DE3322033A1 - Neue metallkomplexe von heterocyclen - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
Metallhaltige Komplexe von Heterocyclen der allgemeinen Formel [M ↑1(X ↑1) ↓m(Z ↑1) ↓n(Z ↑2) ↓p] ↑q ↑ (Z ↑3) ↑- / ↓q (I) worin bedeuten M ↑1 ein Gold(III)-, Palladium(II)-, Rhodium(III)-, Platin(IV)- oder Platin(II)-atom, X ↑1 ein 3-, 4- oder 5-(Mono)-nitropyrazolmolekül (das unsubstituiert sein kann oder wenigstens einen Substituenten trägt und das zu dem Metall M ↑1 durch die 2-Stellung des Pyrazolrings koordinieren kann) oder ein 4- oder 5-(Mono)-nitroisothiazolmolekül (welches unsubstituiert sein kann oder wenigstens einen Substituenten trägt und zu dem Metall M ↑1 koordinieren kann) oder, wenn M ↑1 ein Gold(III)-, Palladium(II)-, Rhodium(III)- oder Platin(IV)-atom bedeutet, kann X ↑1 ein 2-, 4- oder 5-(Mono)-nitroimidazolmolekül bedeuten, das unsubstituiert sein kann oder wenigstens einen Substituenten trägt und das zu dem Metall M ↑1 durch die 3-Stellung des Imidazolrings koordinieren kann, wobei diese Nitropyrazol-, Nitroisothiazol- oder Nitroimidazolmoleküle gegebenenfalls verknüpft sein können, wenn mehr als ein Teil X ↑1 in der Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten ist, Z ↑1 und Z ↑2 jeweils einen pharmazeutisch annehmbaren Liganden, (Z ↑3) ↑- ein pharmazeutisch annehmbares Anion, m bedeutet 2 oder, wenn M ↑1 ein Gold(III)-atom bedeutet, bedeutet m 1 oder, wenn M ↑1 ein Rhodium(III)-atom bedeutet, bedeutet m 3 oder 4, n bedeutet 2 oder, wenn M ↑1 ein Gold(III)-atom bedeutet, bedeutet n 3, oder wenn M ↑1 ein Rhodium(III)-atom bedeutet, bedeutet n 3, wenn m
Description
MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex, England
Neue Metallkomplexe von Heterocyclen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, metallhaltige Komplexe von heterocyclischen Verbindungen, Verfahren
zu ihrer Herstellung und diese enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die vorliegende Erfindung schafft metallhaltige Komplexe von Heterocyclen der allgemeinen Formel (I)
[worin M1 ein GoId(III)-·, Palladium(H)-, RhOdIUm(III)-,
PlatinCIV)- oder Platin(II)-atom bedeutet, j} ein 3-,
4- oder 5-(Mono)-nitropyrazol-Molekül bedeutet (das unsubstituiert sein kann oder vorzugsweise wenigstens ei-
nen Substituenten trägt und zu dem Metall M durch die
2-Stellung des Pyrazolrings koordinieren kann) oder ein 4- oder 5-(Mono)-nitroisothiazol-Molekül bedeutet (das
unsubstituiert sein kann oder vorzugsweise wenigstens einen Substituenten trägt und zu dem Metall M1 koordinieren
kann) oder wenn M1 ein GoId(IIl)-, Palladium(ll)-,
Rhodium(lII)- oder Platin(IV)-atom bedeutet, kann X1
auch ein. 2- oder vorzugsweise 4- oder 5-(Mono)-nitroimidazol-Molekül
darstellen, das unsubstituiert sein kann oder vorzugsweise wenigstens einen Substituenten
trägt und zu dem Metall M1 durch die 3-Stellung des
Imidazolrings koordinieren kann, wobei die Nitro-
pyrazol-, Nitroisothiazol- oder Nitroimidazol-Moleküle gegebenenfalls miteinander verknüpft sind (beispielsweise
in Paaren), wenn mehr als eine Hälfte X1 in der Verbindung
der allgemeinen Formel I enthalten ist, besonders
wenn M1 ein Palladium(Il)-, Platin(IV)- oder Platin(ll)-
1 2
atom bedeutet, Z und Z bedeuten jeweils einen pharmazeutisch
annehmbaren Liganden, (Z )"* bedeutet ein^ pharmazeutisch
annehmbares Anion, m bedeutet 2 oder wenn M ein Gold(III)—atom bedeutet, bedeutet m 1,oder wenn M
ein Rhodium(III)-atom bedeutet, bedeutet m 3 oder 4,
η bedeutet 2 oder wenn M ein Gold(III)-atom bedeutet,
bedeutet η 3, oder wenn M ein Rhodium(III)-atom bedeutet,
bedeutet η 3» wenn m 3 bedeutet, oder η bedeutet 2, wenn m 4 bedeutet, ρ bedeutet 0 oder wenn M ein
Platin(IV)-atom bedeutet, bedeutet ρ 2, q bedeutet 0· oder wenn M ein Rhodium(III)-atom bedeutet und m 4 und
η 2 bedeuten, bedeutet q 1], welche wertvolle Eigenschaften zur Verwendung in der Krebstherapie und zur Bekämpfung
anaerober, bakterieller Infektionen und, wenn M ein GoId(III)-atom bedeutet, zur Behandlung von
arthritischen Erkrankungen besitzen.
Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Ligand",
1 2 wie er hier unter Bezugnahme auf die Symbole Z und Z verwendet wird, ist ein Ligand gemeint, der, wenn er
aus der Verbindung der Formel I entfernt wird, nur Species bildet, welche für den tierischen Organismus
bei Verwendung in therapeutischen Dosen relativ unschädlich sind, so daß die guten Eigenschaften der Verbindung
der Formel I nicht durch die Nebenwirkungen, welche solchen Arten zugeschrieben werden, beeinträchtigt
v/erden.
Vorzugsweise bedeutet Z ein Halogenatom, z.B. Brom, Jod
ρ
oder insbesondere Chlor, und Z bedeutet ein Halogenatom, z.B. Brom, Jod oder Chlor, oder eine Hydroxygruppe, oder wenn η wenigstens 2 bedeutet, dann kann, besonders wenn M1 ein Palladium(II)S Piatin(IV)- oder Platin(II)-
oder insbesondere Chlor, und Z bedeutet ein Halogenatom, z.B. Brom, Jod oder Chlor, oder eine Hydroxygruppe, oder wenn η wenigstens 2 bedeutet, dann kann, besonders wenn M1 ein Palladium(II)S Piatin(IV)- oder Platin(II)-
atom bedeutet, ein Paar der Liganden Z , welche alt-(Z^)2
angegeben sind, einen Bidentatliganden der allgemeinen Formel II
O
O
It
O-C ^
>1D2
(CR'R% (II)
O-C
ti
1 2
bedeuten, worin R und R , welche gleich oder voneinander
verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-
1 2 oder Cycloalkenylgruppe bedeuten, oder CR R bedeutet
eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, und r bedeutet O oder 1. Die gestrichelten Linien zeigen die Bindung
zu dem Metallatom M an.
1 2
Innerhalb der Definition von CR R in der Formel II enthalten
die Alkylgruppen und Alkylteile und Alkenylgruppen vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome, ΑγλΊ-gruppen
und Arylteile sind vorzugsweise Phenyl und Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen enthalten vorzugsweise
3 bis 8 Kohlenstoffatome *
Die Liganden, welche durch Z und/oder Z dargestellt
sind, können verschieden sein, sind jedoch vorzugsweise gleich.
In gleicher Weise ist durch den Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Anion", wie er hier unter Bezugnahme auf
das Symbol {7r)" verwendet wird, ein Anion gemeint, das,
wenn es aus der Verbindung der Formel I entfernt wird, nur Arten bildet, welche für den tierischen Organismus
bei Anwendung in therapeutischen Dosen relativ unschädlich sind, so daß die günstigen Eigenschaften der Verbindung
der Formel I durch die Nebenwirkungen, welche solchen Arten zuzuschreiben wären, nicht beeinträchtigt
werden.
Vorzugsweise bedeutet 7/ ein Halogenatom, z. B. Brom,
Jod oder insbesondere Chlor, so daß (Z^)~ das entsprechende
Halogenidion darstellt.
Wenn die Verbindung der Formel I zwei oder mehr miteinander verbundene Teile X enthält, so kann jede
Bindung eine Einfachbindung sein oder ein mehrwertiger Rest, wie eine Alkylengruppe, z.B. die Methylengruppe.
