DE19924401A1 - Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Indolinone der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶1¶ bis R¶5¶ und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen und Cyclin/CDK-Komplexe sowie auf die Proliferation verschiedener Tumorzellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Indoli­ none der allgemeinen Formel

deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, weisen wert­ volle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Komplexe von CDK's (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9) mit ihren spezifischen Cyclinen (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I und K) und auf virales Cyclin (siehe L. Mengtao in J. Virology 71(3), 1984-1991 (1997)), und die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der R₁ kein Wasserstoffatom und keinen Prodrugrest darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vor­ stehend erwähnten Verbindungen dar.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Verbindungen, in denen R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest dar­ stellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Her­ stellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxycarbonyl- oder C_2-4-Al­ kanoylgruppe,
R₂ eine am Amidstickstoffatom durch eine C_1-6-Alkylgruppe sub­ stituierte Aminocarbonyl- oder C_1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen einer oder beide der vorhandenen Alkylteile jeweils durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Hydro­ xy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Carboxygruppe oder ab Po­ sition 2 durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Al­ kyl)-aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C_3-6-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können, oder durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-, C_3-7-Cycloalkylaminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkyl- C_3-7-cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(C_3-7-Cycloalkyl)-aminocarbo­ nyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, und der Alkyl­ teil der vorstehend erwähnten C_1-6-Alkylaminocarbonylgruppe zusätzlich durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte 3- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei eine Methylengruppe in einer 6- oder 7gliedrigen Cycloalkylenimi­ nogruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefel­ atom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Formyl- oder C_1-3-Alkyl­ carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine gege­ benenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, C_1-3-Alkylsulfenyl-, C_1-3-Alkylsulfinyl-, C_1-3-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfenyl-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, C_2-5-Alkanoylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl­ amino)-C_2-5-alkanoylaminogruppe substituierte Phenylgruppe,
R₄ eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung bezogen auf das Kohlen­ stoffatom der R₃-C(R₄NR₅)=Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substitu­ ierte Methoxygruppe,
durch eine C_2-3-Alkoxygruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino- oder 5- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend er­ wähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phe­ nylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Trifluormethyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di- (C_1-3-Alkyl)-amino-, C_2-5-Alkanoylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)- C_2-5-alkanoylamino-, C_1-5-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)- C_1-5-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)- phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, C_1-3-Alkylaminosulfonyl- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminosulfonylgruppe, wobei jeweils zu­ sätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylami­ no- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substitu­ iert sein kann,
durch eine Carbonylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder N-(C_1-5-Alkyl)- C_1-3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei jeweils zusätz­ lich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Gruppen durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Pipera­ zino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino- oder 5- bis 7gliedrige Cyc­ loalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C_1-7-Alkyl­ amino-, C_5-7-Cycloalkylamino- oder Phenyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert ist, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoff­ atom durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sind, durch eine C_5-7-Cycloalkyl-, C_2-4-Alkenyl- oder C_1-4-Alkylgruppe substi­ tuiert sein können, wobei
der vorstehend erwähnte C_1-4-Alkylsubstituent jeweils zu­ sätzlich durch eine Cyano-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo[1,3]dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Ni­ trogruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substitu­ iert sein kann,
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Carb­ oxy-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido­ thiomorpholino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7gliedrige Cyc­ loalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7gliedrigen Cycloalkylenimino­ gruppen durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder C_1-4-Alkoxy-car­ bonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogrup­ pen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine 5- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vor­ stehend erwähnten 5- bis 7gliedrigen Cycloalkyleniminogrup­ pen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Meth­ oxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe subsituierte Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe ankondensiert ist,
substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend er­ wähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitro­ gruppe substituiert sein können,
eine 5gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine Iminogrup­ pe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stick­ stoffatome enthält, oder
eine 6gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6gliedrigen heteroaromatischen Gruppen zusätzlich durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituiert sein können oder an die die vorstehend erwähnten 5- und 6gliedrigen heteroaromatischen Gruppen über 2 benach­ barte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe, wobei R₂ be­ vorzugt in Position 5 oder 6 steht.

Desweiteren können die in einer Verbindung der obigen allge­ meinen Formel I vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen durch in-vivo abspaltbare Reste substituiert sein.

