; H 5.55; N 12.19.
Beispiel 59 (Z)-3-[1-(4-Morpholinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-Morpholinomethyl-anilin in DMF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 66% der Theorie,
Schmelzpunkt: 267-268°C
C26H25N3O2 (411.51)
Massenspektrum: M+ = 411
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 9 : 1)
Berechnet: C 75.89; H 6.12; N 10.21;
Gefunden: C 75.18; H 6.09; N 10.14.
Beispiel 60 (Z)-3-[1-(4-Acetylphenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-indo­ linon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-Aminoacetophenon in DMF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: 207-209°C
C23H18N2O2 (354.41)
Massenspektrum: M+ = 354
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1).
Beispiel 61 3-{1-[N-(4-Cyanophenyl)-N-methyl-amino]-1-phenyl-methyliden}- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-(1-chlor-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-Methylamino-benzonitril in THF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 239°C
C23H17N3O (702.82)
Massenspektrum: M+ = 351
Beispiel 62 (Z)-3-{1-[N-(4-Amidinophenyl)-amino]-1-phenyl-methyliden}- 2-indolinon-hydroacetat
1.0 g (2.8 mMol) (Z)-1-Benzoyl-3-[1-(4-Cyanophenylamino]- 1-phenyl-methyliden]-2-indolinon werden in 20 ml gesättigter methanolischer Salzsäure gelöst und 18 Stunden bei Raumtem­ peratur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 20 ml absolutem Methanol gelöst und mit konz. Ammoniak auf pH 8 eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Methanol suspendiert und mit 0.4 g Ammoniumacetat 2 Stunden zum Rück­ fluß erhitzt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Methanol gewa­ schen und getrocknet.
Ausbeute: 340 mg (34% der Theorie),
Schmelzpunkt: < 260°C (Zers.)
C22H18N4O (354.41)
Massenspektrum: (M+H)+ = 355
Rf-Wert: 0.44 (Reversed Phase P8; Wasser/Acetonitril = 1 : 1 + 1% Trifuoressigsäure)
Beispiel 63 (Z)-3-[1-(3-Cyanophenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 1-Benzoyl-3-[1-chlor-1-phe­ nyl-methyliden]-2-indolinon und 3-Aminobenzonitril in THF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 70% der Theorie,
Schmelzpunkt: 262-272°C
C22H15N3O (337.38)
Massenspektrum: M+ = 337.
Beispiel 64 (Z)-3-[1-(3-Amidinophenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-in­ dolinon
Hergestellt analog Beispiel 62 aus (Z)-3-[1-(3-Cyanophenyl­ amino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon und methanolischer Salzsäure in Methanol und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 26% der Theorie,
Schmelzpunkt: 235-237°C
C22H18N4O (354.41)
Massenspektrum: M+ = 354.
Beispiel 65 (Z)-3-{1-[3-(N-Methylcarbamimidoyl)-phenylamino]-1-phenyl-me­ thyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 62 aus (Z)-3-[1-(3-Cyanophenyl­ amino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon, methanolischer Salz­ säure und Methylamin in Methanol.
Ausbeute: 7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 248-250°C
C23H20N4O (368.44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 369
Rf-Wert: 0.23 (Reversed Phase P8; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 6 : 4).
Beispiel 66 (Z)-3-{1-[3-(N,N-Dimethylcarbamimidoyl)-phenylamino)-1-phenyl- methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 62 aus (Z)-3-[1-(3-Cyanophenylami­ no)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon, methanolischer Salzsäure und Dimethylamin in Methanol.
Ausbeute: 30% der Theorie,
Schmelzpunkt: 238-242°C
C24H22N4O (382.47)
Massenspektrum: (M+H)+ = 383
Rf-Wert: 0.27 (Reversed Phase P8; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 6 : 4).
Beispiel 67 (Z)-3-[1-(3-tert.Butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino)-1-phe­ yl-methyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 1-Benzoyl-3-(1-chlor-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 3-tert.Butoxycarbonylaminome­ thyl-anilin in Triethylamin.
Ausbeute: 7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-195°C
C27H27N3O3 (441.53)
Massenspektrum: M+ = 441
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 1).
Beispiel 68 (Z)-3-[1-(3-Aminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 57 aus (Z)-3-[1-(3-tert.Butoxycar­ bonylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon und Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Schmelzpunkt: 175-185°C
C22H19N3O (341.42)
Massenspektrum: M+ = 341
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Essigester/Methanol/NH4OH = 4 : 1 : 0.5).
Beispiel 69 (Z)-3-[1-(3-Aminophenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon
3.5 g (0.01 Mol) (Z)-3-[1-(3-Nitrophenylamino)-1-phenyl-methy­ liden]-2-indolinon werden in 200 ml THF gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Palladium/Kohle mit Wasserstoff hydriert. Anschlie­ ßend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft.
Ausbeute: 3.4 g (99% der Theorie),
Schmelzpunkt: 267-268°C
C21H17N3O (327.39)
Massenspektrum: M+ = 327.
Beispiel 70 (Z)-3-{1-[N-(4-Amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-in­ dolinon
Hergestellt analog Beispiel 69 aus (Z)-3-[1-(4-Nitrophenylami­ no)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon und Palladium/Kohle mit Wasserstoff in THF.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 290°C
C21H17N3O (327.39)
Massenspektrum: M+ = 327
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlorethan/Essigester/Eisessig = 80 : 17 : 3).
Beispiel 71 (Z)-3-[1-(3-Guanidinophenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-in­ dolinon
2.0 g (6.1 mMol) (Z)-3-[1-(3-Aminophenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon und 1.0 g (23.7 mMol) Cyanamid werden in 100 ml Ethanol und 10 ml etherischer Salzsäure gelöst und 24 Stunden in einer Glasbombe bei 80°C erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert. Chromatographie des Rückstands an Kiesel­ gel (Essigester/Methanol/Eisessig/Wasser = 17 : 3 : 5 : 5) liefert das Produkt.
Ausbeute: 300 mg (13% der Theorie),
C22H19N5O (369.43)
Massenspektrum: (M+H)+ = 370.
Beispiel 72 (Z)-3-[1-(4-Guanidinophenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-in­ dolinon
Hergestellt analog Beispiel 71 aus (Z)-3-[1-(4-Aminophenylami­ no)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon und Cyanamid in Dioxan/­ Chlorwasserstoff.
Ausbeute: 27% der Theorie,
C22H19N5O (369.43)
Massenspektrum: (M+H)+ = 370
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methanol/Wasser/Eisessig = 17 : 3 : 0.55).
Beispiel 73 (Z)-1-Methyl-3-[1-(3-cyanophenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon a) 1-Methyl-3-(1-hydroxy-1-1-phenyl-methyliden)-2-indolinon
4.15 g (41 mMol) Diisopropylamin werden in 50 ml THF vorge­ legt, auf -70°C abgekühlt und mit einer Lösung von 14.4 ml (36 mMol) n-Butyllithiumlösung (2.5 Mol in Toluol) versetzt und 10 Minuten gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 5.0 g (34 mMol) 1-Methyl-2-indolinon in 30 ml THF zugetropft und 45 Minuten bei -70°C gerührt. Danach werden 5.8 g (0.041 Mol) Benzoylchlorid zugetropft. Man beläßt die Reak­ tionslösung innerhalb 14 Stunden langsam erwärmen. Anschlie­ ßend wird die Reaktionslösung auf Natriumchloridlösung gegos­ sen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 200 : 8 : 1) chro­ matographiert.
Ausbeute: 7.1 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 145-147°C.
b) (Z)-1-Methyl-3-[1-(3-cyanophenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Methyl-3-(1-hydroxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon, Phosphorpentachlorid und 3-Amino­ benzonitril.
Ausbeute: 15% der Theorie,
Schmelzpunkt: 158-160°C
C23H17N3O (351.41)
Massenspektrum: M+ = 351
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 100 : 3)
Berechnet: C 78.61; H 4.88; N 11.96;
Gefunden: C 78.15; H 4.89; N 11.91.
Beispiel 74 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylami­ no)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon a) Isocyanatomethyl-Polystyrolharz
Man läßt 18.2 g (31.5 mMol) Aminomethyl-Polystyrolharz in 200 ml Toluol 45 Minuten bei Raumtemperatur quellen. Bei 5°C werden 16.6 ml (0.31 Mol) Phosgenlösung (20%ig in Toluol) zu­ gegeben. Anschließend beläßt man die Reaktionslösung 100 Minu­ ten im Ultraschallbad bei 20°C und erhitzt danach 4 Stunden zum Rückfluß. Nach 18 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird abge­ saugt, mit Dichlormethan und Essigester gewaschen und getrock­ net.
Ausbeute: 18.3 g (100% der Theorie).
b) 1-Polystyrylmethylaminoarbonyl-2-indolinon
13.3 g (0.1 Mol) 2-Indolinon und 12.1 g (20.5 mMol) Isocyana­ tomethyl-Polystyrolharz werden in 400 ml Toluol 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird abgekühlt, mit Toluol, Methylen­ chlorid und Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 13.4 g (100% der Theorie).
c) 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-methyliden)-1-polystyrylmethylamino­ carbonyl-2-indolinon
13.4 g (20.5 mMol) 1-Polystyrylmethylaminocarbonyl-2-indolinon und 33.4 g (0.15 Mol) Orthobenzoesäuretriethylester werden in 200 ml Acetanhydrid 22 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird abgekühlt, mit Essigester, Methylenchlorid und Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 14.3 g (100% der Theorie).
d) 3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methyliden]-1-polystyrylmethylaminocarbonyl-2-indolinon
710 mg (1 mMol) 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-methyliden)-1-polystyryl­ methylaminocarbonyl-2-indolinon werden in 15 ml DMF suspen­ diert und nach Zugabe von 1.1 g (5 mMol) 4-tert.Butoxycarbo­ nylamino-anilin 11 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach 14 Stunden bei Raumtemperatur wird abgesaugt, mit Dichlormethan und Me­ thanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 770 mg (100% der Theorie).
e) 3-[1-(4-Aminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 1-polystyrylmethylaminocarbonyl-2-indolinon
770 mg (1 mMol) (3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylaminomethyl-phe­ nylamino)-1-phenyl-methyliden]-1-polystyrylmethylaminocarbo­ nyl-2-indolinon werden in 10 ml Dichlormethan und 5 ml Tri­ fluoressigsäure 2 Stunden im Ultraschallbad beschallt. An­ schließend wird abgesaugt, mit Dichlormethan und Methanol ge­ waschen und getrocknet.
Ausbeute: 720 mg (100% der Theorie).
f) 3-[1-(4-(Dimethylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylami­ no)-1-phenyl-methyliden]-1-polystyrylmethylaminocarbonyl-2-in- dolinon
680 mg (1.0 mMol) 3-[1-(4-Aminomethyl-phenylamino)-1-phenyl­ methyliden]-1-polystyrylmethylaminocarbonyl-2-indolinon, 1.6 g (5 mMol) TBTU, 770 mg (5 mMol) HOBt, 2.6 g (20 mMol) N-Ethyl- N,N-diisopropylamin und 515 mg (5 mMol) Dimethylglycin werden in 20 ml Dimethylformamid 6 Stunden im Ultraschallbad bei 35°C beschallt. Anschließend wird abgesaugt, mit Dichlormethan und Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 570 mg (100% der Theorie).
g) (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenyl­ amino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon
560 mg (0.95 mMol) 3-[1-(4-(Dimethylaminomethylcarbonylamino­ methyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-1-polystyrylmethyl­ aminocarbonyl-2-indolinon werden in 20 ml Dioxan und 5 ml 1N Natronlauge 7 Stunden auf 90°C erwärmt. Danach wird abfil­ triert und eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan/­ Wasser verteilt, die organische Phase getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Essigester und Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 27 mg (7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 200-205°C
C26H26N4O2 (426.52)
Massenspektrum: M+ = 426
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1).
Beispiel 75 (Z)-3-{1-[4-(2-Hydroxycarbonylethyl)carbonylaminomethyl-phe­ nylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 74 aus (Z)-3-{1-[4-(2-Hydroxycar­ bonylethyl)carbonylaminomethyl-phenylamino]-1-phenyl-methyli­ den}-1-polystyrylmethylaminocarbonyl-2-indolinon und Natron­ lauge in Dioxan.
Ausbeute: 5% der Theorie,
C26H23N3O4 (441.49)
Massenspektrum: (M-H)- = 440.
Beispiel 76 (Z)-3-[1-(4-Methoxymethylcarbonylaminomethyl-phenylamino)- 1-phenyl-methyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 74 aus (Z)-3-[1-(4-Methoxymethyl­ carbonylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-1-poly­ styrylmethylaminocarbonyl-2-indolinon und Natronlauge in Di­ oxan.
Ausbeute: 6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 178-180°C
C25H23N3O3 (413.48)
Massenspektrum: M+ = 413.
Beispiel 77 (Z)-3-[1-(4-Chlorphenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro- 2-indolinon a) 1-Acetyl-5-nitro-2-indolinon
17.5 g (0.10 Mol) 1-Acetyl-2-indolinon werden in 100 ml konz. Schwefelsäure gelöst und bei -10°C portionsweise mit 8.8 g (0.11 Mol) Ammoniumnitrat versetzt und 15 Minuten gerührt. Die Reaktion wird auf Eiswasser gegossen, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in Essigester/Wasser verteilt, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und einge­ dampft.
