CH632672A5

CH632672A5 - A drug containing a platinum coordination compound

Info

Publication number: CH632672A5
Application number: CH187981A
Authority: CH
Inventors: Martin Leslie Tobe; Abdul Rauf Khokar; Peter David Michael Braddock
Original assignee: Rustenburg Platinum Mines Ltd
Priority date: 1977-02-25
Filing date: 1981-03-19
Publication date: 1982-10-29

Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRÜCHE
1. Arzneimittel für die Behandlung von Krebs und malignem Neoplasma, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktive Komponente mindestens eine Koordinationsverbindung von Platin der Formel
EMI1.1     
 worin X und Y gleich oder verschieden Halogen oder Pseudohalogen und A und B gleich oder verschieden eine Gruppe der Formel
CnR2n+   1NH2    wobei R alle gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Alkaryl, Aralkyl, Halogen, Pseudohalogen, Hydroxy, Formyl, Nitro, Amido, Amino, einen Sulfon- oder Carbonsäurerest oder ein Salz davon und n für eine ganze Zahl von 3-9 stehen, wobei die Gruppen A und B jeweils über das N-Atom mit dem Platinatom koordiniert sind, bedeuten, enthält.



   2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der angegebenen Formel X und Y beide Chlor bedeuten.



   3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der angegebenen Formel der Substituenten A und B alle R Wasserstoff bedeuten.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das im Patentanspruch 1 definierte, eine Platin-Koordinationsverbindung als aktive Komponente enthaltende Arzneimittel für die Chemotherapie von Krebs und malignem Neoplasma.



   In der aktiven Komponente des erfindungsgemässen Arzneimittels liegt Platin vorzugsweise als Pt4 vor, so dass diese Koordinationsverbindung ein neutraler Komplex mit zwei Hydroxyl- und zwei Halogenliganden ist.



   Obwohl in der für die Substituenten A und B der beschriebenen Koordinationsverbindung angegebenen Formel alle R vorzugsweise Wasserstoff bedeuten, kommen auch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, oder solubilisierende Gruppen, wie ein Sulfonsäurerest, dafür in Frage. Solubilisierende Gruppen als Substituenten, wie ein Carbonsäurerest, Sulfonsäurerest oder deren Salze, z. B. das Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz, sind manchmal besonders geeignet, wenn hohe Löslichkeit der Verbindungen erwünscht ist.



   Im folgenden soll unter dem Begriff    Halogenoida    sowohl Halogenid (Chlorid, Bromid, Jodid oder Fluorid) als auch Pseudohalogenid wie Cyanid, Cyanat, Thiocyanat oder Azid, verstanden werden.



   Geeignete Beispiele für verzweigtkettige Aminverbindungen der Substituenten A und B sind Isopropylamin, Isobutylamin, Isoamylamin und 2-Aminohexan.



   Bei der Durchführung von Standardtests für ADJ/PC6 und Walker-Tumore bei Zl-9-weissen Mäusen wurden unter Verwendung von trans-Dihydroxo-Komplexen von   Pt(IV),    bei denen X und Y beide Chlorid bedeuten und A und B die genannten Substituenten waren, die in nachfolgender Tabelle genannten Ergebnisse erhalten:

  : Tumor A und B mg/kg Therapeutischer
Index (II)    IDgo LDso    ADJ/PC6   Oxo-2-amino-norbornan    40,5 660 16,3
ISO-Propylamin   (01)    7,5 90 12,0  (Wasser) 4,2 54 12,9
ISO-Butylamin 19,5 410 21
ISO-Pentylamin (Amylamin) 112 800 7,1
19,0 20 37,9    EDgo      LDso    TI Walker ISO-Propylamin   (Ö1)    17 45 2,6  (Wasser) 16 56 3,5
Ferner wurden drei Serien von Standardtests für P 388 (Ascitische) lymphozytische Leukämie unter Verwendung des Isopropylaminkomplexes durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse waren die folgenden:  



