SK17742000A3 - Komplex platiny s oxidačným číslom ii, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex - Google Patents
Komplex platiny s oxidačným číslom ii, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex Download PDFInfo
- Publication number
- SK17742000A3 SK17742000A3 SK1774-2000A SK17742000A SK17742000A3 SK 17742000 A3 SK17742000 A3 SK 17742000A3 SK 17742000 A SK17742000 A SK 17742000A SK 17742000 A3 SK17742000 A3 SK 17742000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- platinum complex
- complex
- optionally substituted
- platinum
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového komplexu platiny s oxidačným číslom II, ktorý je použitelný v lekárskej praxi na terapiu nádorových ochorení, použitia tohto komplexu ako liečiva a farmaceutickej kompozície, ktorá tento komplex platiny obsahuje ako účinnú látku.
Doterajší stav techniky
Platinové komplexy ako cytostatiká sa zaviedli do lekárskej praxe koncom sedemdesiatich rokov. Prvým liečivým prípravkom tohto typu je cis-platina (cis-diammin-dichloroplatnatý komplex) . V priebehu ďalšieho vývoja sa syntetizovali a odskúšali ako cytostatiká desiatky komplexov platiny, z ktorých najviac sa v onkológii uplatnila karboplatina (cis-diammin-[1,1-cyklobutánkarboxylato]platnatý komplex). Taktiež sa opísali asymetrické komplexy platiny, v ktorých je jeden aminoligand nahradený alkylamínovou skupinou (patent US 4 329 299) . Publikácia J. MED. CHEM. (1995), 38, (16), 3014-24 opisuje okrem iného platnaté komplexy s trans geometriou a koordinačným číslom platiny 4, ktoré obsahujú atómy halogénov a aminoskupiny. Predkladaný vynález však, na rozdiel od citovanej publikácie, opisuje cisplatnaté komplexy. Publikácia INORG. CHEM., (1993), 32 (12), 2717-23 opisuje cis-dichloroplatnaté komlexy, ktoré obsahujú adamantánaminoskupinu a ďalší amín, avšak na rozdiel od zlúčenín opísaných v predkladanom vynáleze neobsahujú žiadny NH3 ligand. Dokument EP-A-0 503 830 opisuje trans-platičité komplexy získané z príslušných trans-platnatých komplexov. Žiadny z týchto komplexov nespadá do rozsahu zlúčenín s cis-geometriou opísaných v predkladanom vynáleze.
V súčasnosti sa stále hľadajú ďalšie komplexy platiny, ktoré by mali oproti už známym komplexom platiny vyššiu protinádorovú účinnosť a nižšie vedľajšie účinky.
Teraz sa v rámci vynálezu podarilo nájsť nové komplexy platiny, ktoré majú vyššiu protinádorovú účinnosť ako doteraz známe komplexy platiny a nižšie nežiaduce vedľajšie účinky ako uvedené známe komplexy. Tieto nové komplexy tvoria podstatu vynálezu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je komplex platiny s oxidačným číslom II všeobecného vzorca I (I) v ktorom
X znamená atóm halogénu a
A znamená skupinu -NH2-R, kde R je tricyklická uhľovodíková skupina obsahujúca 10 až 14 atómov uhlíka, ktorá je prípadne na tricyklickom zvyšku substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka.
Ďalším predmetom vynálezu je inklúzny komplex komplexu platiny s oxidačným číslom II všeobecného vzorca I (I) v ktorom
X znamená atóm halogénu a
A znamená skupinu -NH2-R, kde R je tricyklická uhľovodíková skupina obsahujúca 10 až 14 atómov uhlíka, ktorá je prípadne na tricyklickom zvyšku substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, s β- alebo γ-cyklodextrínom prípadne substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.
Výhodným komplexom podľa vynálezu je komplex platiny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená adamantylamínovú skupinu a X má skôr uvedené významy.
Výhodným komplexom platiny podľa vynálezu je ďalej komplex všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená 3,5-dimetyladamantylamínovú skupinu a X má skôr uvedené významy.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy komplexu platiny všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že roztok alkalickej soli ammin-trihalogénplatnatanu v polárnom organickom rozpúšťadle alebo vo vode sa uvedie do reakcie s primárnym amínom všeobecného vzorca NH2-R, kde R je tricyklická uhľovodíková skupina obsahujúca 10 až 14 atómov uhlíka, ktorá je prípadne ia tricyklickom zvyšku substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, pri teplote 0 až 100°C.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy inklúzneho komplexu platiny všeobecného vzorca I s β- alebo γ-cyklodextrínom prípadne substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zmieša roztok komplexu platiny všeobecného vzorca I v organickom rozpúšťadle a vodný roztok β- alebo γ-cyklodextrínu prípadne substituovaného hydroxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, potom sa zo získaného roztoku odparia rozpúšťadlá .