Wenn in der vorstehenden Beschreibung auf einen Teil X Bezug genommen ist, so soll sich dies auch auf die
1
verbundenen Teile' X , zusammengenommen oder separat, beziehen, wo es der Kontext erlaubt. Wenn also als Erläuterung zwei Teile X zusammen verbunden sind und
verbundenen Teile' X , zusammengenommen oder separat, beziehen, wo es der Kontext erlaubt. Wenn also als Erläuterung zwei Teile X zusammen verbunden sind und
1 ·■
wenn auf X Bezug genommen wird, so soll die Bezugnahme auch für den [X']2-Teil oder für das Halbe des [X*1 ]p~Teils gelten, wo es der Kontext erlaubt.
wenn auf X Bezug genommen wird, so soll die Bezugnahme auch für den [X']2-Teil oder für das Halbe des [X*1 ]p~Teils gelten, wo es der Kontext erlaubt.
Geeignete Substituenten an 1-, 3-, 4- oder 5-Stellungen der Pyrazolringe der 3~, 4- oder 5-(Mono)-nitropyrazolmoleküle
oder an den 3-, 4- oder 5~Stellungen der Isothiazo!ringe
von 4- oder- 5-(Mono)-n^troisothiazoI-raolekülen
oder an den 1-, 2- oder 4- oder 5-Stellungen der Imidazolringe der 2-, 4- oder 5-(Mono)-nit-roimidazolmoleküle,
dargestellt durch das Symbol X , sind solche
3322 ·33
Atome oder Gruppen, welche dem Fachmann dafür bekanm sind,
daß sie zu dem Metall M nicht stärker koordinieren können als das Stickstoffatom in 2-Stellung des Pyrazolrings
oder das koordinierende Heteroatom des Isothiazolrings oder das Stickstoffatom in 3-Stellung des Imidazolrings
eines (mono)-nitroheterocyclischen Moleküls,
dargestellt durch X .
Bevorzugte Substituenten sind Alkylgruppen, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Atome
oder Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyloxy-,
Benzylcarbamoyl- und N-Morpholinylgruppen und Halogen-,
vorzugsweise Ghloratomen; Pheny!gruppen, substituiert
durch ein oder mehrere Halogenatome, vorzugsweise Fluor; und Alkylthiogruppen, substituiert durch eine Phenoxygruppe,
wobei die Phenoxygruppe durch Carboxy substituiert ist; Alkyl- und Alkoxygruppen und -teile, welche
geradkettig oder verzweigt sein können und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Wenn eine Substituentengruppe in einem substituierten
-1
Heterocyclusrnolekül, dargestellt durch das Symbol X , eine freie Hydroxygruppe enthält, so kann der Substituent
Monoester mit aliphatischen Dicarbonsäuren bilden, worin der aliphatische Teil, z.B. Alkyl, vorzugsweise
1 bis β Kohlenstoffatome enthält, und pharmazeutisch
annehmbare Salze davon, und wenn eine Substituentengruppe in den vorerwähnten, substituierten Heterocyclusmolekülen
eine freie Hydroxygruppe enthält, kann der Substituent Phosphat-, Phosphit- oder Sulfatester bilden,
und deren Salze, enthaltend pharmazeutisch annehmbare Kationen, beispielsweise Alkalimetall-, z.B. Kali-
■i -ι ν/· ν-
um- oder Natriumsalze, Erdalkalimetall-, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze, Ammoniumsalze und Aminsalze mit
pharmazeutisch annehmbaren Aminen; und wenn X einen Heterocyclus darstellt, der einen Substituenten trägt,
der eine Carboxylgruppe enthält, so können pharmazeutisch annehmbare Salze davon gebildet werden. Es sei
erwähnt, daß solche Ester und Salze ein Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen.
Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze", wie er hier verwendet wird, sind solche Salze zu verstehen,
deren Kationen für den Organismus bei Verwendung in therapeutischen Dosen relativ unschädlich sind,
so daß die günstigen Wirkungen der metallhaltigen Komplexe der allgemeinen Formel I durch die Nebenwirkungen,
welche solchen Kationen zuzuschreiben wären, nicht beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich.
Geeignete Salze umfassen die Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze,
z.B. Calcium- und Magnesiumsalze, sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch annehmbare Aminsalze.
Amine, welche zur Bildung solcher Salze geeignet sind, sind bekannt und umfassen beispielsweise Amine, die sich
theoretisch durch Ersatz eines oder mehrere der Wasserstoff atome von Ammoniak durch Gruppen ableiten, welche
gleich oder voneinander verschieden sind, wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt wird, ausgewählt unter beispielsweise
Alkylgruppen mit 1 bis β Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen.
Wenn in der vorliegenden Beschreibung auf Verbindungen der allgeme-.nen Formel 1 Bezug genommen wird, so soll
3··;22033
diese Bezugnahme auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester umfassen, wenn es der Kontext erlaubt.
2-(Mono)-nitroimidazolmoleküle, dargestellt durch c.as
Symbol X , haben vorzugsweise einen Substituenten in wenigstens einer der 1-, 4- oder 5-Stellungen des 3midazolrings.
4- oder 5-(Mono)-nitroimidazolmoleküle, dargestellt durch das Symbol X , haben vorzugsweise ejnen
Substituenten in wenigstens einer der 1- oder 2-Ste:llungen des Imidazolrings oder der 4- oder 5-Stellung des
Imidazolrings, welche nicht durch die Nitrogruppe besetzt
ist. 4- oder 5-(Mono)-nitroimidazolmoleküle, dargestellt
durch das Symbol X , sind vorzugsweise in 2-Stellung des Imidazolrings substituiert und können unsubstituiert
sein oder sind, bevorzugt, in der 1-Stellung des Imidazolrings substituiert.
Besonders geeignete, substituierte 2--, 4- oder 5-(Kono)-nitroimidazolmoleküle,
dargestellt durch das Symbol X , sind Moleküle, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Metronidazol [1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol,
im folgenden auch durch die Abkürzung 1MNZ1 identifiziert],
Dimetridazol [1,2-Dimethyl-5-nitroimid£i.zol],
Ipronidazol (i~Methyl-2-isopropyl~5-nitroimidazol),
Tinidazol [1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-2-m^thyl-5-nitlΌ-imidazol],
2-Methyl-4(oder 5)-nitroimidazol, 1-Carboxymethyl-2-methyl~5-nitroimidazol,
Nimorazol [i-(2-N-Morpholinyläthyl)-5-nitroimidazol],
Ornidazol [i-(25-Chlor-2-hydroxy-n-propyl)~2-methyl-5-nitroimidazoI],
Ronidazol (1-Methyl-2-carbamoyloxymethyl-5-nitroim^.dazol),
Secnidazol [i-(2-Hydroxy-n-propyl)-2-methyl-5~
nitroimidazol], i-Methyl-5-nitroimidazol,'2~[2-(4-Carboxyphenoxy)-äthylthio]-1-methyl-5-nitroimidazol,
Bamnidazol [i~(2-Carbamoyloxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol],
Flunidazol [1-(2-Hydroxyäthyl)-2~(p-fluorphenyl)-5-nitroimidazol],
2-Hydroxymethyl-1-methyl-5-nitroimidazol,
1-Äthoxycarbonylmethyl-2~methyl-5-nitroimidazol,
2-Isopropyl-4(oder 5)-nitroimidazol, 2-Hydroxymethyl-4(oder
5)-nitroimidazöl, 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-4-nitroimidazol,
1 ^-Dimethyl^-nitroimidazol, 1-(2-Hydroxyäthyl)^-hydroxymethyl-S-nitroimidazol,
Misonidazol [i-(2-Hydroxy-3-methoxy-n-propyl)-2-rdtroimidazol],
Benznidazol [N-Benzyl-1-(2-nitroimidazolyl)-acetamid], Azomycin (2-Nitroimidazol) und 4(5)-Nitroimidazol, und
wenn eine Sübstituentengruppe in der 1- oder 2-Stellung
der erwähnten, substituierten Nitroimidazolmoleküle eine
freie Hydroxygruppe enthält, die Monoester davon mit aliphatischen Dicarbonsäuren, worin der aliphatisch^ Teil,
beispielsweise der Alkylteil, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält, und pharmazeutisch annehmbare Salze
davon, und wenn eine Sübstituentengruppe in der 1- oder 2-Stellung
der erwähnten, substituierten Nitroimidazolmoleküle
eine freie Hydroxygruppe enthält, Phosphat-, Phosphit- oder Sulfatester davon und pharmazeutisch annehmbare
Salze solcher Phosphat-, Phosphit- und Sulfatester, beispielsweise Metronidazol-hemisuccinat, Metronidazolphosphat
und Metronidazolsulfat und deren Salze, welche
pharmazeutisch annehmbare Kationen enthalten, beispielsweise Alkalimetallsalze, z. B. Kalium- oder Natriumsalze,
Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze, Ammoniumsalze und Aminsalze mit pharmazeutisch annehmbaren
Aminen, und,wenn X das i-Carboxymeth.yl-2-methyl-5-nitroimidazol
oder das 2-[2-(4-Carboxyphenoxy)-äthylthio]~1~methyl~5-nitroimidazol
darstellt, pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Komplexe der Formel I, worin M ein Palladium(II)-
oder Platin(II)-atom bedeutet, welche alle quadratischplanar
sind, können in der trans- oder der eis-Konfiguration
vorhanden sein.
