WO2006118257A1 - インダゾール-3-イルメチルホスホニウム塩の製造法 - Google Patents
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Abstract
式（I）で表される化合物、式（II）［式中、Xはハロゲン、OSO2Ra（式中、Raは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール等を表す）、OC(=O)Rb（式中、Rbは前記Raと同義である）等を表す］で表される化合物、及び式（III）（式中、R1、R2及びR3は、同一または異なって置換もしくは非置換のアリール等を表す）で表される化合物を反応させることを特徴とする、式（IV）（式中、X、R1、R2及びR3はそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール-3-イルメチルホスホニウム塩またはその塩の製造法等を提供する。
Description
インダゾール -3-ィルメチルホスホニゥム塩の製造法
技術分野
[0001] 本発明は、抗腫瘍活性、タンパク質キナーゼ阻害活性等を有するインダゾール誘 導体の合成中間体として有用な、インダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩またはそ の塩の製造法等に関する。
背景技術
[0002] 式（IVb)
[0003] [化 1]
[0004] (式中、 Phはフエニルを表し、 xbは塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表す)で表され るインダゾール -3-ィルメチルトリフエ-ルホスホ-ゥム塩 [ィ匕合物（IVb) ]は、抗腫瘍 剤またはタンパク質キナーゼ阻害剤として有用なインダゾール誘導体の合成中間体 として有用であることが知られている（特許文献 1及び特許文献 2参照)。
該公報の記載によると、化合物（IVb)は市販のインダゾール -3-カルボン酸より、非 特許文献ほたは非特許文献 2に記載の方法に準じて 4工程を経て製造される。しか し、この方法は、工程数が多ぐ工業的な大量製造には適さない。従って、インダゾー ル -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩の、より簡便で効率的な製造法が求められて 、る。
[0005] 特許文献 1：国際公開第 2005/012257号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2005/012258号パンフレット
非特許文献 1 :「ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー（Journal of Organic Che mistry)」、 1987年、第 52卷、 p.19
非特許文献 2 :「カナディアン'ジャーナル'ォブ 'ケミストリー（Canadian Journal of Che
mistry)」、 1973年、第 51卷、 p.792
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、抗腫瘍活性、タンパク質キナーゼ阻害活性等を有するインダゾ ール誘導体の合成中間体として有用な、インダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩 またはその塩の製造法等を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明は、以下の（1)〜（15)に関する。
(1)式 (I)
[0008] [化 2]
[0009] で表される化合物、式 (II)
[0010] [化 3]
H-X (II)
[0011] [式中、 Xはハロゲン、 ONO、 OSO H、 OSO Ra (式中、 Raは置換もしくは非置換の低
2 3 2
級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素 環基を表す)または OC(=0)Rb (式中、 Rbは前記 Raと同義である）を表す]で表される化 合物、及び式 (III)
[0012] [化 4]
2
R1
R 3
[0013] (式中、 、 R2及び R3は、同一または異なって置換もしくは非置換のァリールまたは置
換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す)で表される化合物を反応させることを特 徴とする、式 (IV)
[0014] [化 5]
[0015] (式中、 X、
R2及び はそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール -3-ィ ルメチルホスホ-ゥム塩またはその塩の製造法。
(2) R2及び R3が同一または異なって置換もしくは非置換のァリールである前記（1) 記載のインダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩またはその塩の製造法。
(3) R2及び R3がフエ-ルである前記（1)記載のインダゾール -3-ィルメチルホスホ -ゥム塩またはその塩の製造法。
[0016] (4) Xがハロゲンである前記（1)〜（3)の!、ずれかに記載のインダゾール -3-ィルメチ ルホスホ-ゥム塩またはその塩の製造法。
(5) Xが ONO、 OSO H、 OSO Ra (式中、 Raは前記と同義である）または OC(=0)Rb (式
2 3 2
中、 Rbは前記と同義である）である前記（1)〜（3)の 、ずれかに記載のインダゾール- 3-ィルメチルホスホ-ゥム塩またはその塩の製造法。
(6) Xが OSO Ra (式中、 Raは前記と同義である）である前記（1)〜（3)のいずれかに記
2
載のインダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩またはその塩の製造法。
(7) Xが OC(=0)Rb (式中、 Rbは前記と同義である）である前記（1)〜（3)の 、ずれかに 記載のインダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩またはその塩の製造法。
(8)式 (I)
[0017] [化 6]
[0018] で表される化合物、式 (II)
[0019] [化 7]
H-X (II)
[0020] (式中、 Xは前記と同義である）で表される化合物、及び式 (III)
[0021] [化 8]
R3
[0022] (式中、
R2及び R3はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を反応させ、式
(IV)
[0023] [化 9]
[0024] (式中、 X、
R2及び R3はそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール -3-ィ ルメチルホスホ-ゥム塩またはその塩を得る工程を含むことを特徴とする、式 (V)
[0025] [化 10]
[0026] (式中、 Arは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表す)で表されるインダゾール誘導体またはその塩の製造法。
(9) Arが置換もしくは非置換のァリールである前記 (8)記載のインダゾール誘導体ま たはその塩の製造法。
(10) Arが置換もしくは非置換のフエニルである前記 (8)記載のインダゾール誘導体ま たはその塩の製造法。
(11) Arが置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記 (8)記載のインダゾール 誘導体またはその塩の製造法。
(12)式（IVa)
[0027] [化 11]
[0028] [式中、 、 IT及び R3はそれぞれ前記と同義であり、 Xaは ONO、 OSO H、 OSO Ra (式
2 3 2 中、 Raは前記と同義である）または OC(=0)Rb (式中、 Rbは前記と同義である）を表す] で表されるインダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩またはその塩。
(13) R2及び R3が同一または異なって置換もしくは非置換のァリールである前記（1 2)記載のインダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩またはその塩。
(14) R2及び R3がフエ-ルである前記（12)記載のインダゾール -3-ィルメチルホス ホ-ゥム塩またはその塩。
(15) Xaが OSO Ra (式中、 Raは前記と同義である）または OC(=0)Rb (式中、 Rbは前記と
2
同義である）である前記（12)記載のインダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩または その塩。
発明の効果
[0029] 本発明により、抗腫瘍活性、タンパク質キナーゼ阻害活性等を有するインダゾール 誘導体の合成中間体として有用な、インダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩また はその塩の製造法等が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0030] 以下、式 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (IVa)及び (V)で表される化合物を、それぞれ化合 物（1)、（11)、（111)、（IV)、（IVa)及び (V)という。他の式番号の化合物についても同様 である。
化合物（11)、 （111)、 （IV)及び (IVa)の各基の定義において、
