明 細 書
Flt-3阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有するフムス様チロシンキナーゼ 3 (Fms like tyrosine kinase-3、以下 Flt-3)阻 害剤等に関する。
背景技術
[0002] Flt-3は血小板誘導増殖因子受容体 (PDGFR)ファミリーに属する受容体型のタン パク質チロシンキナーゼであり、 PDGFRファミリーに属する受容体型のチロシンキナ ーゼとしてはその他に c-Kit、 c-Fms等が知られている [リューケミア(Leukemia) , 10卷 、 238頁(1996年)]。
Flt-3は Flt-3リガンドの結合によって二量体ィ匕されることにより活性ィ匕され、細胞内 基質であるさまざまなタンパク質をリン酸化させる酵素であり、細胞増殖や分化に関 与している。特に造血幹細胞での発現が知られており、造血幹細胞の増殖に Flt-3ま たは Flk-2 (Fetai liver kinase-2)が重要な役割を果たして 、ることが知られて!/、る [セ ル(Cell)、 65卷、 1143頁(1991年)]。また近年、 Fit- 3の細胞膜近傍 (Juxtamembrane )の領域でチロシン残基の繰り返し配列が挿入(Internal Tandem Duplication: ITD)さ れる変異により、リガンドの結合なく Flt-3の活性ィ匕が生じることが白血病患者検体で の検討の結果明らかにされた [リューケミア(Leukemia) , 11卷、 1447頁(1997年)]。そ の他、 Flt-3の Juxtamembraneの領域が長くなつたり、短くなつたりする変異で、同様な Flt-3の活性化が生じることが示されてきた [ブラッド(Blood)、 96卷、 3907頁(2000年) ]。その他、 Flt-3のキナーゼ領域でアミノ酸の点変異により Flt-3が活性ィ匕されている ことが示されている [ブラッド(Blood)、 97卷、 2434頁(2001年)]。これらの Flt-3の変異 に基づく恒常的な活性ィ匕は細胞増殖シグナルを伝達することにより、細胞の無限増 殖を引き起こし、白血病の重要な原因になって 、ると考えられる。
[0003] 上述のように、現在、 Flt-3の変異としては、 Juxtamembraneの領域でのチロシン残 基の繰り返し配列の挿入(Internal Tandem Duplication: ITD)、 Juxtamembraneの領
域の長さの変化、 Flt-3のキナーゼ領域でのアミノ酸の点変異等が知られている。サ イト力インに依存的な細胞株、例えば 32D細胞に、これらの変異遺伝子を導入するこ とにより、サイト力イン非依存的な増殖能が獲得されることが知られている。従って、 Flt-3阻害作用を有する選択的なキナーゼ阻害剤は、白血病をはじめとした様々な 癌の治療剤として有用であると考えられる。
[0004] なおインダゾール誘導体としては、種々の化合物が知られて 、る(例えば特許文献 1〜8及び非特許文献 1参照)。
特許文献 1:特開平 2-32059号公報
特許文献 2:国際公開第 01/53268号パンフレット
特許文献 3:国際公開第 02/10137号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 01/02369号パンフレット
特許文献 5:国際公開第 02/083648号パンフレット
特許文献 6:国際公開第 03/101968号パンフレット
特許文献 7:国際公開第 2004/094388号パンフレット
特許文献 8:国際公開第 2004/050088号パンフレット
非特許文献 1:キミヤ ·ゲテロティクリシェスキーク ·ソェディネ-一 (Khimiya
Geterotsiklicheskikh Soedinenii)ゝ 1978年、第 7卷、 p.957- 959
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分として含有する Flt-3阻害剤等を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明は以下の(1)〜(28)に関する。
(1)式 (I)
[0007] [化 1]
[0008] [式中、 Xは単結合、(CH ) (式中、 nlは 1から 6の整数を表す)、(CH ) CH=CH(CH )
2 nl 2 n2 2
(式中、 n2及び n3は、同一または異なって 0から 4の整数を表す)または (CH ) C≡ n3 2 n2
C(CH ) (式中、 n2及び n3は、それぞれ前記と同義である)を表し、
2 n3
R1は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、 R2A、 R2B、 R2e及び R2Dは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、シ ァ入カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級 ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アル カノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換のァ リール、置換もしくは非置換の複素環基、 NR3aR3b (式中、 R3a及び R3bは同一または異 なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級 アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換 のァリール、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換の複素環基、置換も しくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ-ルまた は置換もしくは非置換のァリールスルホ -ルを表す)、 OR4 (式中、 R4は水素原子、置 換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノィルを表 す)、 CONR5aR5b (式中、 R5a及び R5bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非 置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換 の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換 のァロイルまたは置換もしくは非置換のへテロアロイルを表す力、または R5a及び R5bが 隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する)、 S(O) R6 (式中、 n4は 0〜2の整数を表し、 R6は水素原子、置換もしくは非置換の低級アル n4
キル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す) または SO NR7aR7b (式中、 R7a及び R7bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは
非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の 複素環基を表すか、または R7a及び R7bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしく は非置換の複素環基を形成する)を表すが、 R2A、 R2B、 R2e及び R2Dが同時に水素原子 になることはない]で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ 3 (Flt-3)阻害剤。
(2)式 (la)
[0009] [化 2]
[0010] [式中、 X及び R1はそれぞれ前記と同義であり、
R2はハロゲン、ニトロ、ニトロソ、シァ入カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アル キル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ-ル 、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルポニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、 NR3aR3b ( 式中、 R3a及び R3bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アル キル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキ シカルボニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァロイル、置換 もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは非置 換の低級アルキルスルホ-ルまたは置換もしくは非置換のァリールスルホ -ルを表す )、 OR4 (式中、 R4は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしく は非置換の低級アルカノィルを表す)、 CONR5aR5b (式中、 R5a及び R5bは同一または異 なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級 アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換 のァリール、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換のへテロアロイ ルを表すか、または R5a及び R5bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置 換の複素環基を形成する)、 S(O) R6 (式中、 n4は 0〜2の整数を表し、 R6は水素原子 n4
、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換も
しくは非置換の複素環基を表す)または SO NR7aR7b (式中、 R7a及び R7bは、同一または
2
異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリ ールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、または R7a及び R7bが隣接する 窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する)を表す]で表さ れるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有 するフムス様チロシンキナーゼ 3 (Flt-3)阻害剤。
