JPWO2005094823A1 - Ｆｌｔ−３阻害剤 - Google Patents

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知樹 直江
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Abstract

式（Ｉ）［式中、Ｘは単結合、（ＣＨ２）ｎ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ３（式中、ｎ２及びｎ３は、同一または異なって０から４の整数を表す）等を表し、Ｒ１は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＲ２Ｄは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表すが、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＲ２Ｄが同時に水素原子になることはない］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤等を提供する。

Description

本発明は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｍｓ ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ−３、以下Ｆｌｔ−３）阻害剤等に関する。
Ｆｌｔ−３は血小板誘導増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリーに属する受容体型のタンパク質チロシンキナーゼであり、ＰＤＧＦＲファミリーに属する受容体型のチロシンキナーゼとしてはその他にｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｆｍｓ等が知られている［リューケミア（Ｌｅｕｋｅｍｉａ）、１０巻、２３８頁（１９９６年）］。
Ｆｌｔ−３はＦｌｔ−３リガンドの結合によって二量体化されることにより活性化され、細胞内基質であるさまざまなタンパク質をリン酸化させる酵素であり、細胞増殖や分化に関与している。特に造血幹細胞での発現が知られており、造血幹細胞の増殖にＦｌｔ−３またはＦｌｋ−２（Ｆｅｔａｉ ｌｉｖｅｒ ｋｉｎａｓｅ−２）が重要な役割を果たしていることが知られている［セル（Ｃｅｌｌ）、６５巻、１１４３頁（１９９１年）］。また近年、Ｆｌｔ−３の細胞膜近傍（Ｊｕｘｔａｍｅｍｂｒａｎｅ）の領域でチロシン残基の繰り返し配列が挿入（Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｔａｎｄｅｍ Ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ：ＩＴＤ）される変異により、リガンドの結合なくＦｌｔ−３の活性化が生じることが白血病患者検体での検討の結果明らかにされた［リューケミア（Ｌｅｕｋｅｍｉａ）、１１巻、１４４７頁（１９９７年）］。その他、Ｆｌｔ−３のＪｕｘｔａｍｅｍｂｒａｎｅの領域が長くなったり、短くなったりする変異で、同様なＦｌｔ−３の活性化が生じることが示されてきた［ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、９６巻、３９０７頁（２０００年）］。その他、Ｆｌｔ−３のキナーゼ領域でアミノ酸の点変異によりＦｌｔ−３が活性化されていることが示されている［ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、９７巻、２４３４頁（２００１年）］。これらのＦｌｔ−３の変異に基づく恒常的な活性化は細胞増殖シグナルを伝達することにより、細胞の無限増殖を引き起こし、白血病の重要な原因になっていると考えられる。
上述のように、現在、Ｆｌｔ−３の変異としては、Ｊｕｘｔａｍｅｍｂｒａｎｅの領域でのチロシン残基の繰り返し配列の挿入（Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｔａｎｄｅｍ Ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ：ＩＴＤ）、Ｊｕｘｔａｍｅｍｂｒａｎｅの領域の長さの変化、Ｆｌｔ−３のキナーゼ領域でのアミノ酸の点変異等が知られている。サイトカインに依存的な細胞株、例えば３２Ｄ細胞に、これらの変異遺伝子を導入することにより、サイトカイン非依存的な増殖能が獲得されることが知られている。従って、Ｆｌｔ−３阻害作用を有する選択的なキナーゼ阻害剤は、白血病をはじめとした様々な癌の治療剤として有用であると考えられる。
なおインダゾール誘導体としては、種々の化合物が知られている（例えば特許文献１〜８及び非特許文献１参照）。
特開平２−３２０５９号公報 国際公開第０１／５３２６８号パンフレット 国際公開第０２／１０１３７号パンフレット 国際公開第０１／０２３６９号パンフレット 国際公開第０２／０８３６４８号パンフレット 国際公開第０３／１０１９６８号パンフレット 国際公開第２００４／０９４３８８号パンフレット 国際公開第２００４／０５００８８号パンフレット キミヤ・ゲテロティクリシェスキーク・ソエディネニー（Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ）、１９７８年、第７巻、ｐ．９５７−９５９
本発明の目的は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＦｌｔ−３阻害剤等を提供することにある。
本発明は以下の（１）〜（２８）に関する。
（１）式（Ｉ）
Figure 2005094823
［式中、Ｘは単結合、（ＣＨ２）ｎ１（式中、ｎ１は１から６の整数を表す）、（ＣＨ２）ｎ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ３（式中、ｎ２及びｎ３は、同一または異なって０から４の整数を表す）または（ＣＨ２）ｎ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ３（式中、ｎ２及びｎ３は、それぞれ前記と同義である）を表し、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＲ２Ｄは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＮＲ３ａＲ３ｂ（式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のヘテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）、ＯＲ４（式中、Ｒ４は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表す）、ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表すか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ６（式中、ｎ４は０〜２の整数を表し、Ｒ６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＳＯ２ＮＲ７ａＲ７ｂ（式中、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ７ａ及びＲ７ｂが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表すが、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＲ２Ｄが同時に水素原子になることはない］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
（２）式（Ｉａ）
Figure 2005094823
［式中、Ｘ及びＲ１はそれぞれ前記と同義であり、
Ｒ２はハロゲン、ニトロ、ニトロソ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＮＲ３ａＲ３ｂ（式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のヘテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）、ＯＲ４（式中、Ｒ４は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表す）、ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表すか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ６（式中、ｎ４は０〜２の整数を表し、Ｒ６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＳＯ２ＮＲ７ａＲ７ｂ（式中、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ７ａ及びＲ７ｂが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表す］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
（３）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記（１）または（２）記載のフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
（４）Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールである前記（１）〜（３）のいずれかに記載のフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
（５）Ｒ１が置換もしくは非置換のフェニルである前記（１）〜（３）のいずれかに記載のフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
（６）Ｒ１が置換もしくは非置換の複素環基である前記（１）〜（３）のいずれかに記載のフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