Eine besonders bevorzugte Klasse der Verbindungen der Formel I umfaßt solche, worin X Metronidazol bedeutet.
Eine andere, besonders bevorzugte Klasse der Verbindüngen
der Formel I umfaßt solche, worin X das 1-Methyl-4-nitropyrazol bedeutet.
Eine weitere, besonders bevorzugte Klasse von Verbxndüngen
der Formel I umfaßt solche, worin X ein Methylnitroisothiazol
darstellt.
Eine andere, besonders bevorzugte Klasse von Verbindun-'
gen der Formel I umfaßt solche der allgemeinen Formel
AuII:C(X2)(Z4)3 III
worin X ein substituiertes oder unsubstituiertes (Mono)-nitroimidazolmolekül,
wie vorstehend definiert, darstellt, z.B. Metronidazol, und Z ein Halogenatom bedeutet.
Eine andere, besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I umfaßt solche der allgemeinen Fornel
Pdi:E(X2)2(Z4)2 IV
2 4
worin X und Z wie vorstehend definiert sind.
worin X und Z wie vorstehend definiert sind.
Eine andere, besonders· bevorzugte Klasse von Verbindungen
der Formel I umfaßt solche der allgemeinen Formel
[RhIII(X2)m(Z4)n](l+ (Ζ3)" V
worin X , Z^ iind Z wie vorstehend definiert sind und
ra, η und q v/le vorstehend definiert sind, d.h. entweder
m = 3, η = 3 und q = 0 oder m = 4, η = 2 und q = 1.
Eine andere, besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I umfaßt solche der allgemeinen Formel
PtIV(X2)9(Z4)9(Z2)9 VI
2 2 4
worin X , Z und Z wie vorstehend definiert sind.
worin X , Z und Z wie vorstehend definiert sind.
Eine weitere, besonders bevorzugte Klasse von Verbindun gen der Formel I umfaßt solche der allgemeinen Formel
Pt11(X3)2(Z4)2 VII
worin Z wie vorstehend definiert ist und Jr ein substituiertes
oder unsubstituiertes (Mono)-nitropyrazolmolekül,
wie vorstehend definiert, bedeutet.
Eine weitere, besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I umfaßt solche der allgemeinen Formel
Pt11(X4)9(Z4)9 * viii
'2
Λ Λ
worin Z wie vorstehend definiert ist und X ein substituiertes
oder unsubstituiertes (Mono)-nitroisothiazolmolekül,
wie vorstehend definiert, bedeutet.
Wichtige Einze!verbindungen der Formel I umfassen:
A Trichlor-[i-(2-hydroxyäthyl)~2-methyl-5-nitro-
imidazol-N3]-gold(lIl);
B Trichlor-(1 ^-diniethyl-^-nitroimidazol-N-5)-gold(IIl);
ό J Z L U O
C Tribrom-[1-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nLtro-
imidazol-N3]-gold(lII);
D Dichlor-bis-[1-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitro ■
imidazol-N3]-palladium(ll);
E Dichlor-bis-(1,2-dimethyl-5-nitroimidazol-I>r )-
palladium(ll);
F Dichlor-bis-[i-(2-hydroxy-n-propyl)-2-methyl-5-nitroimodazol-N^j-palladium(II);
G Dichlor-bis-[1-(2-hydroxy-3-methoxy-n-propyl)-
2-nitroimidazol-N5]-palladium(II);
H Trichlor-tris-[1-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl~5-
nitroimidazol-N^ ]-rhodium(Hl) ;
I Dichlor-tetrakis-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N^]-rhodium(III).-chlorid;
J Tetrachlor-bis-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-ni-troimidazol-N^]-platin(lV);
K Tetrachlor-bis-(1^-dimethyl-S-nitroimidazol-N3)-platin(IV);
L Tetrachlor-bis-[i-(2-hydroxy-n-propyl)-2-mothyl-5-nitroimidazol-N3]-platin(IV);
M Dichlor-dihydroxy-bis-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N
]-platin(IV); N Dichlor-dihydroxy-bis-(i ,2-dimethyl-5-nitri)imidazol-N5)-platin(IV);
O Dichlor-bis-(i-methyl-4-nitropyrazol-N )-platin(ll);
P Dichlor-[bis-(4-nitropyrazol-1-yl)-methan-N2,N2']-platin(ll);
Q Dichlor-bis-(5-methyl-4-nitroisothiazol)-platin(ll);
und
R Dichlor-bis-(3-methyl-5-nitroisothiazol)-platin(Il).
■ - 20 -
Die Buchstaben A bis R sind den Verbindungen zugeordnet zur leichteren, späteren Bezugnahme in der Beschreibung.
Die Verbindungen der Formel I sind von Wert bei der Behandlung von Krebs, vorzugsweise in Verbindung mit der
Röntgenstrahlentherapie.
Die Bestrahlung mit Röntgenstrahlen ist eine weitverbreitete Methode zur Behandlung von vielen Krebsarten
durch Zerstörung der neoplastischen Zellen. Jedoch ist ein häufig auftretendes Problem bei der Behandlung von
festen Krebsarten, z. B. Lymphomen, Carcinomen und Sarcomen, durch Röntgenstrahlentherapie, daß ein wesentlicher
Teil der Zellen in festen Tumoren hypoxisch ist und relativ unempfindlich für die Bestrahlung mit
Röntgens trahlen.
Es wurde gefunden, daß die metallhaltigen Komplexe der allgemeinen Formel I die Empfindlichkeit von hypoxischen
Tumorzellen gegenüber Röntgenstrahlen erhöhen, und sie können in Verbindung mit der Röntgenstrahlentherapie
von festen Krebsarten verabreicht werden, um die Wirksamkeit der Strahlungstherapie zu erhöhen.
Weiterhin sind die Verbindungen der Formel I, besonders die Verbindungen der Formel I, worin X ein substituiertes
oder unsubstituiertes (Mono)-nitroimidazoI, wie
vorstehend definiert, bedeutet, aktiv gegen anaerobe Bakterien, und sie sind deshalb von Nutzen bei der Behandlung
oder Vorbeugung von Zuständen, wie Beckenentzündungserkrankungen, Zahnerkrankungen und Gingivitis
sowie Gehirnabszeß, und sie sind von Wert, indem sie eine Erkrankung nach Operationen, wie Vaginalchirurgie
und Intestinalchirurgie, minimieren.
Verbindungen der Formel I, worin M ein GoId(III,-atom
bedeutet, sind auch von Wert bei der Behandlung von arthritisehen Erkrankungen.
Verbindungen der Formel I können durch Anwendung oder
Anpassung an sich bekannter Methoden hergestellt werden.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I, worin M1, X1, Z1, Z2, 7?,
m, η, ρ und q wie vorstehend definiert sind, hergestellt durch Reaktion einer Nitropyrazol-, Nitroisothiazol-
oder [wenn M1 ein GoId(III)-, Palladium(II)-, Rhodium-(III)-
oder Piatin(IV)-atom bedeutet] einer Nitroimidazolverbindung
entsprechend dem Symbol X , wie vorstehend definiert, mit einem Salz der allgemeinen Formel
(Q1)sM1(Z1)n+s(Z1)t(Z2)p IK
worin Q ein Alkalimetallatom, z.B. Natrium- oder· Ealium-
1 12
atom, bedeutet, M , Z , Z , η und ρ wie vorstehend definiert sind und s O bedeutet, wenn M ein Rhodium(III)-atom darstellt, s 1 bedeutet, wenn M ein GoId(III)-atom darstellt, und s 2 bedeutet, wenn M ein Palladium(Il)-, Platin(lV)- oder Platin(II)-atom darstellt, und t bedeutet O oder t bedeutet 1, wenn M ein Rhodium(III)-atom darstellt und η 2 bedeutet. Die Reaktion kann in Wasser oder einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel bewirkt werden, z.B. wäßrigem Äthanol oder wäßrigem Aceton, bei einer Temperatur von 5 bis 10O0C.
atom, bedeutet, M , Z , Z , η und ρ wie vorstehend definiert sind und s O bedeutet, wenn M ein Rhodium(III)-atom darstellt, s 1 bedeutet, wenn M ein GoId(III)-atom darstellt, und s 2 bedeutet, wenn M ein Palladium(Il)-, Platin(lV)- oder Platin(II)-atom darstellt, und t bedeutet O oder t bedeutet 1, wenn M ein Rhodium(III)-atom darstellt und η 2 bedeutet. Die Reaktion kann in Wasser oder einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel bewirkt werden, z.B. wäßrigem Äthanol oder wäßrigem Aceton, bei einer Temperatur von 5 bis 10O0C.