Hierbei kommen zusätzlich zu den bereits vorstehend erwähnten Alkoxycarbonyl- und Alkanoylgruppen in-vivo abspaltbare Reste wie eine Acylgruppe wie die Benzoyl-, Pyridinoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C_1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Pentoxycarbonyl-, Hexyloxy­ carbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycar­ bonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexa­ decyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C_1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phe­ nylpropoxycarbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonyl-C_2-4-alkoxy­ carbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy-C_2-4-alkoxycarbonyl- oder R_cCO-O-(R_dCR_e)-O-CO-Gruppe, in der
R_c eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-al­ kylgruppe,
R_e ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R_d ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe oder der R_cCO-O-(R_dCR_e)-O-Rest darstellen,
zu verstehen, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste eben­ falls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die­ jenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ in Position 5 oder 6 eine am Amidstickstoffatom durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-6-Alkyl­ aminocarbonylgruppe, in denen einer der vorhandenen Alkylteile durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C_3-6-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Nitrogruppe sein kann, und der Alkylteil der C_1-6-Alkylaminocar­ bonylgruppe zusätzlich durch eine Carboxygruppe oder ab Posi­ tion 2 durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte 6gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der eine Me­ thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
R₃ eine C_1-5-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
R₄ eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe eine Methylen­ gruppe in 3- oder 4-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)=Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substitu­ ierte Methoxygruppe,
durch eine C_2-3-Alkoxygruppe, die in 2- oder- 3-Stellung durch eine Methylamino-, Dimethylamino- oder 5- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei jeweils zu­ sätzlich eine Methylgruppe in den vorstehend erwähnten Amino­ gruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Trifluormethyl-, Amino-, C_2-5-Alkanoylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_2-5-alkanoylamino-, C_1-5-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-5-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenylsulfonylamino- oder Aminosulfonylgruppe, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend er­ wähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phe­ nylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Carbonylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder N-(C_1-5-Alkyl)- C_1-3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei jeweils ein Al­ kylteil der vorstehend erwähnten Gruppen zusätzlich durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Pipera­ zino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino- oder 5- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C_1-7-Alkyl­ amino-, C_5-7-Cycloalkylamino- oder Phenyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert ist, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoff­ atom durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sind, durch eine Cyclohexyl-, C_2-4-Alkenyl- oder C_1-4-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei
der vorstehend erwähnte C_1-4-Alkylsubstituent jeweils zu­ sätzlich durch eine Cyano-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo[1,3]dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom­ atom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Carb­ oxy-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido­ thiomorpholino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7gliedrige Cyc­ loalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7gliedrigen Cycloalkylenimino­ gruppen durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine C_1-3-Alkyl-, Cyclo­ hexyl-, Phenyl-, Carboxy- oder C_1-4-Alkoxy-carbonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo­ nylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine 5- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vor­ stehend erwähnten 5- bis 7gliedrigen Cycloalkyleniminogrup­ pen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Meth­ oxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch eine Aminogruppe subsituierte Pyrazino- oder Thiazologruppe ankondensiert ist,
substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend er­ wähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitro­ gruppe substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Pyridylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Oxa­ zolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylgruppe, an die über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankonden­ siert sein kann, und
R₅ ein Wasserstoffatom eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ bis R₃ und R₅ wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R₄ eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert C_5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung bezogen auf das Kohlen­ stoffatom der R₃-C(R₄NR₅)=Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkyl­ amino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, C_2-5-Alkanoylamino-, N-(C_1-3-Al­ kylamino)-C_2-5-alkanoylamino-, C_1-5-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-5-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenylsulfonylaminogruppe oder durch eine C_1-3-Al­ kylgruppe, die durch eine C_1-5-Alkylamino-, Di-(C_1-5-Alkyl)-ami­ no-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thio­ morpholino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, N-Phenyl­ piperazino-, C_5-7-Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine C_4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten C_5-7-Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder C_1-4-Alkoxy-carbonylgruppe und durch eine Hydroxy­ gruppe substituiert sein können, bedeutet,
deren Isomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ in Position 5 oder 6 eine am Amidstickstoffatom durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-4-Alkyl­ aminocarbonylgruppe, in denen einer der vorhandenen Alkylteile durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Posi­ tion 2 durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C_3-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-2-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-4-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Nitrogruppe und der Alkylteil der C_1-4-Alkylaminocarbonylgruppe zusätzlich durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substitu­ iert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte 6gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der eine Me­ thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
R₃ eine C_1-5-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
R₄ eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclohexylgruppe eine Methylengruppe in 4-Stel­ lung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)=Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitu­ ierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thiornorpholino-, N-Phe­ nyl-piperazino-, 5- bis 6gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 5- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe sub­ stituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Me­ thylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, oder
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Phenylgruppe, die durch eine 5- bis 7gliedrige Cycloalkylen­ iminogruppe substituiert ist, wobei zusätzlich an die vorste­ hend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe substituiert sind, die je­ weils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine Benzyl- oder Phenylethylgruppe substituiert ist, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Tri­ fluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxy­ gruppen di- oder trisubstituiert sein kann und die Substitu­ enten gleich oder verschieden sein können,
substituiert sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend er­ wähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Ni­ trogruppe substituiert sein können, und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ in Position 5 oder 6 eine am Amidstickstoffatom durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-4-Alkyl­ aminocarbonylgruppe, in denen einer der vorhandenen Alkylteile durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Posi­ tion 2 durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C_3-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-2-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-4-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Nitrogruppe und der Alkylteil der C_1-4-Alkylaminocarbonylgruppe zusätzlich durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substitu­ iert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte 6gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der eine Me­ thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
R₃ eine C_1-5-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
R₄ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)=Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist,
eine Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, N-(Phenyl- C_1-3-alkyl)-C_1-3-alkylamino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomor­ pholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, N-Phenyl-piperazino-, 5- bis 6gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 5- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7gliedrige Cyclo­ alkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclo­ hexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substi­ tuiert sein können, und
R₅ ein Wasserstoffatom bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ in Position 5 oder 6 eine am Amidstickstoffatom durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-4-Alkyl­ aminocarbonylgruppe, in denen einer der vorhandenen Alkylteile durch eine Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-amino­ carbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Methoxycar­ bonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-ami­ nogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C_3-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-2-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-4-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Nitrogruppe sub­ stituiert sein kann, oder
eine Piperidinocarbonyl- oder Morpholinocarbonylgruppe,
R₃ eine C_1-5-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe,
R₄ eine 1-Methyl-piperidin-4-yl-Gruppe oder
eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, N-(Phenyl-C_1-3-alkyl)- C_1-3-alkylamino- oder Piperidinogruppe substituiert sein können, und
R₅ ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
(a) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thylen]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoyl)-2-in­ dolinon,
(b) 3-Z-[1-(4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-phenylamino)- 1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-phenyl-carb­ amoyl)-2-indolinon,
(c) 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-benzyl-carbamoyl)-2-indolinon,
(d) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-piperidinocarbonyl-2-indolinon,
(e) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-benzyl-carbamoyl)-2-indolinon und
(f) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-benzyl-carbamoyl)-2-indolinon
sowie deren Isomere und deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispiels­ weise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:

• a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
  in der
  X, R₂ und R₃ wie eingangs erwähnt definiert sind und
  R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stick­ stoffatom der Lactamgruppe, wobei R₆ auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstel­ len kann, und
  Z₁ ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,
  mit einem Amin der allgemeinen Formel
  in der
  R₄ und R₅ wie eingangs erwähnt definiert sind,
  und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwen­ deten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.

Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.- Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und
als Festphase ein Harz wie ein 4-(2',4'-Dimethoxyphenylamino­ methyl)-phenoxyharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p-Benzyloxybenzylalkohol­ harz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischen­ glied wie ein 2,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt,
in Betracht.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gege­ benenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Tem­ peraturen zwischen 20 und 175°C durchgeführt, wobei eine ver­ wendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abge­ spalten werden kann.

Bedeutet Z₁ in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.

Bedeutet Z₁ in einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchge­ führt.

Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmit­ tel, z. B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Was­ ser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperatu­ ren zwischen 10 und 50°C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organi­ schen Base wie Ammoniak, Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchge­ führt.

Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vor­ zugsweise mittels Trifluoressigsäure und Wasser bei Tempera­ turen zwischen 0 und 35°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

• a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die R₂ eine der eingangs erwähnten Aminocarbonylgruppe dar­ stellt:
  Amidierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
  in der
  R₁ und R₃ bis R₅ wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einem Amin der allgemeinen For­ mel
  H-(R₇NR₈) (V),
  in der
  R₇ eine C_1-6-Alkylgruppe und R₈ eine C_3-6-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe darstellen, in denen jeweils der Phenyl­ teil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Al­ kyl)-aminocarbonyl-, C_3-7-Cycloalkylaminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkyl- C_3-7-cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(C_3-7-Cycloalkyl)-aminocarbo­ nyl- oder Nitrogruppe substituiert sind, oder
  R₇ eine durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di- (C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituierte C_1-6-Alkylgruppe und R₈ eine C_1-6-Alkylgruppe darstellen, die durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, oder durch eine Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in denen jeweils der Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alk­ oxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Al­ kylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, C_3-7-Cyc­ loalkylaminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkyl-C_3-7-cycloalkylaminocar­ bonyl-, Di-(C_3-7-Cycloalkyl)-aminocarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sind, oder
  R₇ und R₈ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte 3- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, wobei eine Methylengruppe in einer 6- oder 7gliedrigen Cycloalkyl­ eniminogruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Formyl- oder C_1-3-Al­ kylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann.

Die Amidierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Di­ oxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid ge­ gebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer ter­ tiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwi­ schen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs­ mittel, durchgeführt. Hierbei wird die Amidierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasser­ entziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäure­ isobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessig­ säuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phos­ phorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl­ carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi­ imid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztri­ azol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra­ chlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halo­ genide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl­ morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkyl­ aminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy­ gruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Ami­ dierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylver­ bindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden.

Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te­ trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natri­ umhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Di­ oxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney- Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchge­ führt.

Die anschließende Acylierung wird vorzugsweise in einem Lö­ sungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofu­ ran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dime­ thylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Tem­ peraturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwen­ deten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Acylierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor­ ameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetra­ methoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphor­ trichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Di­ cyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzo­ triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra­ fluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempera­ turen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer ent­ sprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl­ diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßi­ gerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt.

Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt vorzugs­ weise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl­ ester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Alkyl­ amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wie­ der abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy­ benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te­ trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natri­ umhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es­ sigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasser­ stoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen­ wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace­ tonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs­ weise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufge­ trennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge­ meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato­ men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an­ schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer­ den können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diaste­ reomerer Salze oder Derivate, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op­ tisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure, Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglu­ taminsäure, Asparaginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch­ säure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methansul­ fonsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen­ dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka­ liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allge­ meinen Formeln I bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder werden in den Beispielen beschrieben. Beispielsweise werden die Ver­ bindungen der allgemeinen Formel IV in der deutschen Patentan­ meldung 198 24 922.5 vom 4. Juni 1998 beschrieben.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstofatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigen­ schaften auf, insbesondere inhibierende Wirkungen auf ver­ schiedene Kinasen und Cyclin/CDK-Komplexe, auf die Prolife­ ration kultivierter humaner Tumor-Zellen sowie nach oraler Gabe auf das Wachstum von Tumoren in Nacktmäusen, die mit humanen Tumorzellen infiziert worden waren.

Beispielsweise wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbin­ dungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft:

Test 1 Inhibierung yon Cyclin/CDK-Enzym, Aktivität in vitro

High Five™ Insekten-Zellen (BTI-TN-5B1-4), die mit einem hohen Titer an rekombinantem Baculovirus infiziert waren, wur­ den für die Produktion von aktiven humanen Cyclin/CDK Holoen­ zymen benutzt. Durch die Verwendung eines Baculovirus-Vektors, der zwei Promoter enthielt (polyhedrin enhancer promoter, P10- enhancer promoter), wurden GST-tagged Cycline (z. B. Cyclin D1 oder Cyclin D3) mit der entsprechenden His₆-tagged CDK-Unter­ einheit (z. B. für CDK4 oder CDK6) in derselben Zelle expri­ miert. Das aktive Holoenzym wurde durch Affinitäts-Chromato­ graphie an Glutathion-Sepharose isoliert. Rekombinantes GST- tagged pRB (aa 379-928) wurde in E. coli produziert und durch Affinitäts-Chromatographie an Glutathion-Sepharose gereinigt.

Die Substrate, die für die Kinase-Assays verwendet wurden, hingen von den spezifischen Kinasen ab. Histone H1 (Sigma) wurde verwendet als Substrat für Cyclin E/CDK2, Cyclin A/CDK2, Cyclin B/CDK1 und für v-Cyclin/CDK6. GST-tagged pRB (aa 379-928) wurde verwendet als Substrat für Cyclin D1/CDK4, Cyclin D3/CDK4, Cyclin D1/CDK6 und für Cyclin D3/CDK6.

Lysate der mit rekombinanten Baculovirus-infizierten Insekten- Zellen oder auch rekombinante Kinasen (erhalten aus den Lysa­ ten durch Reinigung) wurden zusammen mit radioaktiv markiertem ATP in Gegenwart eines geeigneten Substrates mit verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors in einer 1%igen DMSO-Lösung (Dimethylsulfoxid) 45 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Die Substrat Proteine mit assoziierter Radioaktivität wurden mit 5%iger TCA (Trichloressigsäure) in hydrophoben PVDF multi-well Mikrotiter Platten (Millipore) oder mit 0.5%iger Phosphorsäu­ re-Lösung auf Whatman P81 Filtern ausgefällt. Nach Zugabe von Scintillations-Flüssigkeit wurde die Radioaktivität in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig-Scintillations-Zähler gemessen. Pro Konzentration der Substanz wurden Doppel-Messungen durchgeführt; IC₅₀-Werte für die Enzym-Inhibition wurden be­ rechnet.

Test 2 Inhibierung der Profileration von kultivierten humanen Tumor­ zellen

Zellen der Leiomyosarcoma Tumorzell-Linie SK-UT-1B (erhalten von der American Type Culture Collection (ATCC)) wurden in Minimum Essential Medium mit nicht-essentiellen Aminosäuren (Gibco), ergänzt mit Natrium-Pyruvat (1 mMol), Glutamin (2 mMol) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) kultiviert und in der 10 g-Wachstumsphase geerntet. Anschließend wurden die SK- UT-1B-Zellen in Cytostar® multi-well Platten (Amersham) mit einer Dichte von 4000 cells per well eingebracht und über Nacht in einem Inkubator inkubiert. Verschiedene Konzentra­ tionen der Verbindungen (gelöst in DMSO; Endkonzentration: < 1%) wurden zu den Zellen zugegeben. Nach 48 Stunden Inku­ bation wurde ¹⁴C-Thymidin (Amersham) zu jedem well zugesetzt, und es wurde weitere 24 Stunden inkubiert. Die Menge an ¹⁴C-Thymidin, die in Gegenwart des Inhibitors indie Tumorzel­ len eingebaut wurde und die die Zahl der Zellen in der S-Phase repräsentiert, wurde in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig Scintillations Zähler gemessen. IC₅₀-Werte für die Inhibierung der Proliferation (= Inhibierung von eingebautem ¹⁴C-Thymidin) wurden - unter Korrektur für die Hintergrundstrahlung - berechnet. Alle Messungen wurden zweifach ausgeführt.

Test 3 In vivo Effekte an tumor-tragenden Nacktmäusen

10⁶ Zellen [SK-UT-1B, oder non-small cell Lungen-Tumor NCI- H460 (erhalten von ATCC)] in einem Volumen von 0.1 ml wurden in männliche und/oder weibliche Nacktmäuse (NMRI nu/nu; 25-35 g; N = 10-20) subkutan injiziert; alternativ wurden kleine Stückchen von SK-UT-1B- oder NCI-H460-Zellklumpen subkutan implantiert. Eine bis drei Wochen nach Injektion bzw. Implantation wurde ein Kinase-Inhibitor täglich für die Dauer von 2 bis 4 Wochen oral (per Schlundsonde) appliziert. Die Tumor-Größe wurde dreimal pro Woche mit einer digitalen Schieblehre gemessen. Der Effekt eines Kinase-Hemmers auf das Tumor-Wachstum wurde als Prozentinhibierung im Vergleich zu einer mit Placebo behandelten Kontroll-Gruppe bestimmt.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse des in vitro-Tests 2:

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Er­ krankungen, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind.

Zu solchen Erkrankungen gehören (ohne Anspruch auf Vollstän­ digkeit): Virale Infektionen (z. B. HIV und Kaposi Sarkoma); Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen (z. B. Colitis, Arthri­ tis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Hei­ lung); bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen; Leukämien, Lymphoma und solide Tumore; Haut-Erkrankungen (z. B. Psoriasis); Knochen-Erkrankungen; kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Restenose und Hypertrophie). Ferner sind sie nützlich als Schutz von proliferierenden Zellen (z. B. Haar-, Intes­ tinal-, Blut- und Progenitor-Zellen) gegen DNA-Schädigung durch Strahlung, UV-Behandlung und/oder zytostatischer Be­ handlung.

Die neuen Verbindungen können zur Kurz- oder Langzeitbehand­ lung der vorstehend erwähnten Krankheiten auch gegebenenfalls in Kombination mit anderen "State-of-art" Verbindungen wie an­ deren Cytostatika verwendet werden.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdün­ nungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrro­ lidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Was­ ser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Pro­ pylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Ge­ mischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Zäpfchen oder als Lö­ sungen für Injektionen oder Infusionen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern:

Beispiel I 1-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester

10,5 g 2-Indolinon-5-carbonsäuremethylester (Herstellung ana­ log Ogawa, Hidenori et al. in Chem. Pharm. Bull 36, 2253-2258 (1988)) werden in 30 ml Acetanhydrid 4 Stunden bei 140°C ge­ rührt. Anschließend läßt man abkühlen, gießt auf Eiswasser und saugt den Niederschlag ab. Das Produkt wird nochmals mit Was­ ser gewaschen, dann in Methylenchlorid aufgenommen, über Na­ triumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 11 g (86% der Theorie),
R_f-Wert: 0,63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1).