（７）Ｒ１が置換もしくは非置換のピリジルである前記（１）〜（３）のいずれかに記載のフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
（８）Ｒ２がＮＲ３ａＲ３ｂ（式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ前記と同義である）である前記（２）〜（７）のいずれかに記載のフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
（９）Ｒ２がハロゲンである前記（２）〜（７）のいずれかに記載のフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
（１０）前記（１）〜（９）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する癌治療剤。
（１１）癌が造血器腫瘍による癌である前記（１０）記載の癌治療剤。
（１２）癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記（１０）記載の癌治療剤。
（１３）癌がフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）変異を有する癌である前記（１０）記載の癌治療剤。
（１４）前記（１）〜（９）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（１５）腫瘍が造血器腫瘍である前記（１４）記載の抗腫瘍剤。
（１６）前記（１）〜（９）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、癌の治療方法。
（１７）癌が造血器腫瘍による癌である前記（１６）記載の癌の治療方法。
（１８）癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記（１６）記載の癌の治療方法。
（１９）癌がフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）変異を有する癌である前記（１６）記載の癌の治療方法。
（２０）前記（１）〜（９）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。
（２１）腫瘍が造血器腫瘍である前記（２０）記載の腫瘍の治療方法。
（２２）癌治療剤の製造のための、前記（１）〜（９）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２３）癌が造血器腫瘍による癌である、前記（２２）記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２４）癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である、前記（２２）記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２５）癌がフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）変異を有する癌である、前記（２２）記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２６）抗腫瘍剤の製造のための、前記（１）〜（９）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２７）腫瘍が造血器腫瘍である、前記（２６）記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２８）フムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤の製造のための、前記（１）〜（９）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＦｌｔ−３阻害剤等が提供される。
以下、式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物を化合物（Ｉ）または（Ｉａ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の各基の定義において、
（ｉ）ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
（ｉｉ）低級アルキル、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素原子数１から１０の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルキルが挙げられ、より具体的には、
（ｉｉ−ａ）直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられ、
（ｉｉ−ｂ）環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル等が挙げられ、
（ｉｉ−ｃ）直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせからなる低級アルキルとしては、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロオクチルエチル等が挙げられる。
（ｉｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば炭素原子数２から１０の直鎖または分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−デセニル、９−デセニル等が挙げられる。
（ｉｖ）低級アルキニルとしては、例えば炭素原子数２から１０の直鎖または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニル、９−デシニル等が挙げられる。
（ｖ）低級アルカノイルとしては、例えば炭素原子数１から８の直鎖または分岐鎖状のアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等が挙げられる。
（ｖｉ）アリール、アロイル及びアリールスルホニルのアリール部分としては、例えば単環性または２つ以上の環が縮合した縮環性のアリール、より具体的には、環構成炭素原子数が６から１４のアリール、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。
（ｖｉｉ）複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
（ｖｉｉ−ａ）芳香族複素環基としては、例えば単環性または２つ以上の環が縮合した縮環性の芳香族複素環基が挙げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１または２個以上含んでいてもよく、より具体的には、環構成原子数５から１４の芳香族複素環基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニル、クマリニル等が挙げられる。
（ｖｉｉ−ｂ）脂環式複素環基としては、例えば単環性または２つ以上の環が縮合した縮環性の脂環式複素環基が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１または２個以上含んでいてもよく、より具体的には、例えばピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、１，２−ジヒドロピリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、１，３−ジオキソイソインドリニル等が挙げられる。
（ｖｉｉｉ）ヘテロアロイルのヘテロアリール部分は前記（ｖｉｉ−ａ）と同義である。
（ｉｘ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基（該単環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
（ｘ）置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は、同一または異なって置換数１〜置換可能な数の、好ましくは置換数１〜３の、例えば
（ｘ−ａ）ハロゲン、
（ｘ−ｂ）ニトロ、
（ｘ−ｃ）ニトロソ、
（ｘ−ｄ）オキソ、
（ｘ−ｅ）置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］、
（ｘ−ｆ）置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］、
（ｘ−ｇ）ＮＲ８ａＲ８ｂ｛式中、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］、置換もしくは非置換の低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］、置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル［該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］または置換もしくは非置換のアリールスルホニル［該置換アリールスルホニルにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］を表す｝、
（ｘ−ｈ）ＯＲ９｛式中、Ｒ９は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］、置換もしくは非置換の低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］、置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル［該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］または置換もしくは非置換のアリールスルホニル［該置換アリールスルホニルにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］を表す｝、