Wenn M ein Rhodium (III)-atom bedeutet, wird die Reaktion
vorzugsweise in Gegenwart einer Spur eines milden, reduzierenden Mittels, z. B. Natriumhypaphosph.it oder
auch Äthanol, durchgeführt.
Die Salze der Formel IX können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden. In
manchen Fällen ist es möglich, das Salz der Formel IX in situ herzustellen, und dies kann einen Vorteil bedeuten,
besonders wenn in großem Maßstab gearbeitet wird.
Beispielsweise
(i) Verbindungen der allgemeinen Formel
(Q1)AuI:EI(Z1)
1 1
worin Q und Z wie vorstehend definiert sind, können in situ hergestellt werden durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formeln XI und XII
worin Q und Z wie vorstehend definiert sind, können in situ hergestellt werden durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formeln XI und XII
(Q1)(Z1) XI
AuIXI(Z1)3 XII
1 1
vrorin Q und Z wie vorstehend definiert sind. (ii) Verbindungen der allgemeinen Formel
vrorin Q und Z wie vorstehend definiert sind. (ii) Verbindungen der allgemeinen Formel
(Q1)2PdI][(Z1)4 XIII
1 1
vro rin Q und Z wie vorstehend definiert sind, können
in situ hergestellt werden durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XI (wie vorstehend definiert)
und XIV
Pd11(Z1)2 XIV
worin Z wie vorstehend definiert ist. (iii) Verbindungen der allgemeinen Formel
(Q1)2PtIVCl6 XV
worin Q wie vorstehend definiert ist, können in Lösung
hergestellt werden, indem Platinmetall in Königswasser
gelöst wird, wobei der Überschuß an Königswasser verdampfen gelassen wird und dann sorgfältig mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel
(Q1)OH XVI
worin Q wie vorstehend definiert ist, vorzugsweise in
Lösung in Wasser, behandelt wird.
(iv) Verbindungen der allgemeinen Formel
^U ypirC ^Ia AvJLJL
worin Q wie vorstehend definiert ist, können hergestellt
werden durch Behandlung einer Lösung einer Verbindung der Formel XV (hergestellt, wie vorstehend definiert)
mit der geeigneten Menge Hydrazin.
Beispielsweise wird gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung die Verbindung A hergestellt
durch Reaktion von Metronidazol mit einem Alkalimetallchloraurat, z.B. Natriumtetrachloraurat (NaAuClO. Die
Umsetzung wird vorzugsweise in Wasser oder wäßrigem Aceton bei 5 bis 10O0C, vorzugsweise 10 bis 300C, durchgeführt.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verbindung D hergestellt durch Reaktion von Metronidazol
mit einem Alkalimetallchlorpalladit, insbesondere Kaliumchlorpalladit (K2PdCl^). Die Umsetzung wird vorzugsweise
in Wasser bei 15 bis 1000C, vorzugsweise 20 bis 600C, durchgeführt.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung H hergestellt durch Reaktion von
Metronidazol mit einem Rhodiumhalogenid, insbesondere
Rhodiumtrichlorid (RhCl,). Die Reaktion wird vorzugsweise
in Wasser bei
durchgeführt.
durchgeführt.
in Wasser bei 15 bis 1000C, vorzugsweise 70 bis 900C,
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung
wird die Verbindung J hergestellt durch Reaktion von Metronidazol mit einem Alkalimetallchlorplatinat, insbesondere
Kaliumchlorplatinat (KpPtCIg) oder Natriumchlorplatinat
(Na2PtCIg), in wäßrigem Äthanol. Die Reaktion
wird vorzugsweise in Wasser bei 15 bis 1000C, vorzugsweise
60 bis 800C, bewirkt.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung
wird die Verbindung 0 hergestellt durch Reaktion von N-Methyl-4-nitropyrazol mit einem Alkalimetallchlorplatinit,
insbesondere Kaliumchlorplatinit (K2PtCl^).
Die Reaktion wird vorzugsweise in Wasser bei 15 bis 1000C, vorzugsweise bei 40 bis 60°C, bewirkt.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verbindung
Q hergestellt durch Reaktion von 5-Methyl-4-nitroisothiazol mit einem Alkalimetallchlorplatinit,
insbesondere Kaliumchlorplatinit (K2PtCl^). Die Reaktion
wird vorzugsweise bewirkt in Wasser bei 15 bis 1000C, vorzugsweise 40 bis 600C.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können gewisse Verbindungen der Formel I aus anderen
Verbindungen der Formel I hergestellt werden.
Beispielsweise kann eine'Verbindung innerhalb der allgemeinen
Formel I, der allgemeinen Formel
3322U3J
- 25 [M1(X1)m(Y1)n(za)p]^
(Ζ3)" XVIII
(worin M , X , Z , Z3, m, η, ρ und q wie vorstehend definiert
sind und Y ein Halogenatom ist) mi": einer Quelle eines alternativen Liganden, z.B. einem anderen
Halogen-Liganden, behandelt werden, um Y zu ersetzen.
Die Behandlung mit Silbernitrat in einem wäßrigen Medium vor der Behandlung mit der Quelle des alternativen Liganden
ist in manchen Fällen erwünscht.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung
werden Verbindungen der Formel I, worin (Z )p einen
Bidentatliganden der Formel II darstellt und M1, X1,
2 ^
Z , Z , m, η, ρ und q wie vorstehend definiert sind (und im Falle von Goldverbindungen und Rhodiumverbin-
-1
düngen, worin η 3 bedeutet, der dritte Ligand Z wie
vorstehend definiert ist), durch Behandlung einer Ver-
1 a bindung der allgemeinen Formel XVIII, worin M , X ,
1 2
Y , Z , m, η, ρ und q wie vorstehend definiert sind ,
wobei die beiden Liganden Y ( oder in Falle von GoId-
und Rhodiumverbindungen, worin η 3 bedeutet, zwei der
si
drei Liganden Y) in cis-Konfiguration vorliegen, mit einer Säure der allgemeinen Formel
(HOOC)2(CR1R2)r XIX
(worin R , R und r wie vorstehend definiert sind) in einem wäßrigen Medium, gefolgt von Neutralisation der
Lösung durch Zugabe einer geeigneten Base, wie eines Alkalxmetallcarbonats, z.B. Natriumcarbonat, hergestellt.
Die Lösung wird mit einem wassermischbaren, organischen Lösungsmittel, wie Aceton, behandelt und filtriert,
um ausgefallene, anorganische Nebenprodukte zu entfernen, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft
und ergibt die angestrebte Verbindung der Formel I. Bevor
die Verbindung mit der Säure der Formel XIX behandelt wird, kann sie mit Silbernitrat in wäßrigem Medium
behandelt werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung
werden Verbindungen der Formel I, worin M ein Platin(IV)-atom bedeutet, Z ein Halogenatom ist, Z
ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet und X , Z , m, η, ρ und q wie vorstehend definiert sind,
aus Platin(II)-haltigen Komplexen der allgemeinen Formel
ptII(x1)2(z1)2 xx
(worin X und Z wie vorstehend definiert sind) hergestellt
durch Oxidation, vorzugsweise in wäßrigem Medium,
ρ mittels Wasserstoffperoxid, wenn Z eine Hydroxygruppe
bedeutet, oder mittels des geeigneten Halogens, wenn Z ein Halogenatom bedeutet, z.B. Chlorgas oder Brom
oder eine Quelle dafür, z.B. wäßrige Kaliumtri.jodidlösung. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion zwischen
und 10O0C.
1 1
Verbindungen der Formel XX, worin X und Z wie vorstehend definiert sind, können hergestellt v/erden durch Reaktion
einer heterocyclischen Verbindung entsprechend
dem Symbol X , wie vorstehend definiert, mit einem Platinitsalz der allgemeinen Formel
(Q1)2Pti:n(Z1)4 XXI
1 1
worin Q und Z wie vorstehend definiert sind, wobei
worin Q und Z wie vorstehend definiert sind, wobei
-1
die durch Z dargestellten Liganden verschieden oder vorzugsweise gleich sind. Die Reaktion kann in Wasser
332203a
oder in einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel., z.B. wäßrigem Äthanol, bei einer Temperatur von "15 bir; 10O0C
bewirkt werden.