[0011] (3) Xが- CH=CH-である前記(1)または(2)記載のフムス様チロシンキナーゼ 3 (Flt-3 )阻害剤。
(4) R1が置換もしくは非置換のァリールである前記(1)〜(3)の 、ずれかに記載のフ ムス様チロシンキナーゼ 3 (Flt-3)阻害剤。
(5) R1が置換もしくは非置換のフエニルである前記(1)〜(3)の 、ずれかに記載のフ ムス様チロシンキナーゼ 3 (Flt-3)阻害剤。
[0012] (6) R1が置換もしくは非置換の複素環基である前記(1)〜(3)の 、ずれかに記載のフ ムス様チロシンキナーゼ 3 (Flt-3)阻害剤。
(7) R1が置換もしくは非置換のピリジルである前記(1)〜(3)の 、ずれかに記載のフム ス様チ口シンキナーゼ 3 (Flt-3)阻害剤。
(8) R2が NR3aR3b (式中、 R3a及び R3bはそれぞれ前記と同義である)である前記 (2)〜 (7 )の 、ずれかに記載のフムス様チロシンキナーゼ 3 (Flt-3)阻害剤。
(9) R2がハロゲンである前記(2)〜(7)の!、ずれかに記載のフムス様チロシンキナー ゼ 3 (Flt-3)阻害剤。
(10)前記(1)〜(9)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する癌治療剤。
[0013] (11)癌が造血器腫瘍による癌である前記(10)記載の癌治療剤。
(12)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記(10)記載の癌治療剤。
(13)癌がフムス様チロシンキナーゼ 3 (Flt-3)変異を有する癌である前記(10)記載の 癌治療剤。
(14)前記(1)〜(9)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(15)腫瘍が造血器腫瘍である前記(14)記載の抗腫瘍剤。
[0014] (16)前記(1)〜(9)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩の有効量を投与する工程を含む、癌の治療方法。
(17)癌が造血器腫瘍による癌である前記(16)記載の癌の治療方法。
(18)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記(16)記載の癌の治療方法。
(19)癌がフムス様チロシンキナーゼ 3 (Fit- 3)変異を有する癌である前記(16)記載の 癌の治療方法。
(20)前記(1)〜(9)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩の有効量を投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。
[0015] (21)腫瘍が造血器腫瘍である前記 (20)記載の腫瘍の治療方法。
(22)癌治療剤の製造のための、前記(1)〜(9)の 、ずれかに記載のインダゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(23)癌が造血器腫瘍による癌である、前記 (22)記載のインダゾール誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の使用。
(24)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である、前記 (22)記載のインダゾール誘導 体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(25)癌がフムス様チロシンキナーゼ 3 (Fit- 3)変異を有する癌である、前記 (22)記載 のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[0016] (26)抗腫瘍剤の製造のための、前記(1)〜(9)のいずれかに記載のインダゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(27)腫瘍が造血器腫瘍である、前記 (26)記載のインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩の使用。
(28)フムス様チロシンキナーゼ 3 (Fit- 3)阻害剤の製造のための、前記(1)〜(9)の ヽ ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。 発明の効果
[0017] 本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する Flt-3阻害剤等が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 以下、式 (I)または (la)で表される化合物を化合物(I)または (la) t 、う。他の式番 号の化合物につ 、ても同様である。
式 (I)及び (la)の各基の定義にお!、て、
(i)ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
(ii)低級アルキル、低級アルコキシカルボ-ル及び低級アルキルスルホ -ルの低級 アルキル部分としては、例えば炭素原子数 1から 10の直鎖状、分枝鎖状、環状または これらの組み合わせ力 なるアルキルが挙げられ、より具体的には、
(ii-a)直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、ェチル、 n-プロ ピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、 ネオペンチル、 n-へキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノ -ル、 n-デシル等が挙げ られ、
(ii-b)環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロべ ンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロデシル、ノルァダマ ンチル、ァダマンチル、ビシクロ [2.2.1]ヘプチル、ビシクロ [2.2.2]ォクチル、ビシクロ
[3.3.0]ォクチル、ビシクロ [3.3.1]ノ-ル等が挙げられ、
(ii-c)直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせ力 なる低級アルキルとしては、 例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロォクチルェチル等が挙げ られる。
[0019] (iii)低級ァルケ-ルとしては、例えば炭素原子数 2から 10の直鎖または分枝鎖状の ァルケ-ルが挙げられ、より具体的にはビュル、ァリル、 1-プロべ-ル、 1-ブテュル、 3-ブテュル、 2-ペンテ-ル、 4-ペンテ-ル、 2-へキセ -ル、 5-へキセ -ル、 2-デセ- ル、 9-デセ-ル等が挙げられる。
(iv)低級アルキ-ルとしては、例えば炭素原子数 2から 10の直鎖または分枝鎖状の アルキ-ルが挙げられ、より具体的にはェチュル、 2-プロビュル、 3-ブチュル、 4-ぺ ンチュル、 5-へキシュル、 9-デシ-ル等が挙げられる。
(V)低級アルカノィルとしては、例えば炭素原子数 1から 8の直鎖または分岐鎖状のァ ルカノィル、より具体的にはホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソブチリ ル、バレリル、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル等
が挙げられる。
(vi)ァリール、ァロイル及びァリールスルホ-ルのァリール部分としては、例えば単環 性または 2つ以上の環が縮合した縮環性のァリール、より具体的には、環構成炭素原 子数が 6から 14のァリール、例えばフエ-ル、ナフチル、インデュル、アントラ-ル等が 挙げられる。
(vii)複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
[0020] (vii-a)芳香族複素環基としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮 環性の芳香族複素環基が挙げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類 及び個数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からな る群力 選ばれるヘテロ原子を 1または 2個以上含んでいてもよぐより具体的には、 環構成原子数 5から 14の芳香族複素環基、例えばフリル、チェニル、ピロリル、イミダ ゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアゾ リル、ピリジル、ピラジ -ル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、トリアジ-ル、インドリル、イン ダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキ ノリル、フタラジュル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プ リニル、クマリニル等が挙げられる。
[0021] (νϋ-b)脂環式複素環基としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮 環性の脂環式複素環基が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種類 及び個数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からな る群力 選ばれるヘテロ原子を 1または 2個以上含んでいてもよぐより具体的には、 例えばピロリジ -ル、 2,5-ジォキソピロリジ -ル、チアゾリジ-ル、ォキサゾリジ-ル、ピ ペリジル、 1,2-ジヒドロピリジル、ピぺラジュル、ホモピぺラジュル、モルホリニル、チォ モルホリニル、ビラゾリニル、ォキサゾリニル、ジォキソラニル、テトラヒドロビラニル、テ トラヒドロチォピラエル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル 、テトラヒドロキノキサリニル、ォクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、 1,3-ジォキソイソ インドリ-ル等が挙げられる。
(viii)ヘテロァロイルのへテロァリール部分は前記 (vii-a)と同義である。
(ix)隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えば少なくと