Ausbeute: 20.5 g (93% der Theorie),
Schmelzpunkt: 154-156°C.
b) 1-Acetyl-3-(1-methoxy-1-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indo­ linon
30.0 g (0.137 Mol) 1-Acetyl-5-nitro-2-indolinon werden in 200 ml Acetanhydrid gelöst und nach Zugabe von 50.0 g (0.274 Mol) Orthobenzoesäuretrimethylester 3 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Abkühlung wird auf die Hälfte eingeengt, mit Ether/Petrolether verdünnt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 40.9 g (88% der Theorie),
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Dichlormethan/Petrolether/Essigester = 4 : 5 : 1).
c) (Z)-3-[1-(4-Chlorphenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro- 2-indolinon
0.5 g (1.5 mMol) 1-Acetyl-3-(1-methoxy-1-phenyl-methyliden)- 5-nitro-2-indolinon werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 0.57 g (4.5 mMol) 4-Chloranilin 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 3 ml methanoli­ sches Ammoniak zugesetzt und 48 Stunden gerührt. Nach Entfer­ nen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 150 mg (26% der Theorie),
C21H14ClN3O3 (391.82)
Massenspektrum: M+ = 393/391
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1).
Beispiel 78 (Z)-3-[1-(4-Methoxyphenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 77 aus 1-Acetyl-3-(1-methoxy- 1-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-Methoxyanilin in Dichlormethan und methanolischem Ammoniak.
Ausbeute: 87% der Theorie,
C22H17N3O4 (387.40)
Massenspektrum: M+ = 387
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1).
Beispiel 79 (Z)-3-[1-(4-Triflourmethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 77 aus 1-Acetyl-3-(1-methoxy- 1-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und Trifluormethyl­ anisidin in Dichlormethan und anschließender Behandlung mit methanolischem Ammoniak.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C22H14F3N3O3 (425.37)
Massenspektrum: M+ = 425
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan).
Beispiel 80 (Z)-3-[1-(4-Morpholinophenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-ni­ tro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 77 aus 1-Acetyl-3-(1-methoxy- 1-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-Morpholino­ anilin in Dichlormethan und anschließender Behandlung mit methanolischem Ammoniak.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 300°C
C25H22N4O4 (442.48)
Massenspektrum: M+ = 442
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan/Methanol = 1 : 1 : 0.2).
Beispiel 81 (Z)-3-[1-(4-Nitrophenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 77 aus 1-Acetyl-3-(1-methoxy-1- phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-Nitroanilin in DMF und anschließender Behandlung mit methanolischem Ammoniak.
Ausbeute: 38% der Theorie,
C21H14N4O5 (402.37)
Massenspektrum: M+ = 402
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 9 : 1).
Beispiel 82 (Z) -3-[1-(4-Bromphenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro- 2-indolinon a) 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indo­ linon
5.07 g (23 mMol) 5-Nitro-2-indolinon werden zusammen mit 15.5 g (69 mMol) Orthobenzoesäuretrietylester in 50 ml Acet­ anhydrid 2.5 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wer­ den 100 ml Ether/Petrolether (1 : 1) zugegeben. Der dabei aus­ fallende Niederschlag wird abgesaugt mit Ether/Petrolether (1 : 1) gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 6.6 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 233-234°C.
b) (Z)-3-[1-(4-Bromphenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 77 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-Bromanilin in DMF unter Erhitzen und anschließender Behandlung mit Piperidin.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: 300-305°C
C21H14BrN3O3 (436.27)
Massenspektrum: M+ = 437/435
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 20 : 1)
Berechnet: C 57.82; H 3.23; N 9.63; Br 18.32;
Gefunden: C 57.81; H 3.20; N 9.65; Br 18.22.
Beispiel 83 (Z)-3-[1-(4-Cyanophenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 77 aus 1-Benzoyl-3-(1-methoxy- 1-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-Aminobenzo­ nitril in DMF und anschließende Behandlung mit methanolischem Ammoniak.
Ausbeute: 33% der Theorie,
C22H14N4O3 (382.38)
Massenspektrum: M+ = 382
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1).
Beispiel 84 (Z)-3-[1-(4-Amidinophenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro- 2-indolinon-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 77 aus 1-Acetyl-3-(1-methoxy- 1-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-Aminobenzamidin in DMF.
Ausbeute: 20% der Theorie,
C22H17N5O3 (399.41)
Massenspektrum: (M+H)+ = 400
Rf-Wert: 0.07 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1).
Beispiel 85 (Z)-3-[1-(3-Cyanophenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro- 2-indolinon
2 g (5.2 mMol) 1-Benzoyl-3-(1-hydroxy-1-phenyl-methyliden)- 5-nitro-2-indolinon und 1.8 g (16 mMol) 3-Aminobenzonitril werden 70 Stunden bei Raumtemperatur in DMF gerührt. Danach extrahiert man die Reaktionslösung mit Ether, wäscht die or­ ganische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel (Dichlormetan/Methanol = 50 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 580 mg (23% der Theorie),
C22H14N4O3 (382.38)
Massenspektrum: M+ = 382
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 50 : 1).
Beispiel 86 (Z)-3-[1-(3-Amidinophenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro- 2-indolinon-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 77 aus 1-Acetyl-3-(1-methoxy- 1-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 3-Aminobenzamidin in DMF.
Ausbeute: 22% der Theorie,
C22H17N5O3 (399.41)
Massenspektrum: (M + H) + = 400 Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1).
Beispiel 87 (Z)-3-{1-(4-Methoxycarbonyl)phenylamino]-1-phenyl-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 77 aus 1-Acetyl-3-(1-methoxy- 1-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-Aminobenzoe­ säuremethylester in Dichlormethan und anschließende Behandlung mit methanolischem Ammoniak.
Ausbeute: 10% der Theorie,
C23H17N3O5 (415.41)
Massenspektrum: M+ = 415
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 50 : 1).
Beispiel 88 (Z)-3-[1-(4-Hydroxycarbonyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 8 aus (Z)-3-[1-(4-Methoxycarbonyl­ phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon und Na­ tronlauge in Methanol.
Ausbeute: 88% der Theorie,
C22H15N3O5 (401.38)
Massenspektrum: M+ = 401
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1).
Beispiel 89 (Z)-3-{1-[3-(Acetylamino)phenylamino]-1-phenyl-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon a) 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon
17.6 g (50 mMol) 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden)- 5-nitro-2-indolinon werden in 200 ml Dichlormethan und 150 ml Ethanol suspendiert. Man gibt 75 ml 1 N Natronlauge bei 0°C zu und rührt anschließend noch 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man engt die Reaktionslösung auf die Hälfte ein und setzt an­ schließend 200 ml Wasser zu. Das ausgefallene Produkt wird ab­ gesaugt, mit Wasser, Isopropanol und Ether gewaschen und ge­ trocknet.
Ausbeute: 13.3 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: 239-240°C.
b) (Z)-3-{1-[3-(Acetylamino)phenylamino]-1-phenyl-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und 3-(Acetylamino)-anilin in DMF.
Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: 318-320°C (Zers.)
C23H18N4O4 (414.42)
Massenspektrum: M+ = 414
Berechnet: C 66.66; H 4.38; N 13.52;
Gefunden: C 66.42; H 4.46; N 13.45.
Beispiel 90 (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylamino-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-methoxy- 1-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-tert.Butoxy­ carbonylamino-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: 235-237°C (Zers.)
C26H24N4O5 (472.51)
Massenspektrum: M+ = 472
Berechnet: C 66.09; H 5.12; N 11.86;
Gefunden: C 66.35; H 5.19; N 11.80.
Beispiel 91 (Z)-3-[1-(4-Aminophenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 29a aus (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxy­ carbonylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro- 2-indolinon und Essigester/Chlorwasserstoff in Dichlormethan.
Ausbeute: 74% der Theorie,
Schmelzpunkt: 269°C
C21H16N4O3 (372.39)
Massenspektrum: M+ = 372
Berechnet: C 67.73; H 4.33; N 15.05;
Gefunden: C 67.70; H 4.48; N 14.83.
Beispiel 92 (Z)-3-[1-(4-Formylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 29b aus (Z)-3-[1-(4-Aminophenyl­ amino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon und Ameisen­ säureethylester in DMF.
Ausbeute: 89% der Theorie,
Schmelzpunkt: 355-356°C (Zers.)
C22H16N4O4 (400.40)
Massenspektrum: M+ = 400
Berechnet: C 66.00; H 4.03; N 13.99;
Gefunden: C 65.59; H 4.13; N 13.85.
Beispiel 93 (Z)-3-[1-(4-Acetylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 31 aus (Z)-3-[1-(4-Aminophenyl­ amino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon und Acetan­ hydrid in Eisessig.
Ausbeute: 93% der Theorie,
Schmelzpunkt: 328-330°C
C23H18N4O4 (414.42)
Massenspektrum: M+ = 414
C23H18N4O4 × H2O (432.44)
Berechnet: C 63.88; H 4.66; N 12.96;
Gefunden: C 64.09; H 4.68; N 12.34.
Beispiel 94 (Z)-3-{1-[4-(Dimethylaminomethylcarbonylamino)phenylamino]- 1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-Dimethylaminomethyl­ carbonylamino-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Schmelzpunkt: 254-257°C
C25H23N5O4 (457.49)
Massenspektrum: M+ = 457
Berechnet: C 65.64; H 5.07; N 15.31;
Gefunden: C 65.20; H 5.16; N 14.99.
Beispiel 95 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethylcarbonylamino-phenylamino)- 1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-Diethylaminomethyl­ carbonylamino-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 54% der Theorie,
Schmelzpunkt: 287-288
C27H27N5O4 (485.55)
Massenspektrum: M+ = 485.
Beispiel 96 (BIBI1286BS) (Z)-3-[1-(4-Morpholinomethylcarbonylamino-phenylamino)-1-phe­ nyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-Morpholinomethylcar­ bonylamino-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Na­ tronlauge in Methanol.
Ausbeute: 88% der Theorie,
Schmelzpunkt: 265-267°C
C27H25N5O5 (499.53)
Massenspektrum: M+ = 499
C27H25N5O5 × H2O (517.55)
Berechnet: C 62.60; H 5.26; N 13.53;
Gefunden: C 62.68; H 5.15; N 13.57.
Beispiel 97 (Z)-3-{1-[4-(N-Methylpiperazino)methylcarbonylamino-phenylami­ no]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(N-Methylpiperazi­ no)methylcarbonylamino-anilin in DMF und anschließende Behand­ lung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 74% der Theorie,
Schmelzpunkt: 232-233°C
C28H28N6O4 (512.57)
Massenspektrum: M+ = 512.
Beispiel 98 (Z)-3-{1-[4-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(N-Acetyl-N-methyl­ amino)-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natron­ lauge in Methanol.
Ausbeute: 82% der Theorie,
Schmelzpunkt: 305-307°C
C24H20N4O4 (428.45)
Massenspektrum: M+ = 428
Berechnet: C 67.28; H 4.71; N 13.08;
Gefunden: C 67.05; H 4.76; N 12.94.
Beispiel 99 (Z)-3-{1-[4-(N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)- 1-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(N-Dimethylaminome­ thylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Schmelzpunkt: 295-297°C
C26H25N5O4 (471.52)
Massenspektrum: M+ = 471
C26H25N5O4 × 0.5 H2O (480.5)
Berechnet: C 64.99; H 5.45; N 14.57;
Gefunden: C 64.49; H 5.51; N 14.45.
Beispiel 100 (Z) -3-{(4-(N-Diethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-1-phe­ nylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(N-Diethylaminome­ thylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 225°C C28H29N5O4 (499.57)
Massenspektrum: M+ = 499
Berechnet: C 67.37; H 5.85; N 14.02;
Gefunden: C 66.99; H 5.88; N 13.98.
Beispiel 101 (Z)-3-{1-[4-(N-Piperidinomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-1-phe­ nylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(N-Piperidinomethyl­ carbonyl-N-methyl-amino)-anilin in DMF und anschließende Be­ handlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 267-269°C
C29H29N5O4 (511. 5 9) Massenspektrum: M+ = 511
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
Berechnet: C 68.09; H 5.71; N 13.69;
Gefunden: C 67.29; H 5.58; N 13.50.
Beispiel 102 (Z)-3-{1-[4-(N-Morpholinomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-phe­ nylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(N-Morpholinomethyl­ carbonyl-N-methyl-amino)-anilin in DMF und anschließende Be­ handlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 58
Schmelzpunkt: 293-295°C
C28H27N5O5 (513.56)
Massenspektrum: M+ = 513
Berechnet: C 64.49; H 5.30; N 13.64;
Gefunden: C 64.54; H 5.25; N 13.50.
Beispiel 103 (Z)-3-{1-[4-(N-(N-Methylpiperazino)methylcarbonyl-N-methyl­ amino)-phenylamino]-1-phenyl-methylinden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-[N-(N-Methylpipera­ zino)methylcarbonyl-N-methyl-amino]-anilin in DMF und an­ schließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: 239-241°C
C29H30N6O4 (526.60) Massenspektrum: M+ = 526
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH 9 : 1 : 0.1)
C29H30N6O4 × H2O (544.61)
Berechnet: C 63.96; H 5.92; N 15.43;
Gefunden: C 63.81; H 5.95; N 15.35.