   Dosis Gewichtsänderung Tiergewichts- Tumormessung Tumormessung Prozentuale mg/kg bei den Kontrollen änderung (Test) (Tage) Kontrolle Verlängerung  (T-C) (T) (Tage) (C) der
Lebensdauer  (T/C) (i) 200 -1,4 -4,6 6,2 15,5
100 -1,4 -4,0 6,4 15.5
50,0 -1,4 -3,6 24,0 15,5 154
25,0 -1,4 -1,6 23,3 15,5 150
12,5 -1,4 -1,8 21,3 15,5 137 (ii) 200 1,0 -1,0 4,19 11,8
100 1,0 -6,4 6,1 11,8
50,0 1,0 -6,5 8,0 11,8
25,0 1,0 -5,7 15,0 11,8 127    12,5    1,0 -4,2 21,8   1 1,8    184 (iii) 200 1,0 - 1,0 3,0    1 1,8   
100 1,0 -6,5 6,8 11,8
50,0 1,0 -5,2 18,0 11,8 152
25,0 1,0 -4,0 16,1 11,8 136
12,5 1,0 -2,5 15,3 11,8 129
Weitere verzweigtkettige Amine, die als Liganden A und B eingesetzt werden können, sind:
2-Amino-5-methylhexan, 2-Amino-4-methylhexan,
2-Amino-heptan, tert.-Butylamin.

 

   Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von trans-Dihydroxo-cis-dichlordiamin-Pt(IV)-Komplexen (d. h. worin A und B gleich sind), besteht beispielsweise darin, dass eine Aufschlämmung des entsprechenden cis-Diamindichlorplatin(II)-Komplexes mit einer Wassstoffperoxidlösung erwärmt wird.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Arzneimittel für die Behandlung von Krebs und malignem Neoplasma, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktive Komponente mindestens eine Koordinationsverbindung von Platin der Formel EMI1.1 worin X und Y gleich oder verschieden Halogen oder Pseudohalogen und A und B gleich oder verschieden eine Gruppe der Formel CnR2n+ 1NH2 wobei R alle gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Alkaryl, Aralkyl, Halogen, Pseudohalogen, Hydroxy, Formyl, Nitro, Amido, Amino, einen Sulfon- oder Carbonsäurerest oder ein Salz davon und n für eine ganze Zahl von 3-9 stehen, wobei die Gruppen A und B jeweils über das N-Atom mit dem Platinatom koordiniert sind, bedeuten, enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der angegebenen Formel X und Y beide Chlor bedeuten.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der angegebenen Formel der Substituenten A und B alle R Wasserstoff bedeuten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das im Patentanspruch 1 definierte, eine Platin-Koordinationsverbindung als aktive Komponente enthaltende Arzneimittel für die Chemotherapie von Krebs und malignem Neoplasma.

In der aktiven Komponente des erfindungsgemässen Arzneimittels liegt Platin vorzugsweise als Pt4 vor, so dass diese Koordinationsverbindung ein neutraler Komplex mit zwei Hydroxyl- und zwei Halogenliganden ist.

Obwohl in der für die Substituenten A und B der beschriebenen Koordinationsverbindung angegebenen Formel alle R vorzugsweise Wasserstoff bedeuten, kommen auch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, oder solubilisierende Gruppen, wie ein Sulfonsäurerest, dafür in Frage. Solubilisierende Gruppen als Substituenten, wie ein Carbonsäurerest, Sulfonsäurerest oder deren Salze, z. B. das Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz, sind manchmal besonders geeignet, wenn hohe Löslichkeit der Verbindungen erwünscht ist.

Im folgenden soll unter dem Begriff Halogenoida sowohl Halogenid (Chlorid, Bromid, Jodid oder Fluorid) als auch Pseudohalogenid wie Cyanid, Cyanat, Thiocyanat oder Azid, verstanden werden.

Geeignete Beispiele für verzweigtkettige Aminverbindungen der Substituenten A und B sind Isopropylamin, Isobutylamin, Isoamylamin und 2-Aminohexan.

Bei der Durchführung von Standardtests für ADJ/PC6 und Walker-Tumore bei Zl-9-weissen Mäusen wurden unter Verwendung von trans-Dihydroxo-Komplexen von Pt(IV), bei denen X und Y beide Chlorid bedeuten und A und B die genannten Substituenten waren, die in nachfolgender Tabelle genannten Ergebnisse erhalten:

: Tumor A und B mg/kg Therapeutischer Index (II) IDgo LDso ADJ/PC6 Oxo-2-amino-norbornan 40,5 660 16,3 ISO-Propylamin (01) 7,5 90 12,0 (Wasser) 4,2 54 12,9 ISO-Butylamin 19,5 410 21 ISO-Pentylamin (Amylamin) 112 800 7,1 19,0 20 37,9 EDgo LDso TI Walker ISO-Propylamin (Ö1) 17 45 2,6 (Wasser) 16 56 3,5 Ferner wurden drei Serien von Standardtests für P 388 (Ascitische) lymphozytische Leukämie unter Verwendung des Isopropylaminkomplexes durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse waren die folgenden: **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.