«1
Verbindungen der Formel XX, worin Z wie vorstehend definiert
ist und X ein substituiertes oder unsubstituiertes (Mono)-nitroimidazo!molekül bedeutet, sind in
der Beschreibung der britischen Patentanmeldung Nr. 2093451A und entsprechenden Anmeldungen in anderen
Ländern, z.B. US-Ser.Nr. 350885, beschrieben.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I, worin M ein .
Palladium(II)-atom darstellt und X1, Z1, Z , Z , m,
η, ρ und q wie vorstehend definiert sind, hergestellt durch Reaktion einer Nitropyrazol-, Nitroisothiazol-
oder Ni troimidazo !verbindung entsprechend dem Syrabcl X , wie vorstehend definiert, mit einem 3alz der allgemeinen
Formel
(Q1)2PdIV(Z1)6 XXIl
1 1
worin Q und Z wie vorstehend definiert sind, in einem wäßrigen Medium, z.B. in Wasser, oder einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel, z. B. wäßrigem Äthanol oder wäßrigem Aceton, bei einer Temperatur von 5 bis 1000C, vorzugsweise von 20 bis 6O0C.
worin Q und Z wie vorstehend definiert sind, in einem wäßrigen Medium, z.B. in Wasser, oder einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel, z. B. wäßrigem Äthanol oder wäßrigem Aceton, bei einer Temperatur von 5 bis 1000C, vorzugsweise von 20 bis 6O0C.
Substituierte, heterocyclische Verbindungen entsprechend
-1
dem Symbol X einschließlich, wenn eine Substituentengruppe in der erwähnten, substituierten, heterocyclischen
Verbindung eine freie Hydroxygruppe enthält, Monoester davon mit aliphatischen Dicarbonsäuren, Phosphatester,
Phosphitester und Sulfatester können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung an sich be-
kannter Methoden zur Herstellung der genannten, substituierten, heterocyclischen Verbindungen. Einige sind
Handelsprodukte.
Pharmazeutisch annehmbare Salze der erwähnten Monoester, Phosphatester, Phosphitester und Sulfatester und pharmazeutisch
annehmbare Salze der metallhaltigen Komplexe
"1
der allgemeinen Formel I, worin X eine heterocyclische
Verbindung bedeutet, die einen Substituenten einschließlich einer Carboxygruppe trägt, können durch Anwendung
oder Anpassung an sich bekannter Methoden hergestellt werden entweder durch Verwendung einer geeigneten, substituierten,
heterocyclischen Verbindung entsprechend dem Symbol X , wie vorstehend definiert, in Form eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes bei den vorstehend beschriebenen, präparativen Reaktionen oder aus einem
geeigneten, metallhaltigen Komplex der allgemeinen Formel I, der durch die vorstehend beschriebenen Herstellungsreaktionen
erhalten wurde.
Unter dem Ausdruck "bekannte Methode" oder "an sich bekannte Methoden", wie er hier verwendet wird, sind Methoden
zu verstehen, die bisher verwendet wurden und in der Literatur beschrieben sind.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Bezugsbeispiele
die Herstellung der Zwischenprodukte erläutern.
Beispiel 1
Verbindungen A und B
215 mg Metronidazol wurden in 15 ml Aceton gelöst und
die entstandene Lösung wurde zu einer Lösung von 500 mg
Natriumtetrachloraurat-dihydrat in 15 ml Wasser bei Raumtemperatur
gegeben. Das Aceton wurde bei Raumtemperatur verdampfen gelassen und der entstandene Niederschlag abfiltriert
und mit Diäthyläther gewaschen und ergab 560 mg Trichlor-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N3]-gold(III)
in Form gelber Kristalle, Pp. 168 bis 173°C.
Elementaranalyse:
berechnet: C 15,19% H 1,91% N 8,86% Cl 22,41%
gefunden : 15,0 1,82 .8,8 22,2.
Wenn man in ähnlicher Weise arbeitet, jedoch das als Ausgangsmaterial
verwendete Metronidazol durch die geeignete Menge Dimetridazol ersetzt, wurde hergestellt:
Trichlor-(1,2-dimethyl-5-nitroimidazol-N^)-gold(IIl),
Fp. 158 bis 1710C.
Elementaranalyse:
berechnet: C 13,51% H 1,59% N 9,46% Cl 23,93% gefunden : 13,6 1,41 9,3 23,7
NMR (in Aceton-D6): Singletts bei 3,00, 4,30 und
8,65 ppm.
Beispiel 2
30 mg Metronidazol wurden zu einer gerührten Lösung von 100 mg Kaliumtetrabromaurat in 10 ml Wasser bei Raumtemperatur
gegeben, und die entstandene Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle
wurden abfiltriert, mit 2 ml Diäthyläther gewaschen und ergaben 70 mg Tribrom-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl~5-nitroimidazol-N^]-gold(III)
in Form roter Kristalle, Fp. 149 bis 150°C(Zers.).
• - 30 -
Elementaranalys e:
berechnet: C 11,869ε Η 1,4996 N 6
gefunden : 11,8 1,29 6,8
NMR (in Aceton-D.g): Singuletts bei 2,95 und 8,65 ppm,
Tripletts, zentriert bei 4,05 und 4,8 ppm.
Beispiel 3
Verbindungen D, E und F
Eine Lösung von 342 mg Metronidazol in 30 ml Äthanol wurde zu einer Lösung von 326,4 mg Kaliumchlorpalladit in
20 ml "Wasser gegeben. Das Äthanol wurde langsam während 16h eingedampft und der entstandene Niederschlag abfiltriert,
mit Diäthylather gewaschen und ergab 510 mg
Diohlor-bis~[i-(2~hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-Nr]-palladium(II)
in Form gelber Kristalle, Fp. 2440C (Zers.).
Elementaranalyse:
berechnet: C 27,74% H 3,49% N 16,17% Cl 13,65%
gefunden : 27,5 3,51 16,1 13,8
NMR (in Aceton-Dg): Singuletts bei 3,19 und 8,13 ppm,
Tripletts, zentriert bei 3,95 bis 4,65 ppm.
Indem man in ähnlicher Weise arbeitete, jedoch das als Ausgangsraaterial verwendete Metronidazol durch die geeignete
Mengen Dimetridazol bzw.Secnidazol ersetzte, wurden hergestellt:
Dichlor-bis-(1,2-dimethyl-5-nitroimidazol-N^)-palladium
(II), Fo. 293 bis 2940C (Zers.).
Elementaranalyse:
berechnet: C 26,13% H 3,07% N 18,29% Cl 15,43% gefunden : 26,4 3,22 17,9 14,9
Dichlor-bis-[i-(2-hydroxy-n-propyl)-2-methyL-5-nitroimidazol-N3]-palladium(lI),
Fp. oberhalb 27O0C (Zers.)·
Eleraentaranalyse:
berechnet: C 30,70% H 4,05% Ν 15,35% Cl 12,95%
gefunden : 31,10 4,07 15,1 12,2.
B e i s ρ i e 1 4
Verbindung, G
89 mg Palladiumdichlorid wurden zu einer gerührten Lösung
von 120 mg Natriumchlorid in 20 ml Wasser, bei Raumtemperatur
gegeben und das Rühren wurde 1 h lang fortgesetzt. 200 mg Misonidazol und 2 ml Aceton wurden dann zugesetzt
und das Rühren wurde 15 min bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die entstandene Mischung wurde auf dem Dampf
bad 1 h lang erhitzt und dann wurde in einem Eisbad gekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert
und mit Diäthyläther gewaschen und ergaben 220 mg Dichlor-bis-[i -(2-hydroxy-3-niethoxy-n-propyl) -2-nitroimid-
in Form gelber Kristalle, Fp.193
bis 1950C
Elementaranalyse:
berechnet: C 29,01% H 3,03% N 14,50% Cl 12,23%
gefunden : 28,6 3,70 14,2 12,3
NMR (in Aceton-Dg): Singulett bei 3,3 ppm, Hultiplett
bei 4,0 bis 4,7 ppm und Dubletts bei 7,35 und 7,55 ppm.
BeisOiel 5
Eine Lösung von 513 mg Metronidazol in 1 ml Äthanol wurde
zu einer Lösung von 281 mg Rhodium(IIJ)~chlorid-trihydrat in 5 ml V/asser gegeben, und die entstandene Lösung
wurde auf dem Dampfbad 6 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der entstandene Niederschlag
wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen und ergab 650 mg Trichlor-tris-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol~N5]-rhodium(lIl),
Fp. oberhalb 2300C (Zers.),in Form hellbrauner Kristalle.
