JP2005511497A - 光反応性化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は式（Ｉ）で示される化合物を提供する：
【化１】
式中、Ｘ1およびＸ2は同一または異なっていて各々はＮＲ1Ｒ2Ｒ3基であり、前記Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって各々は水素および置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、シクロアルケニルのいずれかであり、またはＸ1およびＸ2は一緒になってＲ1Ｒ2ＮＲ4ＮＲ1Ｒ2基を表わし、前記Ｒ1およびＲ2は上記と同じ意味を表わし、Ｒ4は置換されていてもよい二価の飽和または不飽和のアルキル鎖、置換されていてもよい二価の飽和または不飽和シクロアルキルまたは置換されていてもよい二価のアリールを表わし、またはＲ4もしくはＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の二つ以上ならびにそれらが結合している各Ｎ原子（２個以上でもよい）は、前記Ｎ原子（２個以上でもよい）を含む少なくとも一つの環を持つ置換されていてもよいヘテロサイクリルを表わし；そしてＹ1およびＹ2は同一でも異なってもよく、またはシス位の場合には一緒になって二価のＹ3基を表わし、前記Ｙ1およびＹ2の少なくとも一つまたはＹ3は、生体内で加水分解および生理的還元剤に対し実質的に抵抗性であるが、アジド基が無い類似のＰｔ（II）錯体の実質的に置換活性なリガンドである。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の一つ以上は、少なくともさらに一つの式（Ｉ）で示される錯体との共有結合を表わしてダイマーもしくはオリゴマーを形成するか、または所定の組織または細胞タイプと親和性を持つ標的部分との共有結合を表わしてもよい。
【化１】
式中、Ｘ1およびＸ2は同一または異なっていて各々はＮＲ1Ｒ2Ｒ3基であり、前記Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって各々は水素および置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、シクロアルケニルのいずれかであり、またはＸ1およびＸ2は一緒になってＲ1Ｒ2ＮＲ4ＮＲ1Ｒ2基を表わし、前記Ｒ1およびＲ2は上記と同じ意味を表わし、Ｒ4は置換されていてもよい二価の飽和または不飽和のアルキル鎖、置換されていてもよい二価の飽和または不飽和シクロアルキルまたは置換されていてもよい二価のアリールを表わし、またはＲ4もしくはＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の二つ以上ならびにそれらが結合している各Ｎ原子（２個以上でもよい）は、前記Ｎ原子（２個以上でもよい）を含む少なくとも一つの環を持つ置換されていてもよいヘテロサイクリルを表わし；そしてＹ1およびＹ2は同一でも異なってもよく、またはシス位の場合には一緒になって二価のＹ3基を表わし、前記Ｙ1およびＹ2の少なくとも一つまたはＹ3は、生体内で加水分解および生理的還元剤に対し実質的に抵抗性であるが、アジド基が無い類似のＰｔ（II）錯体の実質的に置換活性なリガンドである。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の一つ以上は、少なくともさらに一つの式（Ｉ）で示される錯体との共有結合を表わしてダイマーもしくはオリゴマーを形成するか、または所定の組織または細胞タイプと親和性を持つ標的部分との共有結合を表わしてもよい。
Description
本発明は、新規な光反応性化合物と組成物、それらの製造、およびそれらの用途である抗癌薬としての化学治療製剤に関する。
シスプラチン（ｃｉｓ−[ＰｔＣｌ2（ＮＨ3）2]）は、最も広く使用されている白金（Ｐｔ）ベースの抗癌治療薬の一つである。そのようなＰｔ（II）化合物は、しかしながら、それによる無差別で制御できない、吐き気（嘔吐）、神経毒性および腎毒性を含む細胞傷害作用による強い副作用を示す。この薬は、ＤＮＡ、特に隣接するＧＧ塩基との結合を通じてその細胞傷害性を働かせると信じられている。加えてＰｔ（II）ベース薬の不利は、その静脈内投与経路に関係付けられ、それは経口投与が可能な場合よりも医療の増加を要求し、加えてしばしば（余病の）併発となり患者にとって不快となる。シスプラチンの使用にたびたび関係付けられるもう一つの問題は、最初の治療後のその薬に対する腫瘍細胞の獲得抵抗力である。
そのような不利は、代わりの改善抗癌薬および療法の探索を促してきた。現在、Johnson-Matthey化合物ＪＭ２１６のようなＰｔ（IV）化合物を経口投与で使用する臨床試験が進行中である。Ｐｔ（IV）化合物は、置換に対して実質上不活性であり、容易に置換を受ける高反応性Ｐｔ（II）化合物の良好な前駆体となることができる。理想的には、Ｐｔ（II）へのＰｔ（IV）のそのような変換は、制御された方法で腫瘍の標的部で起こることになる。現在入手可能なＰｔ（IV）化合物は、しかしながら、血液中で活性なＰｔ（II）種に還元されると考えられ、それ故に、またシスプラチンに関係付けられる無差別な細胞傷害性による不利な副作用を伴う。血液血漿は特に、グルタチオン（ＧＳＨ）、システイン、およびアスコルベートのような強力な還元剤に富んでいるので、一旦身体に投与されるとＰｔ（IV）化合物は、還元および活性化を受けやすい。
使用されてきたもう一つの抗癌戦略、すなわち光機能性療法は、可視光または近赤外光の照射を伴い、三重項酸素のポルフィリン媒介変換経由で高反応性、細胞傷害性一重項酸素種を発生させる。レーザーおよびファイバー光学の進歩は、上皮由来の腫瘍に対する高度に局在化した光のデリバリー（送り込み）を、多少可能とした。腫瘍の処置においてそのような標的細胞傷害性が高度に望まれており、投与後生体外でも生体内でも両方で実質的に安定であるが、しかし活性化前は実質的に無害で生理学的に満足できる一方空間的にも時間的にも制御された方法で細胞傷害型への活性化が可能である化合物が求められており、そのような化合物を提供することが本発明の目的である。
本発明は、新規な、水溶性の、光活性化によって細胞傷害性Ｐｔ（II）種に変換することができる生物学的に不活性なＰｔ（IV）化合物を提供することによって、現存のＰｔ−ベースの抗癌薬の多くの不利を克服するものである。
本発明は、第一の特徴では、
一般式（Ｉ）：
（式中、Ｘ1およびＸ2は同一または異なっていて、各々一般式ＮＲ1Ｒ2Ｒ3で示される基を表わし、前記Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって各々はＨ（水素）および置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、シクロアルケニルのいずれかを表わし、またはＸ1およびＸ2は一緒になって一般式Ｒ1Ｒ2ＮＲ4ＮＲ1Ｒ2で示される基を表わし、前記Ｒ1およびＲ2は上記と同じ意味を表わし、Ｒ4は置換されていてもよい二価の飽和または不飽和の、好ましくはその複数のＮ原子間に２または３個の炭素原子を持つアルキル鎖、置換されていてもよい二価の飽和または不飽和シクロアルキルまたは置換されていてもよい二価のアリールを表わし、またはＲ4またはＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の二つ以上とそれらが結合している各Ｎ原子（２個以上でもよい）は、前記Ｎ原子（２個以上でもよい）を含む少なくとも一つの環を持つ置換されていてもよいヘテロサイクリルを表わし；そしてＹ1およびＹ2は同一でも異なってもよく、またはシス配置の場合には他の選択肢としてそれらは一緒になって二価のＹ3基を表わし、前記Ｙ1およびＹ2の少なくとも一つまたはＹ3は、生体内で加水分解および生理的還元剤に対し実質的に抵抗性であるが、アジド基が無い一般式（Ｉ）に相当する類似のＰｔ（II）錯体の実質的に置換活性なリガンドであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の一つ以上は少なくともさらに一つの式（Ｉ）で示される錯体との共有結合を表わしてダイマーもしくはオリゴマーを形成するか、または所定の組織または細胞タイプと親和性を持つ標的部分との共有結合を表わしてもよい；かつ前記Ｘ1およびＸ2は好ましくはシス配置にある。）で示される新規なＰｔ（IV）錯体化合物を提供する。