Predmetom vynálezu je ďalej komplex platiny všeobecného vzorca I alebo jeho inklúzny komplex s β- alebo γ-cyklodextrínom na použitie ako liečivo.
Predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia na terapiu nádorových ochorení, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje aspoň jeden komplex platiny všeobecného vzorca I alebo jeho inklúzny komplex s β- alebo γ-dextrínom vo funkcii účinnej zložky a aspoň jednu pomocnú farmaceutickú látku.
Komplex platiny všeobecného vzorca I sa môže naviac použiť ako východisková látka pri syntéze analogicky substituovaných komplexov platiny s oxidačným číslom IV, ktoré sú vhodné na perorálne podanie.
Komplexy platiny podľa vynálezu sú novými chemickými zlúčeninami, lebo tieto zlúčeniny neboli doteraz nikde v rámci doterajšieho stavu techniky špecificky opísané ani charakterizované ich vlastnosťami a ani tu nebol opísaný spôsob ich prípravy. Použitie týchto zlúčenín ako účinných látok v rámci terapie protinádorových ochorení je tiež nové a vykazuje vynálezcovskú činnosť, lebo z doterajšieho stavu techniky nebolo možné zrejmým spôsobom odvodiť, že použitie primárneho tricyklickoamínového ligandu v komplexoch dvojmocnej platiny povedie k výraznému zvýšeniu protinádorovej účinnosti zlúčenín podľa vynálezu.
V nasledujúcej časti opisu je vynález bližšie opísaný pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne určený definíciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava cis-(1-adamantylamin)ammin-dichloroplatnatého komplexu (kódové označenie: LA-9)
Roztok 19,55 g (54,6 mmólu) ammin-trichlórplatnatanu drasel5 ného v 84 ml vody sa prefiltruje, potom sa k filtrátu pridá 84 ml vody a 45,4 g (273,4 mmólu) jodidu draselného. Potom sa pod dusíkovou atmosférou pridá 8,27 g (54,6 mmólu) 1-adamantylamínu. Získaná zmes sa mieša bez prístupu svetla a vzduchu a pri teplote okolia počas 22 hodín, potom sa vylúčená zrazenina odfiltruje pod dusíkovou atmosférou a premyje vodou. Všetka použitá voda sa vopred zbavila rozpustených plynov. Po vysušení zrazeniny vo vákuovej sušiarni sa získa medziprodukt obsahujúci 3,09% chlóru a 33,03% jódu. Tento medziprodukt sa suspenduje v 170 ml vody, potom sa k suspenzii pridá 17,75 g (104,5 mmólu) dusičnanu strieborného (90% teoretického množstva, vztiahnuté na halogenidy prítomné v produkte). Po 70 hodinovom miešaní bez prístupu svetla a vzduchu pri teplote okolia sa nerozpustený podiel odfiltruje a premyje malým množstvom vody. K získanému filtrátu sa pozvolna pridá 19 ml (205 mmólov HCI) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa mieša bez prístupu vzduchu a svetla pri teplote okolia počas 20 hodín. Pevný surový produkt sa odfiltruje a premyje postupne 0,lM kyselinou chlorovodíkovou, etanolom a éterom. Po vysušení vo vákuovej sušiarni sa získa 16,46 g surového produktu (výťažok 68%, vztiahnuté na východiskový ammin-trichlórplatnatan draselný). 16,36 g (37,7 mmólu) tohto surového produktu sa rozpustí v 200 ml dimetylformamidu, získaný roztok sa prefiltruje, potom sa k filtrátu za chladenia pridá 600 ml 0,lM kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčený pevný podiel sa odfiltruje, postupne premyje 0,lM kyselinou chlorovodíkovou, etanolom a éterom a vysuší sa vo vákuovej sušiarni. Získa sa 14,70 g požadovaného produktu (výťažok 89,8%, vztiahnuté na východiskový surový produkt). Identita produktu sa potvrdila IR- a 1H-NMR-spektrálnou analýzou. Kryštálová a molekulová štruktúra získaného komplexu platiny sa riešila na pripravenom kryštále rontgenovou štruktúrnou analýzou, pričom došlo k potvrdeniu výsledkov spektrálnych metód. Čistota získaného produktu sa stanovila vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou .
Elementárna analýza produktu pre CioH2oCl2N2Pt:
| C (%) | H (%) | N (%) | Cl (%) | |
| nájdené | 27,75 | 4,55 | 6,37 | 16,25 |
| vypočítané | 27,66 | 4,64 | 6,45 | 16, 33 |
Príklad 2
Príprava cis-(l-amino-3,5-dimetyladamantán)-ammin-dichloroplatnatého komplexu (kódové označenie: LA-13)
K čerstvo prefiltrovanému roztoku 13,95 g (39 mmólov) ammintrichlórplatnatanu draselného v 30 ml dimetylformamidu sa za miešania, pri teplote okolia a pod dusíkovou atmosférou pridá 8,06 ml (42 mmólov) l-amino-3,5-dimetyladamantánu. Získaná zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote 50°C bez prístupu vzduchu a svetla. Po ochladení na teplotu okolia sa získaná zrazenina pod ochrannou dusíkovou atmosférou odfiltruje a premyje n-hexánom. Po vysušení filtračného koláča presávaním vzduchu sa surový produkt rozpustí v 120 ml dimetylformamidu a k filtrátu sa pridá 360 ml 0,lM kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje 0,lM kyselinou chlorovodíkovou a éterom. Po vysušení vo vákuovej sušiarni sa získa 6,25 g požadovaného produktu (34,6% teoretického výťažku, vztiahnuté na východiskový ammin-trichlórplatnatan draselný). Identita získaného produktu sa potvrdila IR-spektrálnou analýzou, zatiaľ čo čistota tohto produktu sa stanovila pomocou vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie.
Elementárna analýza produktu pre Ci2H24Cl2N2Pt:
| C (%) | H {%) | N(%) | Cl (%) | |
| nájdené | 31,59 | 5,37 | 5,98 | 15,53 |
| vypočítané | 31,18 | 5,23 | 6,06 | 15, 34 |
Príklad 3
Príprava inklúzneho komplexu zlúčeniny LA-9 s hydroxypropyl-β-cyklodextrínom (táto zlúčenina je ďalej označovaná ako inklúzna lieková forma LA-9)
Zlúčenina LA-9 sa rozpustí v dimetylformamide a získa sa roztok s koncentráciou 25 g/1. K získanému roztoku sa pridá hydroxypropyl-p-cyklodextrín v množstve potrebnom na dosiahnutie molárneho pomeru LA-9/cyklodextrín 1:3. K roztoku zlúčeniny LA-9 a cyklodextrínu sa potom pridá pufrovaná vodná fáza 10 mM Hepes, pH 7,3 a to za stáleho miešania a pri teplote okolia. Objemový pomer dimetylformamid/vodná fáza sa rovná 1:10. Nerozpustený cyklodextrín sa rýchlo rozpúšťa po prvom prídavku vodnej fázy. Dimetylformamid a voda sa potom z roztoku inklúzneho komplexu odstránia lyofilizáciou.
Cytostatická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu sa testovala in vitro na nádorových líniách. Na hodnotenie účinnosti jednotlivých zlúčenín sa používal test MTT, ktorý je založený na reakcii tetrazoliovej soli s respirujúcimi mitochondriami živých buniek. Vzniknutý nerozpustný formazán je solubilizovaný a stanovený spektrofotometricky na mikroplatňcvom čítači. Táto metóda sa štandardne používa pri hodnotení cytostatického účinku farmakologicky účinných látok (Tim Mosmann, Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival, Application to Proliferation and Cytotoxicity Assays, Journal of Immunological Methods 65 (1983/55-63). Inhibičná konštanta (IC50 určuje koncentráciu látky spôsobujúcu 50% supresiu rastu bunkovej kultúry). Táto konštanta sa určovala z grafu závislosti redukcie MTT (mitochondriálna aktivita buniek) na koncentráciu testovanej zlúčeniny. Na jej určenie z nameraných hodnôt sa použil program GraphPad Prism. Na preloženie jednotlivých experimentálnych bodov kriviek sa použila Bolzmanova sigmoida. Vybrané bunkové línie sú štandardnými líniami používanými na testovanie cytostatického účinku farmakologicky účinných látok.