も 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基 (該単環性脂環式 複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、 3〜8 員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性複素 環基 (該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでい てもよい)等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジ入ピぺラジュル、モ ルホリ入チオモルホリ入ホモピベリジ入ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テト ラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
(X)置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アル カノィル、置換低級アルコキシカルボ-ル及び置換低級アルキルスルホ-ルにおけ る置換基は、同一または異なって置換数 1〜置換可能な数の、好ましくは置換数 1〜 3の、例えば
(X- ハロゲン、
(X- b)ニトロ、
(X- c)ニトロソ、
(x-d)ォキソ、
(x-e)置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基は、例えば置 換数 1〜3の、後記 (xii)に記載の置換基等である]、
(x-f)置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換基は、例えば 置換数 1〜3の、後記 (xii)に記載の置換基等である]、
(x-g) NR8aR8b{式中、 R8a及び R8bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非 置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3 の、後記 (xii)に記載の置換基等である]、置換もしくは非置換の低級アルカノィル [ 該置換低級アルカノィルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3の、後記 (xii)に記載 の置換基等である]、置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基 は、例えば置換数 1〜3の、後記 (xii)に記載の置換基等である]、置換もしくは非置換 の複素環基 [該置換複素環基における置換基は、例えば置換数 1〜3の、後記 (xii) に記載の置換基等である]、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル [該置換 低級アルキルスルホニルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3の、後記 (xii)に記
載の置換基等である]または置換もしくは非置換のァリールスルホニル [該置換ァリー ルスルホニルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3の、後記 (xii)に記載の置換基 等である]を表す }、
(x-h) OR9{式中、 R9は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級 アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3の、後記 (xii)に記載の置換基等で ある]、置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける置 換基は、例えば置換数 1〜3の、後記 (xii)に記載の置換基等である]、置換もしくは非 置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基は、例えば置換数 1〜3の、後記 (xii
)に記載の置換基等である]、置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基にお ける置換基は、例えば置換数 1〜3の、後記 (xii)に記載の置換基等である]、置換も しくは非置換の低級アルキルスルホ-ル [該置換低級アルキルスルホ-ルにおける 置換基は、例えば置換数 1〜3の、後記 (xii)に記載の置換基等である]または置換も しくは非置換のァリールスルホ-ル [該置換ァリールスルホ-ルにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3の、後記 (xii)に記載の置換基等である]を表す }、
(x-D CONR^R 式中、 R1Qa及び R1Qbは、同一または異なって水素原子、置換もしく は非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1
〜3の、後記 (xii)に記載の置換基等である]、置換もしくは非置換のァリール [該置換 ァリールにおける置換基は、例えば置換数 1〜3の、後記 (xii)に記載の置換基等であ る]または置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換基は、例え ば置換数 1〜3の、後記 (xii)に記載の置換基等である]を表すか、または R1Qaと R1Qbが 隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基 [該隣接する窒素 原子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数 1〜 3の、後記 (xii)に記載の置換基等である]を形成する }、
(x-j) CO R11 (式中、 R11は前記 R9と同義である)、
2
(x-k) COR12{式中、 R12は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換 低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3の、後記 (xii)に記載の置換基 等である]、置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基は、例え ば置換数 1〜3の、後記 (xii)に記載の置換基等である]または置換もしくは非置換の
複素環基 [該置換複素環基における置換基は、例えば置換数 1〜3の、後記 (xii)に 記載の置換基等である]を表す }、
(x-l) S(O) R13 (式中、 n5は 0〜2の整数を表し、 R13は前記 R12と同義である)、
n5
(x-m) SO NR"aR14b (式中、 R1½及び R14bは、それぞれ前記 R1Qa及び R1Qbと同義である)
2
等である。
置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アル力 ノィル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アルキルスルホニルにおける 置換基の定義 (X)において、ハロゲンは前記 (i)と同義であり、低級アルキル及び低 級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記(ii)と同義であり、低級アルカノィ ルは前記 (V)と同義であり、ァリール及びァリールスルホニルのァリール部分は前記( vi)と同義であり、複素環基は前記 (vii)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒にな つて形成される複素環基は前記 (ix)と同義である。
(Xi)置換ァリール、置換複素環基、置換ァロイル、置換へテロアロイル、置換ァリール スルホニル及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における 置換基は、同一または異なって置換数 1〜置換可能な数の、好ましくは置換数 1〜3 の、例えば、
(xi— a)ノヽロゲン、
(xH)) -卜口、
(Xト c) -トロソ、
(xi-d)カノレボキシ、
(xi-e)シァ入
(xi-f)置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は 、前記 (X)と同義である]、
(xi-g)置換もしくは非置換の低級アルケニル [該置換低級アルケニルにおける置換 基は、前記 (X)と同義である]、
(xi-h)置換もしくは非置換の低級アルキニル [該置換低級アルキ-ルにおける置換 基は、前記 (X)と同義である]、
(xi-i)置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル [該置換低級アルコキシ力
ルポニルにおける置換基は、前記 (X)と同義である]、
(xi-j)置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基は、後記 (xii) に記載の置換基等である]、
0d-k) NR15aR15b (式中、 R15a及び R15bは、それぞれ前記 R及び R8bと同義である)、
0d-l) OR16 (式中、 R16は前記 R9と同義である)、
(xi-m) CONR17aR17b (式中、 R17a及び R17bは、それぞれ前記 R1Qa及び R1Qbと同義である)
(xi-n) COR18 (式中、 R18は前記 R12と同義である)等である。
[0024] なお、置換複素環基における置換基は、前記 (xi-a)〜 (xi-n)に加え、後記 (xi_o)ま たは(xi-p)であってもよ!/、。
(xi-o)ォキソ
(xi-p) -0(CR19aR19b) 0- (式中、 n6は 2または 3を表し、 R19a及び R19bは同一または異 n6
なって、水素原子または低級アルキルを表し、末端の 2つの酸素原子は、置換複素 環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する)
置換ァリール、置換複素環基、置換ァロイル、置換へテロアロイル、置換ァリールス ルホニル及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における 置換基の定義 (xi)において、ハロゲンは前記 (i)と同義であり、低級アルキル及び低 級アルコキシカルボ-ルの低級アルキル部分は前記 (ii)と同義であり、低級ァルケ- ルは前記 (m)と同義であり、低級アルキニルは前記 (iv)と同義であり、ァリールは前 記 (vi)と同義である。
[0025] 置換基 (xii)としては、例えば以下のものが挙げられる。
(xiト a)ノヽロゲン
(xiH)) -トロ
(xii-c)ニトロソ