本発明は、第一の特徴では、
一般式（Ｉ）：
一般式（Ｉ）中のいずれかの基が任意に置換されている場合は、各々の置換基は、ヒドロキシル、アルコキシル、アラルコキシル、カルボキシ、ハロゲン、トリハロアルキル、およびカルボニルから選ぶことができる。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の二つ以上ならびにそれぞれのＮ原子がヘテロサイクリルを表わしている場合は、ＮＲ1Ｒ2Ｒ3の典型的な例としてはピリジル、キノリル、イソキノリルおよびピコリルが挙げられ、一方Ｒ1Ｒ2ＮＲ4ＮＲ1Ｒ2の典型的な例としてはビピリジル、フェナントロリル、１，２−ジアミノフェニルおよび１，２−ジアミノシクロヘキシルが挙げられる。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の二つ以上ならびにそれぞれのＮ原子がヘテロサイクリルを表わしている場合は、ＮＲ1Ｒ2Ｒ3の典型的な例としてはピリジル、キノリル、イソキノリルおよびピコリルが挙げられ、一方Ｒ1Ｒ2ＮＲ4ＮＲ1Ｒ2の典型的な例としてはビピリジル、フェナントロリル、１，２−ジアミノフェニルおよび１，２−ジアミノシクロヘキシルが挙げられる。
疑義を避けるため、特にことわらないかぎり、下記の用語は次に示す意味を持つ：
”アルキル”としては、一般にＣ１〜Ｃ１０、好ましくはＣ１〜Ｃ６（すなわちアルキル鎖中１〜１０、好ましくは１〜６の炭素原子を持つ）である、非置換および置換、直線状および分枝状、鎖状基が挙げられる。
”シクロアルキル”としては、一般にＣ３〜Ｃ８、好ましくはＣ３〜Ｃ６である、非置換および置換シクロアルキル基が挙げられる。
”アルケニル”としては、一般にＣ１〜Ｃ１０、好ましくはＣ１〜Ｃ６であり、かつ鎖中に少なくとも一つの二重結合を持つ、非置換および置換、直線状および分枝状の鎖状基が挙げられる。
”シクロアルケニル”としては、一般にＣ４〜Ｃ８、好ましくはＣ４〜Ｃ６であり、かつ環中に少なくとも一つの二重結合を持つ、非置換および置換シクロアルキル基が挙げられる。
”アルキニル”としては、一般にＣ１〜Ｃ１０、好ましくはＣ１〜Ｃ６であり、かつ鎖中に少なくとも一つの三重結合を持つ、非置換および置換、直線状および分枝状の鎖状基が挙げられる。
”アリール”としては、少なくとも一つの芳香環、通常一個のＣ６環を持つ非置換および置換芳香族基が挙げられる。
”アルキル”としては、一般にＣ１〜Ｃ１０、好ましくはＣ１〜Ｃ６（すなわちアルキル鎖中１〜１０、好ましくは１〜６の炭素原子を持つ）である、非置換および置換、直線状および分枝状、鎖状基が挙げられる。
”シクロアルキル”としては、一般にＣ３〜Ｃ８、好ましくはＣ３〜Ｃ６である、非置換および置換シクロアルキル基が挙げられる。
”アルケニル”としては、一般にＣ１〜Ｃ１０、好ましくはＣ１〜Ｃ６であり、かつ鎖中に少なくとも一つの二重結合を持つ、非置換および置換、直線状および分枝状の鎖状基が挙げられる。
”シクロアルケニル”としては、一般にＣ４〜Ｃ８、好ましくはＣ４〜Ｃ６であり、かつ環中に少なくとも一つの二重結合を持つ、非置換および置換シクロアルキル基が挙げられる。
”アルキニル”としては、一般にＣ１〜Ｃ１０、好ましくはＣ１〜Ｃ６であり、かつ鎖中に少なくとも一つの三重結合を持つ、非置換および置換、直線状および分枝状の鎖状基が挙げられる。
”アリール”としては、少なくとも一つの芳香環、通常一個のＣ６環を持つ非置換および置換芳香族基が挙げられる。
”ヘテロサイクリル”としては、一般にその環中に３から７原子を有しその少なくとも一つはＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子である少なくとも一つの環を持つ非置換および置換環状基が挙げられる。少なくとも一つのＮ原子を持つ典型的な例としては、ピリジン、ピロール、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾールおよびイミダゾールが挙げられる。少なくとも一つのＯ原子を持つ典型的な例としては、フランおよびグルコースが挙げられる。少なくとも一つのＳ原子を持つ典型的な例としては、チオフェンが挙げられる。少なくとも二つの異なるヘテロ原子を持つ典型的な例としては、オキサゾールおよびチアゾールが挙げられる。
”アラルキル”としては、置換されずまたは置換されていてもよいアリール置換基を持つ前記定義のアルキル基、例えば、ベンジルまたはフェネチルが挙げられる。
”アルコキシル”（またはアルコキシ）は、酸素と結合したアルキル、例えば、メトキシと同じ意味を持つ。
”アリーロキシル”（またはアリーロキシ）および”アラルキル”（またはアルカリーロキシ）は、酸素と結合したアリールおよびアラルキル、例えば、フェノキシまたはベンジロキシと同じ意味を持つ。
”アラルキル”としては、置換されずまたは置換されていてもよいアリール置換基を持つ前記定義のアルキル基、例えば、ベンジルまたはフェネチルが挙げられる。
”アルコキシル”（またはアルコキシ）は、酸素と結合したアルキル、例えば、メトキシと同じ意味を持つ。
”アリーロキシル”（またはアリーロキシ）および”アラルキル”（またはアルカリーロキシ）は、酸素と結合したアリールおよびアラルキル、例えば、フェノキシまたはベンジロキシと同じ意味を持つ。
本発明の化合物は、その要求投薬量を減少させるため、上記で示されるように、所定の組織または細胞タイプと親和性を持つ標的部分と合体させてもよい。適切な（標的）部分としては、例えば、骨と結合する傾向があるアミノホスホネートリガンドが挙げられ、この場合式（Ｉ）で示される化合物の使用が骨癌の処置に特に有益となり、または例えば、セロトニンのような受容体特異的リガンドが挙げられる。身体の所望のサイト（位置）へのそのデリバリーを容易とするために、一般に知られた方法で適切なポリメリック材料またはデンドメリックな材料に結合された本発明のＰｔ（IV）錯体を利用することもできる。
前記したように、一般式（Ｉ）で示される二つ以上の錯体は、ダイマーまたはオリゴマーを形成するように一緒に結合していてもよい。種々の種類の結合が使用されてもよい。Ｒ1および／またはＲ2基の場合の一つの都合のよい結合の形態は、アルキル鎖であり、一般に少なくともＣ４、好ましくはＣ４〜Ｃ８鎖である。
