ITMI991508A1 - Nitrati di bis-platino complessi con ligandi poliamminici - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"NITRATI DI BIS-PLATINO COMPLESSI CON LIGANDI POLIAMMINICI”
La presente invenzione ha per oggetto composti di formula (I),
n=0,1
in cui n è zero o l'intero 1 .
La presente invenzione riguarda inoltre le composizioni farmaceutiche che contengono tali composti come principi attivi.
I composti di formula (I) sono bis-platino complessi con ligandi poliamminici dotati di attività antitumorale nei confronti di cellule resistenti e non-resistenti.
SFONDO DELL'INVENZIONE
WO 98/03519 descrive bis-platino complessi con ligandi poliamminici (spermina e spermidina) uguali a quelli di formula (I), ma salificati con anioni cloruro anziché nitrato.
Tali composti, rappresentati rispettivamente dalle formule:
A
Composto A
e B
Composto B
presentano attività citotossica a rapida azione nei confronti di cellule tumorali resistenti al cis-platino, quali le linee cellulari L1210/CDDP e A2780/CDDP. L’attività in vitro è stata inoltre confermata anche in vivo, in modelli sperimentali di tumori murini.
I composti descritti, tuttavia, non presentano caratteristiche ideali di solubilità, stabilità e purezza in vista del previsto impiego farmaceutico.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Si è ora trovato che i composti di formula (I), che sono i nitrati dei composti A e B sopra menzionati, presentano migliorate caratteristiche di solubilità, stabilità e purezza, tali da renderli particolarmente adatti alla formulazione di adatte composizioni farmaceutiche, soprattutto per uso parenterale.
Il composto dell'invenzione, di formula I in cui n è 1 (Composto 1, derivato di spermina) e il composto di formula I in cui n è zero (Composto 2 derivato di spermidina), possono essere preparati a partire dai corrispondenti sali cloruri A e B , rispettivamente, per reazione con soluzioni acquose di nitrati alcalini.
Si utilizza preferibilmente nitrato di sodio in concentrazioni elevate, tipicamente comprese tra 2 e 5 M, in presenza di acidi inorganici forti come HC1, in concentrazioni variabili fra circa 1 e circa 10 mM. I sali nitrati precipitano come solidi cristallini che possono essere lavati con soluzioni alcoliche o idroalcoliche. La preparazione dei sali cloruri di partenza Composto A e Composto B è riportata negli esempi 16 e 14, rispettivamente, di WO 98/03519 che è qui incorporato per riferimento.
I composti di formula (I), quando somministrati a esseri umani o animali portatori di tumori trattabili con cis-platino o resistenti al cis-platino, a dosi varianti da 0,1 mg a 1,2 g per m<2 >di superficie corporea, sono in grado di indurre la regressione di detti tumori.
In generale, i composti dell'invenzione possono essere usati per il trattamento delle stesse condizioni patologiche per le quali viene utilizzato il cis-platino. Queste comprendono il trattamento di tumori, la sensibilizzazione o l'aumento di radiazioni [Douple et al., Cis-platin Current Status and Developments, Ed. A.W. Prestayk et al., Academic Press, 125 (1980); Douple et al., Platinum Metals Res., 29; 118 (1985)] e il trattamento di parassitosi come la tripanosomiasi africana [Farrell et al., Biochem. Pharmacol., 33, 961 (1984)].
Pertanto, un altro oggetto della presente invenzione è costituito da composizioni farmaceutiche contenenti una quantità terapeuticamente efficace di almeno un composto di formula (I) in miscela con veicoli ed eccipienti convenzionali.
La dose efficace dei composti dell'invenzione può essere determinata dal clinico esperto secondo metodi convenzionali. La correlazione tra i dosaggi usati per gli animali di varie specie e dimensioni e quelli per gli esseri umani (sulla base di mg/m<2 >di superficie corporea) è descritta da Freirech et al., Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man, Cancer Chemother. Rep., 50, N.4, 219-244 (1986). Tuttavia, il paziente riceverà abitualmente dosi del complesso che variano da 0, 1 a 200 mg/kg di peso corporeo, con un regime di dosaggio che varierà a seconda di numerosi fattori ben noti al clinico esperto.
Il regime di trattamento può essere variato opportunamente, come ben noto al clinico esperto, a seconda del tipo di tumore da trattare e delle condizioni del paziente.
I composti dell’invenzione potranno esser somministrati per via parenterale o orale.