Beispiel 104 (Z)-3-{1-[4-(N-(N-Benzylpiperazino)methylcarbonyl-N-methyl­ amino)-phenylamino]-1-phenyl-methylinden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-[N-(N-Benzylpipera­ zino)methylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilin in DMF und an­ schließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 201-203°C C35H34N6O4 (602.70)
Massenspektrum: M+ = 602
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
C35H34N5O4 × 0.5 H2O (611.70)
Berechnet: C 69.75; H 5.69; N 13.94;
Gefunden: C 68.73; H 5.69; N 13.52.
Beispiel 105 (Z)-3-{1-[4-(Piperazinomethylcarbonyl-N-methylamino)phenylami­ nol-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 54 aus (Z)-3-{1-[4-(N-(N-Benzylpi­ perazino)methylcarbonyl-N-methyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon und Chlorameisensäure-1-chlor­ ethylester in Dichlormethan.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 246-248°C
C28H28N6O4 (512.57)
Massenspektrum: M+ = 512
C28H28N5O4 × 2 HCl (585.50)
Berechnet: C 57.44; H 5.16; N 14.35;
Gefunden: C 57.00; H 4.87; N 14.09.
Beispiel 106 (Z)-3-[1-(3-Dimethylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylami­ no)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 3-Dimethylaminomethyl­ carbonylaminomethyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 64% der Theorie,
Schmelzpunkt: 171-173°C
C26H25N5O4 (471.52)
Massenspektrum: M+ = 471
Berechnet: C 66.23; H 5.34; N 14.85;
Gefunden: C 65.97; H 5.18; N 14.79.
Beispiel 107 (Z)-3-[1-(3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 3-Dimethylaminomethyl­ anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 85% der Theorie,
Schmelzpunkt: 214-217°C
C24H22N4O3 (414.47)
Massenspektrum: M+ = 414
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
Berechnet: C 69.55; H 5.35; N 13.52;
Gefunden: C 69.55; H 5.45; N 13.38.
Beispiel 108 (Z)-3-[1-(3-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 3-Piperidinomethyl­ anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 95% der Theorie,
Schmelzpunkt: 214-215°C
C27H26N4O3 (454.53)
Massenspektrum: M+ = 454
Berechnet: C 71.35; H 5.77; N 12.33;
Gefunden: C 70.85; H 5.79; N 12.28.
Beispiel 109 (Z)-3-[1-(3-Morpholinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 3-Morpholinomethyl­ anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 88% der Theorie,
Schmelzpunkt: 272-275°C
C26H24N4O4 (456.51)
Massenspektrum: M+ = 456
Berechnet: C 68.41; H 5.30; N 12.27;
Gefunden: C 68.05; H 5.21; N 12.23.
Beispiel 110 (Z)-3-{1-[3-(N-Methylpiperazino)methyl-phenylamino]-1-phenyl- methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 3-(N-Methylpiperazi­ no)methyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Na­ tronlauge in Methanol.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: 256-258°C
C27H27N5O3 (469.55)
Massenspektrum: M+ = 469
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
Berechnet: C 69.07; H 5.80; N 14.92;
Gefunden: C 68.86; H 5.78; N 14.96.
Beispiel 111 (Z)-3-[1-(3-Ethoxycarbonylmethylaminomethyl-phenylamino)- 1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und 3-Ethoxycarbonylmethylamino­ methyl-anilin in DMF.
Ausbeute: 38% der Theorie,
Schmelzpunkt: 130-133°C
C26H24N4O5 (472.51)
Massenspektrum: M+ = 476
Berechnet: C 66.09; H 5.12; N 11.86;
Gefunden: C 66.46; H 5.32; N 11.80.
Beispiel 112 (Z)-3-{1-[3-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)aminomethyl-phenylamino]- 1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und 3-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)- aminomethyl-anilin in DMF.
Ausbeute: 70% der Theorie,
Schmelzpunkt: 142-145°C
C27H26N4O5 (486.53)
Massenspektrum: M+ = 486
Berechnet: C 66.66; H 5.39; N 11.52;
Gefunden: C 66.44; H 5.49; N 11.43.
Beispiel 113 (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-tert.Butoxycarbonyl­ aminomethyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Na­ tronlauge in Methanol.
Ausbeute: 89% der Theorie,
Schmelzpunkt: 234-236°C (Zers.)
C27H26N4O5 (486.53)
Massenspektrum: M+ = 486
Berechnet: C 66.66; H 5.39; N 11.52;
Gefunden: C 66.98; H 5.44; N 11.42.
Beispiel 114 (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl-phenylamino]-1-phenyl-methyliden]- 5-nitro-2-indolinon-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 29a aus (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxy­ carbonylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro- 2-indolinon und Essigester/Chlorwasserstoff.
Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 370°C
C22H18N4O3 (386.41)
Massenspektrum: M+ = 386
C22H18N4O3 × HCl × H2O (440.89)
Berechnet: C 59.93; H 4.80; N 12.71;
Gefunden: C 60.81; H 4.66; N 12.80.
Beispiel 115 (Z)-3-[1-(4-Aminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino]-1-phe­ nyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 29a aus (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxy­ carbonylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl­ methyliden]-5-nitro-2-indolinon und Essigester/Chlorwasser­ stoff.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: 225-228°C
C24H21N5O4 (443.47)
Massenspektrum: M+ = 443
C24H21N5O4 × HCl × 1.5 H2O (506.95)
Berechnet: C 56.86; H 4.97; N 13.81;
Gefunden: C 56.71; H 4.91; N 13.57.
Beispiel 116 (Z)-3-[1-{4-Methylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino]- 1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolino-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 29a aus (Z)-3-{1-[4-(N-tert.But­ oxycarbonyl-N-methyl-amino)methylcarbonylaminomethyl-phenyl­ amino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon und Essig­ ester/Chlorwasserstoff.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: 195-198°C
C25H23N5O4 (457.49)
Massenspektrum: M+ = 457
C25H23N5O4 × HCl × H2O (511.97)
Berechnet: C 58.65; H 5.12; N 13.68;
Gefunden: C 58.19; H 4.96; N 13.49.
Beispiel 117 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-Dimethylaminomethyl­ anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Schmelzpunkt: 264-265°C
C24H22N4O3 (414.47)
Massenspektrum: M+ = 414
Berechnet: C 69.55; H 5.35; N 13.52;
Gefunden: C 69.29; H 5.31; N 13.33.
Beispiel 118 (Z)-3-[1-(4-Morpholinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-Morpholinomethyl­ anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 57% der Theorie,
Schmelzpunkt: 273°C
C25H24N4O4 (456.51)
Massenspektrum: M+ = 456
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9 : 1)
C26H24N4O4 × H2O (474.52)
Berechnet: C 65.81; H 5.52; N 11.81;
Gefunden: C 65.24; H 5.44; N 11.62.
Beispiel 119 (Z)-3-[1-(4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me- thyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-Hexamethyleniminomethyl­ anilin in DMF.
Ausbeute: 64% der Theorie,
Schmelzpunkt: 220°C
C28H28N4O3 (468.56)
Massenspektrum: M+ = 468
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 8 : 2)
Berechnet: C 71.78; H 6.02; N 11.96;
Gefunden: C 71.57; H 6.12; N 11.71.
Beispiel 120 (Z)-3-{1-[4-(N-tert.Butoxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl)-phe­ nylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(N-tert.Butoxycarbonyl-N­ methyl-amino)methyl-anilin in DMF.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Schmelzpunkt: 235°C
C28H28N4O5 (500.56)
Massenspektrum: M+ = 500
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 7 : 3)
Berechnet: C 67.19; H 5.64; N 11.19;
Gefunden: C 66.95; H 5.68; N 11.00.
Beispiel 121 (Z)-3-[1-(4-Methylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli- den]-5-nitro-2-indolinon-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 29a aus (Z)-3-{1-[4-(N-tert.But­ oxycarbonyl-N-methyl-amino)methyl-phenylamino]-1-phenyl-me­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon und Essigester/Chlorwasserstoff.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 351°C
C23H20N4O3 (400.44)
Massenspektrum: M+ = 400
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
C23H20N4O3 × HCl (436.91)
Berechnet: C 63.23; H 4.84; N 12.82;
Gefunden: C 62.37; H 4.78; N 12.47.
Beispiel 122 (Z)-3-{1-[4-(N-Acetyl-N-methyl-amino)methyl-phenylamino]- 1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 31 aus (Z)-3-[1-(4-Methylaminome­ thyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon und Acetanhydrid in Eisessig.
Ausbeute: 79% der Theorie,
Schmelzpunkt: 307°C
C25H22N4O4 (442.48)
Massenspektrum: M+ = 442
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
Beispiel 123 (Z,S)-3-{1-[4-(1-tert.Butoxycarbonylamino-ethyl)-phenylamino]- 1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und (S)-4-(1-tert.butoxycarbo­ nylamino-ethyl)-anilin in DMF.
Ausbeute: 66% der Theorie,
Schmelzpunkt: 247-249°C (Zers.)
C28H28N4O5 (500.56)
Massenspektrum: M+ = 500
Berechnet: C 67.19; H 5.64; N 11.19;
Gefunden: C 67.23; H 5.56; C 11.28.
Beispiel 124 (Z,S)-3-{1-[4-(1-Aminoethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli­ den}-5-nitro- -indolinon-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 29a aus (Z,S)-3-{1-[4-(1-tert.But­ oxycarbonylamino-ethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon und Essigester/Chlorwasserstoff.
Ausbeute: 88% der Theorie,
Schmelzpunkt: 230-235°C
C23H20N4O3 (400.44)
Massenspektrum: M+ = 400
C23H20N4O3 × HCl × H2O (454.92)
Berechnet: C 60.73; H 5.10; N 12.32;
Gefunden: C 60.50; H 5.09; N 12.26.
Beispiel 125 (Z,R)-3-{1-[4-(1-tert.Butoxycarbonylamino-ethyl)-phenylamino]- 1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und (R)-4-(1-tert.Butoxycarbo­ nylamino-ethyl)-anilin in DMF.
Ausbeute: 88% der Theorie,
Schmelzpunkt: 247-249°C
C28H28N4O5 (500.56)
Massenspektrum: M+ = 500
Berechnet: C 67.19; H 5.64; N 11.19;
Gefunden: C 67.38; H 5.69; N 11.25.
Beispiel 126 (Z,R)-3-{1-[4-(1-Aminoethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli­ den}-5-nitro-2-indolinon-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 29a aus (Z, R)-3-{1-[4-(1-tert.But­ oxycarbonylamino-ethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon und Essigester/Chlorwasserstoff.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Schmelzpunkt: 230-235°C
C23H20N4O3 (400.44)
Massenspektrum: M+ = 400 C23H20N4O3 × HCl × H2O (454.92)
Berechnet: C 60.73; H 5.10; N 12.32;
Gefunden: C 60.87; H 5.12; N 12.35.
Beispiel 127 (Z)-3-{1-[4-(2-tert.Butoxycarbonylamino-ethyl)-phenylamino]- 1-phenyl-methylinden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(1-tert.Butoxycarbo­ nylamino-ethyl)-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: 213-214°C
C28H28N4O5 (500.56)
Massenspektrum: M+ = 500
Berechnet: C 67.19; H 5.64; N 11.19;
Gefunden: C 66.46; H 5.79; N 11.02.
Beispiel 128 (Z)-3-{1-[4-(2-Aminoethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 29a aus (Z)-3-{1-[4-(2-tert.But­ oxycarbonylamino-ethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon und Essigester/Chlorwasserstoff.
Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: 335-340°C (Zers.)
C23H20N4O3 (400.44)
Massenspektrum: M+ = 400
C23H20N4O3 × HCl (436.91)
Berechnet: C 61.95; H 4.97; N 12.56;
Gefunden: C 61.68; H 5.00; C 12.50.
Beispiel 129 (Z)-3-{1-[4-(2-Acetylamino-ethyl)-phenylamino]-1-phenyl-me­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 31 aus (Z)-3-(1-[4-(2-Aminoethyl)- phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon und Ace­ tanhydrid in Eisessig.
Ausbeute: 88% der Theorie,
Schmelzpunkt: 306-307°C
C25H22N4O4 (442.48)
Massenspektrum: M+ = 442
C25H22N4O4 × 0.5 H2O (451.48)
Berechnet: C 66.51; H 5.13; N 12.41;
Gefunden: C 66.71; H 5.00; N 12.23.
Beispiel 130 (Z)-3-{1-[4-(2-Diethylaminoethyl)-phenylamino]-1-phenyl-me­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(2-Diethylamino­ ethyl)-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natron­ lauge in Methanol.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 167-168°C
C27H28N4O3 (456.55)
Massenspektrum: (M+H)+ = 457
Berechnet: C 71.03; H 6.18; N 12.27;
Gefunden: C 70.83; H 6.10; N 12.14.
Beispiel 131 (Z)-3-{1-[4-(2-(N-(2-Hydroxyethyl)-N-ethyl-amino)-ethyl)-phe­ nylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und {4-[2-(N-(2-Hydroxyethyl)- N-ethyl-amino)-ethyl]-phenylamino}-anilin in DMF.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 165-166°C
C27H28N4O4 (472.55)
Massenspektrum: M+ = 472
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
Berechnet: C 68.63; H 5.97; N 11.86;
Gefunden: C 68.63; H 5.99; N 11.74.
