EA011888B1 - Комбинации для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом - Google Patents

Комбинации для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом Download PDF

Info

Publication number
EA011888B1
EA011888B1 EA200501555A EA200501555A EA011888B1 EA 011888 B1 EA011888 B1 EA 011888B1 EA 200501555 A EA200501555 A EA 200501555A EA 200501555 A EA200501555 A EA 200501555A EA 011888 B1 EA011888 B1 EA 011888B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
treatment
amino
pharmaceutical combination
cancer
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA200501555A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501555A1 (ru
Inventor
Франк Хильберг
Флавио Золька
Мартин Фридрих Штефаник
Анке Баум
Герд Мунцерт
Якобус С.А. Ван-Мел
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33424438&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011888(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP03009587A external-priority patent/EP1473043A1/en
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200501555A1 publication Critical patent/EA200501555A1/ru
Publication of EA011888B1 publication Critical patent/EA011888B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описана фармацевтическая комбинация, предназначенная для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом. В заявке описан также способ лечения указанных заболеваний, заключающийся в совместном введении эффективных количеств (I) (Z)-3-(1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)фениламино)-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его полиморфа, метаболита или фармацевтически приемлемой соли и (II) двойного антагониста EGFR/HER2 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолина или фармацевтически приемлемых солей его таутомеров или стереоизмеров, в соотношении, которое обеспечивает аддитивное или синергетическое действие, а также в совместном применении указанных специфических соединений, и способ приготовления соответствующих фармацевтических комбинированных препаратов.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом, заключающемуся в том, что индивидууму, который нуждается в таком лечении, совместно вводят эффективные количества и/или индивидуума, который нуждается в таком лечении, подвергают комбинированной терапии, применяя эффективные количества:
(I) (2)-3-(1-(4-(М-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)фениламино)-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его полиморфа, метаболита или фармацевтически приемлемой соли и (II) двойного антагониста ЕСРВ/НЕВ2 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(§)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолина или фармацевтически приемлемых солей его таутомеров или стереоизмеров.
Настоящее изобретение относится также к приемлемым фармацевтическим композициям, которые содержат эффективные количества:
(I) (2)-3-(1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)фениламино)-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его полиморфа, метаболита или фармацевтически приемлемой соли и (II) двойного антагониста ЕСРВ/НЕВ2 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((§)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолина или фармацевтически приемлемых солей его таутомеров или стереоизмеров, и предназначены для одновременного, раздельного или последовательного применения с целью лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом, и, прежде всего, для ингибирования роста, выживания и метастазирования опухолей.
Настоящее изобретение относится также к совместному применению эффективных количеств:
(I) (2)-3-(1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)фениламино)-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его полиморфа, метаболита и двойного антагониста Е6РК/НЕК2 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7((З)-тетрагидрофуран -3-илокси]хиназолина или фармацевтически приемлемых солей его таутомеров или стереоизмеров для приготовления фармацевтической комбинированной композиции, предназначенной для одновременного, раздельного или последовательного применения с целью лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом, и прежде всего, для ингибирования роста, выживания и метастазирования опухолей.
Настоящее изобретение относится также к применению эффективного количества соединения (I) и двойного антагониста Е6РК/НЕК2 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-((§)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолина или фармацевтически приемлемых солей его таутомеров или стереоизмеров для приготовления фармацевтической композиции, адаптированной для одновременного, раздельного или последовательного совместного лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом, и, прежде всего, для ингибирования роста, выживания и метастазирования опухолей.
Предпосылки создания изобретения
В последнее десятилетие была охарактеризована биологическая активность некоторых типов и подтипов семейства протеин-тирозин-киназных рецепторов, таких, например, как рецептор эпидермального фактора роста ЕСРВ и его подтипов ЕтЬВ-2 и ЕтЬВ-4 (Вгфпо1а и др., 1оитпа1 оЕ Вю1ощса1 Сйет151ту, т. 277, № 2, 2002, сс. 1576-1585) или рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста УЕСРР 1-3, а также лиганда УЕСР и его четырех подтипов, известных к настоящему времени (1ипд и др., Еигореап 1оитпа1 οί Сапсег, т. 38, 2002, сс. 1133-1140). В аналогичных ранее проведенных исследованиях установлено, что сверхэкспрессия некоторых указанных рецепторов происходит при многих формах рака. Например, экспериментально доказано, что эпидермальный фактор роста ЕСР действует в качестве фактора роста в опухолях, а сосудистый эндотелиальный фактор роста УЕСР является одним из наиболее широко распространенных медиаторов ангиогенеза опухолей, играющим важную роль для роста и метастазирования плотных опухолей. Поэтому изучались ингибиторы этих рецепторов, и все еще продолжается их исследование с целью применения для лечения рака (СегппдЮп и др., Абуапсек ш Сапсег Векеатсй, Асабепйс Ргекк 2000, сс. 1-38).
В современных исследованиях предложено также объединять несколько антагонистов рецепторов или дополнительно применять их в сочетании с химиотерапевтическим агентом или радиацией. Например, в XVО 02/070008 предложено объединять антагонист, специфический для УЕСР-рецептора, с антагонистом, специфическим для ЕСР-рецептора, необязательно в сочетании с радиацией или химиотерапевтическим агентом для ингибирования роста опухолей. В качестве примера приемлемых специфических антагонистов в νθ 02/070008 предложены моноклональные антитела к УЕСР-рецептору и моноклональные антитела к ЕСР-рецептору.
Таким образом, целый ряд антагонистов протеин-тирозин-киназного рецептора в настоящее время прошли клинические испытания с целью лечения рака (см., например, Ехрей Оршюп Ре\зе\\· оЕ Ьа1б &
- 1 011888
СксгппЦоп ίη Ехрей Θρίη. ΙηναΙ. Эгидх. т. 12, № 1, 2003, сс. 51-64). Однако требуемая эффективность этих субстанций при их применении индивидуально или в сочетании с другими формами терапии рака при лечении онкологических заболеваний пока не достигнута либо из-за отсутствия дополнительного действия по сравнению со стандартной терапией, либо из-за обнаружения неприемлемых побочных действий.
Например, недавно опубликованы данные о том, что ингибитор ангиогенеза, который уже прошел клинические испытания, в том числе в сочетании с химиотерапией, а именно ингибитор БИ5416, разработанный фирмой Рйагшас1а для лечения рака, обладает серьезным побочным действием, таким как случаи тромбоэмболии (Кеп ОагЬег и Апп АгЬог, Ыа1иге Вю!есйио1оду, т. 20, ноябрь 2002, сс. 1067-1068).
Для лечения заболеваний онкологической природы уже предложен целый ряд химиотерапевтических агентов, которые можно применять для монотерапии (лечение с помощью одного агента) или комбинированной терапии (одновременная, раздельная или последовательная обработка с использованием нескольких агентов), и/или которые можно объединять с радиотерапией или радиоиммунотерапией. В этом контексте химиотерапевтический агент представляет собой встречающееся в естественных условиях, полусинтетическое или синтетическое химическое соединение, которое само по себе или посредством дополнительной активации, например с помощью радиации в случае радиоиммунотерапии, ингибирует или уничтожает растущие клетки, и которое можно применять или которое может быть показано для применения при лечении заболеваний онкологической природы, также называемых различными формами рака. В литературе эти агенты, как правило, классифицируют на основе их механизма действия. В этом плане в качестве ссылки можно использовать, например, классификацию, предложенную в «Сапсег СйешоШегареийс Адеп18», Ашейсап Сйеш1са1 Боае1у, 1995, под ред. ^. О. Еоуе.
Так, в контексте настоящего изобретения наибольший интерес представляют следующие классы химиотерапевтических агентов (но, не ограничиваясь ими):
синтетические низкомолекулярные антагонисты УЕСЕ-рецептора;
низкомолекулярные антагонисты рецептора фактора роста (СЕ);
ингибиторы ЕСЕ-рецептора и/или УЕСЕ-рецептора и/или рецепторов интегрина или любых других протеин-тирозин-киназных рецепторов, которые не классифицируют как синтетические низкомолекулярные соединения;
ингибиторы ЕСЕ-рецептора и/или УЕСЕ-рецептора и/или рецепторов интегрина или любых других протеин-тирозин-киназных рецепторов, которые представляют собой слитые белки;
соединения, которые взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами и которые классифицируют как алкилирующие агенты или производные платины;
соединения, которые взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами и которые классифицируют как антрациклины, интеркаляторы ДНК или перекрестносшивающие ДНК агенты;
антиметаболиты;
встречающиеся в естественных условиях, полусинтетические или синтетические антибиотики типа блеомицина (БЛМ-группа антибиотиков);
ингибиторы ферментов, участвующих в транскрипции ДНК, прежде всего ингибиторы топоизомеразы I или топоизомеразы II;
агенты, модифицирующие хроматин;
ингибиторы митоза, антимитотические агенты или ингибиторы клеточного цикла;
ингибиторы протеосомы;
ферменты;
гормоны, антагонисты гормонов или ингибиторы гормонов или ингибиторы биосинтеза стероидов; стероиды;
цитокины, специфические для гипоксии цитотоксины, ингибиторы цитокинов, лимфокины, антитела к цитокинам или агенты, применяемые в оральных или парентеральных стратегиях индукции толерантности;
поддерживающие агенты;
химические агенты, сенсибилизирующие действие радиации и защищающие от нее; фотохимически активируемые лекарственные средства;
синтетические поли- или олигонуклеотиды;
другие химиотерапевтические или встречающиеся в естественных условиях, полусинтетические или синтетические терапевтические агенты, такие как цитотоксические антибиотики, антитела к поверхностным молекулам раковых клеток, ингибиторы металлопротеиназ, ингибиторы онкогенов, ингибиторы транскрипции генов или трансляции РНК, или экспрессии белков, или комплексы редкоземельных элементов.
Для комбинированной терапии представляют интерес также другие классы соединений, которые пока еще не классифицируются в качестве химиотерапевтических агентов, представляющие собой встречающиеся в естественных условиях, полусинтетические или синтетические терапевтические агенты, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, прежде всего ингибиторы циклооксигеназы (СОХ) и более конкретно ингибиторы СОХ-2.
- 2 011888
Даже с учетом того, что концепция совместного применения нескольких терапевтических агентов уже является известной, и различные типы комбинированной терапии уже находятся на стадии изучения и клинических опытов, до сих пор сохраняется необходимость в разработке новых и эффективных терапевтических агентов для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом, и все еще сохраняется необходимость в разработке дополнительных комбинаций, которые могут повышать эффективность и снижать побочные действия.
Эти заболевания могут иметь онкологическую природу и включать все типы злокачественных неоплазий или разных форм рака или иметь неонкологическую природу, например представлять собой диабетическую ретинопатию, ревматоидный артрит или псориаз.
Краткое изложение сущности изобретения
При создании изобретения было установлено, что совместное введение индивидууму, который нуждается в таком лечении, эффективных количеств и/или применение комбинированной терапии для индивидуума, который нуждается в таком лечении, с использованием эффективных количеств:
(I) (Ζ)-3 -(1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-М-метиламино)фениламино)-1 -фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его полиморфа, метаболита или фармацевтически приемлемой соли и (II) двойного антагониста Е6РК/НЕК2 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((§)-тетрагидрофуран -3-илокси] хиназолина или фармацевтически приемлемых солей его таутомеров или стереоизмеров, неожиданно обладает преимуществами при лечении заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом, с точки зрения высокой эффективности по сравнению с введением любой из этих субстанций индивидуально и/или с лечением с помощью радиотерапии или радиоиммунотерапии.