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 1-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäureethylester
(2) 1-Acetyl-2-indolinon-6-carbonsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel I aus 2-Indolinon-6-carbonsäure­ ethylester (siehe auch Langenbeck et al. in Justus Liebig Ann. Chem. 499, 201 und 208 (1932)).

Beispiel II 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-butyl-methylen)-2-indolinon-5-carbon­ säuremethylester

11 g 1-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester werden in 110 ml Acetanhydrid und 30 ml Orthovaleriansäuretriethylester 2 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird einrotiert, der Rückstand mit Ether gewaschen und abgesaugt.
Ausbeute: 11,5 g (67% der Theorie),
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Petrolether/Essig­ ester = 4 : 5 : 1).

Analog Beispiel II werden folgende Verbindugen hergestellt:
(1) 1-Acetyl-3-(1-methoxy-methylen)-2-indolinon-5-carbonsäure­ methylester.
Hergestellt aus 1-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester und Orthoameisensäuretrimethylester
(2) 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-methyl-methylen)-2-indolinon-5-car­ bonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester und Orthoessigsäuretriethylester
(3) 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-ethyl-methylen)-2-indolinon-5-car­ bonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester und Orthopropionsäuretriethylester
(4) 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-butyl-methylen)-2-indolinon- 5-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester und Orthovaleriansäuretriethylester
(5) 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-2-indolinon-5-car­ bonsäureethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester und Orthobenzoesäuretriethylester
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel, Toluol/Essigsäureethylester = 10 : 1)
(6) 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-2-indolinon-6-car­ bonsäureethylester
Hergestellt aus 1-Acetyl-2-indolinon-6-carbonsäureethylester und Orthobenzoesäuretriethylester

Beispiel III 4-(N-Ethyl-aminomethyl)-nitrobenzol

6 g 4-Nitrobenzylbromid werden in 25 ml Ethanol gelöst, mit 25 ml 10%iger ethanolischer Ethylaminlösung versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung einrotiert, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünn­ ter Natronlauge gewaschen. Schließlich wird die organische Phase eingeengt.
Ausbeute: 2.3 g (46% der Theorie),
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen hergestellt:
4-[N-(4-Chlorphenylmethyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-(N-Cyclohexyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Isopropyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Butyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Methoxycarbonylmethyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Benzyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(Pyrrolidino-methyl)-nitrobenzol
4-(Morpholino-methyl)-nitrobenzol
4-(Piperidino-methyl)-nitrobenzol
4-(Hexamethylenimino-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Hydroxy-piperidino-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Methyl-piperidino-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Ethyl-piperidino-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Isopropyl-piperidino-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Phenyl-piperidino-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Benzyl-piperidino-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Ethoxycarbonyl-piperidino-methyl)-nitrobenzol
4-(Dimethylamino-methyl)-nitrobenzol
4-(Di-n-propylamino-methyl)-nitrobenzol
4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazino-methyl)-nitrobenzol
3-(Dimethylamino-methyl)-nitrobenzol
4-(2-Diethylamino-ethyl)-nitrobenzol
4-(2-Morpholino-ethyl)-nitrobenzol
4-(2-Pyrrolidino-ethyl)-nitrobenzol
4-(2-Piperidino-ethyl)-nitrobenzol
4-(N-Ethyl-N-benzyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-n-Propyl-N-benzyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-[N-Methyl-N-(4-chlorphenylmethyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-Methyl-N-(4-bromphenylmethyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-Methyl-N-(3-chlorphenylmethyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-aminomethyl]-nitro­ benzol
4-[N-Methyl-N-(4-methoxyphenylmethyl)-aminomethyl)-nitrobenzol
4-[N-(2,2, 2-Trifluorethyl)-N-benzyl-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-(2,2,2-Trifluorethyl)-N-(4-chlorphenylmethyl)-aminome­ thyl]-nitrobenzol
4-(2,6-Dimethyl-piperidino-methyl)-nitrobenzol
4-(Thiomorpholino-methyl)-nitrobenzol
4-(S-Oxido-thiomorpholino-methyl)-nitrobenzol
4-(S,S-Dioxido-thiomorpholino-methyl)-nitrobenzol
4-(Azetidino-methyl)-nitrobenzol
4-(2,5-Dihydropyrrol-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(2-Methoxycarbonyl-pyrrolidino-methyl) 37151 00070 552 001000280000000200012000285913704000040 0002019924401 00004 37032-nitrobenzol
4-(3,5-Dimethyl-piperidino-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Phenyl-piperazinyl-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Phenyl-4-hydroxy-piperidino-methyl)-nitrobenzol
4-[N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitro­ benzol
4-[N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N-ethyl-aminomethyl]-nitrobenzol 4-[N-(3-Chlorbenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-(2,6-Dichlorbenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-(4-Trifluormethylbenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitro­ benzol
4-(N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Benzyl-N-tert.butyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(Diisopropylamino-methyl)-nitrobenzol
4-(Di-n-propylamino-methyl)-nitrobenzol
4-(Diisobutylamino-methyl)-nitrobenzol
4-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(2,3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)- nitrobenzol
4-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzol
4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzyl-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-(1-Ethyl-pentyl)-N-(pyridin-2-yl-methyl)-aminomethyl]- nitrobenzol
4-(N-Phenethyl-N-methyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-[N-(3,4-Dihydroxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitroben­ zol
4-[N-(3,4,5-Trimethoxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitro­ benzol
4-[N-(3,4-Dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitroben­ zol
4-[N-(4-Nitro-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol
4-(N-Phenethyl-N-benzyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Phenethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-[N-(2-(Pyridin-2-yl)-ethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitroben­ zol
4-[N-(2-(Pyridin-4-yl)-ethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitroben­ zol
4-[N-(Pyridin-4-yl-methyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol
4-(Dibenzylamino-methyl)-nitrobenzol
4-[N-(4-Nitro-benzyl)-N-propyl-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-Benzyl-N-(3-cyano-propyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-(N-Benzyl-N-allyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-[N-(Benzo(1,3)dioxol-5-yl-methyl)-N-methyl-aminomethyl]-ni­ trobenzol
4-(7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-ni­ trobenzol
4-(7,8-Dichlor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)- nitrobenzol
4-(7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)- nitrobenzol
4-(7-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-ni­ trobenzol
4-(7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-me­ thyl)-nitrobenzol
4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-ni­ trobenzol
4-(6,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)- nitrobenzol
4-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-nitro­ benzol
4-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-nitro­ benzol
4-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-ni­ trobenzol
4-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-ni­ trobenzol
4-(2,3,4,5-Tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl)-methyl)-ni­ trobenzol
4-(7-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-me­ thyl)-nitrobenzol
4-(2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-azepino(4,5-d)thiazol-6-yl-me­ thyl)-nitrobenzol
4-(5,6,7,8-Tetrahydro-azepino(4,5-d)thiazol-6-yl-methyl)-ni­ trobenzol.

Beispiel IV 4-(N-Ethyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol

2,2 g 4-(N-Ethyl-aminomethyl)-nitrobenzol werden in 50 ml Es­ sigester gelöst und mit 2,6 g Di-tert.butyl-dicarbonat (Boc- Anhydrid) 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit Wasser gewaschen und eingeengt.
Ausbeute: 3,4 g (97% der Theorie),
R_f-Wert: 0,90 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen hergestellt:
4-[N-(4-Chlorphenylmethyl)-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl]- nitrobenzol
4-(N-Cyclohexyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Isopropyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Butyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Methoxycarbonylmethyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)- nitrobenzol
4-(N-Benzyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Ethyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol.

Beispiel V 4-(N-Ethyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin

6,4 g 4-(N-Ethyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-nitroben­ zol werden in 60 ml Methanol gelöst und mit 1,5 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 3 bar hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingeengt.
Ausbeute: 4,78 g
R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1).

Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen hergestellt:
4-[N-(4-Chlorphenylmethyl)-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)- anilin
4-(N-Cyclohexyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-Isopropyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-Butyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-Methoxycarbonylmethyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)- anilin
4-(N-Benzyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
4-(Pyrrolidino-methyl)-anilin
4-(Morpholino-methyl)-anilin
4-(Piperidino-methyl)-anilin
4-(Hexamethylenimino-methyl)-anilin
4-(4-Hydroxy-piperidino-methyl)-anilin
4-(4-Methyl-piperidino-methyl)-anilin
4-(4-Ethyl-piperidino-methyl)-anilin
4-(4-Isopropyl-piperidino-methyl)-anilin
4-(4-Phenyl-piperidino-methyl)-anilin
4-(4-Benzyl-piperidino-methyl)-anilin
4-(4-Ethoxycarbonyl-piperidino-methyl)-anilin
4-(Dimethylamino-methyl)-anilin
4-(Di-n-propylamino-methyl)-anilin
4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazino-methyl)-anilin
3-(Dimethylamino-methyl)-anilin
4-(2-Diethylamino-ethyl)-anilin
4-(2-Morpholino-ethyl)-anilin
4-(2-Pyrrolidino-ethyl)-anilin
4-(2-Piperidino-ethyl)-anilin
4-(N-Ethyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-Propyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-Methyl-N-(4-chlorphenylmethyl)-aminomethyl)-anilin
4-(N-Methyl-N-(4-bromphenylmethyl)-aminomethyl)-anilin
4-(N-Methyl-N-(3-chlorphenylmethyl)-aminomethyl)-anilin
4-(N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-aminomethyl)-anilin
4-(N-Methyl-N-(4-methoxyphenylmethyl)-aminomethyl)-anilin
4-[N-(2,2,2-Trifluorethyl)-N-benzyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(2,2,2-Trifluorethyl)-N-(4-chlorphenylmethyl)-aminome­ thyl]-anilin
4-(2,6-Dimethyl-piperidino-methyl)-anilin
4-(Thiomorpholino-methyl)-anilin
4-(S-Oxido-thiomorpholino-methyl)-anilin
4-(S,S-Dioxido-thiomorpholino-methyl)-anilin
4-(Azetidino-methyl)-anilin
4-(2,5-Dihydropyrrol-1-yl-methyl)-anilin
4-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-1-yl-methyl)-anilin
4-(2-Methoxycarbonyl-pyrrolidino-methyl)-anilin 4-(3,5-Dimethyl-piperidino-methyl)-anilin
4-(4-Phenyl-piperazino-methyl)-anilin
4-(4-Phenyl-4-hydroxy-piperidino-methyl)-anilin
4-[N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N-ethyl-aminomethyl]-anilin
4-(N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl)-anilin
4-[N-(3-Chlorbenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(2, 6-Dichlorbenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(4-Trifluormethylbenzyl)-N-methyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-Benzyl-N-tert.butyl-aminomethyl)-anilin
4-(Diisopropylamino-methyl)-anilin
4-(Di-n-propylamino-methyl)-anilin
4-(Diisobutylamino-methyl)-anilin
4-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin
4-(2,3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl)-anilin
4-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)- anilin
4-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-anilin
4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(1-Ethyl-pentyl)-N-(pyridin-2-yl-methyl)-aminomethyl]- anilin
4-(N-Phenethyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin
4-[N-(3,4-Dihydroxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl)-anilin
4-[N-(3,4,5-Trimethoxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(3,4-Dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl)-anilin
4-[N-(4-Nitro-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-Phenethyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-Phenethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-(2-(Pyridin-2-yl)-ethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(2-(Pyridin-4-yl)-ethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(Pyridin-4-yl-methyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-(Dibenzylamino-methyl)-anilin
4-[N-(4-Nitro-benzyl)-N-propyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-Benzyl-N-(3-cyano-propyl)-aminomethyl)-anilin
4-(N-Benzyl-N-allyl-aminomethyl)-anilin
4-[N-Benzyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-aminomethyl]-anilin
4-[N-(Benzo(1,3)dioxol-5-yl-methyl)-N-methyl-aminomethyl]- anilin
4-(7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)- anilin
4-(7,8-Dichlor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)- anilin
4-(7-Methoxy-2, 3,4, 5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)- anilin
4-(7-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)- anilin
4-(7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-me­ thyl)-anilin
4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)- anilin
4-(6,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)- anilin
4-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-anilin
4-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-anilin
4-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-ani­ lin
4-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-ani­ lin
4-(2,3,4,5-Tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-methyl)-ani­ lin
4-(7-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-me­ thyl)-anilin
4-(2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-azepino(4,5-d)thiazol-6-yl-me­ thyl)-anilin
4-(5,6,7,8-Tetrahydro-azepino(4,5-d)thiazol-6-yl-methyl)-ani­ lin.

Beispiel VI 3-Z-[1-(4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-phenylamino)-1-me­ thyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester

8.0 g (28 mMol) 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-methyl-methylen]-2-in­ dolinon-5-carbonsäuremethylester werden in 60 ml Dimethylform­ amid gelöst und mit 6,3 g (28 mMol) 4-(N-Benzyl-N-methyl-ami­ nomethyl)-anilin 6 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend gibt man 30 ml konz. Ammoniak zu und läßt 2 Stunden bei 45°C stehen.

Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Ethanol und Ether gewaschen. Dann wird über eine kleine Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester/Ethanol (9 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 8,6 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: 150-152°C
C₂₇H₂₇N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 442 (M⁺)

Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-methyl-methy­ len]-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester
C₂₄H₂₇N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 406 (M+H⁺).
(2) 3-Z-[1-(4-Brom-phenylamino)-1-methyl-methylen]-2-indoli­ non-5-carbonsäuremethylester
C₁₈H₁₅BrN₂O₃
Massenspektrum: m/z = 386/388 (M⁺)
(3) 3-Z-[1-(4-Chlor-phenylamino)-1-methyl-methylen]-2-indoli­ non-5-carbonsäuremethylester
C₁₈H₁₅ClN₂O₃
Massenspektrum: m/z = 342/344 (M⁺)
(4) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methyl-sulfonylamino)-phenylamino)- 1-ethyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester
C₂₀H₂₁N₃O₅S
Massenspektrum: m/z = 415 (M⁺)
(5) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)- phenylamino)-1-methyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonäureme­ thylester
C₂₉H₂₉N₃O₂
Massenspektrum: m/z = 467 (M⁺)
(6) 3-Z-[1-(1-Methyl-piperidin-4-yl-amino)-1-phenyl-methylen]- 2-indolinon-5-carbonsäuremethylester
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₃H₂₅N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 391 (M⁺)
(7) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₉H₂₉N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 467 (M⁺)
(8) 3-Z-[1-(4-(N-Phenylmethyl-N-methyl-aminomethyl)-phenylami­ no)-1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester
C₃₂H₂₉N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 503 (M⁺)
(9) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thylen]-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester
C₂₆H₂₅N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 427 (M⁺)
(10) 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thylen]-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester
C₂₆H₂₅N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 427 (M⁺)
(11) 3-Z-[1-(4-Chlor-phenylamino)-1-phenyl-methylen]-2-indoli­ non-5-carbonsäuremethylester
(12) 3-Z-[1-Phenylamino-1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-car­ bonsäuremethylester
(13) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-methyl-me­ thylen]-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester
(14) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-butyl-methy­ len]-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester
(15) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylamino)-1-phenyl­ methylen]-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester
(16) 3-Z-[(1-(1-Methyl-piperidin-4-yl-amino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester
Ausbeute: 11,9 g (97% der Theorie),
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₃H₂₅N₃O₃ Massenspektrum: m/z = 391 (M⁺)
(17) 3-Z-[1-(4-(Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thylen]-2-indolinon-6-carbonsäureethylester
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 100 : 3)
C₃₀H₃₁N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 481 (M⁺).