Beispiel 132 (Z)-3-{1-[4-(2-Piperidinoethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli­ den}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(2-Piperidinoethyl)- anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 236-237°C
C28H28N4O3 (468.56)
Massenspektrum: M+ = 468
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 4 : 1 : 0.2)
C27H26N4O4 × 0.5 H2O (477.56)
Berechnet: C 70.42; H 6.12; N 11.73;
Gefunden: C 70.97; H 6.08; N 11.70.
Beispiel 133 (Z)-3-{1-[4-(2-Morpholinoethyl)-phenylamino]-1-phenyl-me­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(2-Morpholinoethyl)- anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 87% der Theorie,
Schmelzpunkt: 304-306°C
C27H26N4O4 (470.53)
Massenspektrum: M+ = 470
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)
Berechnet: C 68.92; H 5.57; N 11.91.
Gefunden: C 68.68; H 5.55; C 11.90.
Beispiel 134 (Z)-3-{1-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylamino]-1-phenyl­ methylidean}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(2-Dimethylamino­ ethyl)-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natron­ lauge in Methanol.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 238-240°C
C25H24N4O3 (428.50)
Massenspektrum: M+ = 428
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
Berechnet: C 70.08; H 5.65; N 13.08;
Gefunden: C 69.87; H 5.64; N 12.99.
Beispiel 135 (Z)-3-{1-[4-(2-(N-Methylpiperazino)-ethyl)-phenylamino]-1-phe­ nyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-[2-(N-Methylpipera­ zino)-ethyl]-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: 238-240°C
C28H29N5O3 (483.58)
Massenspektrum: (M+H)+ = 484
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
C28H29N5O3 × 0.5 H2O (492.58)
Berechnet: C 68.27; H 6.14; N 14.22;
Gefunden: C 67.87; H 6.15; N 14.14.
Beispiel 136 (Z)-3-[1-(3-tert.Butoxycarbonylaminomethylcarbonylaminomethyl- phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolin
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 3-tert.Butoxycarbonyl­ aminomethylcarbonylaminomethyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 228°C
C29H29N5O6 (543.58)
Massenspektrum: M+ = 543
Berechnet: C 64.08; H 5.38; N 12.88;
Gefunden: C 63.72; H 5.45; N 12.73.
Beispiel 137 (Z)-3-[1-(3-Aminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 29a aus (Z)-3-[1-(3-tert.Butoxy­ carbonylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl­ methyliden]-5-nitro-2-indolinon und Essigester/Chlorwasser­ stoff.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 309°C
C24H21N5O4 (443.47)
Massenspektrum: M+ = 443
C24H21N5O4 × HCl × 0.5 H2O (488.94)
Berechnet: C 58.96; H 4.74; N 14.32;
Gefunden: C 58.40; H 4.74; N 14.01.
Beispiel 138 (Z)-3-[1-(3-Acetylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und 3-Acetylaminomethyl-anilin in DMF.
Ausbeute: 57% der Theorie,
Schmelzpunkt: 238°C
C24H20N4O4 (428.45)
Massenspektrum: M+ = 428
C24H20N4O4 × 0.5 H2O (437.46)
Berechnet: C 65.90; H 4.84; N 12.81;
Gefunden: C 66.29; H 4.80; N 12.76.
Beispiel 139 (Z)-3-{1-[4-(N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)phenyl­ amino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon a) (Z)-3-{1-[4-(N-Phthalimidomethylcarbonyl-N-methyl-amino)- phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(N-Phthalimidomethylcarbo­ nyl-N-methyl-amino)-anilin in DMF.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 303-305°C
C32H23N5O6 (573.57)
Massenspektrum: M+ = 573
C32H23N5O6 × H2O (591.59)
Berechnet: C 64.97; H 4.26; N 11.84;
Gefunden: C 64.74; H 4.41; N 11.59.
b) (Z)-3-{1-[4-(N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)phenyl­ amino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
287 mg (0.5 mMol) (Z)-3-{1-[4-(N-Phthalimidomethylcarbonyl- N-methyl-amino)phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon werden in 20 ml Ethanol und 20 ml Dichlormethan suspendiert und nach Zugabe von 0.3 ml 80%iger Hydrazinhydrat­ lösung 18 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wird auf Raum­ temperatur abgekühlt, von Unlöslichem abgesaugt und die Mut­ terlauge eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Di­ chlormethan/Methanol/Ammoniak = 92 : 8 : 0.8) chromatographiert und das Produkt nochmals mit Methanol verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 220 mg (99% der Theorie),
Schmelzpunkt: 255-256°C
C24H21N5O4 (443.47)
Massenspektrum: M+ = 443
Berechnet: C 65.00; H 4.77; N 15.79;
Gefunden: C 64.73; H 4.91; N 15.66.
Beispiel 140 (Z)-3-{1-[4-(N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)phenyl­ amino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt ananlog Beispiel 31 aus (Z)-3-{1-[4-(N-Aminome­ thylcarbonyl-N-methyl-amino)phenylamino]-1-phenyl-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon und Essigsäureanhydrid in Eisessig.
Ausbeute: 83% der Theorie,
Schmelzpunkt: 277-278°C
C26H23N5O5 (485.50)
Massenspektrum: M+ = 485
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Essigester/Methanol/NH4OH = 8 : 2 : 0.1)
C26H23N4O5 × H2O (503.52)
Berechnet: C 62.02; H 5.00; N 13.91;
Gefunden: C 61.77; H 5.01; N 13.79.
Beispiel 141 (Z)-3-[1-(4-Morpholinomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino)- 1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 74 aus (Z)-1-Polystyrylmethylami­ nocarbonyl-3-{1-[4-(morpholinomethylcarbonyl-aminomethyl)-phe­ nylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon und Natron­ lauge in Dioxan.
Ausbeute: 33% der Theorie,
Schmelzpunkt: 290-295°C
C28H27N5O5 (513.56)
Massenspektrum: M+ = 513
Berechnet: C 65.49; H 5.30; N 13.64;
Gefunden: C 65.09; H 5.32; N 13.46.
Beispiel 142 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylami­ no]-1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 74 aus (Z)-1-Polystyrylmethylami­ nocarbonyl-3-{1-[4-(dimethylaminomethylcarbonyl-aminomethyl)- phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon und Na­ tronlauge in Dioxan.
Ausbeute: 32% der Theorie,
Schmelzpunkt: 272-273°C
C26H25N5O4 (471.52)
Massenspektrum: M+ = 471
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
Berechnet: C 66.23; H 5.34; N 14.85;
Gefunden: C 66.10; H 5.35; N 14.70.
Beispiel 143 (Z)-3-[1-(4-Acetylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 74 aus (Z)-1-Polystyrylmethyl­ amino-carbonyl-3-[1-(4-acetylaminomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon und Natronlauge in Dioxan.
Ausbeute: 37% der Theorie,
Schmelzpunkt: 345-346°C
C24H20N4O4 (428.45)
Massenspektrum: M+ = 428
Berechnet: C 67.94; H 4.79; N 12.73;
Gefunden: C 66.46; H 4.87; N 12.80.
Beispiel 144 (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylaminomethylcarbonylaminomethyl­ phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 74 aus (Z)-1-Polystyrylmethylami­ nocarbonyl-3-{1-[4-(tert.butoxycarbonylamino-methylcarbonyl­ aminomethyl)-phenylainino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon und Natronlauge in Dioxan.
Ausbeute: 24% der Theorie,
Schmelzpunkt: 219-221°C (Zers.)
C29H29N5O6 (543.58)
Massenspektrum: M+ = 543
C29H29N5O6 × 0.5 H2O (552.59)
Berechnet: C 63.03; H 5.47; N 12.67;
Gefunden: C 63.20; H 5.35; N 12.61.
Beispiel 145 (Z)-3-{1-[4-((N-tert.Butoxycarbonyl-N-methyl-amino)-methylcar­ bonylaminomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 74 aus (Z)-1-Polystyrolmethylami­ nocarbonyl-3-{1-[4-((N-tert.butoxycarbonyl-N-methyl-amino)-me­ thylcarbonylaminomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon und Natronlauge in Dioxan.
Ausbeute: 31% der Theorie,
Schmelzpunkt: 225-227°C (Zers.)
C30H31N5O6 (557.61)
Massenspektrum: M+ = 557
C30H31N5O6 × 0.5 H2O (566.62)
Berechnet: C 63.59; H 5.69; N 12.36;
Gefunden: C 63.75; H 5.31; N 12.22.
Beispiel 146 (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino)- 1-(4-phthalimidomethyl-phenyl)-methyliden]-1-acetyl-5-nitro- 2-indolinon a) 4-Phthalimidomethyl-benzoesäure-tert.butylester
18.5 g (0.1 Mol) Phthalimid-Kalium werden in 80 ml DMF sus­ pendiert und mit 22.5 g (0.09 Mol) 4-Brommethyl-benzoesäure­ tert.butylester versetzt. Die Reaktionslösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 40 ml Wasser eingerührt, mit Essigester extrahiert und an Kieselgel (Tolu­ ol) chromatographiert.
Ausbeute: 17.9 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 144-145°C
C20H19NO4 × 0.25 H2O (341.88)
Berechnet: C 70.26; H 5.75; N 4.10;
Gefunden: C 70.10; H 5.73; N 4.11.
b) 4-Phthalimidomethyl-benzoesäure
337 mg (1.0 mMol) 4-Phthalimidomethyl-benzoesäuretert.butyl­ ester werden in 3 ml Triflouressigsäure 45 Minuten bei Raum­ temperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittels im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 96% der Theorie,
Schmelzpunkt: 260-262°C
C16H11NO4 (281.3)
Massenspektrum: M+ = 281.
c) 3-[1-Hydroxy-1-(4-phthalimidomethyl-phenyl)-methyliden]- 1-acetyl-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2a aus 1-Acetyl-5-nitro-2-indo­ linon und 4-Phthalimidomethyl-benzoesäure, TBTU, HOBt und N-Ethyl-N,N-diisopropyl-amin in DMF.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 246-248°C (Zers.)
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormathan/Methanol = 10 : 1).
d) 3-[1-Chlor-1-(4-phthalimidomethyl-phenyl)-methyliden]- 1-acetyl-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2b aus 3-[1-Hydroxy-1-(4-phthal­ imidomethyl-phenyl)-methyliden]-1-acetyl-5-nitro-2-indolinon und Phosphorpentachlorid in Toluol.
Ausbeute: 65% der Theorie,
Schmelzpunkt: 234-236°C (Zers.)
C26H16ClN3O6 (501.9)
Berechnet: C 62.22; H 3.21; N 8.37; Cl 7.06;
Gefunden: C 62.25; H 3.31; N 8.27; Cl 7.20.
e) (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino)- 1-(4-phthalimidomethyl-phenyl)-methyliden]-1-acetyl-5-nitro- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2c aus 3-[1-Chlor-1-(4-phthal­ imidomethyl-phenyl)-methyliden]-1-acetyl-5-nitro-2-indolinon, 4-tert.Butoxycarbonylaminomethyl-anilin und Triethylamin in Dichlormethan.
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 125°C (Zers.)
C38H33N5O8 (687.71)
Massenspektrum: M+ = 687
Beispiel 147 (Z)-3-{1-[(4-tert.Butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino)- 1-[4-(2-carboxyphenyl)carbonylaminomethyl-phenyl]-methyliden)- 5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus (Z)-3-[1-(4-tert.Butyloxy­ carbonylaminomethyl-phenylamino)-1-(4-phthalimidomethyl-phe­ nyl)-methyliden]-1-acetyl-5-nitro-2-indolinon und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 88% der Theorie,
Schmelzpunkt: 138°C (Zers.)
C36H33N5O8 (663.69)
Massenspektrum: (M+H)+ = 664
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 10 : 1).
Beispiel 148 (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino)- 1-(4-aminomethyl-phenyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 139b aus (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxy­ carbonylaminomethyl-phenylamino)-1-(4-phthalimidomethyl-phe­ nyl)-methyliden]-1-acetyl-5-nitro-2-indolinon und Hydrazin­ hydratlösung in Ethanol.
Ausbeute: 42% der Theorie,
Schmelzpunkt: 220-223°C
C28H29N5O5 (515.57)
Massenspektrum: M+ = 515
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
Beispiel 149 (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl-phenylamino]-1-(4-aminomethyl-phenyl)- methyliden]-5-nitro-2-indolinon-dihydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 29a aus (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxy­ carbonylaminomethyl-phenylamino)-1-(4-aminomethyl-phenyl)-me­ thyliden]-5-nitro-2-indolinon und Triflouressigsäure in Di­ chlormethan.
Ausbeute: 54% der Theorie,
Schmelzpunkt: 265°C
C23H21N5O3 (415.46)
Massenspektrum: M+ = 415
Rf-Wert: 0.50 (Reversed Fhase P8; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 6 : 4)
C23H21N5O3 × 2 C2HF3O2 × 2 H2O (679.53)
Berechnet: C 47.72; H 4.00; N 10.30;
Gefunden: C 47.69; H 3.96; N 10.39.
