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PATENTANSPRÜCHE
1. Arzneimittel für die Behandlung von Krebs und malignem Neoplasma, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktive Komponente mindestens eine Koordinationsverbindung von Platin der Formel
EMI1.1
worin X und Y gleich oder verschieden Halogen oder Pseudohalogen und A und B gleich oder verschieden eine Gruppe der Formel
CnR2n+ 1NH2 wobei R alle gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Alkaryl, Aralkyl, Halogen, Pseudohalogen, Hydroxy, Formyl, Nitro, Amido, Amino, einen Sulfon- oder Carbonsäurerest oder ein Salz davon und n für eine ganze Zahl von 3-9 stehen, wobei die Gruppen A und B jeweils über das N-Atom mit dem Platinatom koordiniert sind, bedeuten, enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der angegebenen Formel X und Y beide Chlor bedeuten.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der angegebenen Formel der Substituenten A und B alle R Wasserstoff bedeuten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das im Patentanspruch 1 definierte, eine Platin-Koordinationsverbindung als aktive Komponente enthaltende Arzneimittel für die Chemotherapie von Krebs und malignem Neoplasma.
In der aktiven Komponente des erfindungsgemässen Arzneimittels liegt Platin vorzugsweise als Pt4 vor, so dass diese Koordinationsverbindung ein neutraler Komplex mit zwei Hydroxyl- und zwei Halogenliganden ist.
Obwohl in der für die Substituenten A und B der beschriebenen Koordinationsverbindung angegebenen Formel alle R vorzugsweise Wasserstoff bedeuten, kommen auch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, oder solubilisierende Gruppen, wie ein Sulfonsäurerest, dafür in Frage. Solubilisierende Gruppen als Substituenten, wie ein Carbonsäurerest, Sulfonsäurerest oder deren Salze, z. B. das Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz, sind manchmal besonders geeignet, wenn hohe Löslichkeit der Verbindungen erwünscht ist.
Im folgenden soll unter dem Begriff Halogenoida sowohl Halogenid (Chlorid, Bromid, Jodid oder Fluorid) als auch Pseudohalogenid wie Cyanid, Cyanat, Thiocyanat oder Azid, verstanden werden.
Geeignete Beispiele für verzweigtkettige Aminverbindungen der Substituenten A und B sind Isopropylamin, Isobutylamin, Isoamylamin und 2-Aminohexan.
Bei der Durchführung von Standardtests für ADJ/PC6 und Walker-Tumore bei Zl-9-weissen Mäusen wurden unter Verwendung von trans-Dihydroxo-Komplexen von Pt(IV), bei denen X und Y beide Chlorid bedeuten und A und B die genannten Substituenten waren, die in nachfolgender Tabelle genannten Ergebnisse erhalten:
: Tumor A und B mg/kg Therapeutischer
Index (II) IDgo LDso ADJ/PC6 Oxo-2-amino-norbornan 40,5 660 16,3
ISO-Propylamin (01) 7,5 90 12,0 (Wasser) 4,2 54 12,9
ISO-Butylamin 19,5 410 21
ISO-Pentylamin (Amylamin) 112 800 7,1
19,0 20 37,9 EDgo LDso TI Walker ISO-Propylamin (Ö1) 17 45 2,6 (Wasser) 16 56 3,5
Ferner wurden drei Serien von Standardtests für P 388 (Ascitische) lymphozytische Leukämie unter Verwendung des Isopropylaminkomplexes durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse waren die folgenden:
Dosis Gewichtsänderung Tiergewichts- Tumormessung Tumormessung Prozentuale mg/kg bei den Kontrollen änderung (Test) (Tage) Kontrolle Verlängerung (T-C) (T) (Tage) (C) der
Lebensdauer (T/C) (i) 200 -1,4 -4,6 6,2 15,5
100 -1,4 -4,0 6,4 15.5
50,0 -1,4 -3,6 24,0 15,5 154
25,0 -1,4 -1,6 23,3 15,5 150
12,5 -1,4 -1,8 21,3 15,5 137 (ii) 200 1,0 -1,0 4,19 11,8
100 1,0 -6,4 6,1 11,8
50,0 1,0 -6,5 8,0 11,8
25,0 1,0 -5,7 15,0 11,8 127 12,5 1,0 -4,2 21,8 1 1,8 184 (iii) 200 1,0 - 1,0 3,0 1 1,8
100 1,0 -6,5 6,8 11,8
50,0 1,0 -5,2 18,0 11,8 152
25,0 1,0 -4,0 16,1 11,8 136
12,5 1,0 -2,5 15,3 11,8 129
Weitere verzweigtkettige Amine, die als Liganden A und B eingesetzt werden können, sind:
2-Amino-5-methylhexan, 2-Amino-4-methylhexan,
2-Amino-heptan, tert.-Butylamin.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von trans-Dihydroxo-cis-dichlordiamin-Pt(IV)-Komplexen (d. h. worin A und B gleich sind), besteht beispielsweise darin, dass eine Aufschlämmung des entsprechenden cis-Diamindichlorplatin(II)-Komplexes mit einer Wassstoffperoxidlösung erwärmt wird.