（ｘ−ｉ）ＣＯＮＲ１０ａＲ１０ｂ｛式中、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］または置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］を表すか、またはＲ１０ａとＲ１０ｂが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基［該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］を形成する｝、
（ｘ−ｊ）ＣＯ２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記Ｒ９と同義である）、
（ｘ−ｋ）ＣＯＲ１２｛式中、Ｒ１２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］または置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、例えば置換数１〜３の、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］を表す｝、
（ｘ−ｌ）Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１３（式中、ｎ５は０〜２の整数を表し、Ｒ１３は前記Ｒ１２と同義である）、
（ｘ−ｍ）ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ（式中、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それぞれ前記Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂと同義である）等である。
置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アルキルスルホニルにおける置換基の定義（ｘ）において、ハロゲンは前記（ｉ）と同義であり、低級アルキル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記（ｉｉ）と同義であり、低級アルカノイルは前記（ｖ）と同義であり、アリール及びアリールスルホニルのアリール部分は前記（ｖｉ）と同義であり、複素環基は前記（ｖｉｉ）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記（ｉｘ）と同義である。
（ｘｉ）置換アリール、置換複素環基、置換アロイル、置換ヘテロアロイル、置換アリールスルホニル及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、同一または異なって置換数１〜置換可能な数の、好ましくは置換数１〜３の、例えば、
（ｘｉ−ａ）ハロゲン、
（ｘｉ−ｂ）ニトロ、
（ｘｉ−ｃ）ニトロソ、
（ｘｉ−ｄ）カルボキシ、
（ｘｉ−ｅ）シアノ、
（ｘｉ−ｆ）置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、前記（ｘ）と同義である］、
（ｘｉ−ｇ）置換もしくは非置換の低級アルケニル［該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記（ｘ）と同義である］、
（ｘｉ−ｈ）置換もしくは非置換の低級アルキニル［該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記（ｘ）と同義である］、
（ｘｉ−ｉ）置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル［該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基は、前記（ｘ）と同義である］、
（ｘｉ−ｊ）置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、後記（ｘｉｉ）に記載の置換基等である］、
（ｘｉ−ｋ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ（式中、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ前記Ｒ８ａ及びＲ８ｂ同義である）、
（ｘｉ−ｌ）ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は前記Ｒ９と同義である）、
（ｘｉ−ｍ）ＣＯＮＲ１７ａＲ１７ｂ（式中、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、それぞれ前記Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂと同義である）、
（ｘｉ−ｎ）ＣＯＲ１８（式中、Ｒ１８は前記Ｒ１２と同義である）等である。
なお、置換複素環基における置換基は、前記（ｘｉ−ａ）〜（ｘｉ−ｎ）に加え、後記（ｘｉ−ｏ）または（ｘｉ−ｐ）であってもよい。
（ｘｉ−ｏ）オキソ
（ｘｉ−ｐ）−Ｏ（ＣＲ１９ａＲ１９ｂ）ｎ６Ｏ−（式中、ｎ６は２または３を表し、Ｒ１９ａ及びＲ１９ｂは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表し、末端の２つの酸素原子は、置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する）
置換アリール、置換複素環基、置換アロイル、置換ヘテロアロイル、置換アリールスルホニル及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基の定義（ｘｉ）において、ハロゲンは前記（ｉ）と同義であり、低級アルキル及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記（ｉｉ）と同義であり、低級アルケニルは前記（ｉｉｉ）と同義であり、低級アルキニルは前記（ｉｖ）と同義であり、アリールは前記（ｖｉ）と同義である。
置換基（ｘｉｉ）としては、例えば以下のものが挙げられる。
（ｘｉｉ−ａ）ハロゲン
（ｘｉｉ−ｂ）ニトロ
（ｘｉｉ−ｃ）ニトロソ
（ｘｉｉ−ｄ）シアノ
（ｘｉｉ−ｅ）置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、複素環基、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル等である）
（ｘｉｉ−ｆ）置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル等である）
（ｘｉｉ−ｇ）置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル等である）
（ｘｉｉ−ｈ）ＮＲ２０ａＲ２０ｂ（式中、Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは、同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルカノイル、アリール、複素環基、低級アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを表す）
（ｘｉｉ−ｉ）ＯＲ２１（式中、Ｒ２１は水素原子、低級アルキル、低級アルカノイル、アリール、低級アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを表す）
（ｘｉｉ−ｊ）ＣＯＮＲ２２ａＲ２２ｂ（式中、Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは、同一または異なって水素原子、低級アルキル、アリールまたは複素環基を表すか、またはＲ２２ａ及びＲ２２ｂが隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）
（ｘｉｉ−ｋ）ＣＯ２Ｒ２３（式中、Ｒ２３は前記Ｒ２１と同義である）
（ｘｉｉ−ｌ）ＣＯＲ２４（式中、Ｒ２４は水素原子、低級アルキル、アリールまたは複素環基を表す）
（ｘｉｉ−ｍ）Ｓ（Ｏ）ｎ７Ｒ２５（式中、ｎ７は０〜２の整数を表し、Ｒ２５は前記Ｒ２４と同義である）
（ｘｉｉ−ｎ）ＳＯ２ＮＲ２６ａＲ２６ｂ（式中、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、それぞれ前記Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂと同義である）
前記置換基（ｘｉｉ）の定義において、ハロゲンは前記（ｉ）と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記（ｉｉ）と同義であり、低級アルカノイルは前記（ｖ）と同義であり、アリール及びアリールスルホニルのアリール部分は前記（ｖｉ）と同義であり、複素環基は前記（ｖｉｉ）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記（ｉｘ）と同義である。
化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体等の異性体が存在し得るが、可能な異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に用いることができる。
また、化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明に用いることができる。
本発明の癌治療剤の対象となる癌としては、例えば造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌等が挙げられる。
造血器腫瘍は、例えば血球細胞等における腫瘍を指し、これらに基づく病態としては具体的には慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫等の骨髄腫、リンパ腫等が挙げられる。
本発明に使用される化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）は、例えば特開平２−３２０５９、ＷＯ０１／０２３６９、ＷＯ０１／５３２６８、ＷＯ０２／１０１３７、ＷＯ０２／０８３６４８、ＷＯ０３／１０１９６８、ＷＯ２００４／０５００８８に記載の方法等によって製造することができる。
また、本発明に使用される化合物（Ｉａ）は、例えば以下の製造法によって合成することもできる。