Beispiel 150 (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino)- 1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methyliden-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 31 aus (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxycar­ bonylaminomethyl-phenylamino)-1-(4-aminomethyl-phenyl)-methy­ liden]-5-nitro-2-indolinon und Acetanhydrid in Dioxan.
Ausbeute: 61% der Theorie,
Schmelzpunkt: 234°C (Zers.)
C30H31N5O6 (557.61)
Massenspektrum: M+ = 557
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 20 : 1)
C30H31N5O6 × 0.25 H2O (562.12)
Berechnet: C 64.07; H 5.70; N 12.46;
Gefunden: C 64.01; H 5.70; N 12.13.
Beispiel 151 (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl-phenylamino)-1-(4-acetylaminomethyl- phenyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolion-dihydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 29a aus (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxy­ carbonylaminomethyl-phenylamino)-1-(4-acetylaminomethyl-phe­ nyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinon und Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: 239-241°C (Zers.)
C25H23N5O4 (457.49)
Massenspektrum: M+ = 457
C25H23N5O4 × 2 C2HF3O2 × 0.5 H2O (694.55)
Berechnet: C 50.80; H 3.67; N 10.21;
Gefunden: C 50.14; H 3.77; N 10.08.
Beispiel 152 (Z)-3-[1-(4-Acetylaminomethyl-phenylamino)-1-(4-acetylaminome­ thyl-phenyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydrotrifluor­ acetat
Hergestellt analog Beispiel 31 aus (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl­ phenylamino)-1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methyliden]-5-ni­ tro-2-indolinon und Acetanhydrid in Dioxan.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 126°C (Zers.)
C27H25N5O5 (499.53)
Massenspektrum: M+ = 499 Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 10 : 1 : 0.1).
Beispiel 153 (Z)-3-[1-Phenylamino-1-(4-phthalimidomethyl-phenyl)-methyli- den]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 146 aus 1-Acetyl-3-[1-chlor- 1-(4-phthalimidomethyl-phenyl)-methyliden]-5-nitro-2-in­ dolinon, Anilin, N-Ethyl-N,N-diisopropyl-amin und DMF.
Ausbeute: 18% der Theorie,
Schmelzpunkt: 334-336°C (Zers.)
C30H20N4O5 (516.52)
Massenspektrum: 516
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Toluol/Aceton = 4 : 1).
Beispiel 154 (Z)-3-[1-Phenylamino-1-(4-aminomethyl-phenyl)-methyliden]- 5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 140 aus (Z)-3-[1-Phenylamino- 1-(4-phthalimidomethyl-phenyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinon und Hydrazinhydratlösung in Ethanol.
Ausbeute: 66% der Theorie,
Schmelzpunkt: 332°C (Zers.)
C22H18N4O3 (386.41)
Massenspektrum: (M+H)+ = 387
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 10 : 1 : 0.1).
Beispiel 155 (Z)-3-{1-[4-(2-tert.Butoxycarbonylamino-ethyl)-phenylamino]- 1-(4-aminomethyl-phenyl)-methylinden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 140 aus (Z)-3-{1-[4-(2-tert.But­ oxycarbonylamino-ethyl)-phenylamino]-1-(4-phthalimidomethyl­ phenyl)-methyliden}-1-acetyl-5-nitro-2-indolinon und Hydra­ zinhydratlösung in Ethanol.
Ausbeute: 65% der Theorie,
Schmelzpunkt: 215-217°C (Zers.)
C29H31N5O5 (529.60)
Massenspektrum: M+ = 529
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 10 : 1)
C29H31N5O5 × H2O × C8H6N2O2 (628.70)
Berechnet: C 63.05; H 5.77; N 13.37;
Gefunden: C 63.16; H 5.73; N 13.50.
Beispiel 156 (Z)-3-{1-[4-(2-Aminoethyl)-phenylamino]-1-(4-aminomethyl-phe­ nyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon-dihydrotifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 29a aus (Z)-3-{1-[4-(2-tert.But­ oxycarbonylamino-ethyl)-phenylamino]-1-(4-aminomethyl-phenyl)- methyliden}-5-nitro-2-indolinon und Trifluoressigsäure in Di­ chlormethan.
Ausbeute: 96% der Theorie,
Schmelzpunkt: 230-232°C (Zers.)
C24H23N5O3 (429.48)
Massenspektrum: 429
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 4 : 1 : 0.1)
C24H23N5O3 × 2 C2HF3O2 (657.53)
Berechnet: C 51.14; H 3.83; N 10.65;
Gefunden: C 51.53; H 4.05; N 11.05.
Beispiel 157 (Z)-3-{1-[4-(2-tert.Butoxycarbonylamino-ethyl)-phenylamino]- 1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 31 aus (Z)-3-{1-[4-(2-tert.Butoxy­ carbonylamino-ethyl)-phenylamino]-1-(4-aminomethyl-phenyl)-me­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon und Acetanhydrid in Dioxan.
Ausbeute: 53% der Theorie,
Schmelzpunkt: 94°C (Zers.)
C31H33N5O6 (571.64)
Massenspektrum: (M-H)- = 570
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 25 : 1)
C31H33N5O6 × H2O (589.65).
Beispiel 158 (Z)-3-{1-[4-(2-Aminoethyl)-phenylamino]-1-(4-acetylaminome­ thyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon-dihydrotrifluor­ acetat
Hergestellt analog Beispiel 29a aus (Z)-3-{1-[4-(2-tert.But­ oxycarbonylamino-ethyl)-phenylamino]-1-(4-acetylaminomethyl­ phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon und Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 67% der Theorie,
Schmelzpunkt: 229°C (Zers.)
C26H25N5O4 (471.52)
Massenspektrum: 471
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 4 : 1 : 0.1)
C26H25N5O4 × C2HF3O2 × 0.5 H2O (594.55)
Berechnet: C 56.56; H 4.58; N 11.78;
Gefunden: C 56.33; H 4.54; N 11.62.
Beispiel 159 (Z)-3-[1-(4-Diethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-5-nitro-2-indolinon
846 mg (2.0 mMol) (Z)-[(4-Aminomethyl-phenylamino)-1-phenyl­ methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydrochlorid werden in 20 ml Methanol suspendiert und mit 0.1 ml (2.5 mMol) Acetaldehyd versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 157 mg (2.5 mMol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und gibt anschließend nochmals 0.1 ml (2.5 mMol) Acetaldehyd und 157 mg (2.5 mMol) Natrium­ cyanoborhydrid zu. Nach 22 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand in Wasser/Dichlormethan aufgenommen. Extraktion mit Dichlormethan und Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 93 : 7 : 0.7) liefern das Produkt.
Ausbeute: 340 mg (38% der Theorie),
Schmelzpunkt: 173-174°C
C26H26N4O3 (442.52)
Massenspektrum: M+ = 442
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
Berechnet: C 70.57; H 5.92; N 12.66;
Gefunden: C 70.27; H 5.90; N 12.57.
Beispiel 160 (Z)-3-[1-(4-Ethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 159 aus (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl­ phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydro­ chlorid, Acetaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in Methanol.
Ausbeute: 17% der Theorie,
Schmelzpunkt: 220-223°C
C24H22N4O3 (414. 4 7)
Massenspektrum: M+ = 414
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Essigester/Methanol/NH4OH = 8 : 2 : 0.1)
C24H22N4O3 × 0.5 H2O (423.47)
Berechnet: C 68.07; H 5.47; N 13.23;
Gefunden: C 68.55; H 5.41; N 13.15.
Beispiel 161 (Z)-3-[1-(4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 159 aus (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl­ phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydro­ chlorid, Propionaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in Methanol.
Ausbeute: 29% der Theorie,
Schmelzpunkt: 160-162°C
C24
H22
N4
O3
(414.47)
Massenspektrum: M+
= 470
Rf
-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4
OH = 9 : 1 : 0.1)
C28
H30
N4
O3
× 0.5 H2
O (479.58)
Berechnet: C 70.13; H 6.52; N 11.68;
Gefunden: C 69.80; H 6.61; N 11.65.
Beispiel 162 (Z)-3-[1-(4-Propylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 159 aus (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl­ phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydro­ chlorid, Propionaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in Methanol.
Ausbeute: 12% der Theorie,
Schmelzpunkt: 201-202°C
C25H24N4O3 (428.50)
Massenspektrum: M+ = 428
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
C25H24N4O3 × 0.5 H2O (437.50)
Berechnet: C 68.63; H 5.76; N 12.81;
Gefunden: C 68.81; H 5.87; N 12.83.
Beispiel 163 (Z)-3-[1-(4-Diisobutylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-5-nitro-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 159 aus (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl­ phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydro­ chlorid, Isobutyraldehyd und Natriumcyanoborhydrid in Metha­ nol.
Ausbeute: 3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 204-207°C
C30H34N4O3 (498.63)
Massenspektrum: M+ = 498
Rf-Wert: 0.95 (Kieselgel; Essigester/Methanol/NH4OH = 8 : 2 : 0.1).
Beispiel 164 (Z)-3-[1-(4-Isobutylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 159 aus (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl­ phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydro­ chlorid, Isobutyraldehyd und Natriumcyanoborhydrid in Metha­ nol.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Schmelzpunkt: 208°C
C26H26N4O3 (442.52)
Massenspektrum: M+ = 442
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester/Methanol/NH4OH = 8 : 2 : 0.1)
Berechnet: C 70.57; H 5.92; N 12.66;
Gefunden: C 70.03; H 6.00; N 12.42.
Beispiel 165 (Z)-3-[1-(4-Dibutylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 159 aus (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl­ phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydro­ chlorid, Butyraldehyd und Natriumcyanoborhydrid in Methanol.
Ausbeute: 12% der Theorie,
Schmelzpunkt: 175°C
C30H34N4O3 (498.63)
Massenspektrum: M+ = 498
Berechnet: C 72.26; H 6.87; N 11.24;
Gefunden: C 71.79; H 6.91; N 11.35.
Beispiel 166 (Z)-3-[1-(4-Butylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 159 aus (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl­ phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydro­ chlorid, Butyraldehyd und Natriumcyanoborhydrid in Methanol.
Ausbeute: 14% der Theorie,
Schmelzpunkt: 183°C
C26H26N4O3 (442.52)
Massenspektrum: M+ = 442
Berechnet: C 70.57; H 5.97; N 12.66;
Gefunden: C 70.33; H 6.04; N 12.44.
Beispiel 167 (Z)-3-[1-(4-Methylsulfonylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl- methyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 74 aus (Z)-3-[1-(4-Methylsulfonyl­ aminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-nitro-1-poly­ styrylmethylaminocarbonyl-2-indolinon und Natronlauge in Dioxan.
Ausbeute: 16% der Theorie,
Schmelzpunkt: 294-296°C
C23H20N4O5S (464.50)
Massenspektrum: M+ = 464
C23H20N4O5S × H2O (482.52)
Berechnet: C 57.25; H 4.60; N 11.61;
Gefunden: C 57.56; H 4.67; N 11.70.
Beispiel 168 (Z)-3-{1-[4-(4-Hydroxypiperidino)methyl-phenylamino]-1-phenyl- methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(4-Hydroxypiperidino)me­ thyl-anilin in DMF.
Ausbeute: 43% der Theorie,
Schmelzpunkt: 155°C
C27H26N4O4 (470.53)
Massenspektrum: M+ = 470
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Methanol/NH4OH = 19 : 1 : 0.1)
C27H26N4O4 × 0.5 H2O (479.54)
Berechnet: C 67.63; H 5.67; N 11.68;
Gefunden: C 67.63; H 5.63; N 11.59.
Beispiel 169 (Z)-3-{1-[4-(4-Methylpiperidino)methyl-phenylamino]-1-phenyl- methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(4-Methylpiperidino)me­ thyl-anilin in DMF.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: 161°C
C28H28N4O3 (468.56)
Massenspektrum: M+ = 468
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9 : 1)
C28H28N4O3 × 0.5 H2O (477.57)
Berechnet: C 70.42; H 6.12; N 11.73;
Gefunden: C 70.58; H 6.25; N 11.68.
Beispiel 170 (Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-Piperidinomethylanilin in DMF.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 242-243°C
C27H26N4O3 (454.53)
Massenspektrum: M+ = 454
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
Berechnet: C 71.35; H 5.77; N 12.33;
Gefunden: C 71.40; H 6.00; N 12.37.
Beispiel 171 (BIBI1416BS) (Z)-3-{1-[4-(4-Methoxypiperidino)methyl-phenylamino]-1-phenyl- methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(4-Methoxypiperidino)me­ thyl-anilin in DMF.
Ausbeute: 48% der Theorie,
Schmelzpunkt: 204-206°C
C28H28N4O4 (484.56)
Massenspektrum: M+ = 484
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
Berechnet: C 69.41; H 5.82; N 11.56;
Gefunden: C 69.11; H 5.83; N 11.47.
Beispiel 172 (Z)-3-{1-[4-(4-Phenylmethyl-piperidino)methyl-phenylamino]- 1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(4-Phenylmethyl-piperi­ dino)methyl-anilin in DMF.
Ausbeute: 48% der Theorie,
Schmelzpunkt: 252°C
C34H32N4O3 (544.66)
Massenspektrum: M+ = 544
Berechnet: C 74.98; H 5.92; N 10.29;
Gefunden: C 74.52; H 5.81; N 10.23.