Príklad 4
Protinádorová účinnosť na myšacích nádorových líniách
V rámci tohto príkladu sa testovali línie P815 (mastocytom) a L 1210 (lymfocytárna leukemická línia). Účinok LA-9 sa porovnal s účinkom prípravku Carboplatin pri teste MTT. Pre líniu
Ρ815 sa namerala hodnota IC50 1,1 μΜ, zatiaľ čo pre líniu L 1210 sa namerala hodnota IC50 1,5 μΜ. Prípravok Carboplatin (IC50
105 μΜ) ako voľný, tak s cyklodextrínom bol asi o dva rády menej účinný ako zlúčenina LA-9.
Príklad 5
Protinádorová účinnosť na ľudských nádorových líniách
Porovnávacie pokusy sa uskutočnili na lymfoblastickej leukemickej línii CEMt. Test MTT sa použil na vyhodnotenie cytotoxického účinku. Inhibičná konštanta IC50 sa určila pre prípravky LA-9 (IC50 0,36 μΜ) , Cisplatin (IC50 1,9 μΜ) , Carboplatin (IC50
30,4 μΜ) a Oxaliplatin (IC50 4,8 μΜ) . Grafické zobrazenie priebehu inhibičných kriviek je znázornené na obr. 1. Krivky uvedených látok sú vyznačené nasledovne: LA-9 = trojuholník s vrcholom hore, Carboplatin = trojuholník s vrcholom dole, Cisplatin = štvorec a Oxaliplatin = krúžok. Vitalita buniek sa stanovila pomocou štandardného spektrofotometrického testu MTT, založeného na redukcii 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazóliumbromidu vitálnymi bunkami za tvorby formazánu.
Očný melanóm VUP (Masarykov onkologický ústav, Brno) vykazoval o jeden rád vyššiu citlivosť voči zlúčenine LA-9 (IC50 9 μΜ) v porovnaní s prípravkom Carboplatin (IC50 95 μΜ) .
Príklad 6
Protinádorová účinnosť in vivo
Porovnávala sa protinádorová účinnosť látok LA-9 a cisplatin u zvierat so solídnym edenokarcinómom mliečnej žľazy MC2111 pri jednorázovom vnútrožilovom podaní 5. deň po inokulácii nádorových buniek. Táto cesta podania, ktorá je typická pre platnaté komplexy, bola podmienená a umožnená prípravou rozpustnej aplikačnej formy. Použili sa samice myší DBA/1 s hmotnosťou 22, 9-25, 8g. Nádory sa u pokusných zvierat vyvolali s. c. inokuláciou 0,2 ml homogenátu z nádoru, zriedeného izotonickým roztokom glukózy 1:1. Testované látky sa aplikovali vo forme izotonického vodného roztoku pripraveného bezprostredne pred aplikáciou rozpustením lyofilizovaného prípravku vodou na inj. a ďalej riedením izotonickým roztokom chloridu sodného ad hoc podľa potreby, v objeme 0,1-0,4 ml na 20 g hmotnosti zvieraťa tak, ako ukazuje nasledujúca tabulka.
Tabuľka: Protinádorová účinnosť
| Látka | Dávka látky | účinnej (mg/kg) | n(j) | Medián času prežitia (dni) | Prežitie (% kontroly) | LTS (j) |
| Kontrola | 0 | 8 | 26,0 | 100 | 0 | |
| Platidiam | 4 | 8 | >76, 5 | >294 | 4 | |
| 2 | 8 | 39,5 | 152 | 2 | ||
| 1 | 8 | 28,5 | 110 | 2 | ||
| Inklúzna | 24 | 8 | 29,0 | 112 | 3 | |
| lieková | 12 | 8 | >106,5 | >410 | 4 | |
| forma LA-9 | 6 | 8 | >92,5 | >356 | 4 |
n počet zvierat v skupine
LTS je počet zvierat, ktoré prežili 125 dní a usmrtili sa pri skončení pokusu (Long Term Survivors)
Platidiam je hromadne vyrábaný liečivý prípravok fy LACHEMA obsahujúci účinnú látku diammin-dichloroplatnatý komplex (cisplatin).