Beispiel VII 3-Z-[1-(4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-phenylamino)-1-me­ thyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure

2,3 g (5 mMol) 3-Z-[1-(4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-phe­ nylamino)-1-methyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäuremethyl­ ester werden in 50 ml Methanol und 50 ml Dioxan gelöst und mit 25 ml 1 N Natronlauge 1 Stunde bei 70°C gerührt. Anschließend neutralisiert man mit 25 ml 1N Salzsäure und engt zur Trockene ein. Der Rückstand wird mehrmals mit Wasser gewaschen und ge­ trocknet.
Ausbeute: 1.9 g (85% der Theorie),
C₂₆H₂₅N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 428 (M+H⁺).

Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-methyl-methy­ len]-2-indolinon-5-carbonsäure
C₂₃H₂₅N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 392 (M+H⁺)
(2) 3-Z-[1-(4-Brom-phenylamino)-1-methyl-methylen]-2-indoli­ non-5-carbonsäure
(3) 3-Z-[1-(4-Chlor-phenylamino)-1-methyl-methylen]-2-indoli­ non-5-carbonsäure
C₁₇H₁₃ClN₂O₃
Massenspektrum: m/z = 327/329 (M-H⁺)
(4) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methyl-sulfonylamino)-phenylamino)- 1-methyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure
C₁₉H₁₉N₃O₅S
Massenspektrum: m/z = 401 (M⁺)
(5) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)- phenylamino)-1-methyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure C₂₈H₂₇N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 453 (M⁺)
(6) 3-Z-[1-(1-Methyl-piperidin-4-yl-amino)-1-phenyl-methylen]- 2-indolinon-5-carbonsäure
R_f-Wert: 0,17 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₂H₂₃N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 377 (M⁺)
(7) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-carbonsäure
R_f-Wert: 0,15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₈H₂₇N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 453 (PC)
(8) 3-Z-[1-(4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-phenylamino)- 1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure
C₃₁H₂₇N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 489 (M⁺)
(9) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thylen]-2-indolinon-5-carbonsäure
C₂₅H₂₃N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 413 (M⁺)
(10) 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thylen]-2-indolinon-5-carbonsäure
C₂₅H₂₃N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 413 (M⁺)
(11) 3-Z-[1-(4-Chlor-phenylamino)-1-phenyl-methylen]-2-indoli­ non-5-carbonsäure
(12) 3-Z-[1-Phenylamino-1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-car­ bonsäure
(13) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-methyl-me­ thylen]-2-indolinon-5-carbonsäure
(14) 3-Z--[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-butyl-methy­ len]-2-indolinon-5-carbonsäure
(15) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylamino)-1-phenyl­ methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure
(16) 3-Z-[1-(1-Methyl-piperidin-4-yl-amino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-carbonsäure
R_f-Wert: 0,17 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₂H₂₃N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 377 (M⁺)
(17) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-6-carbonsäure
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5 : 2)
C₂₈H₂₇N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 453 (M⁺).

Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methylen]- 2-indolinon-5-(N-methyl-N-benzyl-N-carbamoyl)-2-indolinon

0,3 g 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-carbonsäure werden mit 1,2 g N,N-Diisopro­ pyl-ethylamin in 8 ml Dimethylformamid gelöst. Dann gibt man 0,2 g N-Methyl-benzylamin, 0.4 g 0-Benzotriazol-1-yl- N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) und 0,2 g 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-hydrat zu und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird eingeengt und der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Ethanol (8 : 2) chromatographiert.
Ausbeute: 0,3 g (68% der Theorie),
R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2)
C₃₆H₃₆N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 557 (M+H⁺).

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-piperidinocarbonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-me­ thyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und Piperidin
C₃₃H₃₆N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 521 (M+H⁺)
(2) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-benzyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-methyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl­ benzylamin
C₃₃H₃₂N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 516 (M⁺)
(3) 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-benzyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-methyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl­ benzylamin
C₃₃H₃₂N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 516 (M⁺)
(4) 3-Z-[1-(4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-phenylamino)- 1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-(N-benzyl-N-methyl-carb­ amoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-phe­ nylamino)-1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl-benzylamin
C₃₉H₃₆N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 592 (M⁺)
(5) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-butyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-methyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und Butylamin
(6) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N,N-dibutylcarbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-methyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und Dibutylamin
(7) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-phenethyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-methyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und Phenethylamin
(8) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-phenethyl-carbamoyl)-2-indolin­ on
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-methyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl­ phenethylamin
(9) 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-benzyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-methyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und Benzylamin (10) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-morpholinocarbonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-me­ thyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und Morpholin (11) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-6-butylcarbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methylen]-2-indolinon-6-carbonsäure und Butylamin
(12) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-6-dibutylcarbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methylen]-2-indolinon-6-carbonsäure und Dibutylamin
(13) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-6-benzylcarbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methylen]-2-indolinon-6-carbonsäure und Benzylamin
(14) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-6-(N-benzyl-N-methyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methylen]-2-indolinon-6-carbonsäure und N-Methyl-benzyl­ amin
(15) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-6-pyrrolidino-carbonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methylen]-2-indolinon-6-carbonsäure und Pyrrolidin
C₃₂H₃₄N₄O₂
Massenspektrum: m/z 506 (M⁺)
(16) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-6-benzycarbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-2-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methylen]-2-indolinon-6-carbonsäure und Benzylamin
C₃₅H₃₄N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 543 (M+H⁺)
(17) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-6-butylcarbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methylen)-2-indolinon-6-carbonsäure und Butylamin
O₃₂H₃₆N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 509 (M+H⁺)
(18) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-6-dibutylcarbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methylen]-2-indolinon-6-carbonsäure
C₃₆H₄₄N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 565 (M+H⁺)
(19) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-6-(N-benzyl-N-methyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methylen]-2-indolinon-6-carbonsäure und N-Methylbenzylamin
C₃₆H₃₆N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 557 (M+H⁺)
(20) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-5-[di-(2-hydroxylethyl)-carbamoyl]-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und Diethanolamin
C₃₂H₃₆N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 540 (M⁺).

Beispiel 2 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methylen]- 2-indolinon-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoyl)-2-indolinon

0,5 g 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thylen]-2-indolinon-5-carbonsäure werden in 10 ml auf 0°C abge­ kühltes Thionylchlorid portionsweise eingetragen und anschlie­ ßend 40 Minuten gerührt. Dann wird eingeengt und der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 0,32 g N-Methylani­ lin versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird die organische Phase mit wäßrigem verdünnten Ammoniak ge­ waschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird schließlich über eine Kieselgelsäule mit Methy­ lenchlorid/Ethanol (19 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 0,36 g (58% der Theorie),
R_f-Wert: 0,16 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₃₂H₃₀N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 502 (M⁺).

Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl­ anilin
R_f-Wert: 0,15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₃₃H₃₂N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 502 (M⁺)
(2) 3-Z-[1-(4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-phenylamino)- 1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-phenyl-carb­ amoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-phe­ nylamino)-1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methylanilin.
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₃₈H₃₄N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 578 (M⁺)
(3) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-(4-chlor-phenyl)-carbamoyl)- 2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und 4-Chlor- N-methyl-anilin
(4) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-(4-methoxy-phenyl)-carbamoyl)- 2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und 4-Methoxy- N-methyl-anilin
(5) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-ethyl-N-phenyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-(1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und N-Ethyl­ anilin
(6) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-butyl-N-phenyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und N-Butyl­ anilin
(7) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-methoxycarbonylmethyl-N-phenyl-carbamo­ yl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und N-Phenyl­ glycinmethylester
(8) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-phenyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und N-Ethyl­ anilin
(9) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-(2-diethylaminoethyl)-N-phenyl-carbamo­ yl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und N,N-Diethyl- N'-phenyl-ethylendiamin
(10) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thylen]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-(4-methoxycarbonyl-phenyl)- carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und 4-Methyl­ amino-benzoesäuremethylester
(11) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-methyl-me­ thylen]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoyl)-2-indoli­ non
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-methyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl­ anilin
(12) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-butyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1-butyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methylanilin
(13) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylamino)-1-butyl­ methylen]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoyl)-2-indo­ linon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylami­ no)-1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methyl­ anilin
(14) 3-Z-[1-(1-Methyl-piperidin-4-yl-amino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(1-Methyl-piperidin-4-yl-amino)-1-phe­ nyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und N-Methylanilin
(15) 3-Z-[1-(4-Chlor-phenylamino)-1-phenyl-methylen]-2-indoli­ non-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Chlor-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-carbonsäure und und N-Methylanilin
(16) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methylen]-2-indolinon-5-carbonsäure und und N-Methylanilin
(17) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-6-(N-phenyl-N-methyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)- 1-phenyl-methylen]-2-indolinon-6-carbonsäure und N-Methyl­ anilin
(18) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-6-(N-phenyl-carbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phe­ nyl-methylen]-2-indolinon-6-carbonsäure und Anilin
(19) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl­ methylen]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-(4-brom-phenyl)-carb­ amoyl)-2-indolinon
(20) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl­ methylen]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-(4-fluor-phenyl)-carb­ amoyl)-2-indolinon
(21) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl­ methylen]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-(3-chlor-phenyl)-carb­ amoyl)-2-indolinon
(22) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thylen]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-(2-chlor-phenyl)-carbamoyl)- 2-indolinon
(23) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thylen]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-(4-methyl-phenyl)-carbamo­ yl)-2-indolinon
(24) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thylen]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-(4-nitro-phenyl)-carbamoyl)- 2-indolinon
(25) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thylen]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-(4-cyano-phenyl)-carbamoyl)- 2-indolinon
(26) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thylen]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-(4-cyano-phenyl)-carbamoyl)- 2-indolinon.

Beispiel 3 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml

Zusammensetzung:
Wirkstoff	75,0 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 10,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 4 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung:
Wirkstoff	35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 2,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 5 Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2.0 mg
215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 6 Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
600,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 7 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 8 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
430,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Beispiel 9 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff	100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500)	600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000)	460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat	840,0 mg
2000,0 mg

Herstellung

Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmo­ nostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksub­ stanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims (12)

1. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxycarbonyl- oder C_2-4-Al­ kanoylgruppe,
R₂ eine am Amidstickstoffatom durch eine C_1-6-Alkylgruppe sub­ stituierte Aminocarbonyl- oder C_1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen einer oder beide der vorhandenen Alkylteile jeweils durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Hydro­ xy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Carboxygruppe oder ab Po­ sition 2 durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Al­ kyl)-aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C_3-6-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können, oder durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)- aminocarbonyl-, C_3-7-Cycloalkylaminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkyl- C_3-7-cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(C_3-7-Cycloalkyl)-aminocarbo­ nyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, und der Alkyl­ teil der vorstehend erwähnten C_1-6-Alkylaminocarbonylgruppe zusätzlich durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte 3- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei eine Methylengruppe in einer 6- oder 7gliedrigen Cycloalkylenimi­ nogrüppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefel­ atom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Formyl- oder C_1-3-Alkyl­ carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine gege­ benenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, C_1-3-Alkylsulfenyl-, C_1-3-Alkylsulfinyl-, C_1-3-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfenyl-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, C_2-5-Alkanoylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl­ amino)-C_2-5-alkanoylaminogruppe substituierte Phenylgruppe,
R₄ eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung bezogen auf das Kohlen­ stoffatom der R₃-C(R₄NR₅)=Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substitu­ ierte Methoxygruppe,
durch eine C_2-3-Alkoxygruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino- oder 5- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend er­ wähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phe­ nylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Trifluormethyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di- (C_1-3-Alkyl)-amino-, C_2-5-Alkanoylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)- C_2-5-alkanoylamino-, C_1-5-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)- C_1-5-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)- phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, C_1-3-Alkylaminosulfonyl- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminosulfonylgruppe, wobei jeweils zu­ sätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylami­ no- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substitu­ iert sein kann,
durch eine Carbonylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder N-(C_1-5-Alkyl)- C_1-3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei jeweils zusätz­ lich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Gruppen durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Pipera­ zino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino- oder 5- bis 7gliedrige Cyc­ loalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C_1-7-Alkyl­ amino-, C_5-7-Cycloalkylamino- oder Phenyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert ist, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoff­ atom durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sind, durch eine C_5-7-Cycloalkyl-, C_2-4-Alkenyl- oder C_1-4-Alkylgruppe substi­ tuiert sein können, wobei
der vorstehend erwähnte C_1-4-Alkylsubstituent jeweils zu­ sätzlich durch eine Cyano-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo[1,3]dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Ni­ trogruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substitu­ iert sein kann,
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Carb­ oxy-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido­ thiomorpholino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7gliedrige Cyc­ loalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7gliedrigen Cycloalkylenimino­ gruppen durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder C_1-4-Alkoxy-car­ bonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogrup­ pen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine 5- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vor­ stehend erwähnten 5- bis 7gliedrigen Cycloalkyleniminogrup­ pen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Meth­ oxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe subsituierte Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe ankondensiert ist,
substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend er­ wähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitro­ gruppe substituiert sein können,
eine 5gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine Iminogrup­ pe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stick­ stoffatome enthält, oder
eine 6gliedrige heteroaromatische Gruppe, die, ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6gliedrigen heteroaromatischen Gruppen zusätzlich durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituiert sein können oder an die die vorstehend erwähnten 5- und 6gliedrigen heteroaromatischen Gruppen über 2 benach­ barte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten, wo­ bei vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen durch in­ vivo abspaltbare Reste substituiert sein können,
deren Isomere und deren Salze.

2. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ in Position 5 oder 6 eine am Amidstickstoffatom durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-6-Alkyl­ aminocarbonylgruppe, in denen einer der vorhandenen Alkylteile durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Bi-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C_3-6-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Nitrogruppe sein kann, und der Alkylteil der C_1-6-Alkylaminocar­ bonylgruppe zusätzlich durch eine Carboxygruppe oder ab Posi­ tion 2 durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte 6gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der eine Me­ thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
R₃ eine C_1-5-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
R₄ eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe eine Methylen­ gruppe in 3- oder 4-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)=Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substitu­ ierte Methoxygruppe,
durch eine C_2-3-Alkoxygruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Methylamino-, Dimethylamino- oder 5- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei jeweils zu­ sätzlich eine Methylgruppe in den vorstehend erwähnten Amino­ gruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Trifluormethyl-, Amino-, C_2-5-Alkanoylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_2-5-alkanoylamino-, C_1-5-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-5-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenylsulfonylamino- oder Aminosulfonylgruppe, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend er­ wähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phe­ nylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Carbonylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder N-(C_1-5-Alkyl)- C_1-3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei jeweils ein Al­ kylteil der vorstehend erwähnten Gruppen zusätzlich durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Pipera­ zino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino- oder 5- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C_1-7-Alkyl­ amino-, C_5-7-Cycloalkylamino- oder Phenyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert ist, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoff­ atom durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sind, durch eine Cyclohexyl-, C_2-4-Alkenyl- oder C_1-4-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei
der vorstehend erwähnte C_1-4-Alkylsubstituent jeweils zu­ sätzlich durch eine Cyano-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo[1,3]dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom­ atom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Carb­ oxy-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido­ thiomorpholino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7gliedrige Cyc­ loalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7gliedrigen Cycloalkylenimino­ gruppen durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine C_1-3-Alkyl-, Cyclo­ hexyl-, Phenyl-, Carboxy- oder C_1-4-Alkoxy-carbonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo­ nylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine 5- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vor­ stehend erwähnten 5- bis 7gliedrigen Cycloalkyleniminogrup­ pen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Meth­ oxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch eine Aminogruppe subsituierte Pyrazino- oder Thiazologruppe ankondensiert ist,
substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend er­ wähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitro­ gruppe substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Pyridylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Oxa­ zolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylgruppe, an die über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankonden­ siert sein kann, und
R₅ ein Wasserstoffatom eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

3. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1 oder 2, in denen
R₁ bis R₃ und R₅ wie in Anspruch 2 definiert sind und
R₄ eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert C_5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung bezogen auf das Kohlen­ stoffatom der R₃-C(R₄NR₅)=Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkyl­ amino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, C_2-5-Alkanoylamino-, N-(C_1-3-Al­ kylamino)-C_2-5-alkanoylamino-, C_1-5-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-5-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenylsulfonylaminogruppe oder durch eine C_1-3-Al­ kylgruppe, die durch eine C_1-5-Alkylamino-, Di-(C_1-5-Alkyl)-ami­ no-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thio­ morpholino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, N-Phenyl­ piperazino-, C_5-7-Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine C_4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten C_5-7-Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder C_1-4-Alkoxy-carbonylgruppe und durch eine Hydroxy­ gruppe substituiert sein können, bedeutet,
deren Isomere und deren Salze.

4. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ in Position 5 oder 6 eine am Amidstickstoffatom durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-4-Alkyl­ aminocarbonylgruppe, in denen einer der vorhandenen Alkylteile durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Posi­ tion 2 durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C_3-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-2-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-4-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Nitrogruppe und der Alkylteil der C_1-4-Alkylaminocarbonylgruppe zusätzlich durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substitu­ iert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte 6gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der eine Me­ thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
R₃ eine C_1-5-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
R₄ eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclohexylgruppe eine Methylengruppe in 4-Stel­ lung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)=Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitu­ ierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, N-Phe­ nyl-piperazino-, 5- bis 6gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 5- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe sub­ stituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Me­ thylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hy­ droxygruppe substituiert sein können, oder
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Phenylgruppe, die durch eine 5- bis 7gliedrige Cycloalkylen­ iminogruppe substituiert ist, wobei zusätzlich an die vorste­ hend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe substituiert sind, die je­ weils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine Benzyl- oder Phenylethylgruppe substituiert ist, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Tri­ fluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxy­ gruppen di- oder trisubstituiert sein kann und die Substitu­ enten gleich oder verschieden sein können,
substituiert sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend er­ wähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können, und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

5. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ in Position 5 oder 6 eine am Amidstickstoffatom durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-4-Alkyl­ aminocarbonylgruppe, in denen einer der vorhandenen Alkylteile durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Posi­ tion 2 durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C_3-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-2-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-4-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Nitrogruppe und der Alkylteil der C_1-4-Alkylaminocarbonylgruppe zusätzlich durch eine Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substitu­ iert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte 6gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der eine Me­ thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
R₃ eine C_1-5-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
R₄ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)=Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist,
eine Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, N-(Phenyl- C_1-3-alkyl)-C_1-3-alkylamino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomor­ pholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, N-Phenyl-piperazino-, 5- bis 6gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 5- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7gliedrige Cyclo­ alkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclo­ hexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substi­ tuiert sein können, und
R₅ ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

6. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ in Position 5 oder 6 eine am Amidstickstoffatom durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-4-Alkyl­ aminocarbonylgruppe, in denen einer der vorhandenen Alkylteile durch eine Methoxycarbonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch in einer C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-amino­ carbonylgruppe mindestens ein Alkylteil durch eine Methoxycar­ bonylgruppe oder ab Position 2 durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino­ gruppe substituiert sein muß,
eine am Amidstickstoffatom durch eine C_3-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-2-alkylgruppe substituierte Aminocarbonyl- oder C_1-4-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Nitrogruppe sub­ stituiert sein kann, oder
eine Piperidinocarbonyl- oder Morpholinocarbonylgruppe,
R₃ eine C_1-5-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe,
R₄ eine 1-Methyl-piperidin-4-yl-Gruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, N-(Phenyl-C_1-3-alkyl)- C_1-3-alkylamino- oder Piperidinogruppe substituiert sein können, und
R₅ ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

7. Folgende Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
(a) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me­ thylen]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoyl)-2-indo­ linon,
(b) 3-Z-[1-(4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-phenylamino)- 1-phenyl-methylen]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-phenyl-carb­ amoyl)-2-indolinon,
(c) 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-benzyl-carbamoyl)-2-indolinon,
(d) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-piperidinocarbonyl-2-indolinon,
(e) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-benzyl-carbamoyl)-2-indolinon und
(f) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy­ len]-2-indolinon-5-(N-methyl-N-benzyl-carbamoyl)-2-indolinon
sowie deren Isomere und deren Salze.

8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7.

9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 ne­ ben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zellproliferationen geeignet ist.

11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An­ sprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß

• a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
  in der
  X, R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind und
  R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stick­ stoffatom der Lactamgruppe, wobei R₆ auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstel­ len kann, und
  Z₁ ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe bedeuten,
  mit einem Amin der allgemeinen Formel
  in der
  R₄ und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder eine so erhaltene Verbindung von einer Festphase abgespalten wird oder
• b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die R₂ eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 eingangs erwähnten Aminocarbonylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
  in der
  R₁ und R₃ bis R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einem Amin der allgemeinen Formel
  H-(R₇NR₈) (V),
  in der
  R₇ eine C_1-6-Alkylgruppe und R₈ eine C_3-6-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe darstellen, in denen jeweils der Phenyl­ teil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Al­ kyl)-aminocarbonyl-, C_3-7-Cycloalkylaminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkyl- C_3-7-cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(C_3-7-Cycloalkyl)-aminocarbo­ nyl- oder Nitrogruppe substituiert sind, oder
  R₇ eine durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di- (C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituierte C_1-6-Alkylgruppe und R₈ eine C_1-6-Alkylgruppe darstellen, die durch eine Carboxygruppe oder ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, oder durch eine Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, in denen jeweils der Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alk­ oxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, C_3-7-Cycloalkylaminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkyl-C_3-7-cycloalkylamino­ carbonyl-, Di-(C_3-7-Cycloalkyl)-aminocarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sind, oder
  R₇ und R₈ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte 3- bis 7gliedrige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, wobei eine Methylengruppe in einer 6- oder 7gliedrigen Cycloalky­ leniminogruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Formyl- oder C_1-3-Al- kylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, bedeuten, amidiert wird und
  gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird oder
  eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkyl­ aminoverbindung übergeführt wird oder
  eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt wird oder
  eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Ami­ dierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylver­ bindung übergeführt wird oder
  eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entspre­ chende Aminoverbindung übergeführt wird oder
  erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
  eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird oder
  eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.