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PATENT CLAIMS
1. Medicament for the treatment of cancer and malignant neoplasm, characterized in that it is at least one coordination compound of platinum of the formula as an active component
EMI1.1
wherein X and Y are identical or different halogen or pseudohalogen and A and B are identical or different a group of the formula
CnR2n + 1NH2 where R are all the same or different and represent hydrogen, optionally substituted alkyl, aryl, alkaryl, aralkyl, halogen, pseudohalogen, hydroxy, formyl, nitro, amido, amino, a sulfonic or carboxylic acid residue or a salt thereof and n for one are integers from 3-9, where groups A and B are each coordinated via the N atom with the platinum atom.
2. Medicament according to claim 1, characterized in that in the formula X and Y both represent chlorine.
3. Medicament according to claim 1 or 2, characterized in that in the formula of the substituents A and B all R is hydrogen.
The present invention relates to the medicament for the chemotherapy of cancer and malignant neoplasm, which contains a platinum coordination compound as active component and is defined in claim 1.
Platinum is preferably present as Pt4 in the active component of the medicament according to the invention, so that this coordination compound is a neutral complex with two hydroxyl and two halogen ligands.
Although in the formula given for the substituents A and B of the coordination compound described, all R preferably denote hydrogen, lower alkyl, such as methyl or ethyl, or solubilizing groups, such as a sulfonic acid residue, are also suitable. Solubilizing groups as substituents, such as a carboxylic acid residue, sulfonic acid residue or their salts, e.g. B. the sodium, potassium or lithium salt are sometimes particularly suitable when high solubility of the compounds is desired.
In the following, the term haloida should be understood to mean both halide (chloride, bromide, iodide or fluoride) and pseudohalide such as cyanide, cyanate, thiocyanate or azide.
Suitable examples of branched-chain amine compounds of substituents A and B are isopropylamine, isobutylamine, isoamylamine and 2-aminohexane.
When carrying out standard tests for ADJ / PC6 and Walker tumors in Zl-9 white mice, using trans-dihydroxo complexes of Pt (IV), in which X and Y both mean chloride and A and B said substituents the results given in the table below were obtained:
: Tumor A and B mg / kg therapeutic
Index (II) IDgo LDso ADJ / PC6 Oxo-2-amino-norbornan 40.5 660 16.3
ISO propylamine (01) 7.5 90 12.0 (water) 4.2 54 12.9
ISO butylamine 19.5 410 21
ISO pentylamine (amylamine) 112 800 7.1
19.0 20 37.9 EDgo LDso TI Walker ISO propylamine (Ö1) 17 45 2.6 (water) 16 56 3.5
Three series of standard tests for P 388 (Ascitic) lymphocytic leukemia were also performed using the isopropylamine complex. The results obtained were as follows:
Dose Weight Change Animal Weight Tumor Measurement Tumor Measurement Percentage mg / kg in Control Change (Test) (Days) Control Extension (T-C) (T) (Days) (C) of
Lifetime (T / C) (i) 200 -1.4 -4.6 6.2 15.5
100 -1.4 -4.0 6.4 15.5
50.0 -1.4 -3.6 24.0 15.5 154
25.0 -1.4 -1.6 23.3 15.5 150
12.5 -1.4 -1.8 21.3 15.5 137 (ii) 200 1.0 -1.0 4.19 11.8
100 1.0 -6.4 6.1 11.8
50.0 1.0 -6.5 8.0 11.8
25.0 1.0 -5.7 15.0 11.8 127 12.5 1.0 -4.2 21.8 1 1.8 184 (iii) 200 1.0 - 1.0 3.0 1 1.8
100 1.0 -6.5 6.8 11.8
50.0 1.0 -5.2 18.0 11.8 152
25.0 1.0 -4.0 16.1 11.8 136
12.5 1.0 -2.5 15.3 11.8 129
Other branched chain amines that can be used as ligands A and B are:
2-amino-5-methylhexane, 2-amino-4-methylhexane,
2-amino-heptane, tert-butylamine.
For example, a preferred method of making trans-dihydroxo-cis-dichlorodiamine-Pt (IV) complexes (ie, where A and B are the same) is to slurry the corresponding cis-diamine dichloroplatinum (II) complex with a hydrogen peroxide solution is heated.