低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜10のアルキル、より 具体的にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチ ノレ、 tert-ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチノレ、へキシノレ 、イソへキシル、ヘプチル、ォクチル、イソオタチル、ノエル、デシル等が挙げられる。
[0031] ァリールとしては、例えば炭素数 6〜14の単環性、二環性または三環性のァリール、 より具体的にはフエ-ル、ナフチル、インデュル、アントラ-ル等が挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子力ゝら選ばれる 少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の環が 縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少な くとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはピリジ ル、ピラジュル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、ベンゾイミダゾリル、 2-ォキソベンゾイミダ ゾリル、ベンゾトリァゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、プリニル、ベンゾォキサゾ リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジォキソリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、 プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジュル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピロリ ル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリァゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ォ キサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チェ-ル、フリル等が挙げ
られる。
[0032] ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を表す。
置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数 1〜 10の、より具体的にはハロゲン、低級アルコキシ、ァリール、芳香族複素環基等が挙 げられる。ここで、ハロゲン、ァリール及び芳香族複素環基は、それぞれ前記と同義 であり、低級アルコキシの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
[0033] 置換ァリール及び置換芳香族複素環基における置換基としては、例えば同一また は異なって置換数 1〜10の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、シァ入モノもしくは ジ (置換もしくは非置換の低級アルキル)ァミノ [該置換低級アルキルアミノ及びジ (置 換低級アルキル)ァミノにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数 1 〜3のハロゲン、アミ入ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる]、ニトロ、カルボキ シ、スルホ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる。ここで、ハロゲン及び低 級アルキルはそれぞれ前記と同義であり、低級アルコキシ及びモノもしくはジ低級ァ ルキルァミノの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。なお、ジ低級ァ ルキルァミノの 2つの低級アルキル部分は同一でも異なって!/、てもよ!/、。
[0034] 化合物 (V)の各基の定義において、
ァリールは前記と同義である。
複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。 芳香族複素環基は前記と同義である。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 少なくとも 1個の原子を含む、単環性脂環式複素環基、 2つ以上の環が縮合した縮環 性脂環式複素環基等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、 2,5-ジォキソピロリジ ニル、チアゾリジニル、ォキサゾリジニル、ピペリジル、 1,2-ジヒドロピリジル、ピぺラジ ニル、ホモピぺラジュル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、ォキサゾリ ニル、ジォキソラニル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチォビラニル、テトラヒドロフリ ル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、ォクタヒド 口キノリル、ジヒドロインドリル、 1,3-ジォキソイソインドリ-ル等が挙げられる。
[0035] 置換ァリール、置換フエ-ル及び置換複素環基における置換基としては、同一また
は異なって、例えば置換数 1〜3の、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、カノレボキシ、ヘテロァ ロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換 もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルカノィ ル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、 -ト 口、シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、 ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基 は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である )等である]、置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル (該置換脂環式複素環 カルボ-ルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ォキソ、低 級アルキル、低級アルコキシ等である）、 NR½R4b{式中、 R½及び R4bは同一または異な つて、水素原子、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置 換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もし くは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは 非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換 もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基は、例えば置換数 1〜3の ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシ カルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級 アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは 非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]、置換もしくは非置換のァロイル [該置換ァロイ ルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カル ボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換 もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置 換数 1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級 アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]ま