Elementaranalyse:für Rh(MNZ),Cl
berechnet: C 28,49% H 4,12% N 16,62% Cl 14,02%
gefunden : 20,3 3,84 16,4 14,2.
780 mg Metronidazol wurden in 10 ml Wasser durch Erhitzen auf dem Dampfbad gelöst. Die Lösung wurde mit 281 mg
Rhodium(III)-chlorid-trihydrat behandelt und das Erhitzen
wurde 1 h fortgesetzt, bis die Lösung orange wurde. Die Lösung wurde dann mit 2 mg Natriumhypophosphit behandelt,
wonach die Lösung leuchtendgelb wurde und sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert
und mit Diäthyläther gewaschen und ergab 720 mg Dichlortetrakis-[i"(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol~
N ]-rhodium(III)-chlorid in Form gelber Kristalle, Fp. 198 bis 2010C.
Elementaranalyse: für [Rh(MNZ)^Cl2]+Cl~.2H2O
berechnet: C 31,00% H 4,34% N 18,07% Cl 11,44% gefunden : 30,6 3,75 17,7 11,7.
Beispiel 7
Verbindungen J, K und L
342 mg Metronidazol wurden in 50 ml Viasser durch Erhitzen
auf dem Dampfbad gelöst. 486 mg Kaliumchlorplatinat wurden zu der Lösung gegeben und das Erhitzen wurde 16 h
fortgesetzt, währenddessen ein Niederschlag auftrat. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diäthyläther
gewaschen und ergab 620 rag Tetrachlor-bis-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N^]-platin(lV)
in Form gelber Kristalle, Fp. 208 bis 2100C (Zers.).
Elementaranalyse;
berechnet: C 21,22% H 2,67% N 12,37°/ Cl 20,88%
gefunden : 21,2 2,69 12,3 19,3
NMR (in Aceton-Dg): zwei Singuletts bei 2,80 und 3,20 ppm
Multipletts bei 4,00, 4,50 und 3,40 ppm.
Wenn man in ähnlicher Weise arbeitete, jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Metronidazol durch die geeigneten
Mengen an Dimetridazol bzw. Secnidazol ersetzte, wurden hergestellt:
Tetrachlor-bis-(i ,2-dimethyl-5-nitroimidazol-I\r ]-platin(lV),
Fp. 252 bis 253°C,
Elementaranalyse:
berechnet: C 19,4% H 2,28% N 13,57% gefunden : 19,3 2,28 13,1
NMR (in Aceton-Dg): Singuletts bei 2,6 and 4,1 ppm und
ein bei 8,2 ppm zentriertes Multiplett; und
Tetrachlor-bis-[i-(2-hydroxy-n-propyl)-2~methyl~5-nitroimidazol-N^]-platin(IV),
Fp.: wird bei 260°C dunkel und schmilzt bei 3100C (Zers.),
Elementaranalyse: für ^^^
berechnet: C 22,6% H 3,53% N 11,31% gefunden : 22,7 3,52 11,2
NMR (in Aceton-Dg): bei 1,3 ppm zentriertes Dublett, ein
Singulett bei 3,2 ppm, bei 4,5 und 8,4 ppm zentrierte Multipletts.
Beispiel 8
Verbindung M
700 mg yyy
nitroimidazol-lr ]-platin(II) wurden in 20 ml Wasser suspendiert,
auf dem 'Dampfbad erhitzt und mit 8 ml (100 Vol.) wäßriger Wasserstoffperoxidlösung behandelt,
und das Erhitzen wurde 6 h fortgesetzt. Die Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und der
entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen und ergab 350 rag Dichlor-dihydroxybis-[i-(2-hydroxyäthyl-2-methyl-5-nitroimidazol-N3]-platin(IV)
in Form hellgelber Kristalle, Fp. 209 bis 2130C (Zers,).
Elementaranalyse: für Pt(MNZ)2Cl2(OH)2.2H2O
berechnet: C 21,37% H 3,59% N 12,46%
gefunden : 21,6 3,05 12,5
NMR (in Aceton~Dg): Singulett bei 3,05 ppm, bei 3,90,
4,70 und 8,4 ppm' zentrierte Multipletts.
BeisTD-iel 9
500 mg cis-Dichlor-bis-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N^]-platin(ll)
wurden in 30 ml (20 Vol.) wäßriger Wasserstoffperoxidlösung suspendiert und die gerührte Lösung wurde 5 h auf dem Dampfbad erhitzt. Der ·
pH-Wert der entstandenen, klaren, leuchtendgelben Lösung wurde durch Behandlung mit wäßriger 2N Natriumhydroxidlösung
auf 7 eingestellt. Die Lösung wurde dann tropfenweise mit einer wäßrigen Lösung des Enzyms Katalase
(V/o Gew./Gew.) behandelt, bis kein nichtumgesetztes
Wasserstoffperoxid verblieb. Die Lösung wurde der Ultrafiltration unterworfen, um das Enzym zu entfernen, und
3322U33
das Filtrat wurde gefriergetrocknet und ergab 350 mg Dichlor-dihydroxy-bis-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-rdtroimidazol-ISr
j-platin(IV) in hydratisierter Form, das sich bei etwa 1700C zersetzte.
Elementaranalyse: für Pt(MNZ)2Cl2(OH)2.3,5H2O
berechnet: C 20,41% H 3,84% N 11,91% Cl 10,06% H2O 8,9°/o
gefunden : 21,08 3,14 12,06 10,12 9,2.
Wenn man in ähnlicher Weise arbeitete, jedoch das Ausgangsmaterial
durch die geeignete Menge cis-Dichlor-bis~ (1,2-dimethyl-5-nitroimidazol-N )-platin(ll) ersetzte,
wurde Dichlor-dihydroxy-bis-(i,2~dimethyl-5-nltroimid~
azo1-N5)-platin(IV) hergestellt.
Beispiel 10
Verbindungen 0 und P
Eine Suspension von 381 mg 1-Methyl-4-nitropyrazol in
30 ml Wasser wurde unter mildem Erhitzen auf 500C gerührt
und mit 621 mg Kaliumchlorplatinit behandelt und das Rühren unter leichtem Erhitzen wurde 1 h fortgesetzt.
Die Lösung wechselte die Farbe von wolkig Rötlic.iorange in klares Gelb, und es bildete sich ein Niederschlag.
Die Mischung wurde gekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und ergab 670 mg Dichlorbis-(i-methyl-4-nitropyrazol-N-^)-platin(II)
in Form gelber Kristalle.
Elementaranalyse:
berechnet: C 18,47% H 1,91% N 16,16% Cl 13,63;^
gefunden : 18,2 1,81 16,0 13,7.
Wenn man in ähnlicher Weise arbeitete, jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methyl-4-nitropyrazol
durch die geeignete Menge Bis-(4-nitropyrazol-1-yl)-methan ersetzte, wurde hergestellt:
Dichlor-[bis-(4-nitropyrazol-i-yl)-methan-N2,N2]platin(II),
Fp. 3100C (Zers.).
Elementaranalyse:
berechnet: C 16,68^ H 1,2C$ N 16,67?£ Cl 14,06^
gefunden : 16,8 1,12 16,7 13,5.
Beispiel 11
Verbindung 0.
Verbindung 0.
Eine Suspension von 375 mg 5-Methyl-4-nitroisothiazol in
Wasser wurde unter leichtem Erhitzen (500C) gerührt
und mit 540 mg Kaliumchlorplatinit behandelt, und das
Rühren unter leichtem Erhitzen wurde 1 h lang fortgesetzt. Die Lösung wechselte die Farbe von wolkig .
Rötlichorange in klares Gelb und es bildete sich ein Niederschlag, der von der gekühlten Mischung abfiltriert
und mit Diäthyläther gewaschen' wurde und 700 mg Dichlorbis-[5-methyl-4-nitroisothiazol]-platin(ll)
in Form gelber Krislalle ergab, Fp. oberhalb 36O0C (wird oberhalb
2600C dunkel).
Elementaranalyse:
berechnet: C 17,33^.H 1,4596 N 10,1196 Cl 12,79?° S 11,57%
gefunden : 17,0 1,33 9,8 13,1 11,4.
Beispiel 12
Verbindung P '
Eine Lösung von 621 mg Kaliumchlorplatinit in 30 ml Wasser
wurde unter leichtem Erhitzen (6Q0C) gerührt und mit
einer Lösung von 432 mg 3-Methyl-5-nitroisothiazol in
15 ml Aceton behandelt ,und das-Rühren unter leichtem Erhitzen
wurde 1 h fortgesetzt. Die entstandene Mischung wurde 8 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann gekühlt.
Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und ergab 530 mg Dichlor-bis-[3-methyl-5-nitroisothiazo3l-platin(ll)
in Form gelber Kristalle.