適度に置換活性なＹ1およびＹ2リガンドは一般的にハロゲン特に塩素、またはより好ましくは、ＯＹ4基を含み、前記Ｙ4はＨまたはＹ5ＣＯ基を表わし、前記Ｙ5はＲ、ＲＮＨ、またはＲＣＳを表わし、前記Ｒは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルを表わす。適度に置換活性なＹ3リガンドとしては、一般式ＯＯＣ（ＣＹ6Ｙ7）nＣＹ8Ｙ9Ｏで示される基が挙げられ、前記Ｙ6およびＹ7の各々は、Ｈまたは置換基を表わすか、またはＹ6およびＹ7は一緒になってシクロアルキルを表わし、かつｎは０、１または２であり、Ｙ8およびＹ9の各々は、Ｈまたは置換基を表わすことができるか、または一緒になって酸素を表わす。Ｙ3の好ましい例としては、オキザレートおよび１，１−ジカルボキシシクロブタン（ＣＢＤＣＡ）が挙げられる。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1、Ｙ2およびＹ3基の一つ以上は、身体の所望のサイトへの一般式（Ｉ）で示される錯体のデリバリーを容易にする目的で、極性溶媒、とりわけ水への溶解性を増進するために、または脂肪親和性を高めるために有利なように選ばれる。脂肪親和性は、芳香族基または鎖長の長い炭化水素鎖の存在によって高められてもよい。水溶性は、カルボキシレート基（例えば、Ｙ1、Ｙ2およびＹ3基のいずれかに存在するもの）、および／または塩形成基のような極性基の存在によって高められてもよい。後者の場合、塩は生理学的に受け入れられる対イオンを用いて望ましく形成される。
式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物名を以下に挙げる。
Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−［ＰｔIV（Ｎ3）2（ＯＨ）2（ＮＨ3）2］；
Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−［ＰｔIV（ｅｎ）（Ｎ3）2（ＯＨ）2］（前記ｅｎはエチレンジアミンを表わす）；
Ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−［ＰｔIV（ＯＣＯＣＨ3）2（Ｎ3）2（ＮＨ3）2］；
［ＰｔIV（ＮＨ3）2（ＣＢＤＣＡ）ｔｒａｎｓ−（Ｎ3）2］（前記ＣＢＤＣＡは１，１−ジカルボキシシクロブタンを表わす）；
Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−［ｃｉｓ−ｄａｃｈ（Ｎ3）2（ＯＨ）2］（前記ｄａｃｈはジアミノシクロヘキサンを表わす）。
Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−［ＰｔIV（Ｎ3）2（ＯＨ）2（ＮＨ3）2］；
Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−［ＰｔIV（ｅｎ）（Ｎ3）2（ＯＨ）2］（前記ｅｎはエチレンジアミンを表わす）；
Ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−［ＰｔIV（ＯＣＯＣＨ3）2（Ｎ3）2（ＮＨ3）2］；
［ＰｔIV（ＮＨ3）2（ＣＢＤＣＡ）ｔｒａｎｓ−（Ｎ3）2］（前記ＣＢＤＣＡは１，１−ジカルボキシシクロブタンを表わす）；
Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−［ｃｉｓ−ｄａｃｈ（Ｎ3）2（ＯＨ）2］（前記ｄａｃｈはジアミノシクロヘキサンを表わす）。
Ｙ1およびＹ2の一つのみが置換活性なリガンドである本発明の制限された形態においては、他のものは加水分解および生理学的還元剤に対し抵抗性であるいずれか他の好都合な基を表わすか、またはさらにＮ3基もしくは一つのＸ3基を表わし、前記Ｘ3はＸ1およびＸ2と同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｘ1およびＸ2と同じ一般式を持つ。
式（Ｉ）の化合物は、血液血漿、塩溶液およびグルタチオン(ＧＳＨ)水溶液中と同様に、水溶液中で良好な安定性を持つことが見出され、個々の化合物は置換されていてもよいアジドリガンドが殆んど無いか全く無い場合、水溶液中で２か月間以上（暗所保存時）安定であることが見出された。本発明の特に有利な点の一つは、血液血漿中で式（Ｉ）の化合物が実質的に安定なことである。以前から知られている経口活性Ｐｔ(IV)ベース薬は、血液血漿中でＰｔ(II)へと還元される。本発明の化合物は、血液血漿およびＧＳＨ溶液を含む生理学的条件の下で不活性のまま安定であることが見出され、安定性がより小さいＰｔ(IV)化合物の経口投与に関係付けられて存在する問題を克服するものである。グルタチオン（ＧＳＨ）による還元性に対する抵抗性は特に有利である。というのは、この”生理学的”還元剤は特に強力であり、通常の生理学的条件の下で優勢であるからである。
本発明の化合物の相対的な不活性さは、それにもかかわらず、
式（II）：
で示される化合物を含んでいてもよい活性Ｐｔ(II)化合物に光活性化で変換される本発明のＰｔ(IV)アジド化合物を用いる光活性化によって容易に克服することができる。
式（II）：
光活性化は適切な波長の照射を使用して為されてもよい。通常、本発明の化合物の光活性化に特に有効であることが見出された、３５０から８００ｎｍ、好ましくは４５０から５００ｎｍ、もっとも好ましくは約４５８ｎｍの波長の照射が用いられる。好ましい範囲内でより長波長の照射、例えば、より低いエネルギーではあるが、身体組織への侵通性のよい赤色光を使用することができ、本発明の化合物の光活性化は、例えば、波長６４７ｎｍの赤色光を使用して達成される。Ｐｔ(II)錯体へのＰｔ(IV)錯体の光還元のため、より長波長赤色光である所望の増加エネルギー水準を有する照射を標的サイトへ送り込むために、周波数ダブリングレーザーのような技術を採用することによって、赤色光のような長波長照射の効力を増加させることができる。
光活性化照射を制御し標的性を持たせることによって、比較的不活性な式（Ｉ）で示されるＰｔ(IV)化合物の活性Ｐｔ(II)化合物への変換は、多少正確に空間的にも時間的にも制御した方法で行うことができる。
本発明の化合物およびその光活性化生成物は、１Ｄ 1Ｈおよび２Ｄ [1Ｈ,15Ｎ]異核種単一量子コヒーレンス（ＨＳＱＣ)ＮＭＲ分光学、２Ｄ [1Ｈ，15Ｎ]ＨＳＱＣ-全相関分光学（ＨＳＱＣ-ＴＯＣＳＹ)ＮＭＲ分光分析法、静電噴霧質量分析法およびＸ−線結晶学を含む幾つもの技術によって分析され、これらの技術により種々の条件下でそれらの構造を確証し、それらの反応生成物を同定した。これらの技術は、Ｐｔ(IV)錯体のＰｔ(II)錯体への光活性化後、光活性化された生成物はＧＭＰ（グアノシンモノホスフェート）、ＧＧジヌクレオチドおよびポリヌクレオチドに結合し、それらは癌治療に使用するための細胞傷害剤として使用するのに適しており、その細胞傷害性が標的性を持たされ制御されることを示すためにも使用された。
式（Ｉ）で示される化合物の照射後得られる生成物に関して、得られたＮＭＲ分光学データは、少なくとも幾つかのケースでは、式（Ｉ）で示されるＰｔ(IV)化合物から、幾つもの異なった多少安定なＰｔ(II)錯体種が得られることを示している。更なる特徴では、本発明は、新規生成物および／または中間体反応性種、すなわち特に癌治療に使用する新規な任意の化合物または中間体反応性種を提供する。
当業者によれば、式（Ｉ）で示される化合物はシス−（ｃｉｓ−）およびトランス−（ｔｒａｎｓ−）型の配置が異なるアジド、Ｘ1とＸ2、およびＹ1とＹ2基で得られて、これらの全てが本発明の範囲内に包含される。Ｙ1およびＹ2の一つがアジドまたはＸ1／Ｘ2基である場合は、同一の基が三つあり、これらは同一の基が全て互いにシスである場合は、異なった異性形すなわちｍｅｒ−体、または三つの基が同一平面上にある場合は、ｆａｃ-体で存在することができる。