(xii-d)シァノ
(xii-e)置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基 は、例えば置換数 1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、ァリール、複素環基、低級アルキル チォ、低級アルキルスルフィエル、低級アルキルスルホ -ル、ァリールスルホ -ル等
である)
(Xii-f)置換もしくは非置換のァリール (該置換ァリールにおける置換基は、例えば 置換数 1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノ ィル等である)
(Xii-g)置換もしくは非置換の複素環基 (該置換複素環基における置換基は、例え ば置換数 1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル力 ノィル等である)
(xii-h) NR2°aR2°b (式中、 R2°a及び R2°bは、同一または異なって水素原子、低級アルキ ル、低級アルカノィル、ァリール、複素環基、低級アルキルスルホニルまたはァリール スルホニルを表す)
(xii-i) OR21 (式中、 R21は水素原子、低級アルキル、低級アルカノィル、ァリール、低 級アルキルスルホ-ルまたはァリ一ルスルホ -ルを表す)
(xi ') CONR22aR22b (式中、 R22a及び R22bは、同一または異なって水素原子、低級ァ ルキル、ァリールまたは複素環基を表すか、または R22a及び R22bが隣接する窒素原子 と一緒になつて複素環基を形成する)
(xii-k) CO R23 (式中、 R23は前記 R21と同義である)
2
(xiH) COR24 (式中、 R24は水素原子、低級アルキル、ァリールまたは複素環基を表 す)
(xii-m) S(O) R25 (式中、 n7は 0〜2の整数を表し、 R25は前記 R24と同義である)
n7
(xii-n) SO NR26aR26b (式中、 R26a及び R26bは、それぞれ前記 R22a及び R22bと同義である
2
)
前記置換基 (xii)の定義において、ハロゲンは前記 (i)と同義であり、低級アルキル 、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル及び低級アルキル スルホニルの低級アルキル部分は前記 (ii)と同義であり、低級アルカノィルは前記 (V )と同義であり、ァリール及びァリールスルホ-ルのァリール部分は前記 (vi)と同義で あり、複素環基は前記 (vii)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になつて形成され る複素環基は前記 (ix)と同義である。
化合物(I)及び (la)の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容さ
れる酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙 げられる。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレ イン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、ァスパラギン酸塩、ダルタミ ン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアル力 リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、 亜鉛塩等が挙げられ、アンモ-ゥム塩としてはアンモ-ゥム、テトラメチルアンモ-ゥ ム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピぺリジン等の付加塩が 挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フエ-ルァラニン等の付加塩が挙 げられる。
[0027] 化合物(I)及び (la)、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩には、位置異性体 、幾何異性体または光学異性体等の異性体が存在し得るが、可能な異性体及び該 異性体の!/、かなる比率における混合物も本発明に用いることができる。
また、化合物 (I)及び (la)、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または 各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明に用いるこ とがでさる。
[0028] 本発明の癌治療剤の対象となる癌としては、例えば造血器腫瘍による癌、乳癌、子 宫体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸 癌、直腸癌、膝癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌等 が挙げられる。
造血器腫瘍は、例えば血球細胞等における腫瘍を指し、これらに基づく病態として は具体的には慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫 等の骨髄腫、リンパ腫等が挙げられる。
[0029] 本発明に使用される化合物(I)及び (la)は、例えば特開平 2-32059、 WO01/02369 、 WO01/53268, WO02/10137, WO02/083648, WO03/101968、 WO2004/050088に 記載の方法等によって製造することができる。
また、本発明に使用される化合物 (la)は、例えば以下の製造法によって合成するこ とちでさる。
[0030] また、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか
、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導 入および脱離方法 [例えば、プロテクティブ ·グループス ·イン ·オーガニック ·シンセシ ス (Protective uroups in Organic Synthesis)、ダリ' ~~ン、1,. W.Greene) 、ンヨン 'ワイ リ一'アンド'サンズ 'インコーポレイテッド (John Wiley & Sons Inc.) (1981年)]等を用 いることにより、 目的化合物を得ることができる。また、必要に応じて置換基導入等の 反応工程の順序を変えることもできる。
[0031] 以下に示す製造法における原料化合物は、公知の方法 (例えば、特開平 2-32059 、 WO01/02369, WO01/53268, WO02/10137参照)に準じて得ることができる。 製造法 1
[0033] (式中、 hal—は塩ィ匕物イオン、臭化物イオンまたはヨウ化物イオンを表し、 R1及び R2は それぞれ前記と同義である)
化合物(II)を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン(THF)、 Ν,Ν-ジメチルホル ムアミド (DMF)等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、塩基存在下、化合物 (III)と 反応させることにより、化合物(ΙΑ)を得ることができる。
[0034] 塩基としては、炭酸カリウム、カリウム tert-ブトキシド、水素化ナトリウム等が用いられ る。化合物(Π)に対して、化合物(III)及び塩基はそれぞれ 1〜10当量用いられる。反 応は通常 0〜100 °Cの間の温度で行われ、 1〜72時間で終了する。
製造法 2
[0035] [化 4]
(式中、 Xは前記と同義であり、 R は置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル で置換されたァリールまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ルで置換
された複素環基を表し、 Rlbはカルボキシで置換されたァリールまたはカルボキシで置 換された複素環基を表し、 R2aは置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ルを 表し、 R2bはカルボキシを表す)
化合物(IV)を水中、または水とメタノール、エタノール、 THF等との混合溶媒中、水 酸化ナトリウム等の塩基または塩酸等の酸存在下、加水分解に付すことにより、化合 物(IB)を得ることができる。
[0037] 化合物(IV)に対して、酸または塩基は 0.1〜10当量用いられる。反応は通常 20°C
〜100°Cの間の温度で行われ、 1〜24時間で終了する。
製造法 3
[0039] (式中、 Xは前記と同義であり、 Rleは-トロで置換されたァリールまたは-トロで置換さ れた複素環基を表し、 Rldはァミノで置換されたァリールまたはァミノで置換された複 素環基を表す)
化合物 (V)を水、エタノール等の単独もしくは混合溶媒中または無溶媒で、濃塩酸 、酢酸等の酸存在下、スズ、鉄等の還元剤で処理するか、または水、メタノール、エタ ノール、 THF、 DMF等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、パラジウム炭素、二酸 化白金、ラネーニッケル等の触媒存在下、水素雰囲気下もしくはヒドラジン水和物、 ギ酸アンモニゥム等の水素供与体存在下、還元反応に付すことにより、化合物 (IC) を得ることができる。
[0040] 化合物 (V)に対して、スズ、鉄等の還元剤は 1〜20当量、触媒は 0.5〜100重量%、 水素供与体は 1〜100当量用いられる。反応は通常 0〜100 °Cの間の温度で行われ、 1〜72時間で終了する。
製造法 4
[0041] [化 6]
[0042] [式中、 Xは前記と同義であり、 R はカルボキシで置換されたァリールまたはカルボキ シで置換された複素環基を表し、 Rlfは CONR R17b (式中、 R17a及び R"bはそれぞれ前 記と同義である)で置換されたァリールまたは CONR17aR17b (式中、 R"a及び R17bはそれ ぞれ前記と同義である)で置換された複素環基を表す]
化合物(VI)をジクロロメタン、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 N-メチルビペリドン等の 溶媒中またはそれらの混合溶媒中、ジシクロへキシルカルポジイミド、 1-ェチル
-3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ポリマーバウンド- 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド、トリフエ-ルホスフィンォキシド 'トリフル ォロメタンスルホン酸無水物等の縮合剤及び 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N-ヒド 口キシコハク酸イミド等の活性化剤存在下、化合物 (νπ)または化合物 (VIII)と反応さ せることにより、化合物(ID)を得ることができる。