Látka LA-9 zvýšila v dávke 12 mg/kg medián času prežitia na
410% v porovnaní s kontrolou, pričom sa rozloženia času prežitia odlišovali štatisticky významne, na hladine významnosti a=0,05, pri hodnotení neparametrickým testom podľa Hájka (Fabian V.: Základné štatistické metódy. NČSAV, Praha 1963). Polovica zvierat prežila v trvalej kompletnej remisii a usmrtila sa pri skončení pokusu bez makroskopický zistitelného nádoru. Priaznivé ovplyvnenie prežitia, aj keď štatisticky nevýznamné, je možné považovať za dostatočný doklad protinádorového účinku a nízkej toxicity testovanej látky.
O nízkej toxicite LA-9 svedčí aj hodnotenie koeficientu prírastku telesnej hmotnosti, pretože jej podávanie je spojené s hmotnostnými úbytkami nižšími ako 10%. Optimálna dávka LA-9 je u zvierat použitých v testovaní 13 - 16 mg/kg. Hodnotu maximálnej tolerovanej dávky (MTD) je možné odhadnúť na 25 mg/kg.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Komplex platiny s oxidačným číslom II všeobecného vzorca INH3.(I) v ktoromX znamená atóm halogénu aA znamená skupinu -NH2-R, kde R je tricyklická uhľovodíková skupina obsahujúca 10 až 14 atómov uhlíka, ktorá je prípadne na tricyklickom zvyšku substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka.
- 2. Inklúzny komplex komplexu platiny s oxidačným číslom II všeobecného vzorca INH3>,x (I) v ktoromX znamená atóm halogénu aA znamená skupinu -NH2-R, kde R je tricyklická uhľovodíková skupina obsahujúca 10 až 14 atómov uhlíka, ktorá je prípadne na tricyklickom zvyšku substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, s β- alebo γ-cyklodextrínom prípadne substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.
- 3. Komplex platiny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktoromA znamená adamantylamínovú skupinu a X má význam uvedený v nároku 1.
- 4. Komplex platiny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená 3,5-dimetyladamantylamínovú skupinu a X má význam uvedený v nároku 1.
- 5. Spôsob prípravy komplexu platiny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa roztok alkalickej soli ammintrihalogénplatnatanu v polárnom organickom rozpúšťadle alebo vo vode uvedie do reakcie s primárnym amínom všeobecného vzorca R-NH2, kde R je tricyklická uhľovodíková skupina obsahujúca 10 až 14 atómov uhlíka, ktorá je prípadne na tricyklickom zvyšku substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, pri teplote 0 až 100°C.
- 6. Spôsob prípravy inklúzneho komplexu komplexu platiny všeobecného vzorca I s β- alebo γ-cyklodextrínom prípadne substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka podlá nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša roztok komplexu platiny všeobecného vzorca I v organickom rozpúšťadle a vodný roztok β- alebo γ-cyklodextrínu prípadne substituovaného hydroxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, potom sa zo získaného roztoku odparia rozpúšťadlá .
- 7. Komplex platiny všeobecného vzorca I alebo jeho inklúzny komplex s β- alebo γ-cyklodextrínom podlá nároku 1 alebo 2 na použitie ako liečivo.
- 8. Farmaceutická kompozícia na terapiu nádorových ochorení, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden komplex platiny všeobecného vzorca I alebo jeho inklúzny komplex s β- alebo γ-dextrínom podľa nároku 1 alebo 2 vo funkcii účinnej zložky a aspoň jednu pomocnú farmaceutickú látku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19981627A CZ288406B6 (en) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Platinum complex of oxidation number II, process for preparing such complex, the complex functioning as medicament and pharmaceutical composition in which the complex is comprised |
| PCT/CZ1999/000014 WO1999061450A1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK17742000A3 true SK17742000A3 (sk) | 2001-05-10 |
| SK284398B6 SK284398B6 (sk) | 2005-03-04 |
Family
ID=5463561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1774-2000A SK284398B6 (sk) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Komplex platiny s oxidačným číslom II, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6350737B1 (sk) |
| EP (1) | EP1082329B1 (sk) |
| JP (1) | JP3647748B2 (sk) |
| CN (1) | CN1124278C (sk) |
| AU (1) | AU741381B2 (sk) |
| BG (1) | BG64598B1 (sk) |
| BR (1) | BR9910668A (sk) |
| CA (1) | CA2331464C (sk) |
| CZ (1) | CZ288406B6 (sk) |
| DE (1) | DE69905714T2 (sk) |
| ES (1) | ES2194457T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20000792B1 (sk) |
| HU (1) | HU228940B1 (sk) |
| IL (1) | IL139528A (sk) |
| NO (1) | NO328940B1 (sk) |
| PL (1) | PL191131B1 (sk) |
| RS (1) | RS49739B (sk) |
| RU (1) | RU2203901C2 (sk) |
| SK (1) | SK284398B6 (sk) |