本発明の化合物は、同様な構造の化合物についての先行技術で知られているいずれか適当な方法によって製造することができる。例えば、式ＰｔII(Ｎ3)2Ｘ1Ｘ2で示される化合物を式ＰｔII（Ｎ3)2Ｘ1Ｘ2Ｑ1Ｑ2で示される化合物に酸化してもよい。前記Ｑ1およびＱ2は前記で定義したようにＹ1およびＹ2と同一でも異なってもよく、Ｑ1および／またはＱ2がＹ1またはＹ2以外の基（２個以上でもよい）である場合は、それぞれ、または一緒になってＱl、Ｑ2またはＱ3基のいずれかを前記Ｙl、Ｙ2またはＹ3基（２個以上でもよい）で置き換えてＹ3以外の基を表わしてもよい。
一般に、Ｙl及びＹ2が両方ＯＨである一般式（Ｉ）で示される化合物は、その化合物中にＹl及びＹ2が存在しない類似のＰｔII化合物を、過酸化水素で酸化することによってＯＨ基を加えて容易に製造することができる。一般式（Ｉ）で示される他の化合物は、そこで、上述のＯＨ−基含有化合物を、適切な反応体と反応させることによってＯＨ基と置換または縮合させて製造することができる。このようにして、例えば、カルボキシアルキル無水物との反応は、相当する一般式（Ｉ）で示されるカルボキシアルキル置換化合物を与える。適切な工程については、文献例えば「癌化学療法における白金および他の金属配位化合物」（"Platinum and other Metal Coordination Compounds in Cancer Chemotherapy"）Plenum Press, New York(1991) 93-100頁に、より詳細に記述されている。
上述のＰｔIIの類似化合物は、一般に知られた方法で、アジド部分を用いるハロゲン部分の置換を容易にするために硝酸銀と
一般式(III)：
（式中、ＸlおよびＸ2は前記と同じ意味を持ち、ＺlおよびＺ2は好都合にはハロゲン、例えば、ＩまたはＣｌである。）で示される化合物を反応させることによって都合よく得ることができる。
一般式(III)：
一般式（Ｉ）で示される化合物を得る他の経路は、
式(IV)：
（式中、前記Ｘl，Ｘ2，ＹlおよびＹ2は式（Ｉ）中と同じ意味を持ち、Ｚ3およびＺ4は同一または異なっていて、各々はヒドロキシルのような適度に置換活性な脱離基である。）で示される類似のＰｔ(IV)化合物との置換反応によるものである。式(IV)で示される化合物を過剰のアジド塩、好ましくはアジ化ナトリウムと反応させてもよい。
式(IV)：
本発明の化合物は、胸部、卵巣、皮膚、口、のど、結腸、胃−腸内系、および結腸直腸の悪性腫瘍（癌）、白血病、骨髄腫、リンパ腫および他のそのような血液およびリンパ系障害を含む非悪性腫瘍および悪性腫瘍を含む種々の種類の腫瘍の処置に使用することができる。このようにして更なる特徴では、本発明は、式（Ｉ）で示される錯体化合物を患者に投与し次いで前記化合物を光で照射する工程を含む患者の癌の処置方法を提供する。身体組織の腫瘍の場合は、腫瘍それ自体の場所に通常照射される。白血病およびその他の循環上の障害状態の場合は、適切な標的部分、例えば錯体を異常細胞に結合させるための適当な抗体が一般に使用される。そのような場合、患者から照射装置を通して血液を通過させ次いで処理した血液を患者へ戻すことによって、身体外で照射工程を実行するのが一般に好都合である。
他の特徴では本発明は、式(Ｉ)で示される錯体化合物を患者へ投与し、次いで腫瘍を光で照射する工程を含む患者の腫瘍の処置方法を提供する。光照射強度および照射量は、（光が）腫瘍に入り込み、腫瘍中および／または腫瘍上に存在する式（Ｉ）で示される化合物の有効量、好ましくは実質的に全てを、変換するに充分なものとすべきである。
本発明は、身体に存在する異常物または細胞を選択的に殺除する、所望の任意のコンディション（病状）の処置をするために原則的に使用することができる。細胞が局在化していないところでは、本発明の化合物はそれを投与された前記細胞に直接接近して局在化させるために適切な標的部分を通常は使用する必要がある。
このように、さらにもう一つの特徴では、本発明は、
前記で定義した式(Ｉ)（式中の１以上のＲl，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は前記異常細胞への親和性を持つ標的部分と共有結合した結合を表わす）で示される錯体を含む化合物を用意する工程；
前記化合物を患者へ投与する工程；および
その化合物を照射する工程、
を含む身体に異常な細胞が存在する患者の体調のケア法（コンディションの処置方法）を提供する。
前記で定義した式(Ｉ)（式中の１以上のＲl，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は前記異常細胞への親和性を持つ標的部分と共有結合した結合を表わす）で示される錯体を含む化合物を用意する工程；
前記化合物を患者へ投与する工程；および
その化合物を照射する工程、
を含む身体に異常な細胞が存在する患者の体調のケア法（コンディションの処置方法）を提供する。
上記で論じたように本化合物は身体中で直接または身体外で照射されてもよい。
他の特徴では、本発明は、前記で定義された式(Ｉ)の化合物または薬剤上許容されるその担体を一緒に持つ薬剤上許容されるその塩を含む薬剤の処方を提供する。
他の特徴では、本発明は、前記で定義された式(Ｉ)の化合物または薬剤上許容されるその担体を一緒に持つ薬剤上許容されるその塩を含む薬剤の処方を提供する。
本発明による処方としては、組織的投与および腫瘍への直接適用に適したものが挙げられる。より詳細には、例えば、経口、局所、直腸または非経口（静脈内を含む）投与が挙げられる。好ましい処方は、経口、又は非経口投与に適切なものである。
処方は、好都合には、一つの投薬形式で提供されてもよいし、よく知られた調剤技術の方法によって調製してもよい。方法は全て、活性化合物を、一つ以上の補助成分を構成する担体に結合させる工程を含んでいる。一般に、本処方は、本発明の化合物を液体担体または細かく分割された固体担体またはその両方と一様にかつ緊密に結合させることによって調製され、次いで、調製物を必要であれば、所望の処方剤形とする。
経口投与に適した本発明の処方は、各々所定量の活性化合物を含んでいるカプセル、薬包、タブレットまたはひし形錠剤のような個別の単位として；粉末または小粒；またはシロップ、万能薬、乳化液または一飲薬のような溶液または水溶性もしくは非−水溶性液体中懸濁液として提供してもよい。茶類または煎じ物のような他の種類の処方を使用してもよい。
錠剤は、所望の一つ以上の補助成分と共に、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と所望により混合した、粉末または小粒のような自由流動性の活性化合物を適当な機械で圧縮することによって調製してもよい。成形錠剤は、粉末化した活性化合物といずれかの適当な担体の混合物を適切に配合して成形することによって製造してもよい。
シロップは、濃縮された、糖の水溶液、例えば蔗糖へ活性化合物を加えて製造してもよく、それには任意の補助成分を加えてもよい。そのような補助成分としては、風味剤、ポリハイドリックアルコール、例えばグリセロールまたはソルビトールのような糖の結晶化を抑制する作用剤または他のいずれかの成分の溶解性を増加させる作用剤が挙げられる。
直腸投与のための処方は、ココアバターのような通常の担体を用いた座薬として提供される。静脈投与に適切な処方は、好都合には、受容体の血液と好ましくは等張である活性化合物の無菌水溶液調製品を含む。そのような処方は、受容体の血液と等張である式（Ｉ）の化合物の溶液を適切に含む。