たは置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換基は、例えば置 換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、低 級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である） 、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]を表すか、または R4a及び R4bが隣 接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基 [該隣接する窒素原 子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数 1〜3 のハロゲン、アミ入ニトロ、ヒドロキシ、ォキソ、シァ入カルボキシ、低級アルコキシ力 ルポ-ル、ァラルキル、ァロイル、ヘテロァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキ ル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ、低級ァ ルコキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシに おける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換も しくは非置換の低級アルカノィル (該置換低級アルカノィルにおける置換基は、例え ば置換数 1〜3のアミ入ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルアミ入 N-低級 アルカノィル -N-低級アルキルアミノ等である）、置換もしくは非置換の脂環式複素環 カルボニル (該置換脂環式複素環カルボ-ルにおける置換基は、例えば置換数 1〜 3のハロゲン、ヒドロキシ、ォキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である）等である] を形成する }、 CONR4eR4d (式中、 R4e及び R4dはそれぞれ前記 R½及び R4bと同義である） 、 OR5{式中、 R5は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置 換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換 基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級ァ ルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置換 の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒド ロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにお ける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]または置換もしく は非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換基は、例えば置換数 1〜3のハ ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシ力
ルポ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級ァ ルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非 置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1 〜3のヒドロキシ等である）等である]等を表す }等が挙げられる。また、置換複素環基 における置換基は、前記に加え、ォキソまたは- 0(CR6aR6b) 0- (式中、 R6a及び R6bは、 同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、 nは 2または 3を表し、末端 の 2つの酸素原子は、置換複素環基上の同一炭素原子に結合する）であってもよい。
[0036] 置換ァリール及び置換複素環基における置換基の定義において、ハロゲン、低級 アルキル、ァリール及び複素環基はそれぞれ前記と同義であり、低級アルコキシ、低 級アルコキシカルボ-ル、 N-低級アルカノィル -N-低級アルキルアミノ及び低級アル キルスルホニルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ァラルキル のアルキレン部分は前記低級アルキル力 水素原子を 1つ除いたものと同義であり、 ァラルキル及びァロイルのァリール部分は前記ァリールと同義であり、ヘテロァロイル の芳香族複素環基部分は前記芳香族複素環基と同義であり、脂環式複素環カルボ 二ルの脂環式複素環基部分は前記脂環式複素環基と同義である。
[0037] シクロアルキル及びシクロアルキルカルボ-ルのシクロアルキル部分としては、例え ば炭素数 1〜10のシクロアルキル、より具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロデシル、ノル ァダマンチル、ァダマンチル、ビシクロ [2.2.1]ヘプチル、ビシクロ [2.2.2]ォクチル、ビ シクロ [3.3.0]ォクチル、ビシクロ [3.3.1]ノ-ル等が挙げられる。
[0038] 低級ァルケ-ルとしては、例えば炭素数 2〜10の直鎖または分岐状のァルケ-ル、 より具体的にはビニル、ァリル、 1-プロぺニル、 1-ブテニル、 3-ブテニル、 2-ペンテ二 ル、 4-ペンテ-ル、 2-へキセ -ル、 5-へキセ -ル、 2-デセ -ル、 9-デセ-ル等が挙げ られる。
低級アルキニルとしては、例えば炭素数 2〜10の直鎖または分岐状のアルキニル、 より具体的にはェチュル、 2-プロビュル、 3-ブチュル、 4-ペンチ-ル、 5-へキシニル 、 9-デシニル等が挙げられる。
[0039] 低級アルカノィル、低級アルカノィルァミノ及び N-低級アルカノィル- N-低級アルキ
ルァミノの低級アルカノィル部分としては、例えば炭素数 1〜8の直鎖または分岐状の アルカノィル、より具体的にはホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソプチ リル、バレリル、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル等 が挙げられる。
[0040] 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えば少なくとも 1 個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基 (該単環性複素環基は、他の 窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8員の環が縮合した 二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性複素環基 (該縮環性複 素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙げ られ、より具体的にはピロリジ -ル、ピペリジ入ピペラジ -ル、モルホリノ、チオモルホ リ入ホモピベリジ入ホモピぺラジュル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テト ラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
[0041] 置換低級アルキル、置換シクロアルキル、置換低級ァルケ-ル、置換低級アルキ- ル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルカノィル及 び置換シクロアルキルカルボ-ルにおける置換基としては、同一または異なって、例 えば置換数 1〜3の、ヒドロキシ、ォキソ、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキ シカルボ-ル、低級アルカノィルアミ入 N-低級アルカノィル- N-低級アルキルアミ入 ヘテロァロイル、ァリールスルホ -ル、置換もしくは非置換のァリール (該置換ァリー ルにおける置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等で ある）、置換もしくは非置換の複素環基 (該置換複素環基における置換基は、カルボ キシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル等である）、 CONR7aR7b{式中、 R7a 及び R7bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル [該 置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ォ キソ、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァ ロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換 基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]または置換もしくは非置換 のシクロアルキル [該置換シクロアルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハ ロゲン、ヒドロキシ、ォキソ、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコ
キシカルボ-ル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコ キシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]を表すか 、または R7a及び R7bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環 基 [該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基は 、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ォキソ、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級 アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置 換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒ ドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシに おける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]を形成する }、 N R 7d (式中、 R7e及び R7dはそれぞれ前記 R7a及び R7bと同義である)等が挙げられる。