При создании изобретения было установлено также, что такое совместное введение или комбинированная терапия являются особенно эффективными, если соединение (I) применяется с определенным антагонистом, который представляет собой двойной антагонист ЕСРК/НЕК2 4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино] -6-{ [4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7-((§)-тетрагидрофуран-3 -илокси]хиназолин или фармацевтически приемлемые соли его таутомеров или стереоизмеров.
При создании изобретения было установлено также, что заболевания, которые можно лечить с помощью комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, представляют собой все типы заболеваний, которые связаны с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом, они могут иметь онкологическую природу, например все типы злокачественных неоплазий или разных форм рака, или иметь неонкологическую природу, например представлять собой диабетическую ретинопатию, ревматоидный артрит или псориаз.
При создании изобретения было установлено также, что совместное лечение, предлагаемое в настоящем изобретении, является особенно эффективным для ингибирования роста, выживания и метастазирования опухолей.
При создании изобретения было установлено также, что совместное лечение, предлагаемое в настоящем изобретении, является особенно эффективным при применении определенных действующих веществ, определенных доз и определенных форм лекарственных средств.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, которые связаны с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом, заключающемуся в том, что одновременно, раздельно или последовательно совместно вводят эффективные количества:
(I) (Ζ)-3 -(1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-М-метиламино)фениламино)-1 -фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его полиморфа, метаболита или фармацевтически приемлемой соли и (II) двойного антагониста Е6РК/НЕК2 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((§)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолина или фармацевтически приемлемых солей его таутомеров или стереоизмеров.
Предпочтительно введение указанных веществ в форме объединенной композиции.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения заболеваний, которые связаны с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом, заключающемуся в том, что одновременно, раздельно или последовательно совместно вводят эффективные количества указанных веществ.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения заболевание, подлежащее лечению с помощью способа, предлагаемого в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой онкологическое заболевание. В предпочтительном варианте осуществления изобретения заболевание выбирают из плотных опухолей, таких как формы рака мочеполовой системы (например, рак предстательной железы, формы рака почки, рака мочевого пузыря), формы рака гинекологических органов (например, формы рака яичников, рака шейки матки, рака эндометрия), рак легкого, формы рака желудочнокишечного тракта (например, колоректальные формы рака, рак поджелудочной железы, рак желудка, формы рака пищевода, печеночно-клеточный рак, холангиоцеллюлярные формы рака), рак головы и шеи,
- 3 011888 злокачественная мезотелиома, рак молочной железы, злокачественная меланома или саркомы костной и мягких тканей, и гематологические неоплазии, такие как множественная миелома, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром и острый лимфобластный лейкоз. В предпочтительном варианте осуществления изобретения болезнь представляет собой чувствительный к гормонам или резистентный к гормонам рак предстательной железы, карциному яичника или мелкоклеточный рак легкого.
Согласно другому варианту осуществления изобретения заболевание, подлежащее лечению с помощью способа, предлагаемого в настоящем изобретении, представляет собой неонкологическое заболевание, такое как диабетическая ретинопатия, ревматоидный артрит или псориаз.
Таким образом, более высокая эффективность способов, предлагаемых в изобретении, прежде всего основана на аддитивном и синергетическом действии совместного лечения или на повышенной переносимости лечения пациентом, например из-за введения более низких доз применяемых терапевтических агентов.
Согласно настоящему изобретению подразумевается, что обладающий синергетическим действием комбинированный препарат содержит такое количество (2)-3-(1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Н-метиламино)фениламино)-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его полиморфа, метаболита или фармацевтически приемлемой соли и двойного антагониста ЕСЕК/НЕК.2 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((§)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолина или фармацевтически приемлемых солей его таутомеров или стереоизмеров, которое недостаточно для достижения терапевтического действия, которое достигается при введения комбинации указанных терапевтических агентов, и где совместные действия указанных количеств терапевтических агентов превосходят сумму терапевтических действий, которые могут достигаться при использовании таких количеств индивидуальных терапевтических агентов.
Другим объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая комбинация для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом, которая содержит (2)-3-(1-(4-(К-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)фениламино)-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его полиморф, метаболит или фармацевтически приемлемую соль и двойной антагонист ЕСЕР/НЕВ2 4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолин или фармацевтически приемлемые соли его таутомеров или стереоизмеров, представляющая собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения заболеваний необязательно в сочетании с одном или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями и/или носителями. Еще одном объектом настоящего изобретения является также набор, представляющий собой фармацевтический комбинированный препарат для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом, который включает терапевтически эффективное количество (I) (2)-3-(1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)фениламино)-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его полиморфа, метаболита или фармацевтически приемлемой соли и (II) двойного антагониста ЕСЕВ/НЕВ2 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ [4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7[(8)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолина или фармацевтически приемлемой соли его таутомеров или стереоизмеров, отличающийся тем, что (I) находится в первом отсеке, а (II) находится во втором отсеке, так, чтобы было можно осуществлять одновременное, раздельное или последовательное введение пациенту, который нуждается в этом, указанный набор, представляющий собой фармацевтический комбинированный препарат, необязательно адаптирован для совместного применения с радиотерапией или радиоиммунотерапией.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения в каждом отсеке набора, представляющего собой фармацевтический комбинированный препарат, каждое действующее вещество находится в виде композиции, предназначенной для орального применения.
Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является применение (Ζ)-3-(1-(4-(Ν((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)фениламино)-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его полиморфа, метаболита или фармацевтически приемлемой соли в сочетании с двойным антагонистом ЕСЕК/НЕК.2 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолином или фармацевтически приемлемыми солями его таутомеров или стереоизмеров для приготовления фармацевтического комбинированного препарата, который предназначен для лечения указанных выше заболеваний или показаний.
Подробное описание изобретения
Заболевания
Как уже отмечалось выше, к заболеваниям, которые можно лечить с помощью комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, относятся все типы заболеваний, которые связаны с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом, которые могут иметь онкологическую природу, например все типы злокачественных неоплазий или различных форм рака, или иметь неонкологическую природу, например представлять собой диабетическую ретинопатию, ревматоидный
- 4 011888 артрит или псориаз. Из различных форм рака конкретными специфическими целевыми показаниями являются плотные опухоли, такие как формы рака мочеполовой системы (например рак предстательной железы, формы рака почки, рака мочевого пузыря), формы рака гинекологических органов (например, формы рака яичников, рака шейки матки, рака эндометрия), рак легкого, формы рака желудочнокишечного тракта (например, формы колоректального рака, рак поджелудочной железы, рак желудка, формы рака пищевода, печеночно-клеточный рак, холангиоцеллюлярные формы рака), рак головы и шеи, злокачественная мезотелиома, рак молочной железы, злокачественная меланома или саркомы костной и мягких тканей, и гематологические неоплазии, такие как множественная миелома, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром и острый лимфобластный лейкоз.
Согласно настоящему изобретению совместное лечение является особенно эффективным для ингибирования роста, выживания и метастазирования опухолей.
Важным аспектом комбинированной терапии является лечение чувствительного к гормонам или резистентного к гормонам рака предстательной железы, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого или множественной миеломы.
Определенный антагонист протеин-тирозин-киназного рецептора
Репрезентативным соединением является комбинированный ингибитор УЕСК.-2 и 1ск, и его можно применять согласно настоящему изобретению в качестве определенного антагониста протеин-тирозинкиназного рецептора. Таким соединением является (2)-3-(1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)фениламино)-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона, описанное, например, в \νϋ 01/27081, в качестве соединения № 473, а также его полиморфы, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли. Оно обозначено как (Ф).
При сравнении с другими приведенными в качестве примера соединениями указанное соединение является еще особенно предпочтительным из-за его высокой эффективности в качестве ингибитора и его благоприятного токсикологического профиля.
Особенно предпочительной является соль моноэтансульфоновой кислоты этого соединения, т.е. моноэтансульфонат 3 -Ζ-( 1 -(4-(И-((4-метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино )анилино )-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона, которая описана, например, в неопубликованной немецкой заявке ΌΕ 10233500.1, неопубликованной заявке РСТ/03/07822 и неопубликованной заявке на патент США 10/623971.
Согласно данным, представленным в заявке ΌΕ 10233500.1, неопубликованной заявке РСТ/03/07822 и неопубликованной заявке на патент США 10/623971 моноэтансульфонат 3-Ζ-[1-(4-(Ν((4-метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил -2-индолинона имеет следующее химическое строение:
Это соединение можно получать специально путем соответствующего выбора условий получения, предпочтительно в форме кристаллического полугидрата.
Это соединение характеризуется температурой плавления 1пл = 305 ± 5°С (при определении с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) с использованием устройства типа Мей1егТо1ейо И8С82; скорость нагревания: 10 К/мин).
Для получения моноэтансульфоната 3^-[1-(4-(№((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№ метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона можно использовать следующий процесс.
В качестве исходного продукта для получения моноэтансульфоната 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинона можно применять 3^-[1-(4-(№((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№метиламино) анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон в виде свободного основания, который можно получать с помощью метода, известного из прототипов, и описанного, например в νθ 01/27081.
При этом на первой стадии и согласно описанному в νθ 01/27081 методу получают 3-Ζ-[1-(4-(Ν((4-метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил -2-индолинон следующим образом.
- 5 011888
10,5 г (30,0 ммолей) 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона (полученного согласно методу, описанному в \УО 01/27081) и 8,60 г (33,0 ммоля) Ы-[(4-метилпиперазин-1ил)метилкарбонил]-Ы-метил-пара-фенилендиамина (полученного согласно методу, описанному в XVО 01/27081) растворяют в 80 мл диметилформамида и перемешивают в течение 1 ч при 80°С. После охлаждения добавляют 6,50 мл пиперидина и полученный продукт перемешивают в течение еще 2 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и жидкость над образовавшимся остатком отсасывают и остаток промывают вновь небольшим количеством воды. Остаток суспендируют в 200 мл метанола, жидкость отсасывают и образовавшийся остаток промывают холодной водой и диэтиловым эфиром. Образовав шийся продукт сушат в вакууме при 110°С.
Выделенный продукт:
12,4 г (77% от теоретического выхода)
ИК-спектроскопия:
1610, 1655, 1711 см'1
253°С
Молекулярная формула:
Сз|НззН5О4
Масс-спектрометрия с использованием электроспрея:
т/ζ = 540 [М+Н]+
Элементный анализ:
Рассчитано:
Обнаружено:
С 68,99 Н 6,16 N 12,98
С 68,32 Н 6,29 N 12,85
На второй стадии согласно методу, описанному в ΌΕ 10233500.1, получают моноэтансульфонат 3Ζ-[1 -(4-(М-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона с помощью следующего процесса.
605 г (1,12 ммоля) 3^-[1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона суспендируют в 9 л метанола и нагревают до 50°С. Добавляют 183,7 г (1,121 моля) 70%-ного водного раствора этансульфоната. Образовавшийся раствор охлаждают до 40°С и смешивают с 4,5 л метил-трет-бутилового эфира. Через несколько минут происходит кристаллизация. Для достижения полного осаждения продукт перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. После охлаждения до 10°С жидкость отсасывают, осадок промывают 2 л метилтрет-бутилового эфира и сушат в вакууме при 40°С.
Выделенный продукт: 638 г (87,6% от теоретического выхода)
1ПЛ: 305° ± 5°С (ДСК, 10 К/мин)
Чистота (по данным ЖХВР):
Содержание воды:
99,4%
1,0-2,0% (КР)
Моноэтансульфонат 3^-[1-(4-(М-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона очень легко можно растворять в физиологически приемлемых солюбилизаторах.
Кроме того, соединение МЭС(Ф) обладает биологической доступностью при оральном введении мышам.