有用な処方は、また、上述のように適切な溶媒で希釈して静脈投与のための溶液を与える本発明の化合物を含む濃縮溶液または固体からなる。上述の成分に加えて本発明の処方は、希釈剤、緩衝剤、風味剤、結合剤、界面活性剤、濃厚剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）およびその類から選ばれる一つ以上の補助成分をさらに含んでもよい。本発明のさらなる好ましい特徴および有用性は、説明のために例示する次の実施例から明らかになるであろう。
［実施手順］
実施例１および２において、得られた新規化合物の性質を調べるためＮＭＲ分光学を使用することを容易にするため、15Ｎ（含量９８％超過15Ｎ同位体）ＮＨ4Ｃｌ（Aldrich of Gi11ingham,ＵＫから入手）およびエチレンジアミン（ｅｎ）（E.Zang & P.J.Sadler in Synthesis 1997 410〜412頁に記載の方法を使用してＮ15フタルイミドから本発明者が調製）を使用した。
通常は、天然含量の15Ｎ材料を使用し、後者の材料を使用する調製手順は、実施例１および２に述べるものと実質的に同一となることはもちろんのことである。
実施例３では、実施例１と同等な手順を記載し、実施例４は、実施例２に代わる天然含量の15Ｎ材料を使用する手順を記載するが、同様に濃縮15Ｎ材料を使用することができる。
実施例１および２において、得られた新規化合物の性質を調べるためＮＭＲ分光学を使用することを容易にするため、15Ｎ（含量９８％超過15Ｎ同位体）ＮＨ4Ｃｌ（Aldrich of Gi11ingham,ＵＫから入手）およびエチレンジアミン（ｅｎ）（E.Zang & P.J.Sadler in Synthesis 1997 410〜412頁に記載の方法を使用してＮ15フタルイミドから本発明者が調製）を使用した。
通常は、天然含量の15Ｎ材料を使用し、後者の材料を使用する調製手順は、実施例１および２に述べるものと実質的に同一となることはもちろんのことである。
実施例３では、実施例１と同等な手順を記載し、実施例４は、実施例２に代わる天然含量の15Ｎ材料を使用する手順を記載するが、同様に濃縮15Ｎ材料を使用することができる。
ＮＭＲ分光学は、S.J.Berners-Price&P.J.Sadler,Coordination Chemistry Reviews １５１ (1996)19〜26頁に詳細に述べられている手順を使用して、１Ｄ 1Ｈおよび２Ｄ [1Ｈ，15Ｎ]異核種単一量子コヒーレンス（ＨＳＱＣ)ＮＭＲ分光学およびｃｉｓ，ｔｒａｎｓ-[ＰｔIV(ｅｎ)(Ｎ3)2(ＯＨ)2]の場合はその上２Ｄ [1Ｈ，15Ｎ]ＨＳＱＣ−全相関分光学（ＨＳＱＣ−ＴＯＣＳＹ)ＮＭＲ分光学によって実行した。
実施例１：Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−［ＰｔIV（Ｎ3）2（ＯＨ）2（ＮＨ3）2］の調製
Ｋ2[ＰｔＣ１4](１ｇ,2.41ｍｍｏｌ)を１００ｍＬ丸底フラスコ中の５０ｍＬ脱イオン水に溶解させた。１０モル当量(ｍｏｌ ｅｑ.)のＫＩを加え、その溶液を３０分間、室温で撹拌した。２ｍｏｌ ｅｑ.の15ＮＨ4Ｃｌ(0.26ｇ,4.88ｍｍｏｌ)をその溶液に加えた。ｐＨをｌＭ ＮａＯＨで１１に調整した。黄色沈殿をろ取し、水、エタノールおよびエーテルで洗浄した。黄色固体（ｃｉｓ−［Ｐｔ（15ＮＨ3）2Ｉ2］）をデシケーター中シリカゲル上で乾燥した。
Ｋ2[ＰｔＣ１4](１ｇ,2.41ｍｍｏｌ)を１００ｍＬ丸底フラスコ中の５０ｍＬ脱イオン水に溶解させた。１０モル当量(ｍｏｌ ｅｑ.)のＫＩを加え、その溶液を３０分間、室温で撹拌した。２ｍｏｌ ｅｑ.の15ＮＨ4Ｃｌ(0.26ｇ,4.88ｍｍｏｌ)をその溶液に加えた。ｐＨをｌＭ ＮａＯＨで１１に調整した。黄色沈殿をろ取し、水、エタノールおよびエーテルで洗浄した。黄色固体（ｃｉｓ−［Ｐｔ（15ＮＨ3）2Ｉ2］）をデシケーター中シリカゲル上で乾燥した。
ｃｉｓ−［Ｐｔ（15ＮＨ3）2Ｉ2］(0.2ｇ,0.43ｍｍｏｌ)および２ｍｏｌ ｅｑ．ＡｇＮＯ3 (0.146ｇ,0.86ｍｍｏｌ)を丸底フラスコ中で加えた。２０ｍＬの脱イオン水を加え、懸濁液を暗所で２４時間撹拌した。無機メンブランフィルター（Whatman, Anotop １０,0.02μｍ）でＡｇＩ-沈殿を２回ろ去した。２０ｍｏｌ ｅｑ．のＮａＮ3（0.57ｇ,8.77ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を暗所中室温で３０分間撹拌した。溶媒体積を１０ｍＬに減少させ、フラスコを一夜冷蔵庫に置いた。黄色沈殿をエーテルで洗浄し、風乾した。
収量：９７ｍｇ（７２％）。
収量：９７ｍｇ（７２％）。
１０ｍＬの脱イオン水をｃｉｓ−［Ｐｔ（Ｎ3）2（ＮＨ3）2］（0.086ｇ, 0.27ｍｍｏｌ）に加えた。４０ｅｑ.のＨ2Ｏ2（1.2ｍＬ ３０％ Ｈ2Ｏ2,11.75ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を暗所室温で２４時間撹拌した。その溶液の体積を減少させ、フラスコを冷蔵庫（４℃）に２日間置いた。ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−［ＰｔIV（Ｎ3）2（ＯＨ）2（ＮＨ3）2］の黄色沈殿をろ取し、水およびエーテルで洗浄した。
収量：32.8ｍｇ（３５％）
収量：32.8ｍｇ（３５％）
実施例２：Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−［ＰｔIV（ｅｎ）（Ｎ3）2（ＯＨ）2］の調製
15Ｎ−ｅｎ・２ＨＣｌ(0.052ｇ,0.39ｍｍｏｌ)を１０ｍＬの脱イオン水に溶解させ、ｐＨを１Ｍ ＮａＯＨで８に調整した。Ｋ2[ＰｔＣ１4](0.162ｇ,0.39ｍｍｏｌ)を加え、その溶液を室温で撹拌した。ｐＨをきちんと（定期的に）８〜９に調整した。得られた黄色沈殿（［Ｐｔ（15Ｎ−ｅｎ）Ｃｌ2］）を水およびエーテルで洗浄し、Ｐ2Ｏ5上で乾燥した。
15Ｎ−ｅｎ・２ＨＣｌ(0.052ｇ,0.39ｍｍｏｌ)を１０ｍＬの脱イオン水に溶解させ、ｐＨを１Ｍ ＮａＯＨで８に調整した。Ｋ2[ＰｔＣ１4](0.162ｇ,0.39ｍｍｏｌ)を加え、その溶液を室温で撹拌した。ｐＨをきちんと（定期的に）８〜９に調整した。得られた黄色沈殿（［Ｐｔ（15Ｎ−ｅｎ）Ｃｌ2］）を水およびエーテルで洗浄し、Ｐ2Ｏ5上で乾燥した。
[Ｐｔ(15Ｎ−ｅｎ)Ｃｌ2](0.04ｇ,0.12ｍｍｏｌ)および２ｍｏｌ ｅｑ．ＡｇＮＯ3 (0.041ｇ, 0.24ｍｍｏｌ)を丸底フラスコ中の脱イオン水中で、暗所中室温で２４時間撹拌した。白色沈殿（ＡｇＣｌ）を無機メンブランフィルター（Whatman, Anotop １０,0.02μｍ）で２度ろ去した。２５ｍｏｌ ｅｑ．ＮａＮ3（0.208ｇ,3.2ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。その溶液の体積を減少させ、フラスコを２日間冷蔵庫に置いた。黄色沈殿をろ取し、水およびエーテルで洗浄した。
収量：23.5ｍｇ（５７％）。
収量：23.5ｍｇ（５７％）。
２５ｍＬの丸底フラスコ中で５ｍＬの脱イオン水を[Ｐｔ(ｅｎ)(Ｎ3)2]（0.021ｇ, 0.06ｍｍｏｌ）に加えた。５０ｍｏｌ ｅｑ.のＨ2Ｏ2（0.3ｍＬ ３０％ Ｈ2Ｏ2,2.9ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、次いでそれを暗所中室温で２４時間撹拌した。ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−［ＰｔIV（ｅｎ）（Ｎ3）2（ＯＨ）2］の黄色沈殿をろ取し、水およびエーテルで洗浄した。