[0042] ここで、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルカノィル、低級アルカノ ィルァミノ及び N-低級アルカノィル- N-低級アルキルァミノの低級アルカノィル部分、 ァリール、複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基はそ れぞれ前記と同義であり、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び N-低級 アルカノィル -N-低級アルキルァミノの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義 であり、ァラルキルのアルキレン部分は前記低級アルキル力 水素原子を 1っ除 、た ものと同義であり、ァラルキル、ァロイル及びァリールスルホ-ルのァリール部分は前 記ァリールと同義であり、ヘテロァロイルの芳香族複素環基部分は前記芳香族複素 環基と同義である。
[0043] 化合物（IV)及び化合物 (V)の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩 、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩 、フマル酸塩、ダルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シユウ酸塩、メタン スルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の アルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミ-ゥ ム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモ-ゥム、テトラメチルアンモ -ゥム等のアンモ-ゥム 塩、モルホリン付加塩、ピぺリジン付加塩等の有機アミン付加塩、グリシン付加塩、フ ェニルァラニン付加塩、リジン付加塩、ァスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等 のアミノ酸付加塩等が挙げられる。
[0044] 次に、化合物 (IV)の製造法について説明する。
製造法
[0045] [化 12]
[0046] (式中、 、 R2、 R3及び Xはそれぞれ前記と同義である）
化合物 (IV)は、化合物 (1)、化合物 (II)及び化合物 (III)を溶媒中もしくは無溶媒で 反応させること〖こより、得ることができる。
化合物（II)としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸等の ハロゲン化水素、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン 酸、パラトルエンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸、プロピオン酸、トリクロ口酢酸、ト リフルォロ酢酸、安息香酸、メチル安息香酸、メトキシ安息香酸、トリクロ口安息香酸、 トリフルォロ安息香酸、ペンタフルォロ安息香酸、ニコチン酸等のカルボン酸類、硫 酸、硝酸等が挙げられる。化合物（II)は、化合物（I)に対して通常 0.5〜10当量、好ま しくは 0.9〜1.5当量用いられる。
[0047] 化合物（III)としては、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリ- P-トリルホスフィン、トリナフ チルホスフィン、トリピリジルホスフィン、トリフリルホスフィン等が挙げられる。化合物（II I)は、化合物（I)に対して通常 0.5〜10当量、好ましくは 0.9〜1.5当量用いられる。 また、化合物（II)及びィ匕合物（III)は、例えばトリフエニルホスフィン臭化水素酸塩等 の様に塩の形態として用いることもできる。
[0048] 溶媒としては、例えばペンタン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭 化水素、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジ クロロェタン等のハロゲン化炭化水素、ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ジメチルスル ホキシド、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 1-メチル -2-ピロリジ
ノン、 1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン等の非芳香族系有機溶媒、ジォキサン、テトラ ヒドロフラン、ジェチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシェタン、 エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 イソプロピル等のエステル、メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 2-プロパノール 等のアルコール、水等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができ る。溶媒は、通常化合物（II)に対して 1〜100倍重量、好ましくは 5〜25倍重量用いら れる。
[0049] 反応は、 -20 °Cから用いる溶媒の沸点の間、好ましくは 40〜100 °Cの間の温度で 行われ、 5分間から 48時間で終了する。
なお、化合物（I)は、インダゾール- 3-カルボン酸より WO03/035644または US55324
6に記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。化合物（II)及び (III)は、巿 販品をそのまま、もしくは精製して用いることができる。
[0050] 化合物 (V)は、本発明の製造法で得られる化合物（IV)から、例えば WO2005/0122
57または WO2005/012258記載の方法によって製造することができる。
上記各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、 例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して 単離精製することができる。また、化合物 (I)は特に精製することなく反応に供するこ とも可能である。
[0051] 化合物（II)、 (III)、 (IV)及び (V)の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異 性体が存在し得るものもある力 本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及び それらの混合物を包含する。
また、化合物（IV)及び化合物 (V)は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在 することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
[0052] 本発明によって得られる化合物（IV)の具体例を表 1に示す。
[0053] [表 1]
[0054] 以下に、本発明の態様を実施例及び参考例で説明する。しかし、本発明はこれら に限定されるものではない。
実施例 1
[0055] 塩化 [(1H-インダゾール -3-ィル)メチル]トリフエ-ルホスホ -ゥム（ィ匕合物 1)の合成 参考例 1で得られた化合物 (1) ( 1.00 g, 6.75 mmol)をプロピオ-トリル（20 mL)に溶 解し、氷冷下、 8.0 mol/L塩酸（844 μ L, 6.75 mmol)及びトリフエ-ルホスフィン（1.77 g, 6.75 mmol)を加え、加熱還流下、 10時間攪拌した。反応溶液を氷冷下、 2時間攪 拌し、析出した結晶を濾取し、プロピオ-トリル (5 mL)にて洗浄した。得られた結晶を 減圧下乾燥し、化合物 1 (2.33 g, 5.43 mmol, 80%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d , ppm) δ 5.67 (2Η, d, J = 15.2 Hz), 6.97 (IH, t, J = ca. 8 Hz),
6
7.28 (IH, t, J = ca. 8 Hz), 7.46 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.66—
7.88 (15H, m), 13.42 (IH, br).
13C-NMR (DMSO-d , ppm) δ 20.9 (d, J = 51.0 Hz), 110.3, 118.9 (d, J = 86.4
6 C-P C-P
Hz), 119.7, 120.2, 122.5 (d, J = 6.2 Hz), 126.3, 129.7 (d, J = 12.4 Hz), 133.1
C-P C-P
(d, J = 9.3 Hz), 133.9 (d, J = 10.6 Hz), 134.7 (d, J = 2.5 Hz), 140.3.
C-P C-P C-P
質量分析 C H N Pとして、計算値： 393.1521 [M]+、実測値： 393.1531 [1.1 mDa].
26 22 2
融点： 278- 279。C.