| UA (1) | UA56314C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999061450A1 (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005102312A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-03 | Mayne Pharma Limited | Concentrated oxaliplatin solutions |
| EP2298291A3 (en) | 2004-06-18 | 2011-08-03 | Agennix USA Inc. | Kinase inhibitors for treating cancers |
| AU2005275205A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Gpc Biotech Ag | Variable-dose packaging system |
| CZ2004964A3 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| CZ300120B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-02-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| US20120238488A1 (en) | 2009-09-08 | 2012-09-20 | Konstantinos Alevizopoulos | Compounds and methods for treating neoplasia |
| EP3127544B1 (en) * | 2014-04-04 | 2021-09-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-tumor drug containing anti-tumor platinum complex, and anti-tumor effect enhancer |
| CN104922688A (zh) * | 2015-02-10 | 2015-09-23 | 昆明贵研药业有限公司 | 奥沙利铂的环糊精复合物及制备方法 |
| CN104984356A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-10-21 | 昆明贵研药业有限公司 | 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 |
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4329299A (en) * | 1979-08-23 | 1982-05-11 | Johnson, Matthey & Co., Limited | Composition of matter containing platinum |
| CA1327039C (en) * | 1986-12-18 | 1994-02-15 | Tetsushi Totani | Ammine-alicyclic amine-platinum complexes and antitumor agents |
| US5225207A (en) * | 1989-03-17 | 1993-07-06 | Laboratoire Roger Bellon | Complexes derived from platinum, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
-
1998
- 1998-05-27 CZ CZ19981627A patent/CZ288406B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-24 UA UA2000116683A patent/UA56314C2/uk unknown
- 1999-05-24 RU RU2000128647/04A patent/RU2203901C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 IL IL13952899A patent/IL139528A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 AU AU38092/99A patent/AU741381B2/en not_active Ceased
- 1999-05-24 US US09/700,513 patent/US6350737B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 JP JP2000550854A patent/JP3647748B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 BR BR9910668-0A patent/BR9910668A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-24 EP EP99920540A patent/EP1082329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 CN CN99806647A patent/CN1124278C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 SK SK1774-2000A patent/SK284398B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 RS YUP-720/00A patent/RS49739B/sr unknown
- 1999-05-24 WO PCT/CZ1999/000014 patent/WO1999061450A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-24 HU HU0201762A patent/HU228940B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 DE DE69905714T patent/DE69905714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 CA CA002331464A patent/CA2331464C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 PL PL344345A patent/PL191131B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 ES ES99920540T patent/ES2194457T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-17 HR HR20000792A patent/HRP20000792B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 BG BG104971A patent/BG64598B1/bg unknown
- 2000-11-23 NO NO20005919A patent/NO328940B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5194645A (en) | Trans-pt (iv) compounds | |
| EP0679656B1 (en) | Improvements in platinum complexes | |
| SK17742000A3 (sk) | Komplex platiny s oxidačným číslom ii, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex | |
| FI116058B (fi) | Kolme ydintä käsittävät kationiset platinakompleksit, joilla on kasvaimenvastainen vaikutus, sekä niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset | |
| JPS6133192A (ja) | 異性体的に純粋なテトラハロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）プラチナ（４）錯体およびその用途 | |
| KR100314720B1 (ko) | 포스파젠 삼합체에 도입된 백금 착물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제 | |
| EP0170290B1 (en) | Amino-anthracenediones-platinum complexes useful as anti-cancer compounds | |
| US6011166A (en) | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumor activity and pharmaceutial compositions containing them | |
| EP0041792B1 (en) | Platinum compounds having antitumor or antimicrobial activity, and pharmaceutical preparations containing them | |
| MXPA00011624A (es) | Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica | |
| US6281365B1 (en) | (Gem-heterocyclodimethanamine-n,n′)platinum complexes | |
| JP2005511497A (ja) | 光反応性化合物および組成物 | |
| US20030114433A1 (en) | Targeted bisplatinum polyamines as pro-drugs: selective release of platinum | |
| JPS6230792A (ja) | 新規白金錯体 | |
| DE10351021A1 (de) | Carboplatin-artige Platin (II)-Komplexe |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140524 |