Моноэтансульфонат 3-2-[1-(4-(М-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона ингибирует человеческий киназный рецептор УЕСЕК-2 (йиУЕСЕК-2), при этом значение 1С50 составляет 21 нМ, мышиный киназный рецептор УЕСЕК-2 (тиУЕСЕК-2), значение 1С50 составляет 13 нМ и пролиферацию стимулированных УЕСЕ эндотелиальных клеток (клетки линии НИУЕС (эндотелиальные клетки пупочной вены человека), 1С50=9нМ, клетки линии Н8МЕС, 1С50=12 нМ).
Кроме того, это соединение ингибирует также ЕСЕК-1 и ΡΌΟΕΚα, т.е. двух представителей семей ства рецепторов с различными киназными доменами, которые играют важную роль в трансдукции сигналов ангиогенеза, при этом значение 1С50 составляет 69 и 59 нМ соответственно.
Таким образом, соединение МЭС(Ф) обладают высокой селективностью при тестировании в отношении панели многочисленных различных киназ, что видно из приведенной ниже табл. I
- 6 011888
Таблица I
Киназа 1С50 [нМ]
НиУЕОРК.-2 21
МиУЕОРК.-2 13
УЕОРЕ-З 13
ΙηίΚ. > 4000
ΙΟΡ1Κ > 1000
ЕСРК. > 50000
НЕК2 > 50000
РСРК.1 69
РСРКЗ 137
ΡϋΟΡΚ.α 59
СРК1 >10000
СЧК2 > 10000
СЭК4 > 10000
Ьск 16
Ьуп 195
8 гс 156
Следует отметить также, что этот специфический антагонист обладает продолжительным ингибирующим действием на рецептор УЕСЕЯ-2. На молекулярным и клеточном уровне установлено, что кратковременное воздействие соединения МЭС(Ф) на клетки (например эндотелиальные клетки) является достаточным для ингибирования активации самого киназного рецептора и расположенных за ним сигнальных молекул (например МАР-киназы, МАРК), а также клеточной пролиферации в течение по меньшей мере 32 ч.
Результаты приведенного ниже эксперимента объясняют это продолжительное ингибирующее действие. Для оценки продолжительности ингибирования рецептора, индуцированного МЭС(Ф), осуществляли эксперименты с использованием «отмывки». Клетки линий НИУЕС и ΝΙΗ 3Т3 ΚΌΚ подвергали воздействию МЭС(Ф) в течение ограниченного периода времени, МЭС(Ф) отмывали и пролиферацию клеток (НИУЕС) или активацию/фосфорилирование УЕСЕЯ-2 анализировали по истечении различных периодов времени. Как видно из фиг. 1, автофосфорилирование УЕСЕЯ-2 блокируется в течение по меньшей мере 32 ч после 1-часовой экспозиции 50 нМ МЭС(Ф). После выдерживания клеток в течение 8, 24 и 32 ч без обработки МЭС(Ф) их вновь стимулировали с помощью УЕСЕ и анализировали активацию рецептора. Даже через 32 ч не было обнаружено никакой активации рецептора. Эти данные с большой долей вероятности позволяют предположить, что МЭС(Ф) обладает продолжительным действием на киназный рецептор, даже, если концентрация МЭС(Ф) в плазме является очень низкой.
Результаты приведенного ниже эксперимента с использованием ксенотрансплантации ίη νίνο позволяют оценивать воздействие соединения МЭС(Ф) на опухолевые клетки. Для оценки этого воздействия бестимусным мышам, несущим подкожные опухоли линии ЕаЭи (опухоли линии ЕаЭи состоят из клеток человеческого плоскоклеточного рака), орально вводили соединение МЭС(Ф). Как видно из фиг. 2, когда мышей обрабатывали дважды в неделю дозой 100 мг/кг, было обнаружено снижение роста опухоли, которое характеризовалось значением О/К (опухоль/контроль), составляющим 31%. При возрастании дозы до 200 мг/кг при оральном введении дважды в неделю можно ожидать получения еще более высокого противоопухолевого действия.
Эти результаты свидетельствуют о том, что указанный антагонист наиболее пригоден для последовательного совместного введения и/или совместной обработки в сочетании с другим химиотерапевтическим или встречающимся в естественных условиях, полусинтетическим или синтетическим терапевтическим агентом, и/или радиотерапией или радиоиммунотерапией. Схема применения этого антагониста может представлять собой, например, чередующееся введение согласно схеме: 1 день приема/1 день, в который не происходит приема (день пропуска), 1 день приема/2 дня пропуска, 1 неделя приема/1 неделя пропуска или даже 2 недели приема/2 недели пропуска.
Таким образом, точно установлено, что моноэтансульфонат 3-2-[1-(4-(№((4-метилпиперазин-1ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона является эффективным и пригодным для орального введения ингибитором киназного рецептора УЕСЕЯ-2 и противоопухолевым агентом.
Согласно всем объектам изобретения к приемлемым определенным антагонистам протеин-тирозинкиназного рецептора относятся также обладающие активностью ίη νίνο метаболиты определенных антагонистов протеин-тирозин-киназного рецептора. Например, обладающим активностью ίη νίνο метаболитом антагониста 3 -Ζ- [ 1 -(4-(Ν-((4-метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона может являться не превращенное в сложный эфир соединение 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-карбонил-2-индолинон.
- 7 011888
В контексте настоящего изобретения все вышеперечисленные приведенные в качестве примера соединения и прежде всего соединение (Ф) и его метансульфонат МЭС(Ф) можно использовать также для монотерапии указанных выше заболеваний, в том числе всех типов заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом, которые могут иметь онкологическую природу, к которым относятся, например, все типы злокачественных неоплазм или форм рака, или иметь неонкологическую природу, например представлять собой диабетическую ретинопатию, ревматоидный артрит или псориаз. Из различных форм рака конкретными специфическими целевыми показаниями для монотерапевтического лечения являются плотные опухоли, такие как формы рака мочеполовой системы (например рак предстательной железы, формы рака почки, рака мочевого пузыря), формы рака гинекологических органов (например, формы рака яичников, рака шейки матки, рака эндометрия), рак легкого, формы рака желудочно-кишечного тракта (например, колоректальные формы рака, рак поджелудочной железы, рак желудка, формы рака пищевода, печеночно-клеточный рак, холангиоцелюлярные формы рака), рак головы и шеи, злокачественная мезотелиома, рак молочной железы, злокачественная меланома или саркомы костной и мягких тканей, и гематологические неоплазии, такие как множественная миелома, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром и острый лимфобластный лейкоз. Особый интерес представляет лечение чувствительного к гормонам или резистентного к гормонам рака предстательной железы, карциномы яичника, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого или множественной миеломы. Приведенные выше в качестве примеров соединения наиболее эффективны в отношении ингибирования роста, выживания и метастазирования опухолей.
Дополнительным агентом является производное хиназолина, описанное в XVО 02/50043 в качестве репрезентативного соединения из примера 1(10), а именно 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(К,Идиметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолин, или его таутомеры, стереоизомеры и соли, прежде всего, его физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями. Наиболее предпочтительной является соль дималеиновой кислоты этого соединения, которую можно легко получать согласно следующему методу: 6,0 кг (12,35 моля) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(И,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина нагревают до 70°С в 84 л этанола. Добавляют раствор, содержащий 2,94 кг (25,31 моля) малеиновой кислоты в 36 л этанола. После начала кристаллизации реакционную смесь охлаждают до 20°С и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 3 ч. Осадок подвергают вакуумной фильтрации. Осадок на фильтре промывают 19 л этанола и сушат под вакуумом при 40°С.
В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения еще один терапевтический агент выбирают из указанного выше производного хиназолина, описанного в νθ 02/50043 в качестве репрезентативного соединения из примера 1(10), а именно 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6{[4-(М,И-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(§)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолина, или его таутомеров, стереоизомеров и солей, прежде всего его физиологически и фармацевтически приемлемых солей с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
Еще в одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения еще один терапевтический агент выбирают из дималеиновой соли 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(И,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолина или его таутомеров или стереоизомеров.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения еще один терапевтический агент выбирают из 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(гомоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолина или его фармацевтически приемлемых солей с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
Совместное введение и/или комбинированная терапия
Подразумевается, что совместное введение (I) (2)-3-(1-(4-(И-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)фениламино)-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его полиморфа, метаболита или фармацевтически приемлемой соли и (II) двойного антагониста ΕΟΕΡ/ΗΕΚ2 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(И,М-диметиламино)1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолина или фармацевтически приемлемой соли его таутомеров или стереоизмеров включает введение и/или последовательное по времени лечение или одновременное введение и/или лечение.
Для последовательного введения и/или обработки вещество (I) можно вводить до или после введения терапевтического агента (II).
Действующие вещества можно вводить орально, буккально, парентерально, с помощью спрея для ингаляции, ректально или местно, причем предпочтительным является оральное введение. Парентеральное введение может представлять собой подкожные, внутривенные, внутримышечные или интрастернальные инъекции и введения путем инфузии.
- 8 011888
Действующие вещества можно вводить орально с использованием широкого разнообразия различных форм лекарственного средства, т.е. их можно включать в сочетании с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в состав лекарственных средств в виде таблеток, капсул, пастилок, лепешек, твердых конфет, порошков, спреев, водных суспензий, эликсиров, сиропов и т.п. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Кроме того, такие оральные фармацевтические композиции можно соответствующим образом подслащивать и/или придавать им приятный вкус с помощью различных агентов, которые обычно применяют для этих целей. В целом соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, присутствуют в таких оральных формах лекарственного средства в концентрациях от примерно 0,5 до примерно 90 мас.% в пересчете на массу всей композиции, в количествах, достаточных для получения требуемых стандартных доз. Другими пригодными формами лекарственного средства для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются композиции и устройства с контролируемым высвобождением, хорошо известные специалистам, практикующим в данной области.
Для орального введения можно применять таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, наряду с различными разрыхлителями, такими как крахмал, предпочтительно картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота и определенный силикатный комплекс, связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах можно применять также замасливатели, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, или составы аналогичного типа; в том числе лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для орального введения требуются водные суспензии и/или эликсиры, то входящее в них основное действующее вещество можно объединять с различными подслащивающими веществами или корригентами, окрашивающими веществами или красителями и при необходимости с эмульгаторами и/или водой, этанолом, пропиленгликолем, глицерином и различными их комбинациями указанного типа.
Для орального введения наиболее пригодной фармацевтической формой лекарственного средства, содержащей определенный антагонист протеинкиназного рецептора, предлагаемый в настоящем изобретении, являются мягкие желатиновые капсулы. Мягкие желатиновые капсулы, пригодные для капсулирования фармацевтических соединений, и метод их изготовления описаны, например, в патентах СВ 395546, И8 2720463, И8 2870062, И8 4829057 и в следующих публикациях: ΑΝΟΝ, изд-во УетраскΜιηάδοίι.. том 21,1, январь 1970, сс. 136-138; Ьасктап и др., ТНе Ткеогу апй Ртасйсе οί 1пйи81па1 РНагшасу, глава 13, изд-во Беа & ЕеЫдет, 1970, ЕЬей, 8ой Се1айпе Сар8и1ев: Ап ипкще Эохаде Еотш, репринт из Ркагшасеийса1 Тескпо1оду, октябрь 1977 и Я. Р. йшетзоп, 8ой Се1айпе Сарви1е8 Ирйа1е, Эгид Оеуе1оршеп1 апй 1пйи8йта1 РНагшасу, том 12 (8 и 9), 1986, сс. 1133-1144).