実施例 2
[0056] 臭化 [(1H-インダゾール -3-ィル)メチル]トリフエ-ルホスホ -ゥム（化合物 2)の合成 参考例 1で得られた化合物 (1) ( 1.00 g, 6.75 mmol)をプロピオ-トリル（10 mL)に溶 解し、氷冷下、 47%臭化水素酸水溶液（782 μ L, 6.75 mmol)及びトリフエ-ルホスフィ ン（1.77 g, 6.75 mmol)を加え、加熱還流下、 5時間攪拌した。反応溶液を氷冷下 2時 間攪拌し、析出した結晶を濾取し、プロピオ-トリル (5 mL)にて洗浄した。得られた 結晶を減圧下乾燥し、化合物 2 (2.84 g, 6.00 mmol, 88.8%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d , ppm) δ 5.63 (2Η, d, J = 15.2 Hz), 6.99 (IH, t, J = ca. 8 Hz),
6
7.30 (IH, t, J = ca. 8 Hz), 7.45 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.66— 7.88 (15H, m), 13.16 (IH, br).
13C-NMR (DMSO-d , ppm) δ 20.9 (d, J = 52.8 Hz), 110.2, 118.8 (d, J = 86.4
6 C-P C-P
Hz), 119.6, 120.3, 122.5 (d, J = 5.6 Hz), 126.5, 129.8 (d, J = 12.4 Hz), 133.2
C-P C-P
(d, J = 9.3 Hz), 133.9 (d, J = 10.6 Hz), 134.7 (d, J = 3.1 Hz), 140.3.
C-P C-P C-P
質量分析 C H N Pとして、計算値： 393.1521 [M]+、実測値： 393.1525 [0.5 mDa].
26 22 2
融点： 265- 266。C.
実施例 3
[0057] 化合物 2の合成
参考例 1で得られた化合物 (I) (340 mg, 2.29 mmol)をァセトニトリル（3.5 mL)に溶解 し、氷冷下、 47%臭化水素酸水溶液（279 μ L, 2.41 mmol)及びトリフエ-ルホスフィン (632 mg, 2.41 mmol)を加え、加熱還流下、 10時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃 縮した後、析出した結晶をァセトニトリル (2 mL)に懸濁し、室温にて 3時間攪拌した。 結晶を濾取し、ァセトニトリル（1 mL)にて洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥し、
化合物 2 (0.911g, 1.92 mmol, 84%)を得た。
実施例 4
[0058] ヨウ化 [(1H-インダゾール -3-ィル)メチル]トリフエ-ルホスホ -ゥム（化合物 3)の合成 参考例 1で得られた化合物 (1) ( 1.00 g, 6.75 mmol)をプロピオ-トリル（20 mL)に溶 解し、氷冷下、 57%ヨウ化水素酸水溶液（947 μ L, 6.75 mmol)及びトリフエ-ルホスフ イン（1.77 g, 6.75 mmol)を加え、加熱還流下、 4.5時間攪拌した。減圧下、反応溶液 を濃縮し、残渣にプロピオ-トリル (5 mL)を加え、加熱還流下、 1時間攪拌した。氷冷 下 2時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、プロピオ-トリル (5 mL)にて洗浄した。得ら れた結晶を減圧下乾燥し、化合物 3 (2.69 g, 5.16 mmol, 76%)を得た。
JH-NMR (DMSO-d , ppm) δ 5.61 (2H, d, J = 15.2 Hz), 7.00 (IH, t, J = ca. 8 Hz),
6
7.31 (IH, t, J = ca. 8 Hz), 7.45 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.67- 7.88 (15H, m), 13.13 (IH, br).
13C-NMR (DMSO-d , ppm) δ 20.9 (d, J = 51.6 Hz), 110.2, 118.8 (d, J = 86.4
6 C-P C-P
Hz), 119.6, 120.3, 122.5 (d, J = 5.6 Hz), 126.5, 129.8 (d, J = 12.4 Hz), 133.2
C-P C-P
(d, J = 8.7 Hz), 133.8 (d, J = 10.6 Hz), 134.7 (d, J = 3.1 Hz), 140.3.
C-P C-P C-P
質量分析 C H N Pとして、計算値： 393.1521 [M]+、実測値： 393.1519 [-0.2 mDa].
26 22 2
融点： 206- 207。C.
実施例 5
[0059] メタンスルホン酸 [(1H-インダゾール -3-ィル)メチル]トリフエ-ルホスホ -ゥム（化合物 4)の合成
参考例 1で得られた化合物 (1) (100 mg, 0.675 mmol)をプロピオ-トリル（2 mL)に溶 解し、氷冷下、メタンスルホン酸（51.6 μ L, 0.709 mmol)及びトリフエ-ルホスフィン（1 86 mg, 0.709 mmol)を加え、加熱還流下、 10時間攪拌した。減圧下、反応溶液を濃 縮し、残渣にプロピオ-トリル（1 mL)を加え、氷冷下、 2時間攪拌した。析出した結晶 を濾取し、プロピオ-トリル (0.5 mL)にて洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥し、化 合物 4 (287 mg, 0.586 mmol, 87%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d , ppm) δ 2.36 (3Η, s), 5.60 (2H, d, J = 15.4 Hz), 6.99 (IH, t, J
6
= ca. 8 Hz), 7.30 (IH, t, J = ca. 8 Hz), 7.46 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (IH, d, J = 8.
4 Hz), 7.66-7.87 (15H, m), 13.17 (IH, br).
13C-NMR (DMSO-d , ppm) δ 20.8 (d, J = 52.2 Hz), 39.7, 110.3, 118.9 (d, J =
6 C-P C-P
86.4 Hz), 119.6, 120.3, 122.6 (d, J = 6.2 Hz), 126.5, 129.8 (d, J = 12.4 Hz),
C-P C-P
133.2 (d, J = 9.3Hz), 133.9 (d, J = 10.6 Hz), 134.7 (d, J = 3.1 Hz), 140.3.