Beispiel 173 (Z)-3-{1-[4-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidino)methyl-phenylami­ no]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(4-Hydroxy-4-phenyl-pipe­ ridino)methyl-anilin in DMF.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 191-194°C
C33H30N4O4 (546.63)
Massenspektrum: M+ = 546
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester/Methanol/NH4OH = 95 : 5 : 0.5)
Berechnet: C 72.51; H 5.53; N 10.25;
Gefunden: C 72.04; H 5.50; N 10.30.
Beispiel 174 (Z)-3-{1-[4-(2-Methoxyethyl)aminomethyl-phenylamino]-1-phenyl- methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(2-Methoxyethyl)amino­ methyl-anilin in DMF.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: 184-185°C
C25H24N4O4 (444.49)
Massenspektrum: (M+H)+ = 445
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Essigester/Methanol/NH4OH = 8 : 2 : 0.1)
Berechnet: C 67.56; H 5.44; N 12.60;
Gefunden: C 67.10; H 5.68; N 12.31.
Beispiel 175 (Z)-3-{-[4-(4-Ethylpiperidino)methyl-phenylamino]-1-phenyl- methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(4-Ethylpiperidino)methyl­ anilin in DMF.
Ausbeute: 37% der Theorie,
Schmelzpunkt: 225-227°C
C29H30N4O3 (482.59)
Massenspektrum: [M+H]+ = 483
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Methanol/NH4OH = 95 : 5 : 0.5)
C29H30N4O3 × 0.5 H2O (491.60)
Berechnet: C 70.86; H 6.36; N 11.40;
Gefunden: C 71.09; H 6.45; N 11.32.
Beispiel 176 (Z)-3-{1-[4-(4-Ethoxycarbonyl-piperidino)methyl-phenylamino]- 1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(4-Ethoxycarbonyl-pipe­ ridino)methyl-anilin in DMF.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Schmelzpunkt: 194°C
C30H30N4O5 (526.60)
Massenspektrum: M+ = 526
Berechnet: C 68.43; H 5.74; N 10.64;
Gefunden: C 68.19; H 5.86; N 10.49.
Beispiel 177 (Z)-3-{1-[4-(4-Carboxypiperidino)methyl-phenylamino]-1-phenyl- methyliden}-5-nitro-2-idolinon
Hergestellt analog Beispiel 8 durch Verseifung von (Z)-3-{1- [4-(4-Ethoxycarbonyl-piperidino)methyl-phenylamino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon mit Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 207°C
C28H26N4O5 (498.54)
Massenspektrum: M+ = 498
C28H26N4O5 × 0.5 H2O (507.55)
Berechnet: C 66.26; H 5.36; N 11.04;
Gefunden: C 66.14; H 5.38; N 11.03.
Beispiel 178 (Z)-3-{1-[4-(2-Ethoxycarbonylmethylamino-ethyl)-phenylamino]- 1-phenyl-methyliden-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispielen 43 und 89 aus 3-(1-Ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(2-Ethoxycarbonylme­ thylamino-ethyl)-anilin in DMF.
Ausbeute: 57% der Theorie,
Schmelzpunkt: 139-140°C
C27H26N4O5 (486.53)
Massenspektrum: M+ = 486
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9 : 1)
Berechnet: C 66.66; H 5. 35383 00070 552 001000280000000200012000285913527200040 0002019844003 00004 3526439; N 11.52;
Gefunden: C 66.74; H 5.10; N 11.55.
Beispiel 179 (Z)-3-[1-(4-Cyanomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon, (4-Aminophenyl)aceto­ nitril in DMF und anschließende Behandlung mit Piperidin.
Ausbeute: 97% der Theorie,
Schmelzpunkt: 329°C
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 25 : 1)
C23H16N4O3 × 0.3 H2O (401.81)
Berechnet: C 68.75; H 4.16; N 13.94;
Gefunden: C 68.84; H 4.13; N 14.12.
Beispiel 180 (Z)-3-[1-(4-Methoxycarbonylmethyl-phenylamino)-1-phenyl­ methyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt bei der Umsetzung analog Beispiel 62 aus (Z)-3-[1-(4-Cyanomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 5-nitro-2-indolinon mit methanolischer Salzsäure und 1,2-Ethylendiamin.
Ausbeute: 43% der Theorie,
Schmelzpunkt: 238-240°C
C24H19N3O5 (429.44)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 452
Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 4 : 1 : 0.1).
Beispiel 181 (Z)-3-[1-(4-Phenylsulfonylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl- methyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 74 aus (Z)-3-[1-(4-Phenylsulfonyl­ aminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-1-polystyrylme­ thylaminocarbonyl-2-indolinon und Natronlauge in Dioxan.
Ausbeute: 3% der Theorie,
C28H23N3O3 S (481.58)
Massenspektrum: M+ = 481.
Beispiel 182 (Z)-3-[1-(4-Methylsulfonylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl- methyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 74 aus (Z)-3-[1-(4-Methylsulfonyl­ aminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-1-polystyryl­ methylaminocarbonyl-2-indolinon und Natronlauge in Dioxan.
Ausbeute: 8% der Theorie,
C23H21N3O3 S (419.51)
Massenspektrum: M+ = 419.
Beispiel 183 (Z)-3-[1-(3-Methylsulfonylamino-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 3-Methylsulfonylamino-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Metha­ nol.
Ausbeute: 62% der Theorie,
Schmelzpunkt: 275°C
C22H19N3O3 S (405.48)
Massenspektrum: M+ = 405
Berechnet: C 65.18; H 4.72; N 10.36;
Gefunden: C 65.02; H 4.95; N 9.95.
Beispiel 184 (Z)-3-{1-[3-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino]- 1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 36 aus (Z)-3-[1-(3-Methylsulfonyl­ amino-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-2-indolinon, Methyl­ iodid und Kaliumcarbonat in Aceten.
Ausbeute: 96% der Theorie,
Schmelzpunkt: 261°C
C23H21N3O3 S (419.51)
Massenspektrum: M+ = 419.
Beispiel 185 (Z)-3-[1-(4-Methylsulfonylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-Methylsulfonylamino-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Metha­ nol.
Ausbeute: 4% der Theorie,
Schmelzpunkt: 299-301°C
C22H19N3O3 S (405.48)
Massenspektrum: M+ = 405
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 7 : 3).
Beispiel 186 (Z)-3-{1-[4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino]- 1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-2-indolinon und 4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl­ amino)-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natron­ lauge in Methanol.
Ausbeute: 35% der Theorie,
Schmelzpunkt: 269°C
C26H28N4O3S (476.60)
Massenspektrum: M+ = 419
C23H21N3O3S × 0.3 H2O (424.91)
Berechnet: C 65.02; H 5.12; N 9.89;
Gefunden: C 65.15; H 5.07; N 9.84.
Beispiel 187 (Z)-3-{1-[4-(N-Cyanomethyl-N-methylsulfonyl-amino)-phenylami­ no]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon a) N-Cyanomethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroanilin
3.24 g (15 mMol) N-Methylsulfonyl-4-nitroanilin werden in 25 ml DMSO gelöst und portionsweise mit insgesamt 2.0 g (18 mMol) Kalium-tert.butylat versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 2.7 g (23 mMol) Bromacetonitril zu­ getropft. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird auf Eiswasser gegossen und die Reaktionsmischung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Der so erhaltene Rück­ stand wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2.3 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 116-118°C.
b) 4-(N-Cyanomethyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilin
Hergestellt analog Beispiel 39c durch katalytische Hydrierung von N-Cyanomethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroanilin in DMF.
Ausbeute: 62% der Theorie,
Schmelzpunkt: 152-154°C.
c) (Z)-3-{1-[4-(N-Cyanomethyl-N-methylsulfonyl-amino)-phenyl­ amino]-1-phenyl-methylinden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-2-indolinon und 4-(N-Cyanomethyl-N-methylsulfonyl­ amino)-anilin in DMF.
Ausbeute: 74% der Theorie,
Schmelzpunkt: 266-268°C
C24H20N4O3 S (444.52)
Massenspektrum: M+ = 444
Berechnet: C 64.85; H 4.53; N 12.60;
Gefunden: C 64.82; H 4.25; N 12.43.
Beispiel 188 (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl- amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 1 und 187 aus 1-Acetyl-3-(1-eth­ oxy-1-phenyl-methyliden)-2-indolinon und 4-[N-(2-Dimethyl­ amino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin in DMF und an­ schließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 42% der Theorie,
Schmelzpunkt: 234-235°C
C26H28N4O3 S (476.60)
Massenspektrum: M+ = 476
Berechnet: C 65.52; H 5.92; N 11.76;
Gefunden: C 65.43; H 5.96; N 11.78.
Beispiel 189 (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Morpholinoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)- phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog den Beispielen 1 und 187 aus 1-Acetyl- 3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden)-2-indolinon und 4-[N-(2-Mor­ pholinoethyl)-N-methylsulfonyl-amino-anilin in DMF und an­ schließender Behandlung mit Piperidin in Methanol.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Schmelzpunkt: 249-250°C
C28H30N4O4S (518.64)
Massenspektrum: M+ = 518
C28H30N4O4S × 0.5 H2O (527.65)
Berechnet: C 63.74; H 5.92; N 10.62;
Gefunden: C 63.89; H 5.82; N 10.55.
Beispiel 190 (Z)-3-{1-[4-(N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl-amino)-phenyl­ amino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog den Beispielen 1 und 187 aus 1-Acetyl- 3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden)-2-indolinon und 4-(N-Ethoxy­ carbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilin in DMF und an­ schließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Schmelzpunkt: 247-250°C
C24H21N3O5 S (463.52)
Massenspektrum: M+ = 463
Berechnet: C 62.19; H 4.57; N 9.07;
Gefunden: C 62.13; H 4.64; N 8.98.
Beispiel 191 (Z)-3-{1-[4-(N-Aminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)- phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 18 aus (Z)-3-{l-[4-(N-Carboxyme­ thyl-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyli­ den}-2-indolinon, N-Hydroxysuccinimid-ammoniumsalz, TBTU und Triethylamin in DMF.
Ausbeute: 48% der Theorie,
Schmelzpunkt: 276-278°C
C24H22N4O4S (462.53)
Massenspektrum: M+ = 462
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
C24H22N4O4S × 0.5 H2O (471.54)
Berechnet: C 61.13; H 4.92; N 11.88;
Gefunden: C 61.26; H 4.93; N 11.47.
Beispiel 192 (Z)-3-{1-[4-(N-Methylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-ami­ no)-phenylamino]-1-phenyl-methylinden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 18 aus (Z)-3-{1-[4-(N-Carboxyme­ thyl-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyli­ den}-2-indolinon, Methylammoniumchlorid, HOBt, TBTU und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin in DMF.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 268-270°C
C25H24N4O4 S (476.56)
Massenspektrum: M+ = 476
Berechnet: C 63.01; H 5.08; N 11.76;
Gefunden: C 62.83; H 5.12; N 11.60.
Beispiel 193 (Z)-3-{1-[4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-methyl-sulfonyl- amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 18 aus (Z)-3-{1-[4-(N-Carboxyme­ thyl-N-methyl-sulfonylamino)-phenylamino]-1-phenyl-methyli­ den}-2-indolinon, Dimethylammoniumchlorid, HOBt, TBTU und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin in DMF.
Ausbeute: 85% der Theorie,
Schmelzpunkt: 260-262°C
C26H26N4O4S (490.59)
Massenspektrum: M+ = 490
Berechnet: C 63.66; H 5.34; N 11.42;
Gefunden: C 63.52; H 5.34; N 11.37.
Beispiel 194 (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)aminocarbonylmethyl- N-methyl-sulfonylamino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 18 aus (Z)-3-{1-[4-(N-Carboxyme­ thyl-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyli­ den}-2-indolinon, 2-Dimethylamino-ethylamin, HOBt, TBTU und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin in DMF.
Ausbeute: 88% der Theorie,
Schmelzpunkt: 214-216°C
C28H31N5O4S (533.65)
Massenspektrum: M+ = 533
Berechnet: C 63.02; H 5.85; N 13.12;
Gefunden: C 62.85; H 5.89; N 12.96.
Beispiel 195 (Z)-3-{1-[4-(N-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-N-methylsulfonyl-ami­ no)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 187 aus 3-(1-Ethoxy-1-phenyl-me­ thyliden)-2-indolinon und 4-[N-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-N-me­ thyl-sulfonylamino]-anilin in DMF.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Schmelzpunkt: 265-268°C
C28H29N3O5S (519.62)
Massenspektrum: M+ = 519
Berechnet: C 64.72; H 5.63; N 8.09
Gefunden: C 64.82; H 5.68; N 8.01.
Beispiel 196 (Z)-3-[(4-Methylsulfonylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyli­ den]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-Methylsulfonylamino­ anilin in DMF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 74% der Theorie,
Schmelzpunkt: 344-346°C
C22H18N4O5S (450.48)
Massenspektrum: M+ = 450
Berechnet: C 58.66; H 4.03; N 12.44;
Gefunden: C 58.22; H 4.18; N 12.44.