Le composizioni farmaceutiche per la somministrazione parenterale comprendono soluzioni saline sterili, come sopra definito, o polveri sterili per la preparazione estemporanea delle soluzioni, come pure preparazioni oleose per la somministrazione intramuscolare (im) o intraperitoneale (ip).
I composti dall'invenzione sono somministrati preferibilmente come soluzione acquosa sterile, contenente eventualmente cloruro di sodio in concentrazione opportuna (0,1 - 0,9 mg/ml). Le soluzioni sono somministrate di preferenza per via endovenosa (iv) o intra-arteriale (ia), quantunque in casi particolari si possano utilizzare altre forme di somministrazione.
Composizioni farmaceutiche utili per la somministrazione orale comprendono, per esempio, sciroppi o forme liquide analoghe, così come forme solide quali compresse, capsule e simili.
Le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione sono preparate seguendo metodi convenzionali, come quelli riportati in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.
Talora può essere vantaggioso somministrare i complessi di platino della presente invenzione insieme a uno o più agenti che accrescono l'attività antitumorale o che alleviano gli effetti collaterali indesiderabili che possono essere associati alla terapia coi complessi di platino. Per esempio, i complessi di platino della presente invenzione possono essere somministrati insieme a glutatione ridotto, come descritto in GB 2.174.905 e in U.S. 4.871.528.
Inoltre può essere vantaggioso somministrare i complessi di platino della presente invenzione in combinazione con altri complessi di platino aventi attività antitumorale.
Pertanto, un ulteriore oggetto della presente invenzione è costituito, da composizioni farmaceutiche contenenti almeno un composto di formula (I) in combinazione con un complesso di platino avente attività antitumorale.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è costituito dall'uso dei composti di formula (I) per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento di mammiferi affetti da tumori trattabili con cis-platino o resistenti al cis-platino.
L'invenzione è illustrata ulteriormente dagli esempi seguenti. ESEMPIO 1
Preparazione di bis{trans(diammino)(cloro)platino(II)}-μ-(l,8-diammino-4-azaottano-N<1>, N<8>) sale dinitrato .HN03, (Composto 2)
A una soluzione di bis{trans(diammino)(cloro)platino(II)}-μ-(l,8-diammino-4-azaottano-N<1>, N<8 >) sale dicloruro. HC1, preparato secondo l’esempio 14 di WO 98/03519, (0,306 g, 0,391 mmol) in HC1 8 mM (15 mi) a temperatura ambiente viene aggiunto carbone attivo (Norit A, 50 mg) e la miscela è agitata per 30 minuti. Il carbone viene eliminato per filtrazione e il filtrato limpido risultante è raffreddato a 10°C. Viene aggiunta una soluzione di NaN03 4N (1,5 mL, 5,87 mmol) e nel giro di pochi minuti comincia a precipitare un solido bianco. La miscela è agitata per 3 ore, poi il solido precipitato viene filtrato, lavato con H20/MeOH 1: 1 (2 x 3 mL), con MeOH (3 mL) e seccato sottovuoto (35°C, 2h) a ottenere 0,25 g (resa 74%) di bis{trans(diammino)(cloro)platino(II)}-μ-(l,8-diammino-4-azaottano-N<1>, N<8 >) sale dinitrato. HNO3, (Composto 2).
Dati analitici
1H-NMR (δ; D20): 1.75 (bt, 4H); 2.15 (m, 2H); 2.75 (m, 4H); 3.10 (bt, 4H) HPLC: rt (Composto 2) = 6 min (97.2 area%)
Analisi elementare:
calcolato %: C 9.76; H 3.74; N 16.26; C1 8.23; Pt 45.29
trovato %: C 9.84; H 3.76; N 15.67; C1 9.04; Pt 45.15
ESEMPIO 2
Preparazione di bis{trans(diammino)(cloro)platino(II)}-μ-(l,12-diammino-4,9-diazadodecano-N<1>,N<1 >) sale dinitrato.2HN03, (Composto 1)
A una soluzione di bis{trans(diammino)(cloro)platino(II)}-μ-(l,12-diammino-4,9-diazadodecano-N<1>,N<1 >) sale dicloruro. 2HC1, preparato secondo l’esempio 16 di WO 98/03519 (0,71 g, 0,81 1 mmol) in HC1 8 mM (60 mi) a temperatura ambiente viene aggiunto carbone attivo (Norit A, 50 mg) e la miscela è agitata per 30 minuti. Il carbone viene eliminato per filtrazione e il filtrato limpido risultante è raffreddato a 10°C. Viene aggiunta una soluzione di NaN03 4N (3 mL, 12 mmol) e nel giro di pochi minuti comincia a precipitare un solido bianco. La miscela è agitata per 13 ore, poi il solido precipitato viene filtrato, lavato con H2O/MeOH 1: 1 (2 x 3 mL), con MeOH (3 mL) e seccato sottovuoto (35°C, 2h) a ottenere 0,6 g (resa 75%) di bis{trans(diammino)(cloro)platino(II)}-μ-(l,12-diammino-4,9-diazadodecano-N<1>,N<1 >) sale dinitrato. 2ΗΝ03, (Composto 1)).