収量：１０ｍｇ（４０％）。
収量：１０ｍｇ（４０％）。
実施例３：Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−［ＰｔIV（Ｎ3）2（ＯＨ）2（ＮＨ3）2］の調製
ＫＩ(5.61ｇ，33.79ｍｍｏｌ)をＫ2[ＰｔＣ１4](1.40ｇ,3.38ｍｍｏｌ，５０ｍＬ)の水溶液に加えた。周囲温度で３０分間撹拌後、ＮＨ4Ｃｌ(0.362ｇ,6.76ｍｍｏｌ)を加え、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１１に調整した。析出した黄色沈殿（ｃｉｓ−［Ｐｔ（ＮＨ3）2Ｉ2］）をろ別し、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して1.41ｇ（８７％）の収量を与えた。
ＫＩ(5.61ｇ，33.79ｍｍｏｌ)をＫ2[ＰｔＣ１4](1.40ｇ,3.38ｍｍｏｌ，５０ｍＬ)の水溶液に加えた。周囲温度で３０分間撹拌後、ＮＨ4Ｃｌ(0.362ｇ,6.76ｍｍｏｌ)を加え、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１１に調整した。析出した黄色沈殿（ｃｉｓ−［Ｐｔ（ＮＨ3）2Ｉ2］）をろ別し、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して1.41ｇ（８７％）の収量を与えた。
ＡｇＮＯ3 (２ｍｏｌ ｅｑ． ，0.32ｇ, 1.89ｍｍｏｌ)をcis-[Ｐｔ(ＮＨ3)2Ｉ2](0.455ｇ,0.94ｍｍｏｌ)の水（２０ｍＬ）懸濁液に加え、次いで、暗所で２４時間撹拌した。ＡｇＩ−沈殿を無機メンブランフィルター（Whatman, Anotop １０,0.02μｍ）でろ去した。ＮａＮ3（２０ｍｏｌ ｅｑ．,1.23ｇ,18.86ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を暗所中周囲温度で３０分間撹拌した。その溶媒の体積を１０ｍＬに減量し、フラスコを一夜４℃で貯蔵した。得られたｃｉｓ−［Ｐｔ（Ｎ3）2（ＮＨ3）2］の黄色沈殿をエーテルで洗浄し、風乾して２１２ｍｇ（７２％）の収量を与えた。
ｃｉｓ−［Ｐｔ（Ｎ3）2（ＮＨ3）2］（0.086ｇ, 0.27ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）懸濁液にＨ2Ｏ2（４０ｍｏｌ ｅｑ.,1.2ｍＬ ３０％ Ｈ2Ｏ2,11.75ｍｍｏｌ）を加え、暗所中周囲温度で２４時間撹拌した。その溶液の体積を減少させ、４℃に冷却して、黄色沈殿を形成したｃｉｓ，ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−［ＰｔIV（Ｎ3）2（ＯＨ）2（ＮＨ3）2］をろ取し、水およびエーテルで洗浄して32.8ｍｇ（３５％）の収量を与えた。Ｘ−線結晶構造決定に適切な結晶は水／エタノール（１／１ ｖ／ｖ）混合溶媒から４℃で成長させた。
実施例４：Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−［ＰｔIV（ｅｎ）（Ｎ3）2（ＯＨ）2］の調製
Ｋ2[ＰｔＣ１4](1.48ｇ,3.57ｍｍｏｌ)をＫＩ水溶液（３０ｍＬ，5.51ｇ，33.19ｍｍｏｌ）に加え、その溶液を周囲温度で撹拌した。エチレンジアミン（２３８μＬ，3.57ｍｍｏｌ）をその暗褐色溶液に加えた。黄色沈殿（[ＰｔII（ｅｎ）Ｉ2]）を水およびエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して1.67ｇ（９２％）の収量を与えた。
Ｋ2[ＰｔＣ１4](1.48ｇ,3.57ｍｍｏｌ)をＫＩ水溶液（３０ｍＬ，5.51ｇ，33.19ｍｍｏｌ）に加え、その溶液を周囲温度で撹拌した。エチレンジアミン（２３８μＬ，3.57ｍｍｏｌ）をその暗褐色溶液に加えた。黄色沈殿（[ＰｔII（ｅｎ）Ｉ2]）を水およびエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して1.67ｇ（９２％）の収量を与えた。
[ＰｔII(ｅｎ)Ｉ2](0.68ｇ,1.34ｍｍｏｌ)および２ｍｏｌ ｅｑ．ＡｇＮＯ3 (0.453ｇ, 2.67ｍｍｏｌ)を水中、暗所中室温で２４時間撹拌した。ＡｇＩの沈殿をろ去し、２５ｍｏｌ ｅｑ．ＮａＮ3（1.74ｇ,26.72ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。その体積を減少させ、その溶液を２７７Ｋに冷却して黄色沈殿を得た。これを水およびエーテルで洗浄し、0.247ｍｇ（５５％）の収量で[ＰｔII(ｅｎ)(Ｎ3)2]を与えた。
Ｈ2Ｏ2（２５ｍｏｌ ｅｑ.，1.5ｍＬ ３０％ Ｈ2Ｏ2,14.5ｍｍｏｌ）を[Ｐｔ(ｅｎ)II(Ｎ3)2]（0.187ｇ, 0.55ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）懸濁液に加えた。次いで、これを暗所中周囲温度で２４時間撹拌した。ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−［ＰｔIV（ｅｎ）（Ｎ3）2（ＯＨ）2］の黄色沈殿をろ取し、水およびエーテルで洗浄し、７９ｍｇ（３８％）の収量を与えた。Ｘ−線結晶構造決定に適切な結晶は４℃の水溶液から得た。
実施例５：Ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−［ＰｔIV（ＯＣＯＣＨ3）2（Ｎ3）2（ＮＨ3）2］の調製
脱イオン水（５ｍＬ）をｃｉｓ−［ＰｔII(Ｎ3)2(ＮＨ3)2]（0.028ｇ, 0.09ｍｍｏｌ）に加えた。Ｈ2Ｏ2（0.5ｍＬ ３０％ Ｈ2Ｏ2,4.9ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を暗所中室温で一夜撹拌した。次いで、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、黄色沈殿を真空下に一夜乾燥した。５ｍＬのジクロロメタンを黄色沈殿に加えた。４ｍＬの無水酢酸（42.4ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却下に滴下して加えた。懸濁液を暗所で１週間撹拌した。ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−［ＰｔIV（ＯＣＯＣＨ3）2（Ｎ3）2（ＮＨ3）2］の淡黄色沈殿をろ紙でろ過し冷水およびエーテルで洗浄し、次いでシリカゲル上乾燥した。収量：２５ｍｇ（６４％）。Ｘ−線結晶構造決定に適した結晶は４℃の水溶液から得た。
脱イオン水（５ｍＬ）をｃｉｓ−［ＰｔII(Ｎ3)2(ＮＨ3)2]（0.028ｇ, 0.09ｍｍｏｌ）に加えた。Ｈ2Ｏ2（0.5ｍＬ ３０％ Ｈ2Ｏ2,4.9ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を暗所中室温で一夜撹拌した。次いで、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、黄色沈殿を真空下に一夜乾燥した。５ｍＬのジクロロメタンを黄色沈殿に加えた。４ｍＬの無水酢酸（42.4ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却下に滴下して加えた。懸濁液を暗所で１週間撹拌した。ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−［ＰｔIV（ＯＣＯＣＨ3）2（Ｎ3）2（ＮＨ3）2］の淡黄色沈殿をろ紙でろ過し冷水およびエーテルで洗浄し、次いでシリカゲル上乾燥した。収量：２５ｍｇ（６４％）。Ｘ−線結晶構造決定に適した結晶は４℃の水溶液から得た。