Для целей парентерального введения можно применять растворы соединений в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответствующих фармацевтически приемлемых солей. Такие водные растворы при необходимости удобно забуферивать и придавать изотоничность жидкому разбавителю с помощью достаточного количества физиологического раствора или глюкозы. Указанные водные растворы особенно пригодны для целей внутривенной, внутримышечной и подкожной инъекции. В этой связи следует отметить, что применяемые стерильные водные среды легко могут быть получены с помощью стандартных методов, хорошо известных специалистам в данной области. Например, в качестве жидкого разбавителя как правило применяют дистиллированную воду и конечный препарат пропускают через пригодный бактериальный фильтр, такой как фильтр из спекшегося стекла или диатомовая земля, или неглазированный фарфоровый фильтр. Предпочтительными фильтрами этого типа являются фильтр Беркефельда, Чамберленда и дисковый асбестметаллический фильтр Зейтца, через которые жидкость всасывают в стерильный контейнер с помощью вакуумного насоса. При приготовлении таких пригодных для инъекции растворов требуется осуществлять необходимые стадии для гарантии того, что конечные продукты получают в стерильных условиях.
Для целей трансдермального введения форма лекарственного средства конкретного соединения или соединений может представлять собой, например, растворы, лосьоны, мази, кремы, гели, суппозитории, композиции с пролонгированным высвобождением с ограниченной скоростью и устройства для них. Такие формы лекарственного средства содержат конкретное соединение или соединения и могут включать этанол, воду, усилитель проникновения и инертные носители, такие как желирующие агенты, минеральное масло, эмульгаторы, бензиловый спирт и т.п.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения определенный антагонист протеинтирозин-киназного рецептора, а именно соединение (I) или его полиморф или фармацевтически приемлемую соль можно вводить в такой суточной дозе, чтобы уровень действующего вещества в плазме составлял от 10 до 500 нг/мл в течение по меньшей мере 12 ч при 24-часовых интервалах между приемами лекарственного средства.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения определенный антагонист протеинтирозин-киназного рецептора, а именно соединение (I) или его полиморф или фармацевтически приемлемую соль можно вводить в суточной дозе, составляющей от 2 до 20 мг/кг веса тела.
- 9 011888
Дополнительный химиотерапевтический или встречающийся в естественных условиях полусинтетический или синтетический терапевтический агент можно вводить, применяя пригодные формы лекарственного средства, уровни доз и устройства, хорошо известные специалистам в данной области. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения, в том случае, если дополнительный химиотерапевтический или встречающийся в естественных условиях полусинтетический или синтетический терапевтический агент представляет собой стероид, то стероид можно вводить в суточной дозе от 5 до 500 мг.
Как уже указано выше, специалист в данной области легко может найти подробные протоколы радиотерапии. Специалисту в данной области известно как определять соответствующие дозы и схему применения в зависимости от природы заболевания и конституции пациента. В частности, специалисту в данной области известно как оценивать ограничивающую дозу токсичность (ОДТ) и как определять максимальную переносимую дозу (МПД) соответственно.
Изучение комбинации ΐη νΐίΐΌ и ΐη νίνο, демонстрирующее способность ингибировать пролиферацию и/или индуцировать апоптоз опухолевых клеток
Приведенные ниже примеры комбинаций, экспериментов ίη νίίτο с использованием репрезентативных клеточных линий или экспериментов ίη νίνο с использованием бестимусных мышей, несущих определенные опухоли, демонстрируют способность комбинации, которая содержит (I) и (II), ингибировать пролиферацию эндотелиальных или опухолевых клеток и/или индуцировать апоптоз опухолевых клеток. Таким образом, эти примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения.
Примеры комбинаций
1. Исследования ίη νίίτο, которые осуществляли с использованием мононсульфоната 3-Ζ-[1-(4-(Ν((4-метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-№-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона (соединение МЭС(Ф)), продемонстрировали, что это конкретное соединение обладает неожиданными свойствами, которые делают его особенно предпочтительным для лечения заболеваний, указанных в настоящем изобретении, прежде всего в сочетании со стероидом и более конкретно с дексаметазоном.
Из указанных неожиданных свойств особенно важными для определенных показаний являются следующие: ингибирование тирозинкиназ УЕСРК1-3, РИСРКа; ингибирование представителей кгссемейства тирозинкиназ и потенциальное ингибирование пролиферации клеток миеломы; ингибирование неоангиогенеза, индуцируемого УЕСР и ЬРСР; ингибирование паракриновой секреции 1Ь-6; ингибирование клеточного контакта, опосредуемого секрецией 1Ь-6; ингибирование аутокринных воздействий УЕСР и ЬЕСЕ; непосредственная индукция апоптоза клеточных линий, несущих транслокацию ί (4; 14).
Указанное конкретное соединение, по-видимому, является также особенно предпочтительным для лечение множественной миеломы. Приведенные ниже современные данные подтверждают возможность выбора этого конкретного соединения для указанной цели: развитие неоваскуляризации параллельно с инфильтрацией костного мозга при использовании модели мышиной множественной миеломы (УассоЬу и др., Βίοοά, т. 92 (8), 1998, сс. 2908-2913) и у пациентов, страдающих множественной миеломой при прогрессировании (Уасса и др., Βίοοά, т. 93 (9), 1999, сс. 3064-3073; Китаг и др., Βίοοά, 2002, Βίοοά Ρίτκί Εάίίίοη Рарег, предварительная публикация 17 октября 2002, ΌΟΙ 10.1182/Νοοά-2002-08-2441); данные о том, что УЕСР эффективно стимулирует ангиогенез (Τοί и др. Ьансе! Οηοοί., т. 2, 2001, сс. 667-673); УЕСР экспрессируется и секретируется клетками множественной миеломы (ПапкЬаг и др., Βίοοά, т. 95 (8) , 2000, сс. 2630-2636; Βе11ату и др., Сатег Век., т. 59 (3), сс. 728-733); УЕСР индуцирует секрецию 1Ь6 из стромальных клеток костного мозга, что в свою очередь усиливает экспрессию УЕСР из клональных плазматических клеток (ОанкЬаг и др.. Βίοοά, т. 95 (8), 2000, сс. 2630-2636); 1Ь-6 рассматривается как основной фактор роста клеток множественной миеломы ίη νίνο (К1еш и др., Βίοοά, т. 85 (4), 1995, сс. 863872); 1Ь-6 ингибирует индуцируемую дексаметазоном гибель клеток миеломы (ΗηΓάίη и др., Βίοοά, т. 84 (9) , 1994, сс. 3063-3070); УЕСР индуцирует пролиферацию и «запускает» миграцию клеток множественной миеломы (ΡοάηΓ и др., Βίοοά, т. 98 (2), 2001, сс. 428-435); УЕСР усиливает резорбцию состоящей из остеокластов костной ткани, что является характерной особенностью множественной миеломы (№акада^а и др., 1;Е1’5 Ьей, т. 473 (2), 2000, сс. 161-164; Νιίάίΐ и др., I. Ехр. Ме&, т. 190 (2), 1999, сс. 293-298); РСРК3 индуцирует пролиферацию, ингибирует апоптоз и принимает участие в развитии клеток миеломы (Сйек1 и др., Βίοοά, т. 97 (3), 2001, сс. 729-736; Ρ1ο\νπ§1ιΙ и др., Βίοοά, т. 95 (3), 2000, сс. 992-998); у популяции пациентов, страдающих миеломой, нарушена регуляция и конститутивно активирован РСРК.3 (Сйек1 и др., Βίοοά, т. 97 (3), 2001, сс. 729-736; Сйек1 и др., №11. Сепек, т. 16 (3), 1997, сс. 260-264); кгссемейство киназ участвует в пролиферативных реакциях, индуцируемых при миеломе (1кЫка^а и др., Βίοοά, 99 (6), 2002, сс. 2172-2178).
Приведенные ниже результаты экспериментов ίη νίίτο свидетельствуют о том, что свойства соединения МЭС(Ф) делают его особенно предпочтительным для лечения множественной миеломы.
В первом эксперименте изучали ингибирующее действие соединения МЭС(Ф) на секрецию 1Ь-6 стромальными клетками костного мозга (ЕМЗС-клетки) при использовании различных концентраций (0, 10, 50, 125, 250 и 500нМ) МЭС(Ф) в нативных условиях (нативный) и в условиях стимуляции клеток с помощью факторов роста ЬРСР (+ЬРСР) или УЕСР (+УЕСР). Для сравнения изучали также ингибирую
- 10 011888 щее действие с использованием антител к ЬЕСЕ (+анти-ЬЕСЕ), к УЕСЕ (+анти-УЕСЕ) и комбинации антитела к ЬЕСЕ и к УЕСЕ (+анти-УЕСЕ + анти-ЬЕСЕ). Результаты эксперимента представлены ниже в табл. II.
Таблица II
Ингибирование секреции 1Ь-6 ВМ8С-клетками
Концентрация МЭС(Ф) Нативный + ВР6Р 4- УБОГ +антиЬРОР + анти- УЕОР +антиУЕОР + антнЬРСР
ОнМ 124,2 216,9 107,4 77,7 118,9 71,1
ЮнМ 130,2 150,5 122,3 68,9 148,6 68,1
50нМ 170,4 179,7 130,7 81,3 155,2 63,4
125нМ 97,5 91,2 141,0 42,4 166,7 86,1
(250нМ 76,5 76,9 65,5 33,0 89,4 45,0
1500нМ 39,6 43,4 14,8 20,2 16,2 13,5
Результаты этого эксперимента свидетельствуют о том, что соединение МЭС(Ф) в концентрации > 250 нМ ингибирует основной уровень (нативные условия), а также стимулируемую ЬСЕС/УЕСЕ секрецию ГЪ-б стромальными клетками костного мозга (ВМ8С-клетки), и что ингибирование является более выраженным по сравнению с ингибированием антителами. Поскольку ранее установлено, что факторы роста ЬСЕС и УЕСЕ (которые высвобождаются клетками миеломы) стимулируют производство и секрецию В8МС-клетками и микрососудистым эпителием (И-б, который сам стимулирует производство клетками миеломы факторов роста ЬСЕС и УЕСЕ, то ингибирование секреции Ш-б соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, свидетельствует о его эффективности при лечении множественной миеломы.
В другом эксперименте изучали ингибирующее действие соединения МЭС(Ф) на секрецию Я-б в транслуночных и контактных совместных культурах клеток миеломы (клеточные линии миеломы И-2бб) и стромальных клеток костного мозга (ВМ8С-клетки) при использовании различных концентраций МЭС(Ф) (0, 50, 125, 250 и 500 нМ). Для сравнения также было изучено ингибирующее действие на монокультуры ВМ8С (нативный) и в качестве контроля определен уровень секреции в монокультурах И-2бб. Результаты эксперимента представлены ниже в табл. III.
Таблица III
Ингибирование секреции 1Б-6
Концентрация МЭС(Ф) Монокультуры ВМ8С Совместные транслуночные культуры и-266 + ВМ8С Совместные контактные культуры и266 + ВМ8С Монокультуры и-266
ОнМ 153,5 336,1 348,1 2,0
50нМ 213,4 354,5
125нМ 192,1 297,6 259,6
250нМ 69,9 231,1 199,4
500нМ 38,6 123,9 114,7
Результаты этого эксперимента свидетельствуют о том, что соединение МЭС(Ф) обладает способностью снижать основной (нативные условия) уровень секреции Ш-б культурами ВМ8С, стимулируемыми клетками миеломы в транслуночных и контактных совместных культурах. Отсюда можно заключить, что соединение МЭС(Ф) оказывает воздействие на связь миелома-строма, обеспечивающую направленный перенос микроокружения костного мозга путем значительного снижения зависимого от ЫЕкВ производства Ш-б. Это еще раз подтверждает эффективность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, при лечении множественной миеломы.