C-P C-P C-P 質量分析 C H N Pとして、計算値： 393.1521 [M]+、実測値： 393.1525 [0.4 mDa].
26 22 2
融点： 210-211 °C.
実施例 6
[0060] p-トルエンスルホン酸 [(1H-インダゾール -3-ィル)メチル]トリフエ-ルホスホ-ゥ（ィ匕合 物 5)の合成
参考例 1で得られた化合物 (1) (100 mg, 0.675 mmol)をプロピオ-トリル（2 mL)に溶 解し、氷冷下、 p-トルエンスルホン酸 1水和物（135 mg, 0.709 mmol)及びトリフエ-ル ホスフィン（186 mg, 0.709 mmol)を加え、加熱還流下、 10時間攪拌した。減圧下、反 応溶液を濃縮し、残渣にプロピオ-トリル（1 mL)を加え、氷冷下、 2時間攪拌した。析 出した結晶を濾取し、プロピオ-トリル (0.5 mL)にて洗浄した。得られた結晶を減圧 下乾燥し、化合物 5 (284 mg, 0.503 mmol, 75%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d , ppm) δ 2.27 (3Η, s), 5.59 (2H, d, J = 15.2 Hz), 6.99 (IH
6 H-C-P
, t, J = ca. 8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (IH, t, J= ca. 8 Hz), 7.45 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz) 7.58 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.69—7.86 (15H, m), 13 .17 (IH, br).
13C-NMR (DMSO-d , ppm) δ 20.7, 20.8 (d, J = 52.2 Hz), 110.2, 118.8 (d, J =
6 C-P C-P
86.4 Hz), 119.6, 120.3, 122.5 (d, J = 6.2 Hz), 125.4, 126.5, 128.0, 129.8 (d, J
C-P c -
= 12.4 Hz), 133.2 (d, J = 9.3Hz), 133.9 (d, J = 10.6 Hz), 134.7 (d, J = 3.1
P C-P C-P C-P
Hz), 137.5, 140.33, 145.8.
質量分析 C H N Pとして、計算値： 393.1521 [M]+、実測値： 393.1511 [-0.9 mDa].
26 22 2
融点： 209-210。C.
実施例 7
[0061] トリフルォロメタンスルホン酸 [(1H-インダゾール -3-ィル)メチル]トリフエ-ルホスホ-ゥ ム (化合物 6)の合成
参考例 1で得られた化合物 (I) (100 mg, 0.675 mmol)をプロピオ-トリル（2 mL)に溶 解し、氷冷下、トリフルォロメタンスルホン酸（62.7 μ L, 0.709 mmol)及びトリフエ-ル ホスフィン（186 mg, 0.709 mmol)を加え、加熱還流下、 4時間攪拌した。減圧下、反 応溶液を濃縮し、残渣に酢酸ェチル（1 mL)を加え、氷冷下 2時間攪拌した。析出し た結晶を濾取し、酢酸ェチル (0.5 mL)にて洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥し 、化合物 6 (269 mg, 0.496 mmol, 74%)を得た。
JH-NMR (DMSO-d , ppm) δ 5.59 (2H, d, J = 15.2 Hz), 7.00 (1H, t, J = ca. 8 Hz),
6
7.30 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66- 7.86 (15H, m), 13.17 (1H, br).
13C-NMR (DMSO-d , ppm) δ 20.8 (d, J = 51.6 Hz), 110.2, 118.8 (d, J = 87.0
6 C-P C-P
Hz), 119.6, 120.4, 120.7 (q, J = 322.6 Hz), 122.6 (d, J = 5.6 Hz), 126.5, 129.
C-F C-P
8 (d, J = 12.4 Hz), 133.2 (d, J = 9.3 Hz), 133.8 (d, J = 10.6 Hz), 134.7 (d, J
C-P C-P C-P c
= 3.1 Hz), 140.3 .
P
質量分析 C H N Pとして、計算値： 393.1521 [M]+、実測値： 393.1511 [-0.9 mDa].
26 22 2
融点： 152- 153°C.
実施例 8
トリフルォロ酢酸 [(1H-インダゾール -3-ィル)メチル]トリフエ-ルホスホ -ゥム（化合物 7 )の合成
参考例 1で得られた化合物 (I) (150 mg, 1.01 mmol)をプロピオ二トリル（1.5 mL)に溶 解し、氷冷下、トリフルォロ酢酸（81.9 n 1.06 mmol)及びトリフエ-ルホスフィン（27
9 mg, 1.06 mmol)を加え、加熱還流下 24時間攪拌した。反応後にメタノールをカロえ、 化合物 7の生成率を高速液体クロマトグラフィー (HPLC)分析により算出した (生成率 59%)。
HPLC条件
機器：日立製作所製
カラム： YMC- Pack ODS AM- 302, 150 X 4.6 mm (ヮイエムシィ株式会社製） 移動相：メタノール/リン酸緩衝液 =40/60 (リン酸緩衝液は 20 mmolの KH PO と 20 m
2 4 molの K HPOを水 1Lに溶解して調製した）
温度： 35 °C
流速： 1.0 mL/分
検出： UV(254 nm)
測定時間: 30分
1H-NMR (DMSO-d , ppm) δ 5.65 (2H, d, J = 15.2 Hz), 7.00 (IH, t, J = ca. 8 Hz),
6
7.29 (IH, t, J = ca. 8 Hz), 7.48 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.71- 7.86 (15H, m), 13.36 (IH, br).