Elementaranalyse:
berechnet: C 17,33% H 1,45% N 10,11% Cl 12,79% S 11,57%
gefunden : 17,4 1,36 10,0 12,6 11,5.
Beispiel 15
Verbindung D
Eine Lösung von 100 mg Metronidazol in 20 ml Wasser wurde mit 100 mg Kaliurnchlorpalladat (K2Pd1^CIg) behandelt
und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen.
Der entstandene, gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen und ergab
120 mg Dichlor-bis-[i-(2-hydroxyäthyl)~2~methyl-5-nitroimidazol~N5]-palladium(II),
Fp. 244°C (Zers.).
Elementaranalyse:
berechnet: C 27,74% H 3,49% N 16,17%
gefunden : 27,2 3,41 15,9.
6,85 g Metronidazol wurden in 300 ml Wasser suspendiert und unter leichtem Erhitzen (50°C) gerührt. 8,3 g Kaliumchlorplatinit
wurden zugesetzt und das Rühren unter leichtem Erhitzen wurde während 1 h fortgesetzt. Die
Lösung wechselte die Farbe von wolkig Rötlichorange in klares Gelb, und es bildete sich ein Niederschlag. Nach
dem Abkühlen wurde die überstehende Flüssigkeit abdekantiert und in einem Rotationsverdampfer im Volumen reduziert
und ergab einen weiteren Niederschlag. Die Niederschläge wurden vereinigt, zuerst mit einer Mischung aus
Äthanol und Diäthyläther und dann mit Diäthyläther gewaschen, an der Luft getrocknet und man erhielt 12,16 g
cis-Dichlor-bis-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N3]-platin(II)
in Form gelber Kristalle, Fp.178 bis 1810C, einschließende Wiederverfestigung und Schmelzen
(unter Zerr,.) bei 257 bis 2590C
0,282 g Dimetridazol wurden in 20 ml Wasser suspendiert und unter leichtem Erhitzen (500C) gerührt. 0,415 g
Kaliumchlorplatinit wurden zugesetzt und das Rühren unter leichtem Erhitzen wurde 1 h lang fortgesetzt. Nach dem
Abkühlen wurde die überstehende Flüssigkeit von dem Niederschlag, der sich gebildet hatte, abdekantiert. Die
überstehende Flüssigkeit" wurde in einem Rotationsverdampfer im Volumen reduziert, und es wurde eine weitere
Menge Feststoff ausgefällt. Die Niederschläge wurden vereinigt,
mit einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther und dann mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet.
Man erhielt 0,456 g Dichlor-bis-(1,2-dimethyl-5-nitroimidazol-N5)-platin(ll),
Fp. 174 bis 1760C.
Elementaranalyse:
berechnet: C 21,89% H 2,55% N 15,32% Cl 12,95%
gefunden : 21,46 2,74 14,74 13,20.
Die vorliegende Erfindung umfaßt in ihrem Bereich auch
pharmazeutische) Zusammensetzungen, welche wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz
davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug umfassen. In der klinischen Praxz.s
können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral, rektal, vaginal oder 'parenteral verabreicht werden.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen preßte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solcher
festen Zusammensetzungen sind eine oder mehrere der aktiven Substanzen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel,
wie Stärke, Saccharose oder Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie dies üblich
ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,
enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen,
Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche üblicherweise verwendete, inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser und
flüssiges Paraffin, enthalten. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch
Hilfsmittel, wie Netz- und Suspendiermittel, Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln von absorbierbarem
Material, wie Gelatine, welche eine oder mehrere der aktiven Substanzen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln
oder Exzipienten enthalten.
Die festen Zusammensetzungen für rektale oder vaginale Verabreichung umfassen Suppositorien und Pessare, die
in an sich bekannter Weise formuliert sind.
Die Präparate gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wäßrige, wäßrig-organische
und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien
sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Pflanzenöle,
wie Olivenöl,und injizierbare, organische Ester,
wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, wie Stabilisiermittel, Konservierungsmittel,
Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch
Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleibung von sterilisierenden Mitteln in die
Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen
erzeugt werden, welche in sterilem Yfesser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar
vor der Verwendung aufgelöst werden können.
Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann variieren,es ist notwendig,
daß er einen solchen Anteil ausmacht, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Offensichtlich können
mehrere Einheitsdosierungsformen zu etwa derselben Zeit verabreicht werden. Die angewandte Dosis wird
von dem Arzt bestimmt und hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der
Dauer der Behandlung und dem Zustand des Patienten ab. Bei Verabreichung in Verbindung mit der Röntgenstrahlentherapie
für Krebserkrankung zur Erhöhung der Wirksamkeit der Strahlentherapie wird eine Verbindung der
allgemeinen Formel I im allgemeinen vor der Bestrahlung des Krebses (normalerweise bis zu 5 h vor der Anwen-
O O LLUO
dung der Bestrahlung) verabreicht in Dosen von 0,1 bis 500 und vorzugsweise von 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht.
Es ist normale Praxis bei der Röntgenstrahlentherapie von Krebserkrankungen, die Bestrahlung bei einer Anzahl
von Gelegenheiten während der Behandlungsdauer zu wiederholen,
beispielsweise zwischen 15 und 20 Wiederholungen während eines Zeitraums von 3 bis 4 Wochen, und
eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann in Verbindung mit jeder Wiederholung der Bestrahlung in den
vorstehend erwähnten Dosierungen verabreicht werden. Bei Verabreichung zur Bekämpfung von anaeroben Bakterien
oder arthritischen Erkrankungen wird die Dosis im allgemeinen zwischen 0,1 und 500 und insbesondere zwischen
1 und 200 mg/kg Körpergewicht betragen, und diese Dosis kann auch in Intervallen wiederholt werden auf
Anweisung des Arztes.
Claims (15)
- Dr. F. Zumsteaajsenft.rof.^. Äpsm^nn Dlpl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.PATENTANWÄLTEZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄ.SCHEN PATENTAMT REPRESENTAT.VES BEFORE THE EUROPEAN PA-TENT OFPiCECase 964/969MAX & BAKER LIMITED, DAGENHAM/ESSEXPatentansprüche,1.) Ein Metallkomplex von heterocyclischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß er der allgemeinen Formel (I)entspricht, worin bedeutenM1 bedeutet ein GoId(III)-, Palladium(Il)-, Rhodium(III)-, Platin(IV)- oder Platinium(II)-atom,X1 ein 3-, 4- oder 5-Mononitropyrazol-Molekül (nichtsubstituiert oder substituiert durch mindestens einen Substituenten und das zu dem Metall IYL durch die 2-Stellung des Pyrazolringes koordiniert sein kann) oder ein 4- oder 5-Mononitro-isothiaüolmolekül (nichtsubstituiert oder substituiert durch mindestens einen-z-Substituenten und das zu dem Metall M1 koordiniert sein kann),oder wenn M1 ein GoId(III)-, Palladium(II)-, Rhodium(III)- oder Platin(IV)-atom bedeutet, kann X1 auch ein 2-, 4- oder 5-Mononitro-imidazol-Molekül bedeuten (nichtsubstituiert oder substituiert durch mindestens einen Substituenten. und das zu dem Metall M^, durch die 3-Stellung des Imidazolringes koordiniert sein kann), wobei diese Nitropyrazol-, Nitroisothiazol- oder Nitroimidazol-Moleküle gegebenenfalls zusammen verbunden sein können, wenn mehr als ein Rest X1 in dem Produkt der allgemeinen Formel (i) vorhanden ist,Z1 und Z2 bedeuten jeweils einen pharmazeutisch annehmbaren Liganden,(Z7)" bedeutet ein pharmazeutisch annehmbares Anion,m bedeutet die ganze Zahl 2,oder wenn M1 ein GoId(IIl)-atom bedeutet, bedeutet m die ganze Zahl 1, oder wenn M1 ein Rhodium(III)-atom bedeutet, bedeutet m die ganze Zahl 3 oder 4,η bedeutet die ganze Zahl 2, oder wenn M1 ein Gold(III)-ätom bedeutet, bedeutet η die ganze Zahl 3» oder wenn M1 ein Rhodium(III)-atom bedeutet, bedeutet η die ganze Zahl 3> wenn m die ganze Zahl 3 bedeutet, oder η bedeutet die ganze Zahl 2, wenn m die ganze Zahl 4 bedeutet,ρ bedeutet die ganze Zahl 0,oder wenn M1 ein Platin(IV)-atom bedeutet, bedeutet ρ die ganze Zahl 2,q bedeutet die Zahl 0, oder wenn M1 ein Rhodium(III)-atom bedeutet und m die ganze Zahl 4 und · η die ganze Zahl 2 bedeutet, bedeutet q die ganze Zahl
- 2. Ein Komplex gemäß Anspruch 1, in dessen Formel die Sutstituenten in 1-, 3-, 4- .oder 5-Stellung der Pyrazoürinf.e der 5-Mononitropyrazolmoleküle oder in 3->3:220334- oder 5-Stellung der Isothiazolringe der 4- oder 5-Mononitroisothiazol-Moleküle oder In 1-, 2-, 4- oder 5-Stellung der ImidazoIringe der 2-, 4- oder 5-Mononitroimidazol-Molekiile, welche durch das Symbol X^ dargestellt sind, Alkylreste sind, die nicht substituiert sind oder substituiert sind durch ein oder mehrere Atome oder Reste, ausgewählt unter den Resten Hydroxy, Alkoxy, Alkylsulfonyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyloxy, Benzylcarbamoyl und N-Morpholinyl und Halogen, den Phenylresten, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome,und den Alkylthioresten, substituiert durch einen Phenoxyrest, der selbst substituiert ist durch einen Carboxyrest, und wenn ein Substituentenrest in einem substituierten, heterocyclischen Molekül, dargestellt durch das Symbol X1, einen freien Carboxyrest enthält, ihre Monoester von aliphatischen Dicarbonsäuren und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, und wenn ein Substituentenrest in den substituierten, heterocyclischen Molekülen einen freien Hydroxyrest enthält, ihre Phosphorsäure-, Phosphorigsäure- und Schwefelsäureester und ihre Salze, enthaltend pharmazeutisch annehmbare Kationen, und wenn X^ einen Substituenten darstellt, der einen Heterocyclus trägt, der einen Carboxylrest enthält, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- 3. Komplex gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß er der allgemeinen Formel (III)Au111CX2) (Z4) 3 (HDentspricht, worin Xp ein Mononitroimidazol-Molekül, nichtsubstituiert oder substituiert, wie in Anspruch 1 definiert, und Z* ein Halogenatom bedeuten.