В других экспериментах установлено, что соединение МЭС(Ф) обладает проапоптозным действием в отношении клеток миеломы линии ММ1.8 ΐ (14; 1б) (клетки миеломы ММ1.8, несущие транслокацию ΐ (14; 1б)) и что соединение МЭС(Ф) усиливает апоптоз, индуцируемый дексаметазоном.
Исходя из указанных свойств, можно сделать заключение, что соединение МЭС(Ф) является особенно предпочтительным для совместного лечения резистентной и находящейся на стадии рецидива множественной миеломы в сочетании со стероидом, и прежде всего дексаметазоном.
2. Для оценки воздействия на снижение роста опухоли комбинированной терапии, основанной на применении субоптимальных доз антагониста по меньшей мере одного из рецепторов, выбранных из
- 11 011888
УЕСЕК1-3, ΡΌΟΕΚα и β, ЕСЕК1, 2 и 3, Ε6ΡΚ, НЕК2, 1СЕ1К, НСЕК или с-Κίί, который является также антагонистом представителя 8тс-семейства тирозинкиназ, такого как дихлорид Ζ-3-[1-(4-(Ν-((4метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№метиламино)фениламино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (соединение обозначено как С12 (Ф)), которое представляет собой дихлорид приведенного выше в качестве примера соединения (Ф), и бифункционального антагониста рецептора эпидермального фактора роста (ЕСЕ) и рецептора человеческого эпидермального фактора роста типа 2 (НЕ типа 2), такого как соединение 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-[(8)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолин (соединение обозначено как «ингибитор ЕСЕК/НЕК2», и описано в XVО 02/50043 в качестве репрезентативного соединения в примере 1 (10)), в сравнении с монотерапией, основанной на применении таких же доз, проводили следующий эксперимент.
Для этой цели бестимусным мышам (линия ΝΜΚΙ пи/пи) инъецировали подкожно клетки линии 8КОУ-3 (человеческая карцинома яичников). Мышей, несущих выявленные опухоли, случайным образом разделяли на контрольную и обрабатываемые группы (N=10). Мышам в контрольной группе вводили только раствор носителя (0,5%-ный ΝαΙϊΌδοΙ). мышам второй группы ежедневно вводили оральным путем 15 мг/кг «ингибитора ЕСЕК/НЕК2», третьей группе мышей ежедневно один раз в день вводили 50 мг/кг С12 (Ф), а четвертой группе мышей вводили комбинацию, содержащую 15 мг/кг «ингибитора ЕСЕК/НЕК2» и 50 мг/кг С12 (Ф). Результаты этого эксперимента представлены на фиг. 3.
Первоначально осуществляли ежедневное оральное введение в течение 31 дня. К этому моменту некоторые мыши из контрольной группы имели опухоли, размер которых превышал 2000 мм3, и поэтому их умерщвляли. Рассчитанные значения (Т/С), обозначающие соотношение размеров опухолей в обрабатываемой и контрольной группе в этот момент времени составили 35% для группы, которую обрабатывали 15 мг/кг «ингибитора ЕСЕК/НЕК2», 32% для группы, которую обрабатывали 50 мг/кг С12 (Ф), и 13% для группы, которую обрабатывали комбинацией. Эти результаты ясно демонстрируют противоопухолевой действие комбинации ингибиторов УЕСЕК-2 и ЕСЕК/НЕК2 ίη νίνο. Кроме того, продолжение лечения до 64 дней выявило очень незначительный рост опухолей в группе, которую обрабатывали комбинацией, по сравнению с группой, которую обрабатывали одним из компонентов комбинации, в этой группе опухоли в конце концов выросли до размеров, сопоставимых с размерами опухолей в контрольной группе.
На основе результатов этого эксперимента можно заключить, что комбинация соединений, действие которых направлено на различные механизмы, участвующие и важные для роста опухоли, таких как ингибитор УЕСЕК-2 С12 (Ф), который ингибирует ангиогенез опухоли, и бифункциональный ингибитор ЕСЕК/НЕК-2, такой как «ингибитор ЕСЕК/НЕК2», который ингибирует прохождение сигналов пролиферации через тирозинкиназный рецептор класса Ι, обладает синергетической противоопухолевой эффективностью. Таким образом, все комбинации ингибиторов ангиогенеза опухоли (например, индолиноновых производных описанных в νθ 02/36564, νθ 99/52869, νθ 00/18734, νθ 00/73297, νθ 01/27080, νθ 01/27081 или νθ 01/32651, низкомолекулярных антагонистов рецептора УЕСЕ, описанных в νθ 01/60814, νθ 99/48868, νθ 98/35958, и прежде всего таких соединений, как ваталаниб (ΡΤΚ787/ΖΚ222584), 8И-5416, 8И-6668, 8И-11248, 8И-14813, ΆΖΌ-6474, ΆΖΌ-2171, СР-547632, СЕР-7055, АС-013736, ΙΜ-842 или СV-786034, моноклональных антител к рецептору УЕСЕ, и прежде всего ΛναδΙαΙίη® (бевацизумаб) или 1МС-1С11), с ингибиторами ЕСЕК (такими, например, как пресса (ΖΌ-1839), тарцева (Ο8Ι-774), ΡΚΙ-166, ЕКВ-569, НК1-272 или херцептин), или с бифункциональными ингибиторами ЕСЕК/НЕК-2 (например, хинозолиновыми производными, описанными в νΟ 00/78735 и νΟ 02/50043, гефининибом, эрлотинибом, С1-1033 или &ν-2016), вероятно, должны обладать такими же или сходными действиями при применении в противоопухолевой терапии.
Важно отметить, что для лечения онкологических заболеваний рациональный подход с использованием совместной обработки, предлагаемой в настоящем изобретении, основан на том, что достигают терапевтическое преимущество при лечении больного раком пациента путем объединения обладающих специфическим и механистическим действием молекул, которые обладают более широким спектром терапевтического действия в результате того, что: благодаря применению комбинации клетки-мишени имеют меньше шансов выжить с помощью их возможных защитных механизмов; требуемые соответствующие дозы лекарственных средств могут быть уменьшены по сравнению с дозами, применяемыми в монотерапии, из-за аддитивного или синергетического действия комбинации; введение соответствующих лекарственных средств в виде комбинации снижает вероятность развития у опухолевых клеток резистентности к лекарственным средствам, приводит к более эффективной доставке определенных лекарственных средств к опухоли (снижение давления внутри опухоли) и может активировать другие пути гибели опухолевых клеток.
Таким образом, можно ожидать, что, обеспечивая направленное действие на различные клеточные структуры и компартменты, комбинированная терапия, предлагаемая в настоящем изобретении, приводит к улучшению показателей выживаемости или времени до прогрессирующего развития опухолей у большего числа пациентов по сравнению с соответствующими вариантами монотерапии. В результате
- 12 011888 специфической антиангиогенной терапии, например с использованием соединения МЭС(Ф), опухоли, вероятно, должны обладать меньшей способностью к восстановлению от поражения, вызываемого общепринятой химиотерапией. Кроме того, в результате блокирования действий УЕСР на проницаемость сосудов, по-видимому, должно происходить снижение интерстициального давления в опухолях, что обеспечивает более высокий уровень проникновения цитотоксических лекарственных средств. Поддерживающая терапия с использованием специфического антиангиогенного агента, такого, например, как соединение МЭС(Ф), после стандартной циторедукции, вероятно, также должна приводить к консолидации реакции, получаемой при цитотоксической терапии. Такой подход подтверждается доклиническими данными о том, что комбинации антиангиогенных соединений с цитотоксической терапией приводят к синергетической противоопухолевой активности.
Для лечения неонкоглогических заболеваний рациональный подход, основанный на применении совместной обработки, предлагаемой в настоящем изобретении, основан на том, что и в этом случае достигают терапевтического преимущества при лечении больного раком пациента путем объединения специфически и механистически действующих молекул, которые обладают более широким спектром терапевтического действия. Ожидаемое действие такой комбинации состоит в том, что она позволяет устранять возможные защитные механизмы клеток-мишеней, снижать соответствующие требуемые дозы лекарственного средства по сравнению с монотерапией (в результате аддитивного или синергетического действия комбинации) и снижать вероятность развития у клеток-мишеней резистентности к лекарственным средствам.
Описание чертежей
На чертежах показано:
на фиг. 1 - ингибирование фосфорилирования УЕОРВ-2 после различных вариантов обработки соединением МЭС(Ф) клеток линии ΝΙΗ3Τ3 ΚΌΚ. На верхней панели показаны результаты анализа методом Вестерн-блоттинга при использовании в качестве зонда антитела, специфического для фосфорилированных остатков тирозина (α-ΡΥ). На нижней панели показаны результаты анализа методом Вестернблоттинга при использовании в качестве зонда антитела, специфического для УЕОРК.-2 (α-ΚΌΚ.);
на фиг. 2 - данные о развитии объема опухолей у бестимусных мышей, несущих подкожные опухоли РаЭи, без обработки (пунктирная линия), при оральном введении дважды в неделю дозы 50 мг/кг соединения МЭС(Ф) (черная линия) или при оральном введении дважды в неделю дозы 100 мг/кг соединения МЭС(Ф) (серая линия);
на фиг. 3 - данные о развитии опухолей у бестимусных мышей, несущих подкожные опухоли рака яичника линии 8КОУ-3, без обработки (пунктирная линия), при оральном введении каждый день по 15 мг/кг «ингибитора ЕОРВ/НЕК.2» (треугольники), при оральном введении ежедневно по 50 мг/кг С12 (Ф) (квадраты) или при введении комбинации, содержащей 15 мг/кг «ингибитора ЕОРК/НЕК.2» и 50 мг/кг С12 (Ф) (ромбы).

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая комбинация, содержащая эффективное количество (I) (Ζ)-3 -(1-(4-(№((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№метиламино)фениламино)-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его полиморфа или фармацевтически приемлемой соли и (II) двойного антагониста ЕОРК/НЕК.2 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолина или фармацевтически приемлемых солей его таутомеров или стереоизмеров, в форме комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении болезней, в которые вовлечены клеточная пролиферация, миграция или апоптоз миеломных клеток или ангиогенез.
  2. 2. Фармацевтическая комбинация по п.1, которая дополнительно адаптирована для совместного применения с радиотерапией или радиоиммунотерапией.
  3. 3. Фармацевтическая комбинация по п.1 или 2, где (I) представляет собой моноэтансульфонат 3-Ζ[1-(4-(№((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон.
  4. 4. Фармацевтическая комбинация любому из пп.1-3, где (II) выбран из группы, включающей дималеиновую соль 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}7-[(8)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолина или его таутомеры или стереоизомеры.
  5. 5. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-4, где комбинированный препарат предназначен для применения при лечении онкологических заболеваний.
  6. 6. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-4, где комбинированный препарат предназначен для применения при лечении злокачественных неоплазий.
  7. 7. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-4, где комбинированный препарат предназначен для применения при лечении плотных опухолей.
    - 13 011888
  8. 8. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-4, где комбинированный препарат предназначен для применения при лечении форм рака мочеполовой системы, рака легкого, форм рака желудочнокишечного тракта, рака головы и шеи, злокачественных мезотелиом, рака молочной железы, злокачественной миеломы или сарком костной и мягкой тканей.
  9. 9. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-4, где комбинированный препарат предназначен для применения при лечении гематологических неоплазий.
  10. 10. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-4, где комбинированный препарат предназначен для применения при лечении резистентной или находящейся на стадии рецидива множественной миеломы, острого или хронического миелогенного лейкоза, миелодиспластического синдрома или острого лимфобластного лейкоза.