13C-NMR (DMSO-d , ppm) δ 20.9 (d, J = 51.0 Hz), 110.3, 116.9 (q, J = 297.7
6 C-P C-F
2 Hz), 118.9 (d, J = 86.4 Hz), 119.6, 120.3, 122.6 (d, J = 5.6 Hz), 126.4, 129.
C-P C-P
8 (d, J = 12.4 Hz), 133.2 (d, J = 9.3 Hz), 133.9 (d, J = 10.6 Hz), 134.7 (d, J
C-P C-P C-P c
= 2.5 Hz), 140.4, 158.1 (q, J = 32.1 Hz).
- P C-F
参考例 1： (IH-インダゾール -3-ィル)メタノール [ィ匕合物（I) ]の合成
市販のインダゾール- 3-カルボン酸（500 mg, 3.08 mmol)をテトラヒドロフラン (THF) ( 10 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、氷冷下にて水素化ビス (2-メトキシエトキシ)ァ ルミ-ゥムナトリウム（70%トルエン溶液， 1.78 g, 6.17 mmol)をカ卩え、加熱還流下、 2時 間攪拌した。更に氷冷下にて水素化ビス (2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム（7 0%トルエン溶液， 2.67 g, 9.25 mmol)をカ卩え、加熱還流下、 2時間攪拌した。氷冷下、 2 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液（10 mL)を加え、室温にて 15分間攪拌した。有機層 を分離し、水層を THF (5 mL X 3)にて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗 浄した。水層を酢酸ェチル (5 mL X 2)にて抽出し、全有機層を合わせ、無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥、減圧下濃縮した。残渣をトルエン/ THF(10:1) (5 mL)にて再結 晶し、析出した結晶を濾取し、トルエン/ THF(10:1) (1 mL)にて洗浄した。得られた結 晶を減圧下乾燥し、化合物 (I) (349 mg, 2.36 mmol, 77%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d , ppm) δ 4.80 (2Η, d, J = 5.5 Hz), 5.19 (IH, br), 7.09 (IH, t, J
6
= ca. 8 Hz), 7.33 (IH, t, J = ca. 8 Hz), 7.48 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (IH, d, J = 8. 4 Hz).
13C-NMR (DMSO-d , ppm) δ 56.7, 109.9, 119.6, 120.5, 121.4, 125.8, 140.9, 145.5
質量分析 C H N Oとして、計算値： 149.0715 [M+H]+、実測値： 149.0710 [-0.5 mDa].
8 9 2
融点： 142-143 °C.
[0064] 参考例 2:化合物 1を用いた (Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸メチ ルの合成
化合物 1 (500 mg, 1.17 mmol)をメタノール（3 mL)に溶解し、氷冷下、 1 ,8-ジァザビ シクロ [5.4.0]ゥンデセ- 7-ェン (DBU) (262 μし, 1.69 mmol)及び 4-ホルミル安息香酸 メチル (211 mg, 1.28 mmol)をカ卩え、室温にて 7時間攪拌した。反応液を氷冷下 2.5時 間攪拌し、析出した結晶を濾取し、メタノール（1.5 mL)で洗浄した。得られた結晶を 減圧下乾燥し、（Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチル（156 mg,
0.562 mmol, 48%)を得た。
JH-NMR (DMSO-d , ppm) δ 3.87 (3H, s), 7.24 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.58 (1H, d,
6
J = 8.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 16.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 16.7 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8
.4 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 13.30 (1H, br s).
質量分析 C H N Oとして、計算値： 279.1134 [M+H] 実測値： 279.1130 [-0.4 mD
17 15 2 2
a].