[0043] 化合物 (VI)に対して、縮合剤、活性化剤及び化合物 (VII)または化合物 (VIII)はそ れぞれ 1〜20当量用いられる。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行われ、 30分間 力も 24時間で終了する。なお化合物 (VI)の種類によっては、あら力じめ活性化剤と 混合することにより塩を調製して力も反応に用いることもできる。
製造法 5
(式中、 Xは前記と同義であり、 RLGはハロゲンで置換されたァリールまたはハロゲンで 置換された複素環基を表し、 RLHはカルボキシで置換されたァリールまたはカルボキ シで置換された複素環基を表し、 R2gはハロゲンを表す)
化合物(IX)を THF等の溶媒中、水素化ナトリウム、 n-ブチルリチウム等の強塩基で 処理した後、気体もしくは固体の二酸ィ匕炭素等を反応させることにより、化合物 (IE) を得ることができる。
[0046] 化合物(IX)に対して、強塩基は 1〜10当量、二酸化炭素は 1〜200当量用いられる 。反応は通常- 80〜30 °Cの間の温度で行われ、 1〜24時間で終了する。
製造法 6
[0048] (式中、 Xは前記と同義であり、 Rlg及び R2g前記と同義であり、 R"は置換もしくは非置換 の低級アルキニルで置換されたァリールまたは置換もしくは非置換の低級アルキ- ルで置換された複素環基を表し、 Raは置換もしくは非置換の低級アルキ-ルを表す) 化合物(X)を THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、水、ジェチルァミン等の単独または混 合溶媒中、酢酸パラジウム、ビス (ベンゾ-トリル)ジクロロパラジウム、ビス (ァセトニトリ ル)ジクロロパラジウム、ジクロロビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム、テトラキス (トリ フエ-ルホスフィン)パラジウム等のパラジウム触媒及びトリフエ-ルホスフィン、トリブ チルホスフィン、トリ (0-トリル)ホスフィン、トリ (tert-ブチル)ホスフィン等の配位子存在 下もしくは非存在下、ハロゲンィ匕第一銅 (該ハロゲンィ匕第一銅におけるハロゲンは前 記と同義である)等の触媒存在下もしくは非存在下、トリェチルァミン、ジェチルァミン 、ジイソプロピルアミン等の塩基存在下もしくは非存在下、置換もしくは非置換のアル キン (該置換アルキンにおける置換基は前記置換アルキ-ルにおける置換基と同義 である)と反応させることにより、化合物(IF)を得ることができる。
[0049] 化合物 (X)に対して、置換もしくは非置換のアルキンは 1〜10当量、パラジウム触媒 及び配位子はそれぞれ 0.01〜10当量、ハロゲンィ匕第一銅及び塩基はそれぞれ 0〜 10当量用いられる。反応は通常 0〜150 °Cの間の温度で行われ、 1〜120時間で終了 する。
製造法 7
[0050] [化 9]
[0051] [式中、 Xは前記と同義であり、 Rljはホルミルもしくは CO R23 (式中、 R23は前記と同義
2
である)で置換されたァリールまたはホルミルもしくは CO (式中、 は前記と同義
2
である)で置換された複素環基を表し、 Rlkはヒドロキシメチルで置換されたァリールま たはヒドロキシメチルで置換された複素環基を表し、 R¾はホルミルまたは置換もしくは 非置換の低級アルコキシカルボ-ルを表し、 R2kはヒドロキシメチルを表す]
化合物(XI)を水、メタノール、エタノール、 2-プロパノール、 THF、エーテル、ジクロ ロメタン等の単独または混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム 、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤で処理す ることにより、化合物(IG)を得ることができる。
[0052] 化合物(XI)に対して、還元剤は 1〜10当量用いられる。反応は通常- 78〜100での 間の温度で行われ、 5分間から 24時間で終了する。
製造法 8
[0053] [化 10]
[0054] (式中、 Xは前記と同義であり、 R11はホルミルで置換されたァリールまたはホルミルで 置換された複素環基を表し、 Rlmは置換もしくは非置換の低級アルケニルで置換され たァリールまたは置換もしくは非置換の低級ァルケ-ルで置換された複素環基を表 し、 R2mは置換もしくは非置換の低級アルケニルを表す)
化合物(XII)をメタノール、エタノール、 THF、 DMF、トルエン等の溶媒中またはそれ らの混合溶媒中、塩基存在下もしくは非存在下、 R27CH P+Ph 'hal— (式中、 hal—は前記
2 3
と同義であり、 R27は置換低級ァルケ-ルにおける置換基または水素原子である)で 示される化合物 (XIII)、 R27CH P(0)(OR28) (式中、 R27は前記と同義であり、 R28はメチ
ルまたはェチルである)で示される化合物(XIV)または R27CH=PPh (式中、 R27は前記
3
と同義である)で示される化合物 (XV)と反応させることにより、化合物 (IH)を得ること ができる。
[0055] 塩基としては、炭酸カリウム、カリウム tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、 n-ブチルリ チウム等が用いられる。化合物 )に対して、化合物 (XIII)、化合物 (XIV)または化 合物(XV)は 1〜10当量、塩基は 1〜10当量用いられる。反応は通常 0〜100 °cの間 の温度で行われ、 1〜72時間で終了する。
化合物(la)の R1及び R2に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の 方法 [例えば、コンプリへンシブ ·オーガニック ·トランスフォーメーションズ ( し omprehensive Organic Transformations)、 R. C.フロック (Larock) 、 (1989年) ]に よっても行うことがでさる。
[0056] 上記の製造法では、便宜上、 R1及び R2に対して同一の反応を施した力 上記の製 造法及び公知の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の 官能基を有する化合物 (la)を得ることができる。
上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、 例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み 合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応 に供することも可能である。
[0057] 化合物(I)のうち、化合物(la)以外の化合物は、公知の方法 (例えば、
WO02/083648, WO03/101968参照)に準じて得られる原料化合物を用い、上記製 造法に準じて合成することができる。
化合物(I)または (la)の塩を取得した 、場合には、化合物(I)または(la)が塩の形 で得られるときはそのまま精製すればよぐまた遊離の形で得られるときは適当な溶 媒に化合物 (I)または (la)を溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させ ればよい。
[0058] 化合物(I)の具体例としては、例えばィ匕合物 1〜化合物 11が挙げられる(表 1-1、 1-2
) o
[0059] [表 1-1]
[0060] [表 1-2]
表 1-2
次に代表的な化合物 (I)の薬理作用について、試験例により具体的に説明する。 試験例 1 : Flt-3阻害作用
Flt-3阻害活性の測定を以下の方法で実施した。
Flt-3は、ヒト Flt-3の細胞内ドメイン(583-953アミノ酸)の N末端に GST (グルタチオン S-トランスフェラーゼ)を融合したタンパク質を発現するバキュロウィルスを昆虫細胞 に感染させ調製した。ニュートロアビジン (ピアス社、カタログ番号 31000)をコートした 96ゥエルプレート(FIA- PLATE BLACK 96well FALT- BOTTOM HIGH BINDING,グ ライナー社、カタログ番号 655077)に基質となるピオチンィ匕ポリグルタミン酸.チロシン ペプチド(日本シエーリング社、カタログ番号 61GT0BAA)を固相化した後、 0.25%のゼ ラチンでブロッキングし、キナーゼ反応測定用プレートとして用いた。最終濃度が、 GST融合 Fit- 3 (100 μ g/L)、 Tris - Cl (pH 7.5) (20 mmol/L)、 βグリセルホスフェート (5 mmol/L)、 DTT (Dithiothreitol) (1 mmol/L) , Na VO (0.1 mmol/L)、 MgCl (10
mmol/L)、 MnCl (10 mmol/L)、 ATP (10 μ mol/L)、 BSA (Bovine Serum Albumin) (
2
0.1%)、ジメチルスルホキシド(DMSO) (0.1%)、試験化合物(10 μ mol/L)となるように 調製した溶液を 60 μ Lの容量でキナーゼ反応測定用プレートのゥエルに添加し、酵 素反応を室温で 60分間行った。反応後、 25 mmol/Lのエチレンジァミン四酢酸の水 溶液を 50 μ L添加すること〖こより、反応を停止させた。プレートを TBS- T[10 mmol/L Tris ' CKpH 7.5)、 150 mmol/L NaCl、 0.05% Tween 20 (バイオラッド社、カタログ番号 170-6531) ]で 4回洗浄後、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体と反応させ、さら に TBS- Tで 4回洗浄し、時間分解蛍光 (励起波長 340 應、測定波長 615 應)を測定 した。試験化合物を未添加のゥエルでの値を 100%、酵素及び試験化合物を未添加の ゥエルでの値を 0%として、酵素及び試験化合物をカ卩えたゥエルでの相対活性 (%)を算 出し、その値を 100から引いた値を試験化合物の Flt-3阻害活性 (%)とした。
[0062] 結果を表 2に示す。表 2から、本発明で用いられる化合物が有効な Flt-3阻害活性を 示すことがわかる。
[0063] [表 2] 表 2
化合物番号 Flt-3阻害活性 (%)
1 80
4 99
6 89
7 99
8 99
9 99
10 87
11 89
[0064] 試験例 2 :白血病細胞株に対する細胞増殖抑制活性
ヒト急性骨髄性白血病細胞株 MV-4-11に対する試験化合物の細胞増殖抑制率 (% )の測定を以下の方法で実施した。