実施例６：Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−［ＰｔIV（ｃｉｓ−ｄａｃｈ）（Ｎ3）2（ＯＨ）2］（ｄａｃｈ＝ジアミノシクロヘキサン）の調製
ｃｉｓ−ジアミノシクロヘキサン(１２０μＬ,１ｍｍｏｌ)をＫ2[ＰｔＣ１4]水溶液(0.45ｇ,1.08ｍｍｏｌ，３０ｍＬ)に加え、周囲温度で３０分間撹拌した。黄色沈殿（［ＰｔII（ｃｉｓ−ｄａｃｈ）Ｃ１2]）をろ取し、水およびエーテルで洗浄して165.6ｍｇ（４０％）の収量を与えた。
ｃｉｓ−ジアミノシクロヘキサン(１２０μＬ,１ｍｍｏｌ)をＫ2[ＰｔＣ１4]水溶液(0.45ｇ,1.08ｍｍｏｌ，３０ｍＬ)に加え、周囲温度で３０分間撹拌した。黄色沈殿（［ＰｔII（ｃｉｓ−ｄａｃｈ）Ｃ１2]）をろ取し、水およびエーテルで洗浄して165.6ｍｇ（４０％）の収量を与えた。
ＡｇＮＯ3 (0.144ｇ, 0.85ｍｍｏｌ)を[ＰｔII（ｃｉｓ−ｄａｃｈ)Ｃｌ2]水懸濁液(0.165ｇ,0.44ｍｍｏｌ，２０ｍＬ)に加え、暗所中３３３Ｋで一夜撹拌した。ＡｇＣｌの白色沈殿を無機メンブランフィルター（Whatman, Anotop １０,0.02μｍ）でろ去した。ＮａＮ3（0.56ｇ,8.61ｍｍｏｌ）を色が黄色に変わるまで加えた。その溶液を暗所中周囲温度で２時間撹拌し、[ＰｔII（ｃｉｓ−ｄａｃｈ)(Ｎ3)2]の黄色沈殿をろ別する前に、それを水およびエーテルで洗浄した。Ｘ−線回折に適切な結晶は４℃の水中で成長させた。Ｈ2Ｏ2（２５ｍｏｌ ｅｑ.，0.5ｍＬ ３０％ Ｈ2Ｏ2,4.9ｍｍｏｌ）を[ＰｔII（ｃｉｓ−ｄａｃｈ)(Ｎ3)2]（0.067ｇ,0.17ｍｍｏｌ）の水懸濁液に加えた。その懸濁液を超音波浴に１０分間置き、次いで暗所中周囲温度で一夜撹拌した。
実施例７：Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−［ＰｔIV（Ｎ3）2（ＯＨ）2（ＮＨ3）2］の安定性
実験期間の最初と終わりで得たＮＭＲスペクトルを比較することによって、種々の条件下で化合物の安定性を検討した。
ａ）実施例１から得られた化合物（２ｍｇ）を血液血漿（0.5ｍｌｓ）に溶解させた。２週間後、いずれかの還元生成物についてのなんの徴候も検出されなかった。
ｂ）実施例１から得られた化合物の水溶液（５ｍＭ）を調製した。２か月後、いずれかの加水分解についてのなんの徴候も検出されなかった。
ｃ）実施例１から得られた化合物の５ｍＭ溶液を0.1Ｍ ＮａＣｌ水溶液に調合した。その溶液を２日後ＮＭＲ分光学を用いて検査した。実施例１からの化合物中にいずれかのアジドリガンドのクロライドによる置換についてのなんの証拠も見出されなかった。
ｄ）実施例１から得られた化合物の２ｍＭ溶液を５ｍＭグルタチオン水溶液に調合した。その溶液を暗所に８週間保管後ＮＭＲ分光学を用いて検査した。実施例１からの化合物のグルタチオンによるいずれかの還元についてのなんの証拠も見出されなかった。
実験期間の最初と終わりで得たＮＭＲスペクトルを比較することによって、種々の条件下で化合物の安定性を検討した。
ａ）実施例１から得られた化合物（２ｍｇ）を血液血漿（0.5ｍｌｓ）に溶解させた。２週間後、いずれかの還元生成物についてのなんの徴候も検出されなかった。
ｂ）実施例１から得られた化合物の水溶液（５ｍＭ）を調製した。２か月後、いずれかの加水分解についてのなんの徴候も検出されなかった。
ｃ）実施例１から得られた化合物の５ｍＭ溶液を0.1Ｍ ＮａＣｌ水溶液に調合した。その溶液を２日後ＮＭＲ分光学を用いて検査した。実施例１からの化合物中にいずれかのアジドリガンドのクロライドによる置換についてのなんの証拠も見出されなかった。
ｄ）実施例１から得られた化合物の２ｍＭ溶液を５ｍＭグルタチオン水溶液に調合した。その溶液を暗所に８週間保管後ＮＭＲ分光学を用いて検査した。実施例１からの化合物のグルタチオンによるいずれかの還元についてのなんの証拠も見出されなかった。
実施例８：Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−［ＰｔIV（Ｎ3）2（ＯＨ）2（ＮＨ3）2］の青色光を用いる光活性化
実施例１から得られた化合物の水溶液を上記実施例７ｂに述べたようにして、457.9ｎｍの波長を持つ２０ｍＷの低出力エネルギー光源で６０分間照射した。その溶液を、次いで、ＮＭＲ分光学を用いて検査し、ｃｉｓ−［ＰｔII（ＮＨ3）2］部分を含む種の存在を確証した。
より詳細には、照射は、光ファイバー（ＦＴ-６００-ＵＭＴ，φ（直径）６００μｍ；Elliot Scientific Ltd.）を備えたアルゴン−クリプトンイオンレーザー（コヒーレントInnova７０Ｃスペクトル）を用いて実行し、ＮＭＲスペクトロメーターの磁石の間のサンプルに直接投光（λ＝457.9ｎｍ，４８８ｎｍ，647.1ｎｍ）した。レーザー出力は、ファイバー後、コヒーレント２１０パワーメーターによって測定されたように、１０〜７５ｍＷの範囲内であった。
実施例１から得られた化合物の水溶液を上記実施例７ｂに述べたようにして、457.9ｎｍの波長を持つ２０ｍＷの低出力エネルギー光源で６０分間照射した。その溶液を、次いで、ＮＭＲ分光学を用いて検査し、ｃｉｓ−［ＰｔII（ＮＨ3）2］部分を含む種の存在を確証した。
より詳細には、照射は、光ファイバー（ＦＴ-６００-ＵＭＴ，φ（直径）６００μｍ；Elliot Scientific Ltd.）を備えたアルゴン−クリプトンイオンレーザー（コヒーレントInnova７０Ｃスペクトル）を用いて実行し、ＮＭＲスペクトロメーターの磁石の間のサンプルに直接投光（λ＝457.9ｎｍ，４８８ｎｍ，647.1ｎｍ）した。レーザー出力は、ファイバー後、コヒーレント２１０パワーメーターによって測定されたように、１０〜７５ｍＷの範囲内であった。
１Ｄ1Ｈおよび２Ｄ[1Ｈ，15Ｎ]ＨＳＱＣスペクトルは、ｐＨ値５で３−（トリメチルシリル）プロピオネート−２，２，３，３−ｄ4ナトリウム（ＴＳＰ，０ｐｐｍ）を内部δ（1Ｈ）標準として使用して、BrukerＤＭＸ５００ＮＭＲスペクトロメーター（１Ｈ500.13ＭＨz，15Ｎ50.7ＭＨz）で記録した。cis,trans-[ＰｔIV(ｅｎ)(Ｎ3)2(ＯＨ)2]を同様の方法で分析したときは、２Ｄ[1Ｈ，15Ｎ]ＨＳＱＣ−ＴＯＣＳＹスペクトルをもまた記録した。すべてのδ（15Ｎ）は、δ＝０の15ＮＨ4 +を外部参照とした。ｐＨ値は、Aldrich標準緩衝液（ｐＨ４、７および１０）で校正したマイクロコンビネーション電極（Aldrich）を備えたｐＨ−メーター（Orion７１０Ａ）で測定し、ＨＣｌＯ4およびＮａＯＨの希釈溶液で調整した。ガラス電極上の2Ｈ同位体効果にはなんらの補正も行わなかった。
実施例９：Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−［ＰｔIV（Ｎ3）2（ＯＨ）2（ＮＨ3）2］の青色光を用いる光活性化およびジヌクレオチドへの結合
実施例８の手順を１ｍＭ ＧＧジヌクレオチド[ｄ（ＧｐＧ）]を含む溶液を用いて繰り返した。ＮＭＲ分光学および静電質量分析法を使用する照射後溶液の検査は、ｃｉｓ−［ＰｔII（ＮＨ3）2］部分を含む種のＧＧへの結合が生じたことを示した。