- 4. Komplex gemäß den Ansprüchen""!—otter 2, dadurch gekennzeichnet, daß er der allgemeinen Formel (IV)PdI]:(X2)2(Z4)2 (IV)entspricht, worin X2 und Z^ wie in Anspruch 3 definiert sind.
- 5. Komplex gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß er der allgemeinen Formel (V)entspricht, worin X2 und Z^ wie in Anspruch 3 definiert sind, Z-* wie in Anspruch 1 definiert ist und m, η und q wie in Anspruch 1 definiert sind, d.h. entweder ra = 3, η = 3 und q. '= 0 oder m = 4, η = 2 und q = 1.
- 6. Komplex gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß er der allgemeinen Formel (Vl)PtIV-(X2)2(Z4)2(Z2)2 (VI)entspricht, worin X2 und Z^ wie in Anspruch 3 definiert sind und Z2 wie in Anspruch 1 definiert ist.
- 7. Komplex gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß er der allgemeinen Formel (VII)Pti:C(X3)2(Z4)2 (VII)entspricht, worin Z^ wie in Anspruch 3 definiert ist und X, ein Mononitropyrazol-Molekül, nichtsubstituiert oder substituiert, wie in Anspruch 1 definiert, darstellt.
- 8. Komplex gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß er der allgemeinen Pormal (VIII)Pt11(X4)2(Z4)2 (VIII)entspricht, worin Z4 wie in Anspruch 3 definiert ist urd. X4 ein Mononitroisothiazol-Molekül, nichtsubstituiert oder substituiert, wie in Anspruch 1 definiert, ist.
- 9. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung des Nitropyrazols, Nitroisothiazols oder, wenn M1 ein GoId(III)-, Palladium(II)-, Rhodium(III)- oder Platin(IV)-Atom bedeutet, eine Verbindung des Nitroimidazols, entsprechend dem Symbol X1, wie in Anspruch 1 definiert, mit einem Salz der allgemeinen Formel (IX)umsetzt, worin GL ein Alkalimetallatom, IYL, Z1, Z^, η und ρ wie in Anspruch 1 definiert sind und s die Zahl 0 bedeutet, wenn M1 ein Rhodium(III)-atom darstellt, s die ganze Zahl 1 bedeutet, wenn M1 ein GoId(III)-atom bedeutet, und s die ganze Zahl 2 bedeutet, wenn M1 ein Palladium(II)-, Platin(IV)- oder Platin(II)-atom bedeutet, und t die Zahl 0 bedeutet oder t die ganze Zahl 1 bedeutet, wenn M1 ein Rhodium(III)-atom darstellt und η die ganze Zahl 2 darstellt.
- 10. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Komplex der allgemeinen Formel (XVIII)1 )B(Y1)n(Z2) p]1+ (Ζ,)" (XVIII)worin M1, X1, Z2, Z,, m, η, ρ und q wie in Anspruch 1 definiert sind und Y1 ein Halogenatom bedeutet, mit einer Quelle für einen unterschiedlichen Liganden zum Ersatz von Y1, gegebenenfalls nach Behandlung mit Silbernitrat in wäßrigem Milieu, behandelt.
- 11. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes der allgemeinen Formel (I), worin (Z1J2 einen Bidentalliganden der allgemeinen Formel (II)0
O-CO-Ctt
0bedeutet und M1, X1, Z2, Z^, m, η, ρ und q wie in Anspruch 1 definiert sind,und im Falle der Verbindungen des Golds und im Falle der Verbindungen des Rhodiums, wo η die ganze Zahl 3 bedeutet, der dritte Ligand Z1 wie in Anspruch-1 definiert .ist, dadurch gekennzeichnet, daß man, gegebenenfalls nach Behandlung mit Silbernitrat in wäßrigem Milieu, eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII gemäß Anspruch 10, worin M1, X1, Z2, m, η, ρ und q wie in Anspruch 1 definiert sind und Y1 wie in Anspruch 10 definiert ist, wobei die beiden Liganden Y1 (oder im Falle der Verbindungen des Golds und des Rhodiums, wo η die ganze Zahl 3 bedeutet, zwei der drei Liganden Y1) in eis-Konfiguration sind, mit einer Säure der allgemeinen Formel (XIX)(HOOC)2 (CR1R2)J, (XIX)(worin R1 und R2 identisch oder voneinander verschieden sind, jeweils ein V/asserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl-, Arallkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloal-• - 7 -kenylrest bedeuten oder CR1R2 einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest bedeutet und r die Zahl 0 oder 1 ist), in einem wäßrigen Milieu behandelt, und anschließend die Neutralisation der Lösung durch Zugabe einer geeigne-.ten Base bewirkt. - 12* Verfahren zur Herstellung eines Komplexes der allgemeinen Formel (I), worin M1 ein Platin(IV)-atom bedeutet, Z1 ein Halogenatom bedeutet, Z2 ein Halogenatom oder einen Hydroxyrest bedeutet und X1, Z^, m, n, ρ und q wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Platin(II)-komplex der allgemeinen Formel (XX)PtII(X1)2(Z1)2 (XX)worin X1 und Z1 wie in Anspruch 1 definiert sind, mittels Viasserstoffperoxid oxidiert, wenn Z2 einen Hydroxyrest darstellt, oder mittels eines geeigneten Halogens, wenn Z2 ein Halogenatom bedeutet.
- 13. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes der allgemeinen Formel (I), worin M1 ein Palladium (II )-a-;om darstellt und X1, Zy, Z2, Z^, m, η, ρ und q wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung des Nitropyrazols, des Nitroisothiazols oder des NitroimidazoIs entsprechend dem Symbol X1, wie in Anspruch 1 definiert, mit einem Salz der allgemeinen Formel (XXII)(Q,j)2Pd (Z1 )g (XXII)worin Q1 wie in Anspruch 9 definiert ist und Z1 wie in Anspruch 1 definiert ist, zur Reaktion bringt.
- 14. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Monoester aliphatischer Dicarbon- " säuren, von Phosphor-, Phosphorig- und Schwefelsäureestern der Komplexe gemäß Anspruch 1, worin das heterocyclische Molekül,dargestellt durch das Symbol X1, einen Substituenten hat, der einen freien Hydroxyrest enthält, und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Komplexe, worin die heterocyclischen Verbindungen, dargestellt durch das Symbol X1, einen Substituenten haben, der einen Carboxyrest enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man eine heterocyclische Verbindung in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes bei einem Verfahren gemäß den Ansprüchen 3 bis 13 verwendet und daß man einen Komplex der'allgemeinen Formel I nach jeder an· sich bekannten Methode in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
- 15. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Komplex der allgemeinen Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmittel oder' Umhüllungsmittel umfaßt.
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