また、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１年）］等を用いることにより、目的化合物を得ることができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
以下に示す製造法における原料化合物は、公知の方法（例えば、特開平２−３２０５９、ＷＯ０１／０２３６９、ＷＯ０１／５３２６８、ＷＯ０２／１０１３７参照）に準じて得ることができる。
製造法１
Figure 2005094823
（式中、ｈａｌ−は塩化物イオン、臭化物イオンまたはヨウ化物イオンを表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ前記と同義である）
化合物（ＩＩ）を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、塩基存在下、化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＩＡ）を得ることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等が用いられる。化合物（ＩＩ）に対して、化合物（ＩＩＩ）及び塩基はそれぞれ１〜１０当量用いられる。反応は通常０〜１００℃の間の温度で行われ、１〜７２時間で終了する。
製造法２
Figure 2005094823
（式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒ１ａは置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルで置換されたアリールまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルで置換された複素環基を表し、Ｒ１ｂはカルボキシで置換されたアリールまたはカルボキシで置換された複素環基を表し、Ｒ２ａは置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルを表し、Ｒ２ｂはカルボキシを表す）
化合物（ＩＶ）を水中、または水とメタノール、エタノール、ＴＨＦ等との混合溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基または塩酸等の酸存在下、加水分解に付すことにより、化合物（ＩＢ）を得ることができる。
化合物（ＩＶ）に対して、酸または塩基は０．１〜１０当量用いられる。反応は通常２０℃〜１００℃の間の温度で行われ、１〜２４時間で終了する。
製造法３
Figure 2005094823
（式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒ１ｃはニトロで置換されたアリールまたはニトロで置換された複素環基を表し、Ｒ１ｄはアミノで置換されたアリールまたはアミノで置換された複素環基を表す）
化合物（Ｖ）を水、エタノール等の単独もしくは混合溶媒中または無溶媒で、濃塩酸、酢酸等の酸存在下、スズ、鉄等の還元剤で処理するか、または水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、パラジウム炭素、二酸化白金、ラネーニッケル等の触媒存在下、水素雰囲気下もしくはヒドラジン水和物、ギ酸アンモニウム等の水素供与体存在下、還元反応に付すことにより、化合物（ＩＣ）を得ることができる。
化合物（Ｖ）に対して、スズ、鉄等の還元剤は１〜２０当量、触媒は０．５〜１００重量％、水素供与体は１〜１００当量用いられる。反応は通常０〜１００℃の間の温度で行われ、１〜７２時間で終了する。
製造法４
Figure 2005094823
［式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒ１ｅはカルボキシで置換されたアリールまたはカルボキシで置換された複素環基を表し、Ｒ１ｆはＣＯＮＲ１７ａＲ１７ｂ（式中、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂはそれぞれ前記と同義である）で置換されたアリールまたはＣＯＮＲ１７ａＲ１７ｂ（式中、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂはそれぞれ前記と同義である）で置換された複素環基を表す］
化合物（ＶＩ）をジクロロメタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピペリドン等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ポリマーバウンド−１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、トリフェニルホスフィンオキシド・トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の縮合剤及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等の活性化剤存在下、化合物（ＶＩＩ）または化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＩＤ）を得ることができる。
化合物（ＶＩ）に対して、縮合剤、活性化剤及び化合物（ＶＩＩ）または化合物（ＶＩＩＩ）はそれぞれ１〜２０当量用いられる。反応は通常−２０〜８０℃の間の温度で行われ、３０分間から２４時間で終了する。なお化合物（ＶＩ）の種類によっては、あらかじめ活性化剤と混合することにより塩を調製してから反応に用いることもできる。
製造法５
Figure 2005094823
（式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒ１ｇはハロゲンで置換されたアリールまたはハロゲンで置換された複素環基を表し、Ｒ１ｈはカルボキシで置換されたアリールまたはカルボキシで置換された複素環基を表し、Ｒ２ｇはハロゲンを表す）
化合物（ＩＸ）をＴＨＦ等の溶媒中、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム等の強塩基で処理した後、気体もしくは固体の二酸化炭素等を反応させることにより、化合物（ＩＥ）を得ることができる。
化合物（ＩＸ）に対して、強塩基は１〜１０当量、二酸化炭素は１〜２００当量用いられる。反応は通常−８０〜３０℃の間の温度で行われ、１〜２４時間で終了する。
製造法６
Figure 2005094823
（式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒ１ｇ及びＲ２ｇ前記と同義であり、Ｒ１ｆは置換もしくは非置換の低級アルキニルで置換されたアリールまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルで置換された複素環基を表し、Ｒ２ｆは置換もしくは非置換の低級アルキニルを表す）
化合物（Ｘ）をＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、水、ジエチルアミン等の単独または混合溶媒中、酢酸パラジウム、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒及びトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン等の配位子存在下もしくは非存在下、ハロゲン化第一銅（該ハロゲン化第一銅におけるハロゲンは前記と同義である）等の触媒存在下もしくは非存在下、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩基存在下もしくは非存在下、置換もしくは非置換のアルキン（該置換アルキンにおける置換基は前記置換アルキニルにおける置換基と同義である）と反応させることにより、化合物（ＩＦ）を得ることができる。
化合物（Ｘ）に対して、置換もしくは非置換のアルキンは１〜１０当量、パラジウム触媒及び配位子はそれぞれ０．０１〜１０当量、ハロゲン化第一銅及び塩基はそれぞれ０〜１０当量用いられる。反応は通常０〜１５０℃の間の温度で行われ、１〜１２０時間で終了する。
製造法７
Figure 2005094823
［式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒ１ｊはホルミルもしくはＣＯ２Ｒ２３（式中、Ｒ２３は前記と同義である）で置換されたアリールまたはホルミルもしくはＣＯ２Ｒ２３（式中、Ｒ２３は前記と同義である）で置換された複素環基を表し、Ｒ１ｋはヒドロキシメチルで置換されたアリールまたはヒドロキシメチルで置換された複素環基を表し、Ｒ２ｊはホルミルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルを表し、Ｒ２ｋはヒドロキシメチルを表す］
化合物（ＸＩ）を水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、エーテル、ジクロロメタン等の単独または混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤で処理することにより、化合物（ＩＧ）を得ることができる。
化合物（ＸＩ）に対して、還元剤は１〜１０当量用いられる。反応は通常−７８〜１００℃の間の温度で行われ、５分間から２４時間で終了する。
製造法８
Figure 2005094823
（式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒ１ｌはホルミルで置換されたアリールまたはホルミルで置換された複素環基を表し、Ｒ１ｍは置換もしくは非置換の低級アルケニルで置換されたアリールまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルで置換された複素環基を表し、Ｒ２ｍは置換もしくは非置換の低級アルケニルを表す）
化合物（ＸＩＩ）をメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、塩基存在下もしくは非存在下、Ｒ２７ＣＨ２Ｐ＋Ｐｈ３・ｈａｌ−（式中、ｈａｌ−は前記と同義であり、Ｒ２７は置換低級アルケニルにおける置換基または水素原子である）で示される化合物（ＸＩＩＩ）、Ｒ２７ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２８）３（式中、Ｒ２７は前記と同義であり、Ｒ２８はメチルまたはエチルである）で示される化合物（ＸＩＶ）またはＲ２７ＣＨ＝ＰＰｈ３（式中、Ｒ２７は前記と同義である）で示される化合物（ＸＶ）と反応させることにより、化合物（ＩＨ）を得ることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム等が用いられる。化合物（Ｃ）に対して、化合物（ＸＩＩＩ）、化合物（ＸＩＶ）または化合物（ＸＶ）は１〜１０当量、塩基は１〜１０当量用いられる。反応は通常０〜１００℃の間の温度で行われ、１〜７２時間で終了する。