各細胞の培養には、 10%牛胎児血清(ギブコ社、カタログ番号 10437-028)及び 1%ぺ -シリン Zストレプトマイシン(1 : 1) (ギブコ社、カタログ番号 15140- 122)を含む Roswell Park Memorial Institute's Medium (RPMI)1640培地(ギブコ社、カタログ番号 11875-093)を使用した。 7.5 X 104個 ZmLに調製した MV-4- 11細胞(K562細胞では
2.5 X 104個 ZmL)を TC MICROWELL 96U plate (ナルジェン'ヌンク社、カタログ番号 163320)に 80 μ Lずつ播種し、 37 °Cで 4時間、 5%炭酸ガスインキュベーター内におい て培養した。ブランクとして RPMI培地のみを 80 μ L添カ卩したゥエルも用意した。
MV-4-11細胞に対して、最終濃度が 10 mol/Lとなるように調整した試験化合物の DMSO溶液を 20 μ Lずつ添カ卩した。コントロールとブランクのゥエルには最終濃度が 0.1%となるように DMSOを 20 μ Lずつ添加した。試験化合物添加後、 37 °Cで 72時間 、 5%炭酸ガスインキュベーター内において培養した。 RPMI培地で 50%に希釈した WST-1試薬 {4- [3- (4- lodophenyl)- 2- (4- nitrophenyl)- 2H- 5- tetrazolio]- 1,3- benzene disulfonate sodium salt}(ロシュ'ダイァグノスティックス社、カタログ番号 1644807)を 20 μ Lカ卩え、 37 °Cで 2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計 SPECTRA max 340PC (モレキュラーデバイス社)を用い、 450 nm (対照波長 690 nm) の吸光度を測定した。試験化合物を添加せず DMSOのみをカ卩えたゥヱル (コントロー ル)の値を 100%、 RPMI培地のみのゥエルの値を 0%として、試験化合物を加えたゥエル の相対増殖率 (%)を算出し、その値を 100から引いた値を試験化合物の細胞増殖抑 制率 (%)とした。本値が大きいほど、細胞に対する増殖抑制活性が強いことを示して いる。
[0065] 結果を表 3に示す。表 3から、本発明で用いられる化合物が Flt-3変異、または別の 作用機序によりキナーゼの活性ィ匕が報告されている白血病細胞株に対して有効な 増殖抑制活性を示すことがわ力る。
[0066] [表 3]
表 3
化合物番号 MV-4- 1 1細胞増殖抑制活性 (%)
1 94
4 95
6 99
7 95
8 100
9 99
10 94
1 1 95
[0067] 化合物 (I)もしくは化合物 (la)、またはその薬理学的に許容される塩は、その薬理
作用、投与目的等に応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる 。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物 (I)もしくは化合物 (la) 、またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合し て製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の 形態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的または注射等の非経口的投 与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
[0068] 錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊 剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビュルアルコール、ヒドロキシプロピル セルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面 活性剤等を常法に従って用いればよい。錠剤 1個あたり 1〜200 mgの活性成分を含 有する錠剤が好適である。
[0069] 注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、ォリーブ油、落花生油等の植物油、 ォレイン酸ェチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸 ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フエノール、タレ ゾール、 p-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存剤、ァスコルビン 酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いればよい。
[0070] 化合物 (I)もしくは化合物 (la)、またはその薬理学的に許容される塩は、経口的また は注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効用量及び投与回数は投与 形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、 0.01〜100 mg/kgを投与するのが好ましい。
以下、参考例及び実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに 限定されることはない。
[0071] なお、以下の参考例において機器データは以下の機器を用いて測定した。
1H-NMR:JEOL JNM-EX270 (270 MHz)
time of flight (TOF)-MS :JEOL JMS-DX303
electrospray ionization (ESI)- MS : Waters Micromass Quatro
atmospheric pressure chemical ionization (APCI)-MS: Waters Micromass Quatro 参考例 1: (E)- 5-ァミノ- 3- [2- (3-ピリジル)ビュル]- 1H-インダゾール (化合物 1)
ヨウ化 (1H-インダゾール- 3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム(10.0 g, 19.2 mmol )をメタノール(120 mL)に懸濁させ、 3-ピリジンカルボキサルデヒド(1.8 mL, 19 mmol )及び炭酸カリウム(7.96 g, 57.6 mmol)を加えて室温にて 1.5時間攪拌した。反応混 合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を 1 mol/L塩酸で抽出した後、得られ た水層を 10 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした。生成した沈殿を濾 取した後、エタノール一水混合溶媒にて再結晶することにより、(E)-3- [2- (3-ピリジル) ビュル]- 1H-インダゾール(2.14 g, 50%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.21 (dd, J = 7.3 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J =
6
7.3 Hz, 8.6 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.51 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
TOF-MS (m/z); 222 [M+H]+
濃硝酸(0.013 mL, 2.9 mmol)に、氷冷下濃硫酸(0.013 mL, 2.5 mmol)、次いで (E)- 3- [2- (3-ピリジル)ビュル]- 1H-インダゾール(93 mg, 0.42 mmol)をカ卩えて室温に て 1時間攪拌した。反応液を 10 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし、濃 縮乾固した後、エタノールにて再結晶することにより、(E)- 5-ニトロ- 3-[2-(3-ピリジル) ビュル] -1H-インダゾール(51 mg, 45%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.43 (dd, J = 4.7 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J =
6
16.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.20-8.24 (m, 2H), 8.49 (dd, J = 1.3 Hz, 4.7 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 13.86 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z); 267 [M+H]+
(E)- 5-二トロ- 3- [2- (3-ピリジル)ビュル]- 1H-インダゾール(1.02 g, 3.84 mmol)をェ タノール(200 mL)に懸濁させ、 10%パラジウム炭素(50%含水品, 512 mg)を加え、 70 °Cにて攪拌しながらヒドラジン一水和物(1.87 mL, 38.4 mmol)を加えて同温度にて 40 分間攪拌した。反応混合物を 0 °Cに急冷し、セライト濾過した後、濾液を減圧濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ口ホルム Zメタノール = 15Z1)で 精製し、さらにクロ口ホルムにてトリチュレーシヨンを行うことにより、化合物 1 (592 mg,
65%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 4.89 (brs, 2H), 6.82 (dd, J = 2.0 Hz, 8.9 Hz,
6
1H), 7.17 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.6 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 1.8 Hz, 4.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.80 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z); 237 [M+H]+
参考例 2: (E)- 5-ァセトアミド- 3- [2- (3-ピリジル)ビュル]- 1H-インダゾール (化合物 2)