[0065] 参考例 3:化合物 2を用いた (Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸メチ ルの合成
化合物 2 (4.00 g, 8.50 mmol)をメタノール（30 mL)に溶解し、氷冷下、 DBU (1.90 m L, 12.7 mmol)及び 4-ホルミル安息香酸メチル（1.39 g, 8.45 mmol)をカ卩え、室温にて 3.5時間攪拌した。反応液を氷冷下 2.5時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、メタノー ル（10 mL)で洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥し、（Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール- 3-ィル)ビュル]安息香酸メチル（1.35 g, 4.86 mmol, 57%)を得た。
[0066] 参考例 4：化合物 3を用いた (Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸メチ ルの合成
化合物 3 (101 mg, 0.194 mmol)をメタノール（1 mL)に溶解し、氷冷下、 DBU (44.0 μ L, 0.467 mmol)及び 4-ホルミル安息香酸メチル（35.1 mg, 0.233 mmol)をカ卩え、室 温にて 5時間攪拌した。反応後にメタノールを加え、（Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィ ル)ビュル]安息香酸メチルの生成率を HPLC分析により算出した (生成率 69%)。なお
、 HPLCの測定条件は以下の通りである。
HPLC条件
機器：日立製作所製
カラム： Cadenza CD- C- 18, 75 mm X 4.6 mm (インタタト株式会社製）
移動相：メタノール/リン酸緩衝液 = 45/55 (0分力 25分)→ 60/40 (30分から 55分）（リ ン酸緩衝液は 20 mmolの KH PO と 20 mmolの K HPOを水 1Lに溶解して調製した）
2 4 2 4
温度： 35 °C
流速： 1.0 mL/分
検出： UV(254 nm)
測定時間: 55分
[0067] 参考例 5：化合物 4を用いた (Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸メチ ルの合成
化合物 4 (54.0 mg, 0.111 mmol)をメタノール（1 mL)に溶解し、氷冷下、 DBU (25.0 μ L, 0.265 mmol)及び 4-ホルミル安息香酸メチル（20.0 mg, 0.133 mmol)をカ卩え、室 温にて 5時間攪拌した。反応後にメタノールを加え、（Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィ ル)ビュル]安息香酸メチルの生成率を参考例 4と同様に HPLC分析により算出した（ 生成率 59%)。
[0068] 参考例 6：化合物 5を用いた (Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸メチ ルの合成
化合物 5 (50.7 mg, 89.7 mol)をメタノール（1 mL)に溶解し、氷冷下、 DBU (20.1 μ L, 0.215 mmol)及び 4-ホルミル安息香酸メチル（16.2 mg, 0.108 mmol)をカ卩え、室 温にて 5時間攪拌した。反応後にメタノールを加え、（Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィ ル)ビュル]安息香酸メチルの生成率を参考例 4と同様に HPLC分析により算出した（ 生成率 67%)。
[0069] 参考例 7：化合物 6を用いた (Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸メチ ルの合成
化合物 6 (50.7 mg, 93.5 mol)をメタノール（1 mL)に溶解し、氷冷下、 DBU (21.0 μ L, 0.224 mmol)及び 4-ホルミル安息香酸メチル（16.9 mg, 0.112 mmol)をカ卩え、室
温にて 5時間攪拌した。反応後にメタノールを加え、（Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィ ル)ビュル]安息香酸メチルの生成率を参考例 4と同様に HPLC分析により算出した（ 生成率 67%)。
産業上の利用可能性
本発明により、抗腫瘍活性、タンパク質キナーゼ阻害活性等を有するインダゾール 誘導体の合成中間体として有用な、インダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩また はその塩の製造法等が提供される。
Claims
請求の範囲
[1] 式 (I)
[化 13]
で表される化合物、式 (II)
[化 14]
H-X (II)
[式中、 Xはハロゲン、 ONO、 OSO H、 OSO Ra (式中、 Raは置換もしくは非置換の低
2 3 2
級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素 環基を表す)または OC(=0)Rb (式中、 Rbは前記 Raと同義である）を表す]で表される化 合物、及び式 (III)
[化 15]
R 2
R3
(式中、 、 R2及び R3は、同一または異なって置換もしくは非置換のァリールまたは置 換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す)で表される化合物を反応させることを特 徴とする、式 (IV)
[化 16]
(式中、 X、
R2及び R3はそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール -3-ィ ルメチルホスホ-ゥム塩またはその塩の製造法。
[2] R2及び R3が同一または異なって置換もしくは非置換のァリールである請求項 1記 載のインダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩またはその塩の製造法。
[3] R2及び R3がフエ-ルである請求項 1記載のインダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥ ム塩またはその塩の製造法。
[4] Xがハロゲンである請求項 1〜3の!、ずれかに記載のインダゾール -3-ィルメチルホス ホニゥム塩またはその塩の製造法。
[5] Xが ONO、 OSO H、 OSO Ra (式中、 Raは前記と同義である）または OC(=0)Rb (式中、
2 3 2
Rbは前記と同義である）である請求項 1〜3の 、ずれかに記載のインダゾール -3-ィル メチルホスホ-ゥム塩またはその塩の製造法。
[6] Xが OSO Ra (式中、 Raは前記と同義である）である請求項 1〜3のいずれかに記載の
2
インダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩またはその塩の製造法。
[7] Xが OC(=0)Rb (式中、 Rbは前記と同義である）である請求項 1〜3のいずれかに記載 のインダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩またはその塩の製造法。
[8] 式 (I)
[化 17]
[化 18]
H-X (II)
(式中、 Xは前記と同義である）で表される化合物、及び式 (III)
[化 19]
(式中、 R R2及び R3はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を反応させ、式
(IV)
[化 20]
(式中、 X、
R2及び R3はそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール -3-ィ ルメチルホスホ-ゥム塩またはその塩を得る工程を含むことを特徴とする、式 (V) [化 21]
(式中、 Arは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表す)で表されるインダゾール誘導体またはその塩の製造法。
[9] Arが置換もしくは非置換のァリールである請求項 8記載のインダゾール誘導体または その塩の製造法。
[10] Arが置換もしくは非置換のフエニルである請求項 8記載のインダゾール誘導体または その塩の製造法。
[11] Arが置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項 8記載のインダゾール誘導 体またはその塩の製造法。
式（IVa)
[化 22]
[ Ra (式
中、 Raは前記と同義である）または OC(=0)Rb (式中、 Rbは前記と同義である）を表す] で表されるインダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩またはその塩。
[13] R2及び R3が同一または異なって置換もしくは非置換のァリールである請求項 12 記載のインダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩またはその塩。
[14] R2及び R3がフエ-ルである請求項 12記載のインダゾール -3-ィルメチルホスホ- ゥム塩またはその塩。
[15] Xaが OSO Ra (式中、 Raは前記と同義である）または OC(=0)Rb (式中、 Rbは前記と同義
2
である）である請求項 12記載のインダゾール -3-ィルメチルホスホ-ゥム塩またはその 塩。
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-
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