化合物（Ｉａ）のＲ１及びＲ２に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著、（１９８９年）］によっても行うことができる。
上記の製造法では、便宜上、Ｒ１及びＲ２に対して同一の反応を施したが、上記の製造法及び公知の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉａ）を得ることができる。
上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉａ）以外の化合物は、公知の方法（例えば、ＷＯ０２／０８３６４８、ＷＯ０３／１０１９６８参照）に準じて得られる原料化合物を用い、上記製造法に準じて合成することができる。
化合物（Ｉ）または（Ｉａ）の塩を取得したい場合には、化合物（Ｉ）または（Ｉａ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に化合物（Ｉ）または（Ｉａ）を溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば化合物１〜化合物１１が挙げられる（表１−１、１−２）。
Figure 2005094823
Figure 2005094823
次に代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について、試験例により具体的に説明する。
試験例１：Ｆｌｔ−３阻害作用
Ｆｌｔ−３阻害活性の測定を以下の方法で実施した。
Ｆｌｔ−３は、ヒトＦｌｔ−３の細胞内ドメイン（５８３−９５３アミノ酸）のＮ末端にＧＳＴ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）を融合したタンパク質を発現するバキュロウイルスを昆虫細胞に感染させ調製した。ニュートロアビジン（ピアス社、カタログ番号３１０００）をコートした９６ウェルプレート（ＦＩＡ−ＰＬＡＴＥ ＢＬＡＣＫ ９６ｗｅｌｌ ＦＡＬＴ−ＢＯＴＴＯＭ ＨＩＧＨ ＢＩＮＤＩＮＧ、グライナー社、カタログ番号６５５０７７）に基質となるビオチン化ポリグルタミン酸・チロシンペプチド（日本シェーリング社、カタログ番号６１ＧＴ０ＢＡＡ）を固相化した後、０．２５％のゼラチンでブロッキングし、キナーゼ反応測定用プレートとして用いた。最終濃度が、ＧＳＴ融合Ｆｌｔ−３（１００μｇ／Ｌ）、Ｔｒｉｓ・Ｃｌ（ｐＨ７．５）（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）、βグリセルホスフェート（５ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＤＴＴ（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）（１ｍｍｏｌ／Ｌ）、Ｎａ３ＶＯ４（０．１ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＭｎＣｌ２（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＡＴＰ（１０μｍｏｌ／Ｌ）、ＢＳＡ（Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ）（０．１％）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．１％）、試験化合物（１０μｍｏｌ／Ｌ）となるように調製した溶液を６０μＬの容量でキナーゼ反応測定用プレートのウェルに添加し、酵素反応を室温で６０分間行った。反応後、２５ｍｍｏｌ／Ｌのエチレンジアミン四酢酸の水溶液を５０μＬ添加することにより、反応を停止させた。プレートをＴＢＳ−Ｔ［１０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ・Ｃｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０（バイオラッド社、カタログ番号１７０−６５３１）］で４回洗浄後、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体と反応させ、さらにＴＢＳ−Ｔで４回洗浄し、時間分解蛍光（励起波長３４０ｎｍ、測定波長６１５ｎｍ）を測定した。試験化合物を未添加のウェルでの値を１００％、酵素及び試験化合物を未添加のウェルでの値を０％として、酵素及び試験化合物を加えたウェルでの相対活性（％）を算出し、その値を１００から引いた値を試験化合物のＦｌｔ−３阻害活性（％）とした。
結果を表２に示す。表２から、本発明で用いられる化合物が有効なＦｌｔ−３阻害活性を示すことがわかる。
Figure 2005094823
試験例２：白血病細胞株に対する細胞増殖抑制活性
ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＭＶ−４−１１に対する試験化合物の細胞増殖抑制率（％）の測定を以下の方法で実施した。
各細胞の培養には、１０％牛胎児血清（ギブコ社、カタログ番号１０４３７−０２８）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１：１）（ギブコ社、カタログ番号１５１４０−１２２）を含むＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＲＰＭＩ）１６４０培地（ギブコ社、カタログ番号１１８７５−０９３）を使用した。７．５×１０４個／ｍＬに調製したＭＶ−４−１１細胞（Ｋ５６２細胞では２．５×１０４個／ｍＬ）をＴＣ ＭＩＣＲＯＷＥＬＬ ９６Ｕ ｐｌａｔｅ（ナルジェン・ヌンク社、カタログ番号１６３３２０）に８０μＬずつ播種し、３７℃で４時間、５％炭酸ガスインキュベーター内において培養した。ブランクとしてＲＰＭＩ培地のみを８０μＬ添加したウェルも用意した。
ＭＶ−４−１１細胞に対して、最終濃度が１０μｍｏｌ／Ｌとなるように調整した試験化合物のＤＭＳＯ溶液を２０μＬずつ添加した。コントロールとブランクのウェルには最終濃度が０．１％となるようにＤＭＳＯを２０μＬずつ添加した。試験化合物添加後、３７℃で７２時間、５％炭酸ガスインキュベーター内において培養した。ＲＰＭＩ培地で５０％に希釈したＷＳＴ−１試薬｛４−［３−（４−Ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２Ｈ−５−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｏ］−１，３−ｂｅｎｚｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ｝（ロシュ・ダイアグノスティックス社、カタログ番号１６４４８０７）を２０μＬ加え、３７℃で２時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計ＳＰＥＣＴＲＡ ｍａｘ ３４０ＰＣ（モレキュラーデバイス社）を用い、４５０ｎｍ（対照波長６９０ｎｍ）の吸光度を測定した。試験化合物を添加せずＤＭＳＯのみを加えたウェル（コントロール）の値を１００％、ＲＰＭＩ培地のみのウェルの値を０％として、試験化合物を加えたウェルの相対増殖率（％）を算出し、その値を１００から引いた値を試験化合物の細胞増殖抑制率（％）とした。本値が大きいほど、細胞に対する増殖抑制活性が強いことを示している。
結果を表３に示す。表３から、本発明で用いられる化合物がＦｌｔ−３変異、または別の作用機序によりキナーゼの活性化が報告されている白血病細胞株に対して有効な増殖抑制活性を示すことがわかる。
Figure 2005094823
化合物（Ｉ）もしくは化合物（Ｉａ）、またはその薬理学的に許容される塩は、その薬理作用、投与目的等に応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物（Ｉ）もしくは化合物（Ｉａ）、またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面活性剤等を常法に従って用いればよい。錠剤１個あたり１〜２００ｍｇの活性成分を含有する錠剤が好適である。
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、オリーブ油、落花生油等の植物油、オレイン酸エチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フェノール、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存剤、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いればよい。
化合物（Ｉ）もしくは化合物（Ｉａ）、またはその薬理学的に許容される塩は、経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効用量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇを投与するのが好ましい。
以下、参考例及び実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されることはない。
なお、以下の参考例において機器データは以下の機器を用いて測定した。
１Ｈ−ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）
ｔｉｍｅ ｏｆ ｆｌｉｇｈｔ（ＴＯＦ）−ＭＳ：ＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＤＸ３０３
ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＥＳＩ）−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｒｏ
ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＡＰＣＩ）−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｒｏ
参考例１：（Ｅ）−５−アミノ−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（化合物１）
ヨウ化（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）トリフェニルホスホニウム（１０．０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に懸濁させ、３−ピリジンカルボキサルデヒド（１．８ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．９６ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した後、得られた水層を１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした。生成した沈殿を濾取した後、エタノール−水混合溶媒にて再結晶することにより、（Ｅ）−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（２．１４ｇ，５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
濃硝酸（０．０１３ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）に、氷冷下濃硫酸（０．０１３ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）、次いで（Ｅ）−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（９３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１時間攪拌した。反応液を１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし、濃縮乾固した後、エタノールにて再結晶することにより、（Ｅ）−５−ニトロ−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（５１ｍｇ，４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＴＯＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｅ）−５−ニトロ−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（１．０２ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に懸濁させ、１０％パラジウム炭素（５０％含水品，５１２ｍｇ）を加え、７０℃にて攪拌しながらヒドラジン一水和物（１．８７ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）を加えて同温度にて４０分間攪拌した。反応混合物を０℃に急冷し、セライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製し、さらにクロロホルムにてトリチュレーションを行うことにより、化合物１（５９２ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２：（Ｅ）−５−アセトアミド−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（化合物２）
（Ｅ）−５−アミノ−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（５８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をピリジン（０．６０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（０．０７０ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、クロロホルム−メタノール混合溶媒にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝９／１／１）で精製し、さらに酢酸エチルにてトリチュレーションすることにより、化合物２（２６ｍｇ，３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．０７（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），１３．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３：（Ｅ）−５−ベンズアミド−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（化合物３）
（Ｅ）−５−アミノ−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（３１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（０．４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０７２ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．０４５ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、さらに酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒にてトリチュレーションを行うことにより、化合物３（１３ｍｇ，２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．７５（ｍ，６Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４：（Ｅ）−５−（３−インドリル）アセトアミド−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（化合物４）
（Ｅ）−５−アミノ−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、インドール−３−酢酸（３３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（０．８ｍＬ）を加え、室温にて２時間３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、さらに酢酸エチルにてトリチュレーションを行うことにより、化合物４（１６ｍｇ，３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．７６（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．６５（ｍ，８Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５：（Ｅ）−５−［５−オキソ−５−（２−チエニル）ペンタンアミド］−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（化合物５）
参考例４に準じて、（Ｅ）−５−アミノ−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、５−オキソ−５−（２−チエニル）吉草酸（３８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）より、化合物５（１２ｍｇ，２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６：（Ｅ）−５−（５−メトキシインドール−３−イル）アセトアミド−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（化合物６）
参考例４に準じて、（Ｅ）−５−アミノ−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、５−メトキシインドール−３−酢酸（３９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）より、化合物６（２１ｍｇ，３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７：（Ｅ）−４−アセチル−１−｛４−［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ビニル］ベンゾイル｝ピペラジン（化合物７）
臭化（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）トリフェニルホスホニウム（５００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ｐ−ホルミル安息香酸メチル（１２４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３１３ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて６時間加熱還流した。冷却後、酢酸エチルで抽出し、有機層に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨを３以下とした。生成した沈殿を濾取することにより、（Ｅ）−４−［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ビニル］安息香酸（０．２６ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５０−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒｍ，１Ｈ），１３．３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｅ）−４−［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ビニル］安息香酸（２６２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルピペラジン（１４７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１３４ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１７ｍＬ，１．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中、室温で４．５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、化合物７（１３６ｍｇ，１６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．０２（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４９（ｂｒｍ，８Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８：（Ｅ）−１−｛４−［２−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ビニル］ベンゾイル｝ピペラジン（化合物８）