(E)- 5-ァミノ- 3- [2- (3-ピリジル)ビュル]- 1H-インダゾール(58 mg, 0.25 mmol)をピリ ジン(0.60 mL)に溶解し、無水酢酸(0.070 mL, 0.74 mmol)をカ卩えて室温にて 1時間 攪拌した。反応混合物に氷水を加え、クロ口ホルム メタノール混合溶媒にて抽出し 、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒 を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー(クロ口ホルム Zメタノール Zアンモニア水 = 9ZlZl)で精製し、さらに酢酸ェチルにてトリチユレーシヨンすることにより、化合 物 2 (26 mg, 38%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.07 (s, 3H), 7.37 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.41 (dd,
6
J = 4.5 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 13.18 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z); 279 [M+H]+
参考例 3: (E)- 5-ベンズアミド -3- [2-(3-ピリジル)ビュル] -1H-インダゾール (化合物 3) (E)- 5-ァミノ- 3- [2- (3-ピリジル)ビュル]- 1H-インダゾール(31 mg, 0.13 mmol)を N- メチルピロリドン(0.4 mL)に溶解し、トリェチルァミン(0.072 mL, 0.52 mmol)及び塩化 ベンゾィル(0.045 mL, 0.39 mmol)をカ卩えて室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に 氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ トリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー(クロロホ ルム Zメタノール =9Zl)で精製し、さらに酢酸ェチルージイソプロピルエーテル混 合溶媒にてトリチュレーシヨンを行うことにより、化合物 3 (13 mg, 29%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.42 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H),
7.54-7.75 (m, 6H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.16 (dd, J = 1.5 Hz, 7.9 Hz, IH), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.53 (s, IH), 8.84 (brs, IH), 10.32 (brs, IH), 13.22 (brs, IH). TOF-MS (m/z); 341 [M+H]+
参考例 4 : (E)- 5- (3-インドリル)ァセトアミド- 3- [2- (3-ピリジル)ビュル]- IH-インダゾー ル (化合物 4)
(E)- 5-ァミノ- 3- [2- (3-ピリジル)ビュル]- 1H-インダゾール(30 mg, 0.13 mmol),イン ドール- 3-酢酸(33 mg, 0.19 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物(29 mg, 0.19 mmol)及び 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩( 36 mg, 0.19 mmol)の混合物に THF (0.8 mL)をカ卩え、室温にて 2時間 30分間攪拌し た。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。薄層クロマトグラフィー(クロ口ホルム zメタノー ル =9Zl)で精製し、さらに酢酸ェチルにてトリチユレーシヨンを行うことにより、化合 物 4 (16 mg, 32%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.76 (s, 2H), 6.98 (t, J = 6.9 Hz, IH), 7.06 (dd, J
6
= 6.9 Hz, 7.9 Hz, IH), 7.28-7.65 (m, 8H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.40 (s, IH), 8.44 (brs, IH), 8.79 (brs, IH), 10.15 (brs, IH), 10.91 (brs, IH), 13.17 (brs, IH). TOF-MS (m/z); 394 [M+H]+
参考例 5: (E)- 5- [5-ォキソ -5- (2-チェ-ル)ペンタンアミド]- 3- [2- (3-ピリジル)ビュル] -1H-インダゾール(化合物 5)
参考例 4に準じて、(E)- 5-ァミノ- 3-[2-(3-ピリジル)ビュル] -1H-インダゾール(30 mg, 0.13 mmol)、 5-ォキソ -5- (2-チェ-ル)吉草酸(38 mg, 0.19 mmol) , 1-ヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物(29 mg, 0.19 mmol)及び 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノ プロピル)カルボジイミド塩酸塩(36 mg, 0.19 mmol)より、化合物 5 (12 mg, 23%)を得た
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.97 (m, 2Η), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J
6
= 7.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 4.3 Hz, IH), 7.36 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.41 (m, IH), 7.49 (m, 2H), 7.63 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.96 (d, J = 4.3 Hz, IH), 7.98 (d, J = 4.3 Hz, IH), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, IH), 8.40 (s, IH), 8.46 (d, J = 3.3 Hz, IH), 8.80 (s,
1H), 9.96 (brs, 1H), 13.17 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z); 417 [M+H]+
参考例 6 : (E)- 5- (5-メトキシインドール- 3-ィル)ァセトアミド- 3- [2- (3-ピリジル)ビュル] -1H-インダゾール(化合物 6)
参考例 4に準じて、(E)- 5-ァミノ- 3-[2-(3-ピリジル)ビュル] -1H-インダゾール(30 mg, 0.13 mmol)、 5-メトキシインドール- 3-酢酸(39 mg, 0.19 mmol)、 1-ヒドロキシベン ゾトリァゾールー水和物(29 mg, 0.19 mmol)及び 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロ ピル)カルボジイミド塩酸塩(36 mg, 0.19 mmol)より、化合物 6 (21 mg, 39%)を得た。 JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.72 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.71 (dd, J = 2.3 Hz,
6
8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.34 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5.0 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.62 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 1.5 Hz, 5.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.15 (brs, 1H), 10.76 (brs, 1H), 13.18 (brs, 1H). TOF-MS (m/z); 424 [M+H]+
参考例 7 : (E)- 4-ァセチル -l-{4- [2-(5-ブロモ -1H-インダゾール -3-ィル)ビュル]ベン ゾィル }ピペラジン (化合物 7)
臭ィ匕 (5-ブロモ -1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム(500 mg, 0.91 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解し、 p-ホルミル安息香酸メチル(124 mg, 0.76 mmol)及び炭酸カリウム(313 mg, 2.26 mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応 混合物に塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩 水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を THF (10 mL)に溶解し、 2 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液(10 mL)をカ卩えて 6時間加熱 還流した。冷却後、酢酸ェチルで抽出し、有機層に 6 mol/L塩酸を加え pHを 3以下と した。生成した沈殿を濾取することにより、(E)- 4-[2_(5_ブロモ -1H-インダゾール -3- ィル)ビュル]安息香酸 (0.26 g、定量的)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.50—7.66 (m, 4Η), 7.75 (d, J = 16.7 Hz, 1H),
6
7.85 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (brm, 1H), 13.3 (brs, 1H).