実施例８の手順を１ｍＭ ＧＧジヌクレオチド[ｄ（ＧｐＧ）]を含む溶液を用いて繰り返した。ＮＭＲ分光学および静電質量分析法を使用する照射後溶液の検査は、ｃｉｓ−［ＰｔII（ＮＨ3）2］部分を含む種のＧＧへの結合が生じたことを示した。
実施例１０：ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−［ＰｔIV（ｅｎ）（Ｎ3）2（ＯＨ）2］の赤色光を用いる光活性化およびジヌクレオチドへの結合
647.1ｎｍの波長を持つ低出力エネルギー光源（７５ｍＷ）を使用して１ｍＭ ＧＧジヌクレオチド[ｄ（ＧｐＧ）]を含む実施例４から得られた化合物の１ｍＭ水溶液を18.5時間照射した。その溶液をＮＭＲ分光学を用いて検査し、ＧＧジヌクレオチドへの結合を確証した。
647.1ｎｍの波長を持つ低出力エネルギー光源（７５ｍＷ）を使用して１ｍＭ ＧＧジヌクレオチド[ｄ（ＧｐＧ）]を含む実施例４から得られた化合物の１ｍＭ水溶液を18.5時間照射した。その溶液をＮＭＲ分光学を用いて検査し、ＧＧジヌクレオチドへの結合を確証した。
実施例１１：１４ｍｅｒポリヌクレオチドへの結合
実施例１で得られた化合物の代わりに実施例２で得られたものを使用し、塩基配列ＡＴＡＣＡＴＧＧＴＡＣＡＴＡを持つポリヌクレオチドの１ｍＭ溶液を用いて実施例９の手順を繰り返した。その光活性化後の溶液の検査は、ＮＭＲ分光学を用いてｃｉｓ−［ＰｔII（ｅｎ）］部分を含む種のＧＧ部分への結合が生じたことを示した。
実施例１で得られた化合物の代わりに実施例２で得られたものを使用し、塩基配列ＡＴＡＣＡＴＧＧＴＡＣＡＴＡを持つポリヌクレオチドの１ｍＭ溶液を用いて実施例９の手順を繰り返した。その光活性化後の溶液の検査は、ＮＭＲ分光学を用いてｃｉｓ−［ＰｔII（ｅｎ）］部分を含む種のＧＧ部分への結合が生じたことを示した。
Claims (27)
- 一般式（Ｉ）：
- Ｘ1およびＸ2がシス配置にある請求項１に記載の化合物。
- 前記置換された基の置換基が、ヒドロキシル、アルコキシル、アラルコキシル、カルボキシ、ハロゲン、トリハロアルキル、およびカルボニルから選ばれる請求項１または請求項２に記載の化合物。
- ＮＲ1Ｒ2Ｒ3基（少なくともその一つ）が、ピリジル、キノリル、イソキノリルおよびピコリルから選ばれる請求項１または請求項２に記載の化合物。
- Ｒ1Ｒ2ＮＲ4ＮＲ1Ｒ2基が、ビピリジル、フェナントロリル、１，２−ジアミノフェニルおよび１，２−ジアミノシクロヘキシルから選ばれる請求項１または請求項２に記載の化合物。
- Ｒ4が、置換されていてもよい二価の、飽和または不飽和のアルキル鎖を表わし、前記アルキル鎖はそれが結合している窒素原子との間に２または３個の炭素原子を有する請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙ1およびＹ2の各々が実質的に置換活性なリガンドである請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙ1およびＹ2の一つがさらにＮ3基を表わす請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙ1およびＹ2の少なくとも一つがハロゲンである請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙ1およびＹ2の少なくとも一つが塩素である請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙ1およびＹ2の少なくとも一つがＯＹ4基を表わし、前記Ｙ4はＨ（水素）またはＹ5ＣＯ基を表わし、前記Ｙ5はＲ、ＲＮＨ、またはＲＣＳを表わし、前記Ｒは置換されていてもよいＣ１乃至Ｃ１２アルキルを表わす請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙ3が一般式ＯＯＣ（ＣＹ6Ｙ7）nＣＹ8Ｙ9Ｏを有し、前記Ｙ6およびＹ7の各々はＨ（水素）または置換基を表わすか、またはＹ6およびＹ7が一緒になってシクロアルキルを表わし、ｎは０、１または２であり、Ｙ8およびＹ9は、各々Ｈ（水素）または置換基を表わすか、または一緒になって酸素を表わす請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙ3が、オキザレートまたは１，１−ジカルボキシシクロブタン（ＣＢＤＣＡ）から選ばれる請求項１２に記載の化合物。
- 前記少なくとも二つの錯体間の結合がＣ４乃至Ｃ８アルキル鎖を含む請求項１に記載の化合物。
- 極性溶媒に可溶である請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ−［ＰｔIV（Ｎ3）2（ＯＨ）2（ＮＨ3）2］、
Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−［ＰｔIV（ｅｎ）（Ｎ3）2（ＯＨ）2］（ｅｎはエチレンジアミンを表わす）、
Ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−［ＰｔIV（ＯＣＯＣＨ3）2（Ｎ3）2（ＮＨ3）2］、
［ＰｔIV（ＮＨ3）2（ＣＢＤＣＡ）ｔｒａｎｓ−（Ｎ3）2］（ＣＢＤＣＡは１，１−ジカルボキシシクロブタンを表わす）、および
Ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−［ｃｉｓ−ｄａｃｈ（Ｎ3）2（ＯＨ）2］（ｄａｃｈはジアミノシクロヘキサンを表わす。）から選ばれる請求項１に記載の化合物。 - 請求項１に記載の化合物に有効な照射を行い、前記化合物を還元してＮ3基を遊離させる工程を含む細胞傷害性ＰｔII含有種の発生方法。
- 式ＰｔII（Ｎ3）2Ｘ1Ｘ2で示される化合物を酸化条件の下で酸化剤との混合物とし、前記ＰｔII（Ｎ3）2Ｘ1Ｘ2を式ＰｔIV（Ｎ3）2Ｘ1Ｘ2Ｑ1Ｑ2（式中、Ｑ1およびＱ2は前記で定義したＹ1およびＹ2と同一でも異なっていてもよく、かつＱ1および／またはＱ2は、それぞれＹ1およびＹ2以外の基であるか、または一緒になってＹ3以外の基を表わす場合は、Ｑ1、Ｑ2またはＱ3のいずれかは前記Ｙ1、Ｙ2またはＹ3基により置換されてもよい。）で示される化合物に酸化する工程を含む請求項１に記載の化合物の合成方法。
- 酸化剤がＨ2Ｏ2であり、Ｑ1およびＱ2の少なくとも一つがＯＨである請求項１８に記載の方法。
- 前記酸化剤がハロゲンである請求項１９に記載の方法。
- 一般式：
- 請求項１に記載の化合物を患者に有効量に投与し、その後有効な波長の光で腫瘍を照射し、前記化合物を細胞傷害性ＰｔII含有種に還元する工程を含む患者の腫瘍の処置方法。
- 請求項１に記載の化合物を患者に有効量投与し、その後有効な波長の光で前記化合物を照射し、前記化合物を細胞傷害性ＰｔII含有種に還元する工程を含む患者の癌の処置方法。
- Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の一つ以上が、前記異常細胞と親和性を持つ標的部分との共有結合を表わす請求項１に記載の化合物を用意する工程；
前記化合物を患者へ有効量投与する工程；および
その化合物を照射する工程を含む身体に異常細胞が存在する患者の体調のケア法。 - 請求項１に記載の化合物またはその薬剤上許容される塩を薬剤上許容される担体中に含む薬剤処方物。
- 経口用の処方である請求項２５に記載の薬剤処方物。
- 非経口処方である請求項２５に記載の薬剤処方物。
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