参考例７に準じて、ヨウ化（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）トリフェニルホスホニウム（５００ｍｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）、ｐ−ホルミル安息香酸メチル（１１４ｍｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９０ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）より（Ｅ）−４−［２−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ビニル］安息香酸（２５５ｍｇ，９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．６４（ｂｒｍ，１Ｈ），１３．４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｅ）４−［２−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ビニル］安息香酸（５１６ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン（３７０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２３２ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３５４ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（６００μＬ，２．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で８５分間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え、６０℃で４５分間加熱攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチルを留去して得られた残査を、エタノールから結晶化することにより、化合物８（１３０ｍｇ，１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８１−３．０４（ｂｒｍ，４Ｈ），３．３５−３．９０（ｂｒｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．６０（ｍ，７Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．８（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９：（Ｅ）−１−｛４−［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ビニル］ベンゾイル｝ピペラジン（化合物９）
参考例８に準じて、臭化（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）トリフェニルホスホニウム（４９０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン（４００ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２５１ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．６５０ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）より、化合物９（２９１ｍｇ，４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８１−３．０４（ｂｒｍ，４Ｈ），３．３５−３．９０（ｂｒｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．５９（ｍ，７Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．８（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０：（Ｅ）−６−フルオロ−３−［２−（３−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（化合物１０）
参考例１に準じて、臭化（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）トリフェニルホスホニウム（０．５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ピリジンカルボキサルデヒド（０．１１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）から、化合物１０（０．１１ｇ，４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．０９（ｄｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１：（Ｅ）−６−フルオロ−３−［２−（４−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール（化合物１１）
参考例１に準じて、臭化（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）トリフェニルホスホニウム（０．４０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、４−ピリジンカルボキサルデヒド（０．０８５ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）から、化合物１１（０．０５６ｇ，２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．１１（ｄｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
製剤例１（錠剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。５０ｇの化合物１、乳糖６００ｇ、馬鈴薯デンプン３００ｇ、ポリビニルアルコール２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｇ及びタール色素微量を常法により混合する。得られた混合物を用い、径８ｍｍの杵を有する打錠機（菊水社製Ｐｕｒｅｐｒｅｓｓ Ｃｏｒｒｅｃｔ−１２型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分５ｍｇを含有する）を得る。
化合物１ ５ｍｇ
乳糖 ６０ｍｇ
馬鈴薯デンプン ３０ｍｇ
ポリビニルアルコール ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
タール色素 微量
約１００ｍｇ
本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＦｌｔ−３阻害剤等が提供される。

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2005094823
    ［式中、Ｘは単結合、（ＣＨ２）ｎ１（式中、ｎ１は１から６の整数を表す）、（ＣＨ２）ｎ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ３（式中、ｎ２及びｎ３は、同一または異なって０から４の整数を表す）または（ＣＨ２）ｎ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ３（式中、ｎ２及びｎ３は、それぞれ前記と同義である）を表し、
    Ｒ１は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
    Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＲ２Ｄは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＮＲ３ａＲ３ｂ（式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のヘテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）、ＯＲ４（式中、Ｒ４は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表す）、ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表すか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ６（式中、ｎ４は０〜２の整数を表し、Ｒ６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＳＯ２ＮＲ７ａＲ７ｂ（式中、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ７ａ及びＲ７ｂが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表すが、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＲ２Ｄが同時に水素原子になることはない］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