Beispiel 197 (Z)-3-{1-[4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino]- 1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 82 aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phe­ nyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(N-Methyl-N-methyl­ sulfonylamino)-anilin in DMF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Schmelzpunkt: 306-308°C
C23H20N4O5S (464.50)
Massenspektrum: M+ = 464
Berechnet: C 59.47; H 4.34; N 12.06;
Gefunden: C 59.45; H 4.52; N 12.10.
Beispiel 198 (Z)-3-{1-[4-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)- phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog den Beispielen 89 und 187 aus 3-(1-Ethoxy- 1-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(N-Ethoxycarbo­ nylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilin in DMF.
Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: 236-238°C
C26H24N4O7S (536.57)
Massenspektrum: M+ = 536
Berechnet: C 58.20; H 4.51; N 10.44;
Gefunden: C 58.16; H 4.69; N 10.45.
Beispiel 199 (Z)-3-{1-[4-(N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl-amino)-phenyl­ amino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 8 durch Verseifung von (Z)-3-{1- [4-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)-phenyl­ amino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon mit Natronlauge in Dioxan.
Ausbeute: 89% der Theorie, Schmelzpunkt: 180-183°C
C24H20N4O7S (508.51)
Massenspektrum: M+ = 508
C24H20N4O7S × 0.5 C4H8O2 (552.56)
Berechnet: C 56.52; H 4.38; N 10.14;
Gefunden: C 56.52; H 4.56; N 9.96.
Beispiel 200 (Z)-3-{1-[4-(N-Methylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-ami­ no)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 18 aus (Z)-3-{1-[4-(N-Carboxyme­ thyl-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyli­ den}-5-nitro-2-indolinon, Methylammoniumchlorid, HOBt, TBTU und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin in DMF.
Ausbeute: 47% der Theorie
Schmelzpunkt: 267-268°C
C25H23N5O6S (521.56)
Massenspektrum: M+ = 521
Berechnet: C 57.57; H 4.44; N 13.43;
Gefunden: C 57.44; H 4.69; N 13.02.
Beispiel 201 (Z)-3-{1-(4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl- amino)-phenylamino]-1-phenyl-methylinden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 18 aus (Z)-3-{1-[4-(N-Carboxyme­ thyl-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyli­ den}-5-nitro-2-indolinon, Dimethylammoniumchlorid, HOBt, TBTU und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin in DMF.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 277-280°C
C26H25N5O5S (535.58)
Massenspektrum: (M+H)+ = 536.
Beispiel 202 (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-ami­ no)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog den Beispielen 1 und 187 aus 1-Acetyl- 3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin in DMF und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: 276-277°C
C26H27N5O5S (521.60)
Massenspektrum: M+ = 521
Berechnet: C 59.87; H 5.22; N 13.43;
Gefunden: C 60.03; H 5.19; N 13.39.
Beispiel 203 (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Morpholinoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)- phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog den Beispielen 1 und 187 aus 1-Acetyl- 3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-(N-(2-Morpholinoethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin in DMF und anschließender Behandlung mit Piperidin in Methanol.
Ausbeute: 62% der Theorie,
Schmelzpunkt: 255-257°C
C28H29N5O6S (563.64)
Massenspektrum: M+ = 563
Berechnet: C 59.67; H 5.19; N 12.43;
Gefunden: C 59.20; H 5.30; N 12.18.
Beispiel 204 (Z)-3-{1-[4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-ethylsulfonyl­ amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-indolinon
Hergestellt analog den Beispielen 1 und 187 aus (Z)-1-Acetyl- 3-[1-(4-ethylsulfonylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon, Bromessigsäure-N,N-dimethylamid und Kalium­ tert.butylat in DMSO und anschließende Behandlung mit Natron­ lauge in Methanol.
Ausbeute: 30% der Theorie,
Schmelzpunkt: 206-208°C
C27H28N4O4S (504.61)
Massenspektrum: M+ = 504
C27H28N4O4S × 0.5 H2O (513.62)
Berechnet: C 63.14; H 5.69; N 10.91;
Gefunden: C 63.25; H 5.62; N 10.93.
Beispiel 205 (Z)-3-{1-[4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-phenylsulfonyl- amino]-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog den Beispielen 1 und 187 aus (Z)-1-Acetyl- 3-[1-(4-phenylsulfonylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon, Bromessigsäure-N,N-dimethylamid und Kalium-tert.- butylat in DMSO und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 36% der Theorie,
Schmelzpunkt: 255-258°C
C31H28N4O4S (552.66)
Massenspektrum: M+ = 552.
Beispiel 206 (Z)-3-{1-[4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-(p-tolylsulfo­ nyl)1-amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog den Beispielen 1 und 187 aus (Z)-1-Acetyl- 3-{1-[4-(p-tolylsulfonylamino)-phenylamino]-1-phenyl-methyli­ den}-2-indolinon, Bromessigsäure-N,N-dimethylamid und Kalium­ tert.butylat in DMSO und anschließender Behandlung mit Natron­ lauge in Methanol.
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 223-226°C
C32H30N4O4S (566.68)
Massenspektrum: M+ = 566
C32H30N4O4S × 0.5 H2O (575.68)
Berechnet: C 66.76; H 5.43; N 9.73;
Gefunden: C 66.54; H 5.49; N 9.81.
Beispiel 207 (Z)-3-{1-[4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-benzylsulfonyl­ amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-2-indolinon
Hergestellt analog den Beispielen 1 und 187 aus (Z)-1-Acetyl- 3-[1-(4-benzylsulfonylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 2-indolinon, Bromessigsäure-N,N-dimethylamid und Kalium-tert.- butylat in DMSO und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 133-135°C
C32H30N4O4S (566.68)
Massenspektrum: M+ = 566
C32H30N4O4S × H2O (584.69)
Berechnet: C 65.74; H 5.52; N 9.58;
Gefunden: C 65.62; H 5.59; N 9.53.
Beispiel 208 (Z)-3-{1-[4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-ethylsulfonyl­ amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog den Beispielen 82 und 187 aus (Z)-1-Acetyl- 3-[1-(4-ethylsulfonylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 5-nitro-2-indolinon, Bromessigsäure-N,N-dimethylamid und Ka­ lium-tert.butylat in DMSO und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 27% der Theorie,
Schmelzpunkt: 145-148°C
C27H27N5O6S (549.61)
Massenspektrum: M+ = 549
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)
Berechnet: C 59.01; H 4.95; N 12.74;
Gefunden: C 59.20; H 4.96; N 12.26.
Beispiel 209 (Z)-3-{1-[4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-phenylsulfonyl­ amino)-phenylamino]-1-phenyl-methylinden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog den Beispielen 82 und 187 aus (Z)-1-Acetyl- 3-[1-(4-phenylsulfonylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 5-nitro-2-indolinon, Bromessigsäure-N,N-dimethylamid und Ka­ lium-tert.butylat in DMSO und anschließende Behandlung mit Na­ tronlauge in Methanol.
Ausbeute: 13% der Theorie,
Schmelzpunkt: 160-162°C
C31H27N5O6S (597.65)
Massenspektrum: M+ = 597 .
Beispiel 210 (Z)-3-{1-[4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-(p-tolylsulfo­ nyl)-amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon
Hergestellt analog den Beispielen 82 und 187 aus (Z)-1-Acetyl- 3-{1-[4-(p-tolylsulfonylamino)-phenylamino]-1-phenyl-methyli­ den}-5-nitro-2-indolinon, Bromessigsäure-N,N-dimethylamid und Kalium-tert.butylat in DMSO und anschließender Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 198-200°C
C32H29N5O6S (611.68)
Massenspektrum: M+ = 611
C32H29N5O6S × H2O (629.69)
Berechnet: C 61.04; H 4.96; N 11.12;
Gefunden: C 59.92; H 4.53; N 10.87.
Beispiel 211 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-(p-tolyl)-me­ thyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(p-to­ lyl)-methyliden]-2-indolinon und 4-Dimethylaminomethyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Metha­ nol.
Ausbeute: 27% der Theorie,
Schmelzpunkt: 208-209°C
C25H25N3O (383.50)
Massenspektrum: M+ = 383
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Methanol/NH4OH = 8 : 2 : 0.1)
C25H25N3O × 0.3 H2O (388.89)
Berechnet: C 77.21; H 6.63; N 10.80;
Gefunden: C 77.45; H 6.39; N 10.70.
Beispiel 212 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-(p-tolyl)-me­ thyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(p-to­ lyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinon und 4-Dimethylaminome­ thyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlau­ ge in Methanol.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt: 274-276°C
C25H24N4O3 (428.49)
Massenspektrum: (M+H)+ = 429; (M-H)- = 427; M+ = 428
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
Berechnet: C 70.08; H 5.65; N 13.07;
Gefunden: C 70.17; H 5.50; N 12.86.
Beispiel 213 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-(m-tolyl)-me­ thyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(m-to­ lyl)-methyliden]-2-indolinon und 4-Dimethylaminomethyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Metha­ nol.
Ausbeute: 36% der Theorie,
Schmelzpunkt: 224-226°C
C25H25N3O (383.50)
Massenspektrum: M+ = 383
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Essigester/Methanol/NH4OH = 8 : 2 : 0.1)
Berechnet: C 77.30; H 6.57; N 10.96;
Gefunden: C 77.27; H 6.74; N 10.74.
Beispiel 214 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-(m-tolyl)-me- thyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(m-to­ lyl)-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 4-Dimethylaminome­ thyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natron­ lauge in Methanol.
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: 210°C
C25H24N4O3 (428.49)
Massenspektrum: M+ = 428
Berechnet: C 70.08; H 5.65; N 13.08;
Gefunden: C 69.63; H 5.94; N 12.89.
Beispiel 215 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-(4-methoxyphe­ nyl)-methyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-[1-chlor- 1-(4-methoxyphenyl)-methyliden]-2-indolinon und 4-Dimethyl­ aminomethyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Na­ tronlauge in Methanol.
Ausbeute: 46% der Theorie,
Schmelzpunkt: 206-207°C
C25H25N5O2 (399.50)
Massenspektrum: M+ = 399
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Essigester/Methanol/NH4OH = 8 : 2 : 0.1)
C25H25N3O2 × 0.5 H2O (408.50)
Berechnet: C 73.51; H 6.42; N 10.29;
Gefunden: C 73.81; H 6.58; N 10.15.
Beispiel 216 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-(4-methoxyphe­ nyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-[1-chlor- 1-(4-methoxyphenyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinon und 4-Di­ methylaminomethyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: 259-262°C
C25H24N4O4 (444.49)
Massenspektrum: M+ = 444
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
Berechnet: C 67.56; H 5.44; N 12.60;
Gefunden: C 67.49; H 5.48; N 12.39.
Beispiel 217 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-(3-methoxyphe­ nyl)-methyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-[1-chlor- 1-(3-methoxyphenyl)-methyliden)-2-indolinon und 4-Dimethyl­ aminomethyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 49% der Theorie,
Schmelzpunkt: 193-194°C
C25H25N3O2 (399.50)
Massenspektrum: M+ = 399
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Essigester/Methanol/NH4OH 8 : 2 : 0.1)
Berechnet: C 75.16; H 6.31; N 10.52;
Gefunden: C 75.16; H 6.32; N 10.59.
Beispiel 218 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-(3-methoxyphe­ nyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-[1-chlor- 1-(3-methoxyphenyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinon und 4-Di­ methylaminomethyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 38% der Theorie,
Schmelzpunkt: 206-208°C
C25H24N4O4 (444.49)
Massenspektrum: M+ = 444
Re-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
Berechnet: C 67.56; H 5.44; N 12.60;
Gefunden: C 67.12; H 5.38; N 12.33.
Beispiel 219 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-(4-nitrophe­ nyl)-methylinden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-[1-chlor- 1-(4-nitrophenyl)-methyliden]-2-indolinon und 4-Dimethyl­ aminomethyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 39% der Theorie,
Schmelzpunkt: 235-235°C
C24H22N4O3 (414. 4 7)
Massenspektrum: M+ = 414
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1)
Berechnet: C 69.55; H 5.35; N 13.52;
Gefunden: C 69.52; H 5.58; N 13.42.
Beispiel 220 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-(4-nitrophe­ yl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-[1-chlor- 1-(4-nitrophenyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinon und 4-Di­ methylaminomethyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 22% der Theorie,
Schmelzpunkt: 233°C
C24H21N5O5 (459.47)
Massenspektrum: M+ = 459
Berechnet: C 62.74; H 4.61; N 15.24;
Gefunden: C 62.60; H 4.91; N 15.33.
Beispiel 221 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-(4-chlorphe­ nyl)-methyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-[1-chlor- 1-(4-chlorphenyl)-methyliden]-2-indolinon und 4-Dimethyl­ aminomethyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 46% der Theorie,
Schmelzpunkt: 213°C
C24H22ClN3O (403.92)
Massenspektrum: M+ = 405/403
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester/Methanol/NH4OH = 8 : 2 : 0.1)
C24H22ClN3O × 0.5 H2O (412.92)
Berechnet: C 69.81; H 5.61; N 10.18;
Gefunden: C 70.06; H 5.87; N 10.13.
Beispiel 222 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-(4-chlorphe­ nyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-[1-chlor- 1-(4-chlorphenyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinon und 4-Di­ methylaminomethyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 36% der Theorie
Schmelzpunkt: 311°C
C24H21ClN4O3 (448.91)
Massenspektrum: M+ = 450/448
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 8 : 2)
Berechnet: C 64.21; H 4.71; N 12.48;
Gefunden: C 64.13; H 4.73; N 12.20.