  11. 11. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-4, где комбинированный препарат предназначен для применения при лечении неонкологических заболеваний, таких как диабетическая ретинопатия, ревматоидный артрит или псориаз.
  12. 12. Набор фармацевтического комбинированного препарата для лечения болезней, в которые вовлечены клеточная пролиферация, миграция или апоптоз миеломных клеток или ангиогенез, включающий терапевтически эффективное количество (I) (2)-3-(1-(4-(Н-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)фениламино)-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его полиморфа или фармацевтически приемлемой соли и (II) двойного антагониста ЕСЕЯ/НЕК.2 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(М,Ы-диметиламино)1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(§)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолина или фармацевтически приемлемых солей его таутомеров или стереоизмеров, отличающийся тем, что (I) находится в первом отсеке и (II) находится во втором отсеке таким образом, что их введение нуждающемуся пациенту можно осуществлять независимо, отдельно или последовательно.
  13. 13. Набор фармацевтического комбинированного препарата по п.12, который дополнительно адаптирован для совместного применения с радиотерапией или радиоиммунотерапией.
  14. 14. Набор фармацевтического комбинированного препарата по п.12 или 13, где (I) представляет собой моноэтансульфонат 3-Ζ-[1 -(4-(Н-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон.
  15. 15. Набор фармацевтического комбинированного препарата по пп.12, 13 или 14, где состав (I) предназначен для перорального введения.
  16. 16. Применение фармацевтической комбинации по любому из пп.1-11 или набора фармацевтического комбинированного препарата по любому из пп.12-15 для приготовления лекарственного средства, необязательно адаптированного для совместного применения с радиотерапией или радиоиммунотерапией, для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом, у человека или млекопитающего, кроме человека.
  17. 17. Применение эффективного количества (I) (Ζ)-3 -(1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-М-метиламино)фениламино)-1 -фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его полиморфа или фармацевтически приемлемой соли и (II) двойного антагониста ЕСЕЯ/НЕК.2 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(М,Ы-диметиламино)1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(§)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолина или фармацевтически приемлемых солей его таутомеров или стереоизмеров для приготовления фармацевтического комбинированного препарата, для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом, у человека или млекопитающего, кроме человека.
  18. 18. Применение по п.16 или 17, которое дополнительно адаптировано для совместного применения с радиотерапией или радиоиммунотерапией.
  19. 19. Применение по п.16 или 17, где (I) представляет собой моноэтансульфонат 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон.
  20. 20. Способ лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом, заключающийся в том, что одновременно, раздельно или последовательно вводят эффективное количество (I) (Ζ)-3 -(1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-М-метиламино)фениламино)-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его полиморфа или фармацевтически приемлемой соли и (II) двойного антагониста ЕСЕЯ/НЕЯ2 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(М,Ы-диметиламино)1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(§)-тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолина или фармацевтически приемлемых солей его таутомеров или стереоизмеров
    - 14 011888 в форме комбинированного препарата пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
  21. 21. Способ по п.20, который дополнительно адаптирован для совместного применения с радиотерапией или радиоиммунотерапией.
  22. 22. Способ по п.20 или 21, отличающийся тем, что (2)-3-(1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его полиморф, метаболит или фармацевтически приемлемую соль вводят в такой суточной дозе, чтобы уровень в плазме действующего вещества составлял 10-500 нг/мл по меньшей мере в течение 12 ч при 24-часовых интервалах между введением доз.
EA200501555A 2003-04-29 2004-04-24 Комбинации для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом EA011888B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03009587A EP1473043A1 (en) 2003-04-29 2003-04-29 Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis
EP04000508 2004-01-13
EP04001171 2004-01-21
PCT/EP2004/004363 WO2004096224A2 (en) 2003-04-29 2004-04-24 Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells, or angiogenesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501555A1 EA200501555A1 (ru) 2006-06-30
EA011888B1 true EA011888B1 (ru) 2009-06-30

Family

ID=33424438

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900272A EA021757B1 (ru) 2003-04-29 2004-04-24 Фармацевтические комбинации, содержащий их набор, применение этих комбинаций и способ лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом
EA200501555A EA011888B1 (ru) 2003-04-29 2004-04-24 Комбинации для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900272A EA021757B1 (ru) 2003-04-29 2004-04-24 Фармацевтические комбинации, содержащий их набор, применение этих комбинаций и способ лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом

Country Status (31)

Country Link
US (7) US20050043233A1 (ru)
EP (5) EP1622619B1 (ru)
JP (2) JP4701159B2 (ru)
KR (1) KR101150315B1 (ru)
CN (1) CN1780627B (ru)
AR (1) AR044114A1 (ru)
AU (2) AU2004233576B2 (ru)
BR (1) BRPI0409919A (ru)
CA (1) CA2523868C (ru)
CL (1) CL2004000900A1 (ru)
CO (1) CO5640112A2 (ru)
CY (1) CY1114622T1 (ru)
DK (1) DK1622619T3 (ru)
EA (2) EA021757B1 (ru)
EC (1) ECSP056132A (ru)
ES (1) ES2437841T3 (ru)
HK (1) HK1091416A1 (ru)
IL (1) IL171579A (ru)
ME (1) MEP46908A (ru)
MX (1) MXPA05011656A (ru)
MY (1) MY141119A (ru)
NO (1) NO333994B1 (ru)
NZ (1) NZ543774A (ru)
PE (1) PE20050463A1 (ru)
PL (1) PL1622619T4 (ru)
PT (1) PT1622619E (ru)
RS (1) RS52143B (ru)
SI (1) SI1622619T1 (ru)
TW (2) TWI442924B (ru)
UY (1) UY28287A1 (ru)
WO (1) WO2004096224A2 (ru)

Families Citing this family (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000078735A1 (de) 1999-06-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK1399484T3 (da) * 2001-06-28 2010-11-08 Domantis Ltd Dobbelt-specifik ligand og anvendelse af denne
US20050271663A1 (en) * 2001-06-28 2005-12-08 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
EP2316922B1 (en) 2002-05-24 2013-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Neutralizing human anti-IGFR antibody
US7696320B2 (en) 2004-08-24 2010-04-13 Domantis Limited Ligands that have binding specificity for VEGF and/or EGFR and methods of use therefor
EP2135879A3 (en) * 2002-06-28 2010-06-23 Domantis Limited Ligand
US9321832B2 (en) * 2002-06-28 2016-04-26 Domantis Limited Ligand
CA2511910A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-15 Domantis Limited Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7691838B2 (en) 2003-05-30 2010-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics
CN102188415A (zh) * 2003-08-26 2011-09-21 默克Hdac研究有限责任公司 用hdac抑制剂治疗癌症的方法
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
CN1882569B (zh) 2003-09-19 2010-09-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20050096332A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes
EP1694850B1 (en) 2003-11-12 2011-06-29 Schering Corporation Plasmid system for multigene expression
AR046639A1 (es) 2003-11-21 2005-12-14 Schering Corp Combinaciones terapeuticas de anticuerpo anti- igfr1
US20080113874A1 (en) * 2004-01-23 2008-05-15 The Regents Of The University Of Colorado Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto
US8017321B2 (en) 2004-01-23 2011-09-13 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto
NZ549552A (en) * 2004-03-23 2009-12-24 Astrazeneca Ab Combination therapy involving 4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)quinazoline (AZD2171) and a platinum anti-tumour agent
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
JPWO2005094823A1 (ja) * 2004-03-30 2007-08-16 協和醗酵工業株式会社 Ｆｌｔ−３阻害剤
PT1740591E (pt) * 2004-04-02 2009-09-24 Osi Pharm Inc Inibidores da proteína quinase heterobicíclicos em substituição de anel bicíclico 6,6
CA2567293C (en) * 2004-05-27 2017-05-16 The Regents Of The University Of Colorado Methods for prediction of clinical outcome to epidermal growth factor receptor inhibitors by cancer patients
PT1828249E (pt) 2004-12-03 2011-02-25 Schering Corp Biomarcadores para a pré-selecção de pacientes para terapêutica anti-igf1r
PE20060777A1 (es) * 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
NZ556673A (en) 2005-02-03 2010-03-26 Gen Hospital Corp Method for treating gefitinib and/or erlotinib resistant cancer with an EGFR inhibitor
CN101941970B (zh) 2005-02-09 2013-08-21 艾科优公司 用于治疗癌症的meleimide衍生物、药物组合物以及方法
US8152784B2 (en) * 2005-02-24 2012-04-10 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for treating or preventing steroid-induced glaucoma
ITRM20050103A1 (it) * 2005-03-10 2006-09-11 Rocco Savino Associazione di antagonisti della interleuchina 6 e farmaci antiproliferativi.
US20080182865A1 (en) * 2005-03-11 2008-07-31 Witta Samir E Histone deacetylase inhibitors sensitize cancer cells to epidermal growth factor inhibitors
AU2006223086A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-21 The Regents Of The University Of Colorado Histone deacetylase inhibitors sensitize cancer cells to epidermal growth factor inhibitors
DK1874821T3 (da) * 2005-04-26 2013-07-08 Trion Pharma Gmbh Kombination af antistoffer med glykokortikoider til behandling af kræft
KR20080000682A (ko) * 2005-04-29 2008-01-02 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 17-ａａｇ 또는 17-ａｇ, 또는 이들의 프로드럭을 사용한다발성 골수종의 치료 방법
MX2007013499A (es) * 2005-04-29 2008-01-24 Kosan Biosciences Inc Metodo para tratar mieloma multiple utilizando 17-aag o 17-ag o un profarmaco de ya sea 17-aag o 17-ag en combinacion con un inhibidor de proteasoma.