Dati analitici
iH-NMR (δ; D20): 1.75 (m, 4H); 2.10 (bq, 4H); 2.80 (bq, 4H); 3.15 (bt, 8H) HPLC: rt (Composto 1) = 11 min (98.8 area%)
Analisi elementare:
calcolato %: C 12.24; H 4.11; N 17.12; CI 7.22; Pt 39.65
trovato %: C 12.43; H 4.09; N 17.02; CI 7.26; Pt 39.71
ESEMPIO 3
La figura la riporta il tracciato cromatografico ottenuto con il bis{trans(diammino)(cloro)platino(II)}-μ-(l,8-diammino-4-azaottano-N<1>, N<8 >) sale dicloruro. HC1, (Composto B, preparato in accordo all’esempio 14 di WO 98/03519) in confronto con il tracciato cromatografico della figura lb ottenuto con il corrispondente bis{trans(diammino)(cloro)platino(II)}-μ-(l,8-diammino-4-azaottano-N<1>, N<8 >sale dinitrato. HN03 (Composto 2), dell’esempio 1, utilizzando il seguente sistema cromatografico:
colonna: Lichrospher RP8 (5 μm), 125 X 4 mm
eluente A: H2O/CH3CN 80/20 sodio ottansol fonato (2.5 g/L) pH 2.7 con H3PO4 85%
eluente B: H2O/CH3CN 45/55 sodio ottansolfonato (2.5 g/L) pH 2.7 con H3PO4 85%
Gradiente: da eluente A/eluente B 50/50 (0-24’) a eluente A/eluente B 25/75 (26 ’-50 ’)
flusso: I mL/min
rivelatore: UV (225 nm)
ESEMPIO 4
La figura 2a riporta il tracciato cromatografico ottenuto con il bis{trans(diammino)(cloro)platino(II)}-μ-(l,12-diammino-4,9-diazadodecano-N<1>,N<1 >)sale dicloruro. 2HC1, (Composto A, preparato in accordo all’esempio 16 di WO 98/03519) in confronto con il tracciato cromatografico della figura 2b ottenuto con il corrispondente bis{trans(diammino)(cloro)platino(II)}-μ-(l,12-diammino-4,9-diazadodecano-N<1>,N<1 >)sale dinitrato. 2HNO3 (Composto 1), dell’esempio 2, utilizzando il sistema cromatografico descritto nell’esempio 3.
ESEMPIO 5
Nella tabella seguente vengono raccolti i dati HPLC relativi al confronto della stabilità del Composto 1 e del Composto A (preparato in accordo all’esempio 16 di WO 98/03519) a seguito del riscaldamento a 40°C per 12 giorni a pressione atmosferica.
Il metodo cromatografico utilizzato è il medesimo descritto nell’Esempio 3 ed Esempio 4. I valori dei tempi di ritenzione riportati sono da intendersi in area percentuale.
* n.d. = non determinabile
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula (I),n=0,1 in cui n è zero o l'intero 1, 2. Procedimento per la preparazione dei composti di formula (I), che comprende la reazione dei cloruri corrispondenti in soluzioni di acidi organici forti con una soluzione acquosa di un nitrato alcalino. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui l’acido inorganico è acido cloridrico in concentrazione da 1 a 10 mM. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui il nitrato alcalino è nitrato di sodio. 5. Composizioni farmaceutiche che contengono una quantità terapeuticamente efficace di almeno un composto di formula (I) come principio attivo, insieme a veicoli ed eccipienti convenzionali. 6. Uso dei composti di formula (I) per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento di mammiferi affetti da tumori trattabili con cis-platino o resistenti al cis-platino.
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