ESI-MS (m/z); 341 [M+H]
(E)- 4-[2-(5-ブロモ -IH-インダゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸(262 mg, 0.76 mmol)、 N-ァセチルピペラジン(147 mg, 1.15 mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物(134 mg, 0.99 mmol)、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル)カルボジィ ミド塩酸塩(205 mg, 1.1 mmol)及び N-メチルモルホリン(0.17 mL, 1.53 mmol)を THF (10 mL)中、室温で 4.5時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸 ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルカ 結晶化し、化合物 7 (136 mg, 16%) を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.02 (s, 3H), 3.30—3.49 (brm, 8H), 7.42 (d, J =
6
8.1 Hz, 2H), 7.51-7.69 (m, 3H), 7.66 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.46 (brs, 1H), 13.4 (brs, 1H).
ESI-MS (m/z); 453 [M+H]+
参考例 8 : (E)-l-{4- [2-(5-ョード -IH-インダゾール -3-ィル)ビュル]ベンゾィル }ピペラ ジン (化合物 8)
参考例 7に準じて、ヨウ化 (5-ブロモ -1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホ スホ -ゥム(500 mg, 0.833 mmol)、 p-ホルミル安息香酸メチル(114 mg, 0.694 mmol) 及び炭酸カリウム(290 mg, 2.10 mmol)より (E)- 4- [2- (5-ョード -1H-インダゾール- 3- ィル)ビュル]安息香酸 (255 mg, 94%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.38 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H),
6
7.59-7.66 (m, 2H), 7.89 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H), 7.95-7.98 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.64 (brm, 1H), 13.4 (brs, 1H).
ESI-MS (m/z); 389 [M+H]+
(E)- 4- [2- (5-ョード -1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]安息香酸(516 mg, 1.32 mmol) 、 N- (1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ピぺラジン(370 mg, 1.99 mmol) , 1-ヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物(232 mg, 1.72 mmol) , 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノプ 口ピル)カルボジイミド塩酸塩(354 mg, 1.85 mmol)及び N-メチルモルホリン(600 μ L, 2.64 mmol)を THF(20 mL)に溶解し、室温で 85分間攪拌した。反応混合物に飽
和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチル(15 mL)に溶解 し、 4 mol/L塩ィ匕水素—酢酸ェチル溶液 (5 mL)をカ卩え、 60 °Cで 45分間加熱攪拌し た。室温に冷却後、酢酸ェチルを留去して得られた残查を、エタノール力も結晶化す ることにより、化合物 8 (130 mg, 18%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.81—3.04 (brm, 4H), 3.35—3.90 (brm, 4H), 7.23
6
(m, 1H), 7.39-7.60 (m, 7H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.8 (br, 1H).
ESI-MS (m/z); 459 [M+H]+
参考例 9 : (E)-l-{4- [2-(5-ブロモ -1H-インダゾール -3-ィル)ビュル]ベンゾィル }ピペラ ジン (化合物 9)
参考例 8に準じて、臭化 (5-ブロモ -1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホス ホ -ゥム(490 mg, 1.43 mmol)、 N- (1,1-ジメチルエトキシカルボ-ル)ピぺラジン(400 mg, 2.15 mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物(251 mg, 1.86 mmol)、 1- ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(384 mg, 2.00 mmol)及 び N-メチルモルホリン(0.650 mL, 2.86 mmol)より、化合物 9 (291 mg, 43%)を得た。 JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.81—3.04 (brm, 4H), 3.35—3.90 (brm, 4H), 7.23
6
(m, 1H), 7.38-7.59 (m, 7H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.8 (br, 1H).
ESI-MS (m/z); 411 [M+H]+
参考例 10: (E)- 6-フルォロ- 3-[2-(3-ピリジル)ビュル] -1H-インダゾール(化合物 10) 参考例 1に準じて、臭化 (6-フルォ口- 1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホ スホ -ゥム(0.50 g, 1.0 mmol)、 3-ピリジンカルボキサルデヒド(0.11 mL, 1.1 mmol)及 び炭酸カリウム(0.28 g, 2.0 mmol)力 、化合物 10 (0.11 g, 43%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.09 (dt, J = 2.2 Hz, 11.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J =
6
2.2 Hz, 9.5 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.55-7.63 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 5.1 Hz, 9.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.5 Hz, 4.6 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 13.3 (brs, 1H).
APCI-MS (m/z); 240 [M+H]+
参考例 11: (E)- 6-フルォ口- 3-[2-(4-ピリジル)ビュル] -1H-インダゾール(化合物 11)
参考例 1に準じて、臭化 (6-フルォ口- 1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホ スホ -ゥム(0.40 g, 0.81 mmol)、 4-ピリジンカルボキサルデヒド(0.085 mL, 0.89 mmol )及び炭酸カリウム(0.26 g, 1.6 mmol)力 、化合物 11 (0.056 g, 29%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.11 (dt, J= 2.3 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J =
6
2.1 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.52-7.65 (m, 2H), 7.67 (dd, J= 1.3 Hz, 4.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.9 Hz, 8.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.5 Hz, 4.6 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z); 240 [M+H]+
実施例 1
[0075] 製剤例 1 (錠剤)
常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。 50 gの化合物 1、乳糖 600 g、馬鈴 薯デンプン 300 g、ポリビュルアルコール 20 g、ステアリン酸マグネシウム 10g及びター ル色素微量を常法により混合する。得られた混合物を用い、径 8 mmの杵を有する打 錠機 (菊水社製 Purepress Correct- 12型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分 5 mgを含有する)を得る。
ィ匕合物 1 5 mg
乳糖 60 mg
馬鈴薯デンプン 30 mg
ポリビュルアルコール 2 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
タール色素 微量
約 100 mg
産業上の利用可能性
[0076] 本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する Flt-3阻害剤等が提供される。