US20080032719A1 (en) * 2005-10-01 2008-02-07 Outland Research, Llc Centralized establishment-based tracking and messaging service
US20070027175A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Shaughnessy John Jr Antineoplastic activities of ellipticine and its derivatives
CA2617274C (en) 2005-08-03 2017-10-10 Novartis Ag Use of hdac inhibitors for the treatment of myeloma
CN101299921A (zh) * 2005-11-04 2008-11-05 默克公司 用saha和硼替佐米治疗癌症的方法
AU2006311820A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of using SAHA and erlotinib for treating cancer
KR101354828B1 (ko) 2005-11-04 2014-02-18 와이어쓰 엘엘씨 ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합
EP1948179A1 (en) * 2005-11-11 2008-07-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
EP1792622A1 (en) * 2005-11-11 2007-06-06 GPC Biotech AG Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues
CA2629249C (en) * 2005-11-11 2015-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
WO2007057397A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
US7648976B2 (en) * 2005-11-23 2010-01-19 Bristol-Myers Squibb Company 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin polymorphs and formulations
US10149889B2 (en) 2005-11-25 2018-12-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Compositions for the treatment of cancer, and methods for testing and using the same
US8926990B2 (en) 2009-10-13 2015-01-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Treatment and diagnosis of inflammatory disorders and HIV
EP1957536A2 (en) * 2005-12-01 2008-08-20 Domantis Limited Noncompetitive domain antibody formats that bind interleukin 1 receptor type 1
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
WO2007079437A2 (en) * 2006-01-03 2007-07-12 Kereos, Inc. Combination antitumor therapies
PL1981863T3 (pl) * 2006-01-26 2013-03-29 Boehringer Ingelheim Int Sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny podstawionych przez ugrupowanie aminokrotonyloaminowe
CN101437542A (zh) * 2006-03-01 2009-05-20 詹森药业有限公司 联合淋巴细胞清除剂与ctl及细胞因子的癌症治疗
KR20080109068A (ko) * 2006-04-05 2008-12-16 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물
US20070258976A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-08 Ward Keith W Combination Therapy for Diseases Involving Angiogenesis
KR20090014393A (ko) * 2006-05-26 2009-02-10 셀진 코포레이션 조합 요법에서 면역조절 화합물을 사용하는 방법 및 조성물
EP2094268A2 (en) 2006-05-26 2009-09-02 Bayer HealthCare, LLC Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer
EP1870400A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
CA2656836A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Zymogenetics, Inc. Interleukin 21 and tyrosine kinase inhibitor combination therapy
WO2008034776A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
CN101528037A (zh) * 2006-11-03 2009-09-09 默克公司 使用saha和硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的方法
TW200833711A (en) * 2006-12-22 2008-08-16 Genentech Inc Antibodies to insulin-like growth factor receptor
WO2008112987A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating skin cancer
US9358292B2 (en) 2007-04-08 2016-06-07 Immunolight, Llc Methods and systems for treating cell proliferation disorders
EP2165715B1 (en) * 2007-05-29 2013-12-18 Sapporo Medical University Therapeutic agent for cancer, and method for treatment of cancer
WO2008149147A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Domantis Limited Polypeptides, antibody variable domains and antagonists
CN101801969B (zh) 2007-06-22 2014-10-29 艾科尔公司 治疗癌症的吲哚基吡咯烷
EP2173724B1 (en) 2007-06-22 2012-12-05 ArQule, Inc. Quinazolinone compounds and methods of use thereof
US8304425B2 (en) 2007-06-22 2012-11-06 Arqule, Inc. Pyrrolidinone, pyrrolidine-2,5-dione, pyrrolidine and thiosuccinimide derivatives, compositions and methods for treatment of cancer
US8754094B2 (en) * 2007-08-15 2014-06-17 The Research Foundation Of State University Of New York Methods for heat shock protein dependent cancer treatment
WO2009048947A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treatment of opioid tolerance, physical dependence, pain, and addiction with inhibitors of certain growth factor receptors
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
WO2009067453A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors
EP2250173A1 (en) * 2008-01-18 2010-11-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
SI2274008T1 (sl) 2008-03-27 2014-08-29 Zymogenetics, Inc. Sestavki in metode za zaviranje PDGFRBETA in VEGF-A
WO2009128805A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 The Johns Hopkins University On01910. na enhances chemotherapeutic agent activity in drug-resistant tumors
US20170065529A1 (en) 2015-09-09 2017-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
UA107560C2 (uk) * 2008-06-06 2015-01-26 Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону
UY31867A (es) * 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
US20110301177A1 (en) 2008-06-06 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative
LT2985025T (lt) * 2008-06-06 2018-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacinis derinys
EP3730139B1 (en) 2008-06-17 2023-08-16 Wyeth LLC Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
EP2138494A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2011526299A (ja) 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2010003057A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating cancer
JP5651110B2 (ja) 2008-07-29 2015-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
KR101434009B1 (ko) 2008-08-04 2014-08-25 와이어쓰 엘엘씨 4-아닐리노-3-사이아노퀴놀린과 카페시타빈의 항신생물성 조합물
EP2387401A1 (en) * 2009-01-14 2011-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating colorectal cancer
US8802384B2 (en) 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
CN101837129B (zh) * 2009-03-19 2012-12-12 鼎泓国际投资（香港）有限公司 含cMet抑制剂、HDAC抑制剂与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物及其应用
JP5992325B2 (ja) 2009-04-06 2016-09-14 ワイス・エルエルシー 乳癌のための、ネラチニブを活用する治療計画
JP2012524119A (ja) 2009-04-20 2012-10-11 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｃ−ピラジン−メチルアミンの調製
WO2010129740A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Osi Pharmaceuticals, Inc. Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma
EP2429520A1 (en) * 2009-05-14 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
US20100316639A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Genentech, Inc. Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
WO2011003853A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
EA201200144A1 (ru) * 2009-07-17 2012-08-30 Экселиксис, Инк. Кристаллические формы n-[3-фтор-4-({6-(метилокси)-7-[(3-морфолин-4-илпропил)окси]хинолин-4-ил}окси)фенил]-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида
NZ598078A (en) * 2009-08-10 2013-07-26 Univ Texas Treatment of brain metastases with macitentan in combination with paclitacel and/or temozolomide and/or radiotherapy
WO2011041584A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 President And Fellows Of Harvard College Methods for modulation of autophagy through the modulation of autophagy-enhancing gene products
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
AU2011289604C1 (en) 2010-08-10 2016-04-21 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a BTK inhibitor
DK2608792T3 (en) 2010-08-26 2018-01-15 Boehringer Ingelheim Int PROCEDURES FOR SUBMITTING AN EGFR INHIBITOR.
NZ609957A (en) 2010-11-01 2015-08-28 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2012064706A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Avila Therapeutics, Inc. Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
US8951972B2 (en) * 2010-12-09 2015-02-10 Five Prime Therapeutics, Inc. FGFR1 extracellular domain combination therapies for lung cancer
US9352017B2 (en) 2011-03-16 2016-05-31 Rutgers, The State University Of New Jersey Combination therapy with leukotoxin
EP2707030B1 (en) 2011-05-09 2020-02-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cancer treatments
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
CN103781480A (zh) * 2011-07-01 2014-05-07 诺华股份有限公司 联合治疗
EP2749281B1 (en) * 2011-08-26 2018-03-28 Osaka University Prophylactic and/or therapeutic agent for cardiovascular complications of diabetes
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
JP2015505818A (ja) * 2011-11-14 2015-02-26 ファイブ プライム セラピューティックス インコーポレイテッド 癌を治療する方法
SG11201405692UA (en) 2012-03-15 2014-10-30 Celgene Avilomics Res Inc Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
BR112014022789B1 (pt) 2012-03-15 2022-04-19 Celgene Car Llc Formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo
KR101386697B1 (ko) * 2012-06-18 2014-04-18 아주대학교산학협력단 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물
WO2014004543A1 (en) * 2012-06-25 2014-01-03 Mone Zaidi Consulting, Inc. Combination cancer therapy using bisphosphonates and anti-egfr agents
EP2875020B1 (en) 2012-07-19 2017-09-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one
CN103664737A (zh) * 2012-09-25 2014-03-26 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
CA2917407C (en) 2012-10-01 2023-03-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Complexes containing albumin-containing nanoparticles and antibodies to treat cancer
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
KR101911048B1 (ko) 2013-01-29 2018-10-24 삼성전자주식회사 ｐ５３ 활성화제 및 ｃ－Ｍｅｔ 억제제를 포함하는 병용 투여용 약학 조성물
MX2015009952A (es) 2013-02-08 2015-10-05 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares (erk) y sus usos.
JP2016510751A (ja) * 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
US9688679B2 (en) 2013-03-13 2017-06-27 Oncoceutics, Inc. 7-benzyl-4-(methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-A]pyrido[3,4-E]pyrimidin-5 (1H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
PT2968294T (pt) 2013-03-13 2019-07-19 Oncoceutics Inc 7-benzil-10-(2-metilbenzil)-2,6,7,8,9,10-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[4,3-d]pirimidin-5(3h)-ona para utilização no tratamento de cancro
US9376437B2 (en) 2013-03-13 2016-06-28 Oncoceutics, Inc 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
RU2524309C1 (ru) * 2013-04-18 2014-07-27 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) Способ выбора тактики лечения местно-распространенного рака предстательной железы
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CA2952424C (en) 2014-06-16 2019-07-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating myelomas
WO2015200828A1 (en) * 2014-06-27 2015-12-30 H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. Conjugates for immunotherapy
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
US9446148B2 (en) 2014-10-06 2016-09-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-antibody compositions and methods of making and using the same
KR102309882B1 (ko) 2014-11-21 2021-10-06 삼성전자주식회사 c-Met 저해제 및 IGF-1R 저해제를 포함하는 병용 투여용 약학 조성물
SI3250208T1 (sl) 2015-01-30 2021-01-29 Oncoceutics, Inc. 7-benzil-4-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,6,7,8,9-heksahidroimidazo (1,2-A)pirido(3,4-E)pirimidin-5-(4H)-on in njegove soli ter njihova uporaba v terapiji
EP3056202A1 (en) * 2015-02-16 2016-08-17 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Benzopyrrolidone derivatives possessing antiviral and anticancer properties
MX2017012982A (es) 2015-04-10 2018-07-06 Univ Jefferson Metodos y composiciones para tratar el cancer e incrementar la inmunidad terapeutica reduciendo selectivamente los monocitos m2 inmunomoduladores.
TWI700085B (zh) * 2015-06-22 2020-08-01 新源生物科技股份有限公司 酪胺酸激酶抑制劑之眼用調配物的用途
TW201707725A (zh) 2015-08-18 2017-03-01 美國馬友醫藥教育研究基金會 載體－抗體組合物及其製造及使用方法
TW201713360A (en) 2015-10-06 2017-04-16 Mayo Foundation Methods of treating cancer using compositions of antibodies and carrier proteins
US10668068B2 (en) * 2015-10-07 2020-06-02 The Research Foundation For The State University Of New York Treating cancer with drug combinations
WO2017120501A1 (en) 2016-01-07 2017-07-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating cancer with interferon
EP3413874A4 (en) 2016-02-12 2020-01-22 Mayo Foundation for Medical Education and Research HEMATOLOGICAL CANCER TREATMENTS
AU2017238118A1 (en) 2016-03-21 2018-10-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for improving the therapeutic index for a chemotherapeutic drug
WO2017165440A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for reducing toxicity of a chemotherapeutic drug
US10618969B2 (en) 2016-04-06 2020-04-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same
JP2019511547A (ja) 2016-04-13 2019-04-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 結腸直腸癌を治療するためのニンテダニブ、トリフルリジンおよびチピラシルの医薬組合せ
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
WO2017203027A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
JP2019523225A (ja) 2016-06-01 2019-08-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ニンテダニブおよびピルフェニドンによる治療開始を決定するためのｅｃｍバイオマーカーの使用
CN106393602B (zh) * 2016-08-31 2018-12-07 宁波方正汽车模具股份有限公司 用于保险杠模具的顶出装置
US11160876B2 (en) 2016-09-01 2021-11-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and compositions for targeting t-cell cancers
JP7525999B2 (ja) 2016-09-01 2024-07-31 マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ キャリアー－ｐｄ－ｌ１結合剤組成物及び癌を処置する為にそれを使用する方法
WO2018048815A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 Nantibodyfc, Llc Methods of treating triple-negative breast cancer using compositions of antibodies and carrier proteins
US11427637B2 (en) 2016-09-06 2022-08-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating PD-L1 expressing cancer
WO2018048958A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 Mayo Foundation For Medical Education And Research Paclitaxel-albumin-binding agent compositions and methods for using and making the same
CN107970246B (zh) * 2016-10-21 2020-08-28 中山大学 非甾体类抗炎药在提高肿瘤细胞对酪氨酸激酶抑制剂的敏感性中的应用
US11630102B2 (en) 2017-02-10 2023-04-18 Academia Sinica Composition and method for modulating fibroblast growth factor receptor 3 activation
CN110832068A (zh) 2017-03-09 2020-02-21 托马斯杰弗逊大学 使用反义分子治疗癌症的方法和组合物
CN110573161A (zh) 2017-03-28 2019-12-13 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗肌营养不良的方法的尼达尼布
US11040973B2 (en) 2017-03-29 2021-06-22 Purdue Research Foundation Inhibitors of kinase networks and uses thereof
CN109316463B (zh) * 2018-08-03 2021-03-19 暨南大学 一种复合纳米粒及其制备方法和应用
WO2020092682A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 Thomas Jefferson University Methods and compositions for treating hepatocellular carcinoma using antisense
BR112021022682A2 (pt) 2019-05-14 2022-02-22 Provention Bio Inc Métodos e composições para prevenir diabetes do tipo 1
JP2023519600A (ja) 2020-04-01 2023-05-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 線維性状態の治療におけるバイオマーカーの使用
CN111454346B (zh) * 2020-06-04 2022-04-08 山东农业大学 一种来源于大麦的参与硝态氮调控的转录因子HvNLP2及其用途
CA3182445A1 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Francisco Leon Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
WO2024037982A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997041844A1 (en) * 1996-05-09 1997-11-13 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of angiostatic compounds
WO1998054156A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES
DE19924401A1 (de) * 1999-05-27 2000-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2001032651A1 (en) * 1999-11-05 2001-05-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
US6306874B1 (en) * 1999-10-19 2001-10-23 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DE10042696A1 (de) * 2000-08-31 2002-03-14 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2002070008A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Imclone Systems Incorporated Combination methods of inhibiting tumor growth with a vascular endothelial growth factor receptor antagonist
WO2003011837A1 (en) * 2001-08-01 2003-02-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003022815A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
US20030069299A1 (en) * 2000-11-01 2003-04-10 Rainer Walter Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2003065995A2 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Supergen, Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US19819A (en) * 1858-03-30 Improvement in lightning-conductors
US108545A (en) * 1870-10-18 Improvement in sled-brakes
US127453A (en) * 1872-06-04 Improvement in cultivators
US176392A (en) * 1876-04-18 Improvement in ironing-tables
GB395546A (en) 1931-10-12 1933-07-20 Robert Pauli Scherer Method of and apparatus for making capsules
US2720463A (en) 1950-11-17 1955-10-11 American Cyanamid Co Gelatin capsule casting composition preparation
US2870062A (en) 1956-04-27 1959-01-20 Scherer Corp R P Gelatin composition for capsules
DE3579384D1 (de) 1984-07-24 1990-10-04 Scherer Gmbh R P Oxytetracyclin-hc1-weichgelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung.