  2. 式（Ｉａ）
    Figure 2005094823
    ［式中、Ｘ及びＲ１はそれぞれ前記と同義であり、
    Ｒ２はハロゲン、ニトロ、ニトロソ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ＮＲ３ａＲ３ｂ（式中、Ｒ３ａ及Ｒ３ｂは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のヘテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）、ＯＲ４（式中、Ｒ４は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表す）、ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表すか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ６（式中、ｎ４は０〜２の整数を表し、Ｒ６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＳＯ２ＮＲ７ａＲ７ｂ（式中、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ７ａ及びＲ７ｂが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表す］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
  3. Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１または２記載のフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
  4. Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールである請求項１〜３のいずれかに記載のフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
  5. Ｒ１が置換もしくは非置換のフェニルである請求項１〜３のいずれかに記載のフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
  6. Ｒ１が置換もしくは非置換の複素環基である請求項１〜３のいずれかに記載のフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
  7. Ｒ１が置換もしくは非置換のピリジルである請求項１〜３のいずれかに記載のフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
  8. Ｒ２がＮＲ３ａＲ３ｂ（式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ前記と同義である）である請求項２〜７のいずれかに記載のフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
  9. Ｒ２がハロゲンである請求項２〜７のいずれかに記載のフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤。
  10. 請求項１〜９のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する癌治療剤。
  11. 癌が造血器腫瘍による癌である請求項１０記載の癌治療剤。
  12. 癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項１０記載の癌治療剤。
  13. 癌がフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）変異を有する癌である請求項１０記載の癌治療剤。
  14. 請求項１〜９のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
  15. 腫瘍が造血器腫瘍である請求項１４記載の抗腫瘍剤。
  16. 請求項１〜９のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、癌の治療方法。
  17. 癌が造血器腫瘍による癌である請求項１６記載の癌の治療方法。
  18. 癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項１６記載の癌の治療方法。
  19. 癌がフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）変異を有する癌である請求項１６記載の癌の治療方法。
  20. 請求項１〜９のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。
  21. 腫瘍が造血器腫瘍である請求項２０記載の腫瘍の治療方法。
  22. 癌治療剤の製造のための、請求項１〜９のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  23. 癌が造血器腫瘍による癌である、請求項２２記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  24. 癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である、請求項２２記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  25. 癌がフムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）変異を有する癌である、請求項２２記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  26. 抗腫瘍剤の製造のための、請求項１〜９のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  27. 腫瘍が造血器腫瘍である、請求項２６記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  28. フムス様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）阻害剤の製造のための、請求項１〜９のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8710038B2 (en) 2004-09-17 2014-04-29 Exelixis, Inc. Pyrazole kinase modulators and methods of use
WO2006048745A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Inc. Methods for preparing indazole compounds
KR20070108881A (ko) 2005-01-27 2007-11-13 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 Ｉｇｆ－１ｒ 저해제
JP4975616B2 (ja) * 2005-04-28 2012-07-11 協和発酵キリン株式会社 インダゾール−３−イルメチルホスホニウム塩の製造法
WO2007058626A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
WO2008001886A1 (fr) 2006-06-30 2008-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibiteur d'aurora
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JPWO2008111441A1 (ja) 2007-03-05 2010-06-24 協和発酵キリン株式会社 医薬組成物
AR071891A1 (es) 2008-05-30 2010-07-21 Imclone Llc Anticuerpos humanos anti-flt3 (receptor tirosina cinasa 3 tipo fms humano)
CN102958927A (zh) 2010-05-12 2013-03-06 Abbvie公司 激酶的吲唑抑制剂
WO2018151126A1 (ja) * 2017-02-14 2018-08-23 富士フイルム株式会社 インダゾール化合物の製造方法およびインダゾール化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0232059A (ja) * 1988-07-18 1990-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インダゾール誘導体
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
YU54202A (sh) * 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
RS20050430A (en) * 2002-12-19 2007-08-03 Pfizer Inc., 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US20060281789A1 (en) * 2003-07-30 2006-12-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Protein kinase inhibitors

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