Beispiel 223 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-(3-chlorphe­ nyl)-methyliden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-[1-chlor- 1-(3-chlorphenyl)-methyliden]-2-indolinon und 4-Dimethyl­ aminomethyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 14% der Theorie,
Schmelzpunkt: 197-198°C
C24H22ClN3O (403.92)
Massenspektrum: M* = 405/403
C24H2aClN3O × 0.5 H2O (412.92)
Berechnet: C 69.81; H 5.61; N 10.18;
Gefunden: C 69.74; H 5.63; N 10.07.
Beispiel 224 (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-(3-chlorphe­ nyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Acetyl-3-[1-chlor- 1-(3-chlorphenyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinon und 4-Di­ methylaminomethyl-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: 274°C
C24H21ClN4O3 (448.91)
Massenspektrum: M+ = 450/448
C24H21ClN4O3 × 0.5 H2O (457.92)
Berechnet: C 62.95; H 4.84; N 12.24;
Gefunden: C 62.97; H 4.81; N 12.29.
Beispiel 225 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 226 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werdernin Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 227 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 228 Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 229 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 230 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,9 mg
430,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 231 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Herstellung
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbi­ tanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirk­ substanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus­ gegossen.

Claims (10)

1. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-3-Alkyl- oder Nitrogruppe,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-al­ kyl)-amino-, C1-3-Alkylsulfonylamino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, C2-4-Alkanoylamino-C1-3-alkyl-, N-(C2-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-Al­ kyl)-amino-C1-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sein kön­ nen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön­ nen,
R4 ein Wasserstofatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und
R5 ein gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substitu­ ierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils zusätzlich im aromatischen Teil
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Cyano-, Nitro- oder Tri­ fluormethylgruppe,
durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Piperazinogruppe substitu­ ierte C1-3-Alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppen zusätzlich in 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy- oder Carboxygruppe substituiert sein können,
durch eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy- oder Cyanogruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkyl­ gruppen substituierte Aminocarbonylamino-, Amidino- oder Gu­ anidinogruppe,
durch eine Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Pi­ perazino- oder N-(C1-3-Alkyl)-piperazinogruppe,
durch eine Formyl-, Carboxy- oder Trifluoracetylgruppe,
durch eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl-, Amino-, C1-5-Alkylamino- oder Di- (C1-3-Alkyl)-aminogruppe substiuiert ist, wobei die vorste­ hend erwähnten Amino- und C1-3-Alkylaminogruppen zusätzlich am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, Amino- C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-Al­ kyl)-amino-C1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
durch eine Piperidinocarbonyl-, Hexamethyleniminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-pi­ perazinocarbonyl- oder N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-piperazinocarbo­ nylgruppe,
durch eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, Amino-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkylamino)-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-5-alkylamino)- C1-3-alkylgruppe, wobei der Alkylteil der vorstehend erwähn­ ten C1-3-Alkylaminoteile durch eine Cyano-, Carboxy-, Amino­ carbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino­ carbonyl-, 2-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-ethylaminocarbonyl- oder 3-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-propylaminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Di- (C1-3-alkyl)-amino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpho­ lino-, Piperazino- oder N-(C1-3-Alkyl)-piperazinogruppe sub­ stituiert sein können und das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Amino-, C1-3-Alkylamino-, Amino-C1-3-alkyl- oder N-(C1-5-Alkylamino)-C1-3-alkylteile zusätzlich
durch eine C1-5-Alkoxycarbonylgruppe,
durch eine Formyl- oder Trifluoracetylgruppe,
durch eine C1-5-Alkylgruppe, die mit Ausnahme der 1-Stel­ lung durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Al­ kylamino- oder Di-(C1-3)-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
durch eine C2-4-Alkanoylgruppe, die im Alkanoylteil durch eine Carboxy-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C2-4-Al­ kanoylamino-, C1-5-Alkoxycarbonylamino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe oder durch eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl- oder Phenyl-C1-3-al­ kylgruppe substituierte Piperazinogruppe substituiert sein kann,
durch eine C1-3-Alkylsulfonyl-, Amidosulfonyl-, C1-3-Alkyl­ amidosulfonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-amidosulfonylgruppe,
durch eine Phenyl-(C1-3)-alkylsulfonyl- oder Phenylsul­ fonylgruppe, wobei der Phenylteil jeweils zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Al­ kyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
substituiert sein können,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Imino­ gruppe durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.
2. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- oder C2-4-Alkanoylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-3-Alkyl- oder Nitrogruppe,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Phthalimidomethyl-, Carboxyben­ zoylaminomethyl-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, C1-3-Alkylsulfonylamino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino- C1-3-alkyl-, C2-4-Alkanoylamino-C1-3-alkyl-, N- (C2-4-Alkanoyl)- C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-al­ kylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 ein Wasserstofatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und
R5 ein gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituier­ te Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils zusätzlich im aro­ matischen Teil
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1-3-Alkoxy-, Cyano-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe,
durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe substituierte Piperidino-, Hexamethylen­ imino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Methyl-piperazino­ gruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppen zusätz­ lich in 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können,
durch eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe,
durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkyl­ gruppen substituierte Aminocarbonylamino-, Amidino- oder Gu­ anidinogruppe,
durch eine Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Pi­ perazino- oder N-(C1-3-Alkyl)-piperazinogruppe,
durch eine Formyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl- oder Trifluoracetylgruppe,
durch eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl-, Amino-, C1-5-Alkylamino- oder Di- (C1-3-Alkyl)-aminogruppe substiuiert ist, wobei die vorste­ hend erwähnten Amino- und C1-3-Alkylaminogruppen zusätzlich am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino- C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkylgruppe sub­ stituiert sein können,
durch eine Piperidinocarbonyl-, Hexamethyleniminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)- piperazinocarbonyl- oder N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-piperazino­ carbonylgruppe,
durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Amino-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkylamino)-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-5-alkylamino)- C1-3-alkylgruppe, wobei der Alkylteil der vorstehend erwähn­ ten C1-3-Alkylaminoteile durch eine Cyano-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbo­ nyl-, Di-(C1-3-alkyl)aminocarbonyl-, 2-[Di-(C1-3-Alkyl)-ami­ noethyl]-aminocarbonyl- oder 3-[Di-(C1-3-Alkyl)aminopropyl]- aminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hy­ droxy-, C1-3-Alkoxy-, Di-(C1-3-alkyl)amino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-(C1-3-Al­ kyl)-piperazinogruppe substituiert sein können und das Stick­ stoffatom der vorstehend erwähnten Amino-, C1-3-Alkylamino-, Amino-C1-3-alkyl- oder N-(C1-5-Alkylamino)-C1-3-alkylteile zusätzlich
durch eine C1.5-Alkoxycarbonyl-, Formyl- oder Trifluorace­ tylgruppe,
durch eine C1-5-Alkylgruppe, die mit Ausnahme der 1-Stel­ lung durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkyl­ amino- oder Di-(C1-3)-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
durch eine C2-4-Alkanoylgruppe, die im Alkanoylteil durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, C1-3-Alk­ oxy-, Amino-, C2-4-Alkanoylamino-, C1-5-Alkoxycarbonyl­ amino-, N-(C1-5-Alkoxycarbonyl)-C1-3-alkylamino-, C1-3-Al­ kylamino-, N-(C2-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-al­ kyl)-amino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpho­ linogruppe oder durch eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe sub­ stituierte Piperazinogruppe substituiert sein kann,
durch eine C1-3-Alkylsulfonyl-, Amidosulfonyl-, C1-3-Alkyl­ amidosulfonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-amidosulfonylgruppe,
durch eine Phenyl-(C1-3)-alkylsulfonyl- oder Phenylsulfo­ nylgruppe substituiert sein können, in denen der Phenylteil jeweils zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
substituiert sein können,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.
3. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe,
R3 eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom­ atom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Aminomethyl-, Acetyl­ aminomethyl-, Carboxybenzoylaminomethyl- oder Phthalimido­ methylgruppe substituiert sein kann,
R4 ein Wasserstofatom oder eine Methylgruppe und
R5 ein Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe,
durch eine C1-2-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Piperidino-, 4-Phenyl­ piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-Methyl-piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Piperidinogruppen zusätzlich durch eine Methyl- oder Ethylgruppe oder in in 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe sub­ stituiert sein können,
durch eine Aminomethyl-, 1-Aminoethyl-, 2-Aminoethyl-, C1-4-Alkylaminomethyl-, 1-(C1-2-Alkylamino)-ethyl- oder 2-(C1-2-Alkylamino)-ethylgruppe, in denen jeweils der Alkyl­ teil durch eine C1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder mit Ausnahme der α-Position bezogen auf das Stickstoffatom durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann und ein Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen zusätz­ lich durch eine C1-4-Alkyl-, Acetyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Methoxyacetyl-, Aminoacetyl-, Methylaminoacetyl-, Dimethyl­ aminoacetyl-, Acetylaminoacetyl-, C1-4-Alkoxycarbonylamino­ acetyl-, 2-Carboxy-ethylcarbonyl-, N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)- N-methyl-aminoacetyl-, Morpholinoacetyl-, Methansulfonyl- oder Benzolsulfonylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Aminogruppe oder eine C1-3-Alkylaminogruppe, die im Alkylteil durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethyl­ aminocarbonyl- oder 2-Dimethylamino-ethylaminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylamino- oder Morpholinogruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich ein Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Amino- und C1-3-Al­ kylaminogruppen jeweils durch eine Formyl-, Propionyl-, Tri­ fluoracetyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkansulfonyl-, Benzylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Tolylsulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Acetylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Pi­ perazino-, 4-Methyl-piperazino- oder 4-Benzylpiperazinogruppe substituierte Acetylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine Morpholino-, Methoxymethyl-, Formyl- oder Carb­ oxygruppe oder durch eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-3-Alkoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Carboxymethylamino-, C1-3-Alkoxycarbonylmethylamino-, N-Carboxymethyl-N-methyl-amino-, N-(C1-3-Alkoxycarbonyl­ methyl)-N-methyl-amino- oder 2-Dimethylaminoethylaminogruppe substituiert sein kann,
durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Amidino- oder Guanidinogruppe,
durch eine gegebenenfalls durch eine C2-4-Alkylgruppe sub­ stituierte Aminocarbonylaminogruppe,
substituiert sein kann,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.
4. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
X und R2 und R4 wie im Anspruch 3 erwähnt definiert sind,
R1 ein Wasserstoffatom und
R5 eine Phenylgruppe bedeutet, die
durch eine Aminomethyl-, 1-Aminoethyl-, 2-Aminoethyl-, C1-4-Alkylaminomethyl-, 1-(C1-2-Alkylamino)-ethyl- oder 2-(C1-2-Alkylamino)-ethylgruppe, in denen jeweils der Alkyl­ teil durch eine C1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder mit Ausnahme der α-Position bezogen auf das Stickstoffatom durch eine Hy­ droxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann und ein Was­ serstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen zusätzlich durch eine C1-4-Alkyl-, Acetyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Methoxyacetyl-, Aminoacetyl-, Methylaminoacetyl-, Dimethyl­ aminoacetyl-, Acetylaminoacetyl-, C1-4-Alkoxycarbonylamino­ acetyl-, 2-Carboxy-ethylcarbonyl-, N-(C1-4-Alkoxycarbonyl)- N-methyl-aminoacetyl-, Morpholinoacetyl-, Methansulfonyl- oder Benzolsulfonylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Aminogruppe oder eine C1-3-Alkylaminogruppe, die im Alkylteil durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethyl­ aminocarbonyl- oder 2-Dimethylamino-ethylaminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylamino- oder Morpholinogruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich ein Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Amino- und C1-3-Al­ kylaminogruppen jeweils durch eine Formyl-, Propionyl-, Tri­ fluoracetyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkansulfonyl-, Benzylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Tolylsulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Acetylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Pi­ perazino-, 4-Methyl-piperazino- oder 4-Benzylpiperazinogruppe substituierte Acetylgruppe ersetzt sein kann, substituiert ist,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.
5. Folgende substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
  • a) (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thyliden]-5-nitro-2-indolinon,
  • b) (Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ liden]-5-nitro-2-indolinon,
  • c) (Z)-3-{1-[4-(2-Morpholinoethyl)-phenylamino]-1-phenyl-me­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon und
  • d) (Z)-3-{1-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylamino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon
sowie deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe oder einen Prodrugrest darstellt oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe oder einen Prodrugrest darstellt oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zellproliferationen geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe oder einen Prodrugrest darstellt oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An­ sprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
R6 ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe für das Stickstoff­ atom der Lactamgruppe oder eine Bindung an eine Festphase und
Z1 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe bedeuten,
mit einem Amin allgemeinen Formel
in der
R4 und R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend ein verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder eine so erhaltene Verbindung von einer Festphase abgespalten wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Aminomethylgruppe enthält und X ein Sauerstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
R7 mit der Maßgabe die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 5 er­ wähnten Bedeutungen aufweist, daß R5 eine Cyanogruppe enthält, reduziert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylverbindung übergeführt wird, und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird, oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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