ATE66469T1 (de) 1985-01-14 1991-09-15 Neorx Corp Metall-radionuklid markiertes protein fuer diagnose und therapie.
US4897255A (en) 1985-01-14 1990-01-30 Neorx Corporation Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy
US5242679A (en) 1985-01-14 1993-09-07 Neorx Corporation Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy
US5082930A (en) 1986-05-29 1992-01-21 Mallinckrodt Medical, Inc. Coupling agents for joining radionuclide metal ions with biologically useful proteins
US4861869A (en) 1986-05-29 1989-08-29 Mallinckrodt, Inc. Coupling agents for joining radionuclide metal ions with biologically useful proteins
US4965392A (en) 1987-03-26 1990-10-23 Neorx Corporation Chelating compounds for metal-radionuclide labeled proteins
EP0284071B1 (en) 1987-03-26 1994-06-08 Neorx Corporation Metal-radionuclide-labeled proteins and glycoproteins for diagnosis and therapy
AU2782292A (en) 1991-09-18 1993-04-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Activated stromal fibroblast-specific antibody, f19 and methods of using the same
ATE286125T1 (de) * 1993-09-20 2005-01-15 Univ Pennsylvania Regulation der genexpression von bcl-2
US20030108545A1 (en) * 1994-02-10 2003-06-12 Patricia Rockwell Combination methods of inhibiting tumor growth with a vascular endothelial growth factor receptor antagonist
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
WO1999048868A2 (en) 1998-03-26 1999-09-30 Sugen, Inc. Heterocyclic classes of compounds for the modulating tyrosine protein kinase
DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PT1115704E (pt) 1998-09-25 2003-11-28 Boehringer Ingelheim Pharma Novas indolinonas substituidas com accao inibidora sobre varias quinases e complexos ciclina/cdk
WO2000038715A2 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. Use of an integrin antagonist and radiation in the treatment of neoplasia
WO2000078735A1 (de) * 1999-06-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
UA75054C2 (ru) * 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Замещенные в положении 6 индолиноны, их получение и их применение как лекарственного средства
US6762180B1 (en) * 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
DE19949209A1 (de) 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6794393B1 (en) * 1999-10-19 2004-09-21 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DE122010000004I1 (de) 2000-02-15 2010-04-15 Sugen Inc Pyrrol substituierte indolin-2-on protein kinase inhibitoren
DK1276482T3 (da) * 2000-03-02 2008-05-26 Univ Pittsburgh Kombinationskemoterapi
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
EP1414804A1 (en) * 2000-10-20 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Acylsemicarbazides and their use as cyclin dependent kinase (cdk) inhibitors
DE10054019A1 (de) 2000-11-01 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ATE495793T1 (de) * 2000-11-06 2011-02-15 Pharma Mar Sa Antitumorzusammensetzungen welche ecteinascidin 743 enthalten
US6849631B2 (en) * 2000-12-08 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Pharma Company Semicarbazides and their uses
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK14042003A3 (sk) * 2001-05-16 2004-05-04 Novartis Ag Kombinácia N-{5-[4-metylpiperazinometyl)benzoylamido]-2- metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamínu chemoterapeutického činidla a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje
DE10138538C2 (de) 2001-08-06 2003-12-04 Faustus Forschungs Cie Tumorhemmende Lanthanverbindungen
WO2003026574A2 (en) * 2001-09-24 2003-04-03 Au Jessie L-S Methods and compositions to determine the chemosensitizing dose of suramin used in combination therapy
US20030225079A1 (en) * 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US7019017B2 (en) 2002-05-14 2006-03-28 Baylor College Of Medicine Small molecule inhibitors of HER2 expression
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
EP1948179A1 (en) * 2005-11-11 2008-07-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CA2629249C (en) * 2005-11-11 2015-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
PL1981863T3 (pl) 2006-01-26 2013-03-29 Boehringer Ingelheim Int Sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny podstawionych przez ugrupowanie aminokrotonyloaminowe
WO2008034776A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
LT2985025T (lt) 2008-06-06 2018-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacinis derinys
UY31867A (es) * 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997041844A1 (en) * 1996-05-09 1997-11-13 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of angiostatic compounds
WO1998054156A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES
DE19924401A1 (de) * 1999-05-27 2000-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6306874B1 (en) * 1999-10-19 2001-10-23 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001032651A1 (en) * 1999-11-05 2001-05-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
DE10042696A1 (de) * 2000-08-31 2002-03-14 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20030069299A1 (en) * 2000-11-01 2003-04-10 Rainer Walter Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2002070008A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Imclone Systems Incorporated Combination methods of inhibiting tumor growth with a vascular endothelial growth factor receptor antagonist
WO2003011837A1 (en) * 2001-08-01 2003-02-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003022815A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
WO2003065995A2 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Supergen, Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK1622619T3 (da) 2013-10-14
US20150265610A1 (en) 2015-09-24
US20110171289A1 (en) 2011-07-14
PT1622619E (pt) 2013-10-03
AU2010236075B2 (en) 2011-08-04
SI1622619T1 (sl) 2013-11-29
EP1622619B1 (en) 2013-09-04
IL171579A (en) 2013-01-31
EP2409705A1 (en) 2012-01-25
EA200501555A1 (ru) 2006-06-30
EP2361626A1 (en) 2011-08-31
KR101150315B1 (ko) 2012-06-08
NO333994B1 (no) 2013-11-11
MXPA05011656A (es) 2005-12-15
TWI378795B (en) 2012-12-11
CY1114622T1 (el) 2016-10-05
ME00306B (me) 2011-02-10
US7846936B2 (en) 2010-12-07
NZ543774A (en) 2009-10-30
TW200509931A (en) 2005-03-16
JP2006524634A (ja) 2006-11-02
AU2004233576B2 (en) 2010-07-29
EA200900272A1 (ru) 2009-10-30
EP2359829A1 (en) 2011-08-24
JP4701159B2 (ja) 2011-06-15
CO5640112A2 (es) 2006-05-31
US20050043233A1 (en) 2005-02-24
AU2010236075A1 (en) 2010-11-18
BRPI0409919A (pt) 2006-04-25
CA2523868A1 (en) 2004-11-11
US20080254040A1 (en) 2008-10-16
WO2004096224A2 (en) 2004-11-11
KR20060008945A (ko) 2006-01-27
UY28287A1 (es) 2004-11-30
PL1622619T4 (pl) 2017-07-31
HK1091416A1 (en) 2007-01-19
AU2004233576A1 (en) 2004-11-11
AR044114A1 (es) 2005-08-24
TW201106950A (en) 2011-03-01
JP2010202658A (ja) 2010-09-16
PE20050463A1 (es) 2005-07-18
CN1780627B (zh) 2010-08-25
TWI442924B (zh) 2014-07-01
EP1622619A2 (en) 2006-02-08
NO20055605L (no) 2005-11-28
US20110039863A1 (en) 2011-02-17
CA2523868C (en) 2013-12-31
RS52143B (sr) 2012-08-31
CL2004000900A1 (es) 2005-03-04
ECSP056132A (es) 2006-03-01
MY141119A (en) 2010-03-15
US20110136826A1 (en) 2011-06-09
WO2004096224A3 (en) 2004-12-16
ES2437841T3 (es) 2014-01-14
US20140057898A1 (en) 2014-02-27
EP2826480A1 (en) 2015-01-21
RS20050802A (en) 2007-12-31
PL1622619T3 (pl) 2014-02-28
MEP46908A (en) 2011-02-10
CN1780627A (zh) 2006-05-31
EA021757B1 (ru) 2015-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011888B1 (ru) Комбинации для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, миграцией или апоптозом клеток миеломы или с ангиогенезом
WO2020130125A1 (ja) 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
JP2022003080A (ja) 血小板由来成長因子受容体アルファの遺伝的異常に関連する癌の治療のための、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレアおよびアナログの使用
CN111643504A (zh) Akt抑制剂化合物和化疗剂的组合以及使用方法
KR20220110859A (ko) 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
CA2782555C (en) 3-(indolyl)-or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma
WO2020122034A1 (ja) 抗体－薬物コンジュゲートとｐａｒｐ阻害剤の組み合わせ
JPWO2018159582A1 (ja) 抗ｈｅｒ３抗体−薬物コンジュゲート投与によるｅｇｆｒ−ｔｋｉ抵抗性の非小細胞肺癌の治療方法
KR20200096788A (ko) 화학치료법-내성 난소암 또는 유방암 치료에서 parp 억제제의 용도
KR20100017984A (ko) 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1ｈ-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-ｊｋ][1,4]벤조디아제핀에 의한 암 화학요법의 강화
EP1473043A1 (en) Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis
EP2513089B1 (en) 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
US8957103B2 (en) Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
CN112043831A (zh) 用于联合治疗乳腺癌的喹啉类化合物
CN114901286B (zh) 涉及二芳基巨环化合物的组合疗法
EP3125901B1 (en) Derivatives of cephalosporin for treating cancer
WO2020111234A1 (ja) 組み合わせ医薬として用いられるｅｚｈ１／２二重阻害剤を含有する医薬組成物
TW202027750A (zh) 治療癌症之套組及其方法
JP2021519345A (ja) キノリン又はキナゾリン化合物及びその応用
TW202216207A (zh) 抗體-藥物結合物及cdk9抑制劑之組合
TWI855989B (zh) 藉由投予抗her3抗體－藥物複合體之egfr－tki抗性之非小細胞肺癌的治療方法
CN114650820A (zh) 通过选择性糖皮质激素受体拮抗剂使癌症患者的中性粒细胞对淋巴细胞比例正常化的方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY