DE3206610A1 - Nitroimidazolderivate - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Platin(II) enthaltende Komplexe
von Nitroimidazolverbindungen/ Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft Platin(II)-haltige Komplexe von Nitroimidazolen
der allgemeinen Formel I
ZV2Pt11 (Z1 )2 (D
worin X ein 2- oder vorzugsweise 4- oder 5-(Mono)-nitroimidazolmolekül
bedeutet, das unsubstituiert sein kann oder vorzugsweise wenigstens einen Substituenten trägt/ und das zu
Platin durch die 3-Stellung des heterocyclischen, d.h. Imidazolrings koordinieren kann, und Z bedeutet einen pharmazeutisch
annehmbaren Liganden, von dem bekannt ist/ daß er zu Platin nicht stärker koordinieren kann als das in
3-Stellung befindliche Stickstoffatom des Imidazolrings eines
2-, 4- oder 5-(Mono)-nitroimidazolmolekülS/ dargestellt durch das Symbol X; diese Komplexe besitzen wertvolle Eigenschaften
zur Verwendung in der Krebstherapie und zur Bekämpfung von ariaeroben bakteriellen Infektionen.
Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Ligand", wie er hier im Zusammenhang mit dem Symbol Z verwendet wird,
ist ein Ligand zu verstehen, der, wenn er von der Verbindung
- 7 - ■
der Formel I verschoben wird, nur Arten bildet, welche für den tierischen Organismus verhältnismäßig unschädlich sind,
bei Verwendung in therapeutischen Dosen, so daß die günstigen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I
durch Nebenwirkungen,.welche derartigen Arten zuzuschreiben wären, nicht beeinträchtigt werden. .
Vorzugsweise bedeutet Z ein Brom-, Jod- oder insbesondere
Chlor atom oder (Z ) 2 bedeutet, einen zweizähnigen Liganden der
allgemeinen Formel II
(ID
;crV
-o-cy
12 · '
worin R und R , welche gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-,
Aryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-
1 2
■gruppe bedeuten oder GR R bedeutet eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe. Die gestrichelten Linien zeigen die Bindung zu dem Platinatom in der allgemeinen Formel I an.
■gruppe bedeuten oder GR R bedeutet eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe. Die gestrichelten Linien zeigen die Bindung zu dem Platinatom in der allgemeinen Formel I an.
Wenn (Z ) 2zwei einzähnige Liganden ' bedeutet, so können sie
voneinander verschieden sein, sind jedoch vorzugsweise die gleichen. ■ ..
12
Innerhalb der Definition von CR R in Formel II enthalten Alkylgruppen und -teile und Alkenylgruppen vorzugsweise bis
zu 6 Kohlenstoffatome., Arylgruppen und -teile sind vorzugsweise Phenyl, und Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen enthalten
vorzugsweise von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
2-(Mono)-nitroimidazolmoleküle, dargestellt durch das Symbol
X,haben vorzugsweise einen Substituenten in wenigstens einer
der 1-, 4- oder 5-Stellungen des Imidazolrings. 4- oder 5-(Mono)-nitroimidazolmoleküle,
dargestellt durch das Symbol X, haben vorzugsweise einen Substituenten an wenigstens einer
der 1 - oder 2-Stellungen des Imidazolrings oder der 4- oder 5-Stellung des Imidazolrings/ welche nicht durch die Nitrogruppe
besetzt ist. 4- oder 5- (Mono).-nitroimidazolmoleküle,
dargestellt durch das Symbol X, sind vorzugsweise in der 2-Stellung des Imidazolrings substituiert, und können unsubstituiert
sein oder vorzugsweise substituiert in 1-Stellung des Imidazolrings. Geeignete Substituenten an den 1-, 2- und
4- oder 5-Stellungen des Imidazolrings des 2-, 4-,oder 5-(Mono)
nitroimidazolmoleküls, dargestellt durch das Symbol X sind solche Atome oder Gruppen, von denen dem Fachmann bekannt ist,
daß sie zum Platin nicht stärker koordinieren als das in 3-Stellung befindliche Stickstoffatom des Imidazolrings eines
2-r, 4- oder 5-(Mono)-nitroimidazolmoleküls, dargestellt durch
das Symbol X. Demgemäß sollen Substituenten, weiche Atome
oder Gruppen enthalten, beispielsweise die Mercaptogruppen
von denen bekannt ist, daß sie mit Platin sehr stark koordinieren, vermieden werden.
Bevorzugte Substituenten sind Alkylgruppen, unsubstituiert
oder substituiert durch eines oder mehrere Atome oder Gruppen ausgewählt aus Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Carboxy-,
Alkoxycarbonyl-, Carbamoyloxy-, Benzylcarbamoyl- und N-Morpholinylgruppen und Halogen-, vorzugsweise Chloratome;
Phenylgruppen substituiert durch Halogen, vorzugsweise Fluoratome; und Alkylthiogruppen substituiert durch eine Phenoxygruppe,
welche Phenoxygruppe durch Carboxy substituiert ist: Alkyl- und Alkoxygruppen und -teile können geradkettig oder
verzweigt sein und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Wenn eine Substituentengruppe in einem substituierten Nitroimidazolmolekül,
dargestellt durch das Symbol X, eine freie Hydroxygruppe enthält, so kann der Substituent mit aliphatischen
Dicarbonsäuren Monoester bilden, worin der aliphatische, z.B. Alky lteil; vorzugsweise. 1 bis 6 Kohlenstoff atome
enthält und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, und wenn
eine Substituentengruppe in dem erwähnten substituierten
Nitroimidazolmolekül eine freie Hydroxygruppe enthält, kann. der Substituent Phosphat-, Phosphit- oder Sulfatester und
Salze davon, enthaltend pharmazeutisch annehmbare Kationen, bilden, beispielsweise Alkalimetall-, z.B. Kalium- oder
Natriumsalze, Erdalkalimetall- z.B. Calcium oder Magnesiumsalze, Ammoniumsalze und Aminsalze mit pharmazeutisch annehmbaren
Aminen; wenn X ein Nitroimidazol bedeutet/ das einen Substituenten trägt, der eine Carboxygruppe. umfaßt, so können
pharmazeutisch annehmbare Salze davon gebildet werden. Es sei erwähnt, daß solche Ester und Salze ein Merkmal der
Erfindung darstellen.
Besonders geeignete substituierte 2-, 4- oder 5-(Mono)-nitroimidazolmoleküle,
dargestellt durch das Symbol X, sind die Moleküle ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Metronidazol
^-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol, im Folgenden
auch'durch die Abkürzung"MNZ" bezeichnet/, Dimetridazol
β ^-Dimethyl-S-nitroimidazolA Ipronidazol· (1-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol),
Tinidazol Zi-(2-Äthylsulfonyläthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol7,
2-Methyl-4( oder 5)-nitroimidazol, 1-Carboxymethyl-2-methyl-5-nitroimidazol, Nimorazol
/1- (2-N-Morpholinyläthyl) -5-nitroimidazol7, Ornidazo.l^i - (3-Chlor-2-hydroxy-n-propyl)
^-methyl-S-nitroimidazolJ, Ronidazol
β-Methyl^-carbaitioyloxymethyl-S-nitroimidazol/, Secnidazol
ß- (2-Hydroxy-n-propyl) -2-methyl-5-nitroimidazol7·, 1 -Methyl-5-nitroimidazol,
2-/2-(4-Carboxy-phenoxy)-äthylthioy-i-methyl-5rnitroimidazol,
Bamnidazol /Ϊ-(2-Carbamoyloxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol/,
Flunidazol β -(2-Hydroxyäthyl)-2-(p-fluor-
phenyl)-5-nitroimidazol/, 2-Hydroxymethyl-1-methy1-5-nitroimidazol,
1 -Äthoxycarbohylmethyl^-methyl-S-nitroiinidazol,
2-Isopropy1-4(oder 5)-nitroimidazol, 2-Hydroxymethy1-4(oder 5)-n.itroimidazol,
1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-4-nitroimidazol,
1,2-Dimethy1-4-nitro imidazo1, 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol,
Misonidazol ß- (2-Hydroxy-3-methoxy-
- ίο -
n-propyl)-2-nitroimidazol7, Benznidazol /N-Benzyl-1-(2-nitroimidazolyl)-acetamid/,
Azomycin (2-Nitroimidazol) und 4(5)-Nitroimidazol, und, wenn eine Substituentengruppe in
1- oder 2-Stellung der erwähnten substituierten Nitroimidazolmoleküle
eine freie Hydroxygruppe enthält, deren Monoester mit aliphatischen Dicarbonsäuren, worin der aliphatischen.B.
Alkylteil, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, und wenn eine
Substituentengruppe in 1- oder 2-^Stellung des erwähnten substituierten
Nitroimidazolmoleküls eine freie Hydroxygruppe enthält, deren Phosphat-, Phosphit- oder Sulfatester und
pharmazeutisch annehmbare Salze solcher Phosphat-, Phosphit- und Sulfatester, beispielsweise Metronidazol-hemisuccinat,
Metronidazol-phosphat und Metronidazol-sulfat und deren Salze, enthaltend pharmazeutisch annehmbare Kationen, beispielsweise
Alkalimetall-; z.B. Kalium- oder Natriumsalze, Erdalkalimetall-*, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze,
Ammoniumsalze und Aminsalze mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen, und wenn X i-Carboxymethyl^-methyl-S-nitroimidazol
oder 2-Öl-(4-Carboxyphenoxy)-äthylthiq/~1-methyl-5-nitroimidazol
bedeutet, die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze.", wie er hier verwendet wird, sind Salze zu verstehen, deren Kationen
für den tierischen Organismus bei Verwendung in therapeutischen Dosen verhältnismäßig unschädlich sind, so daß die guten
pharmakologischen Eigenschaften der Platin(II) enthaltenden
Komplexe der allgemeinen Formel I durch Nebenwirkungen, welche solchen Kationen zuzuschreiben sind, nicht beeinträchtigt
werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete
Salze umfassen die Alkalimetall-/z.B.Natrium- und Kaliumsalz.e,
Erdalkalimetall-, z.B. Calcium- und Magnesiumsalze und Ammoniumsalze und pharmazeutisch annehmbare Aminsalze. Amine,
welche zur Bildung solcher Salze geeignet sind, sind gut bekannt und umfassen beispielsweise Amine, welche sich theoretisch
durch den Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des
- 11 -
Ammoniaks ableiten durch Gruppen, welche gleich oder verschieden
sein können, wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, ausgewählt aus beispielsweise Alkylgruppen,
enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome und Hydroxyalkylgruppen,
enthaltend 2 oder 3 Kohlenstoffatome.
Wenn in der folgenden Beschreibung auf die Verbindungen der
Formel I Bezug genommen ist, so sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester eingeschlossen, soweit der
Kontext dies zuläßt.
Die Platin(II)-haltigen Komplexe der Formel I, welche alle quadratisch
eben sind, können in der trans- oder cis-Konfiguration vorliegen, es sei jedoch erwähnt, daß es die Geometrie
erfordert, daß die Verbindungen der Formel I, worin (Z )2
einen zweizähnigen Liganden, besonders einen Liganden der Formel II, bedeutet, in der cis-Konfiguration vorliegen. ;..
Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel.I umfaßt solche, worin X Metronidazol bedeutet, insbesondere
cis-Dichlor-bis/i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N^/-platin(lI)
der Formel III
(III) (MNZ). (MNZ)
welches im Folgenden zweckmäßigerweise als cis-Pt(MNZ)»Cl
oder als "Verbindung A" bezeichnet wird.
Andere wichtige einzelne Verbindungen der Formel I umfassen: Dijod-bis^"i - (2-hydroxyäthyl) -2-methyl-5-nitroimidazol-N3_7-platin(II);
Dichlor-bis(1,2-dimethyl-S-nitroimidazol-N3)-platin(II); C
Dichlor-bis (1 -methyl-iZ-isopropyl-S-nitroimidazol-N3) -platin (IJ)
Dichlor-bis β - (2-äthylsulfonyläthyl) ^-methyl-S-nitroimidazol-N37-platin
(II); E
Dichlor-bis (1 -carboxymethyl^-methyl-S-nitroimidazol-N J- .
platin (II); F
Dichlor-bis/1 - (2-rhydroxyäthyl) ^-hydroxymethyl-S-nitroimidazol-N3/-platin(II);
. G
trans-Dichlor-bis/Ί-(2-hydroxy-3-methoxy-n-propyl)-2-nitroimidazol-N37-platin(II);
H
eis-(Cyclobutan-1,1-dicarboxylato-0,0')-bis/Ί-(2-hydroxyäthyl)
-2-methyl-5-nitroimidazol-N3_/-platin (II) ; I
cis-bis/i - (2-Hydroxyäthyl) -2-methyl-5-nitroimidazol-N3/-(malonato-0,01)-platin(II);
J cis-^bis/i - (2-Hydroxyäthyl) -2-methyl-5-nitroimidazol-N37-(methylmalonato-O^'J-platinill)
; K eis-(Dimethylmalonato-0,0')-bis/l-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N37-platin(II);
L. eis-(Äthylmalonato-0,0')-bis/ϊ-(2-hydroxyäthyl)-2-methy1- .
5-nitroimidazol-N37-platin(II) ; M cis-bis/1 - (2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N37-(isopropyljnalonato-0/Ol)-platin(II)
; N eis-(Benzylmalonato-0,01)-bis^i-(2-hydroxyäthyl)-2-methy1-5-nitroimidazol-N37-platin(II)
; . O
Dichlor-bis/i-(2-hydroxy-n-propyl)-2-methy1-5-nitroimidazol-N3^-platin
(II) ; P
Dichlor-bis [\ -(3-chlor-2-hydroxy-n-propyl)-2-methy1-5-nitroimidazol-N3_7-platin(II)
; Q
Dichlor-bis/i-(2-hydroxyäthyl)-2-(p-fluorphenyl)-5-nitroimidazol-N3_/-platin(II);
.. R
Dichlor-bis (1 -methyl^-carbamoyloxymethyl-S-nitroimidazol-N37-platin(II);
S
Dichlor-bis £\ -(2-carbamoyloxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N37-platin(II)
; T.
Dichlor-bia/i-(2-N-morpholinyläthyl)-5-nitroimidazol-N37-platin(II);
Ü
Dichlor-bis/2-hydroxymethy1-1-methyl-5-nitroimidazol-N37-platin(II)
; V
• · ♦ .
- 13 -
Dichlor-bis (1 -äthoxycar bony lmethyl-2-methyl-5-nit.roimidazol-N3)-platin(II);
W
Dichlor-bis d-methyl-5-nitroimidazol-N3)-platin (II) ; X
Dichlor-bis/2-methy1-1-(2-phosphatoäthyl)-5-nitroimidazol-N^-platindl);
. Y.
Dichlor-bis [2-ß. -(4-carboxyphenoxy)-äthylthiq/-1 -methy 1-5-nitroimidazol-N3]-platin
(II) ; · Z
Dichlor-bis (1 ^-dimethyl^-nitroimidazol-N3) -platin (II) ; AA
Dichlor-bis/fl - (2-hydroxyäthyl) -2-methyl-4-nitroimidazol-N37-platin(II);
BB
.cis-bis/i-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N37-
-(phenylmalonato-0,0')-platin(II); und CC
-(phenylmalonato-0,0')-platin(II); und CC
Dibrom-bis/i - (2-hydroxyäthyl) ^-methyl-S-nitro.imidazol-N37-platin(II).
DD
Die Buchstaben A bis DD sind den Verbindungen zugeordnet wegen der leichteren Bezugnahme in der folgenden Beschreibung, beispielsweise
in der Tabelle.
Die Bestrahlung mit Röntgenstrahlen ist eine weit verbreitete
Methode zur Behandlung von vielen Krebsarten, durch Zerstörung der neoplastischen Zellen. Jedoch besteht ein Problem, welches häufig bei der Behandlung von festen Krebsarten, z.B. Lymphom, Karzinom und Sarkom mittels Röntgenstrahlentherapie auftritt, daß ein wesentlicher Anteil der Zellen in festen Tumoren
hypoxisch und relativ unempfindlich für die Bestrahlung mit
Röntgenstrahlen ist.
Methode zur Behandlung von vielen Krebsarten, durch Zerstörung der neoplastischen Zellen. Jedoch besteht ein Problem, welches häufig bei der Behandlung von festen Krebsarten, z.B. Lymphom, Karzinom und Sarkom mittels Röntgenstrahlentherapie auftritt, daß ein wesentlicher Anteil der Zellen in festen Tumoren
hypoxisch und relativ unempfindlich für die Bestrahlung mit
Röntgenstrahlen ist.
Es wurde gefunden, daß die Platin(II) enthaltenden Komplexe
der allgemeinen Formel I die Empfindlichkeit der hypoxischen
Tumorzellen gegenüber Röntgenstrahlen erhöhen, und sie können in Verbindung mit der Röntgenstrahlentherapie bei festen
Krebsarten verabreicht werden, um die Wirksamkeit der Strahlentherapie zu erhöhen.
der allgemeinen Formel I die Empfindlichkeit der hypoxischen
Tumorzellen gegenüber Röntgenstrahlen erhöhen, und sie können in Verbindung mit der Röntgenstrahlentherapie bei festen
Krebsarten verabreicht werden, um die Wirksamkeit der Strahlentherapie zu erhöhen.
Beispielsweise erzeugte die Verbindung A (die Verbindung der
Formel III) bei Tests eine Steigerungsrate von 2,4, wenn sie
als Vorbehandlung bei hypoxischen röntgenbestrahlten Zellen
Formel III) bei Tests eine Steigerungsrate von 2,4, wenn sie
als Vorbehandlung bei hypoxischen röntgenbestrahlten Zellen
in vitro gegeben wurde, bei einer nicht toxischen, 50 mikromolaren
Konzentration.
Weiterhin sind die Verbindungen wirksam gegen anaerobe Bakterien,
und infolgedessen sind sie von Nutzen bei der Behandlung.oder Vorbeugung von Zuständen wie Beckenentzündung, Zahnkrankheiten
und Gingivitis sowie Hirnabszess, und sie sind wertvoll bei der Niedrighaltung von Krankheiten nach Operationen, wie Vaginalchirurgie
und Intestinalchirurgie.
Die minimalen Hemmkonzentrationen der Verbindungen der Formel I ausgedrückt in Mikrogramm pro Millimeter gegenüber verschiedenen
anaeroben Bakterien in vitro sind in der folgenden Tabelle I gezeigt (wo das Symbol "4" bedeutet "weniger als
oder gleich").
| Verbinduncr | A . | G | P | S | U | X | Z | DD |
| Bacteroides fragilis |
1.6 | 1.6 | 1.6 | 0.2 | 6.2 | 12.5 | .0.4 | 1.2 |
| Peptostreptococcus anaerobius |
0.8 | .0.8 | 3.1 . | 0.4 | 12.5 | 25 | 0.8 | 1.6 |
| Fusobacterium necrophoriim |
<0.1 | 6.2 | 0.2 | 0.016 | 6.2 | 6.2 | 0.2 | 0.08 |
| Clostridium welchii . |
1.6 | 0.1 | 3.1 | 0.4 | 6.2 | 25 | 0.8. | 0.8 |
GO O CT)
Der Wert der Verbindungen der Formel I wird durch ihre außerordentlich
niedrige Toxizität bei Säugetieren erhöht. Beispielsweise beträgt die LD50 der Verbindung A bei Mäusen■
300 mg/kg Körpergewicht bei intraperitonealer Verabreichung und mehr als 2000 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen
der Formel I, worin X und Z wie oben definiert sind/ durch Reaktion einer Nitroimidazolverbindung, entsprechend
dem Symbol X wie vorstehend definiert, mit einem Platinsalz bzw. Platinitsalz der allgemeinen Formel TV
(IV)
hergestellt/ worin Q ein Alkalimetallatom/ beispielsweise
Natrium oder kalium,bedeutet, und Z wie vorstehend definiert
ist/ wobei die durch Z dargestellten Liganden voneinander verschieden oder vorzugsweise gleich sind. Die Reaktion kann
in Wasser oder einem wäßrigen organischen Lösungsmittel/ z.B. wäßrigem Äthanol, bei einer Temperatur von 15 bis 1000C
durchgeführt werden.
Beispielsweise wird CiS-Pt(MNZ)2Cl2 der Formel III gemäß
einem Merkmal der vorliegenden Erfindung hergestellt durch Reaktion von Metronidazol mit einem Alkalimetall-ChIoroplatinit
und insbesondere Kaliumchloroplatinit (K0PtCl4).
Die Reaktion kann in Wasser bei 15 bis 1000C, vorzugsweise
bei 40 bis .6O0C durchgeführt werden.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung können bestimmte
Verbindungen der Formel I aus anderen Verbindungen der.Formel I hergestellt werden. .
Beispielsweise kann eine Verbindung innerhalb der allgemeinen
Formel I, der allgemeinen Formel V
(ν)
(worin X wie vorstehend definiert ist und Y ein Halogenatom
igt) mit Silbernitrat in einem wäßrigen.Medium behandelt
werden und anschließend mit einer Quelle für einen alternativen Liganden zum Ersatz von Y behandelt werden.
So wird gemäß einem Merkmal der Erfindung cis-Pt(MNZ)-Cl2
durch Behandlung von CiS-Pt(MNZ)3J2 mit .Silbernitrat in
einem wäßrigen Medium und anschließend Behandlung mit einer Quelle für Chloridionen, beispielsweise einem Alkalimetallchlorid,
z.B. Kaliumchlorid, hergestellt.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel I, worin (Z )2 einen zweizähnigen Liganden der
Formel II darstellt und X wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen
Formel V in der cis-Konfiguration (worin X wie vorstehend definiert ist und Y ein Brom-, Jod- oder vorzugsweise
Chloratom ist) mit Silbernitrat in einem wäßrigen Medium und anschließend Behandlung mit einer Säure der allgemeinen ■
Formel VI .
(HOOC)2CR1R2 (VI)
12
.(worin R und R wie vorstehend definiert sind) und anschließend Neutralisation der Lösung durch Zugabe einer geeigneten Base, wie ein Älkalimetallcarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat. Die Lösung wird mit einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel wie Aceton behandelt und filtriert, um gefällte anorganische Nebenprodukte zu entfernen, und das FiItrat wird im Vakuum verdampft, damit sich die gewünschte Verbindung der Formel I ergibt.
.(worin R und R wie vorstehend definiert sind) und anschließend Neutralisation der Lösung durch Zugabe einer geeigneten Base, wie ein Älkalimetallcarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat. Die Lösung wird mit einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel wie Aceton behandelt und filtriert, um gefällte anorganische Nebenprodukte zu entfernen, und das FiItrat wird im Vakuum verdampft, damit sich die gewünschte Verbindung der Formel I ergibt.
Substituierte Nitroimidazolverbindungen entsprechend dem Symbol X,einschließlich wenn eine Substituentengruppe in der
genannten substituierten Nitroimidazolverbindung eine freie Hydroxygruppe enthält, deren Monoester mit aliphatischen
Dicarbonsäuren, Phosphatester/ Phosphitester und Sulfatester können durch Anwendung oder Anpassung von Methoden»
welche zur Herstellung von substituierten Nitroimidazo1-verbindungen
an sich bekannt sind, hergestellt werden. Einige sind Handelsprodukte.
Pharmazeutisch annehmbare Salze der genannten Monoester,
Phosphatester, Phosphitester und Sulfatester und pharmazeutisch annehmbare Salze von Platin(II) enthaltenden Komplexen
der allgemeinen Formel 1, worin X ein Nitroimidazol bedeutet, das einen Substituenten trägt, der eine Carboxygruppe einschließt,
beispielsweise T-Carboxymethyl^-methyl-S-nitroimidazol,
können durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden hergestellt werden, entweder indem eine
geeignete substituierte Nitroimidazolverbindung entsprechend dem Symbol'X wie vorstehend definiert, in Form eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes bei den vorstehend beschriebenen
präparativen Reaktionen verwendet wird, oder aus einem geeigneten, Platin(II)-haltigen Komplex der allgemeinen Formel
I, der .durch die vorstehend beschriebenen präparativen
Reaktionen erhalten wurde.
Mit dem Ausdruck "an sich bekannte Methoden", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, sind Methoden
gemeint, die bisher in der Literatur verwendet oder beschrieben
wurden.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher erläutern.
Die Ausdrücke "NMR" und"UV" bedeuten "kernmagnetisches Resonanzspektrum"
bzw. "Ultraviolettabsorptionsspektrum". Oft sind nur die wichtigsten Merkmale dieser Spektren angegeben.
Die. Polarographie wurde unter Verwendung einer Quecksilbertropfenelektrode
durchgeführt. Die Potentialewurden unter
Bezugnahme auf eine Silber/Silberchloridelektrode gemessen unter Verwendung eines Polarographs nach dem Differentialpulsverfahren.
Proben wurden als etwa 100 juM in Phosphatpuffer (pH 7,0) hergestellt. Die Peakpotentiale (Ep) wurden
aufgezeichnet.
6/85 g Metronidazol (40 mMol) wurden in 300 ml Wasser suspendiert
und unter leichtem Erwärmen auf 5O0C gerührt. Es wurden
8,3 g K3PtCl4 (20 mMol) zugesetzt, und das Rühren unter
leichtem Erwärmen wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Die Lösung wechselte die Farbe von wolkig rötlich-orange zu klar
gelb. Dann fiel cis-Pt(MNZ)2Cl2 aus. Nach dem Kühlen wurde
die überstehende Flüssigkeit abdekantiert und in einem Rotationsverdampfer
im Volumen reduziert, so daß weiteres cis-Pt (MNZ)2Cl2 ausfiel. Die cis-Pt(MNZ)2C12-Niederschläge wurden
vereinigt, zuerst mit einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther gewaschen und dann mit Diäthyläther gewaschen und in
Luft getrocknet und ergaben 12,16 g cis-Pt(MNZ) Cl3 (91,3%
Ausbeute) in Form gelber Kristalle mit den folgenden Eigenschaften:
(a) Elementaranalyse:
berechnet: C,23,68; H 2,96; N 13,81; Cl 11,67%;
gefunden : C 23,09; H 3,24; N 13,59; Cl 11,37%.
(b) NMR in Aceton-Dg: Singulett bei 3,01 ppm, zwei Tripletts,
zentriert bei 3,95 und 4,65 ppm,und ein Multiplett, zentriert bei 8,45 ppm.
(c) UV: Absorption^max. 304 nm, Extinktionskoeffizient (£)
1,2XiO4M-1Cm"1.
(d). Polarographie: Ep = -0,27 V.
(e) Schmelzpunkt 178 bis 1810C, anschließend Wiederverfestigung
und Schmelzen (unter Zersetzung) bei 257 bis 259°C.
Eine Probe von Pt(MNZ)2Cl2/ welche wie oben beschrieben erhalten
wurde, wurde umkristallisiert, indem eine gesättigte Lösung in einer Mischung von Wasser und Aceton bei umgebungstemperatur
verdampfen gelassen wurde, und ergab gelbe
Kristalle mit der folgenden Elementaranalyse: berechnet: C 23,68; H 2,96; N 13,81; Cl 11,67;
gefunden:. C 23,46; H 3,12; N 13,87; Cl 11,47.
Die Molekularstruktur einschließlich der cis-Konfiguration des Produkts Pt(MNZ)2Cl2, das wie oben beschrieben hergestellt
wurde, wurde durch die Röntgenstrahlenkristallographie bestätigt: Das Kristallsystem war monoklin mit Raumgruppe
ο ■ β
P21/a; Zellkonstanten a = 15,906 A, b = 10,169 A, c = 12,729 A,
ß = 109,74°, ζ = 4. Die Struktur wurde auf R = 0,074 verfeinert.
4 g Kaliumjodid wurde zu einer Lösung von 415 mg K-PtCl4 (ImMoI)
in 20 ml Wasser gegeben. Die Farbe der Lösung wechselte von orange-rot nach dunkelrot. 342 mg Metronidazol (2 mMol) wrurden
dazugesetzt und die Lösung wurde gerührt. Die Lösung wurde
in der Farbe leicht heller, und es fiel ein orange-gelbes Produkt aus. Nach dem Abkühlen und Zentrifugieren wurde die
überstehende Flüssigkeit abdekantiert, und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther und dann mit
Diäthyläther gewaschen und ergab 570 mg Dijod-bis^i- (2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N3.7-platin
(II) (72% Ausbeute) mit. den folgenden Eigenschaften:
(a) Elementaranalyse:
berechnet: C 18,10; H 2,28; N 10,62; J 32,09%; gefunden: C 17,83; H 2,36; N 10,71; J 32,17%.
(b) NMR in Aceton-Dg: Singulett bei 3,01 ppm, zwei Tripletts,
zentriert bei 3,95 und 4,65 ppm, und ein Multiplett,
zentriert bei 8,5 ppm.
-21--
316 mg Dijod-bisZ"1- (2-hydro3{yäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-Nj7-platin(II)
(0,4 mMol; erhalten wie in Beispiel 2 beschrieben)
wurden in 25 ml Wasser suspendiert und 136 mg Silbernitrat (0,8 mMol) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde dann
mehrere Stunden lang gerührt, während welcher Zeit die Farbe nach hellgelb wechselte. Ausgefälltes Silberj^odid wurde durch
Zentrifugieren entfernt, und überschüssiges Kaliumchlorid wurde zu der abgetrennten überstehenden Flüssigkeit gegeben,
eis-Pt (MNZ)2Cl3 fiel aus und wurde gesammelt, mit einem Gemisch
von Äthanol und Diäthyläther und dann mit Diäthyläther. gewaschen und ergab cis-Pt(MNZ)2Cl2, das mit dem gemäß Beispiel
1 erhaltenen Produkt identisch war.
Beispiel 4 . ·
0,282 g .(2 mMol) Dimetridazol wurden in 20 ml Wasser suspendiert und unter leichtem Erwärmen auf 500C gerührt. Es wurden
0,415 g (1 mMol) K3PtCl4'zugesetzt, und das Rühren unter
leichtem Erwärmen wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die· überstehende Flüssigkeit von dem
gebildeten Niederschlag abdekantiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde in einem Rotationsverdampfer im Volumen reduziert,
und es fiel eine weitere Menge festen Stoffs aus. Die. Niederschlage wurden vereinigt, mit einem Gemisch aus Äthanol und
Diäthyläther und dann mit Diäthyläther gewaschen und dann luftgetrocknet,
und man erhielt 0,456 g'Dichlor-bis-(l,2-dimethyl-
3
5-nitroimidazol-N )-platin(II) mit den folgenden Eigenschaften:
5-nitroimidazol-N )-platin(II) mit den folgenden Eigenschaften:
(a) Elementaranalyse:
berechnet: C 21,89; . H 2,55; N 15,32; Cl 12,95 %
gefunden: C 21,46; H 2,74; N 14,74; Cl 13,20 %.
- 22 -
(b) NMR in Dimethylsulfoxid-Dgt Singuletts bei 2,80 und
3/80 ppm und ein Multiplett, zentriert bei 8,52 ppm.
(c) UV: AbsorptionXmax. 304 nm.
(d) Polarographie: Ep * -0,34 V. .
(e) Schmelzpunkt: 174 bis 1760C.
Wenn man in analoger Weise arbeitet, jedoch das Dimetridazol, welches als Ausgangsmaterial verwendet wurde,, durch Ipronidazol
bzw. Tinidazol ersetzt, so wurden hergestellt:
1.) Dichlor-bis (1-methyl-2-isppropyl-5-nitroimidazol-N )-platin(II)
mit den folgenden Eigenschaften:
(a) Elementaranalyse: . berechnet: C 27,80; H 3,64; N 13,90; Cl 11,75%;
gefunden: C 27,13; H 3,59; N 13,48; Cl 11,87%.
(b) NMR in Aceton-DgXDublett bei 1,55 ppm, Singulett bei
4,13 ppm, Septett bei 4,97 ppm und ein Multiplett, zentriert bei 8,45 ppm.
(c) UV: AbsorptionAmax. 308 nm.
(d) Schmelzpunkt: 2200C (unter Zersetzung).
2) Dichlor-bisO - (2-äthylsulfonyläthyl) ^-
imidazol-N_7-platin(IIJ m^t den folgenden Eigenschaften:
(a) Elementaranalyse:
berechnet: C 25,26; H 3,42; N 11,05; Cl 9,34; S 8,42%;
gefunden: C 25,58; H 3,62; N 11,04; Cl 9,39; S 8,54%.
(b) NMR in Aceton-D6: Tripletts bei 1,36, 3,68 und 4,88
ppm, Singulett bei 3,00 ppm, Quartett bei 3,20 ppm und Multiplett, zentriert bei 8,12 ppm.
(c) UV: ÄbsorptioniA max. 302 nm.
(d) Polarographie: Ep = -0,37 V. . (e) Schmelzpunkt: 145 bis 1470C.
Beispiel 5 . . ·.
0,370 g (2 itiMol) 1-Carboxymethyl-2-methyl-5-nitroimidazol
wurden in 20 ml Wasser suspendiert und gerührt. 0,415 g (1 mMol) K2PtCl4 wurden zugesetzt, und das Rühren, ohne Erwärmen,
wurde eine Stunde lang1'fortgesetzt. Nach dem Abkühlen
wurde die überstehende Flüssigkeit von dem gebildeten Niederschlag
abdekantiert und in einem Drehverdampfer im Volumen reduziert, so daß eine weitere Menge festen Stoffs ausfiel..
Die vereinigten Niederschläge wurden mit einem Gemisch aus
Äthanol und Diäthyläther und dann mit Diäthyläther gewaschen und luftgetrocknet, und man erhielt 0,48 g Dichlor-bis(1-carboxymethyl-2-methyl-5-nitroimidazol-N
)-platin(II)-dihydrat mit den folgenden Eigenschaften:
(a) Elementaranalyse:
berechnet: C 21,42; H 2,68; N 12,49; Cl 10,56%; gefunden: C 21,11; H 2,48; N 12,26; Cl 10,75%.
(b) NMR in D2O: Singuletts bei 2,70 und 4,74 ppm und ein
Multiplett, zentriert bei 8,18 ppm.
(c) UV: Absorption^ max. 305 nm.
(d) Polarographie: Ep = -0,35 V. .
(e) Schmelzpunkt: 223 bis 225°C.
0,374 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol
wurden in Wasser unter Rühren und gleichzeitigem Erwärmen suspendiert. 0,415 g K2PtCl-J wurden zugesetzt, und das
Rühren mit leichtem Erwärmen wurde zwei bis drei Stunden fortgesetzt, bis die Reaktionsmischung klar war. Die so
erhaltene Lösung wurde dann auf etwa 00C gekühlt und der
gebildete Niederschlag gesammelt, mit einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther und dann mit Diäthyläther gewaschen
und dann in einem Exsikkator getrocknet, und ergab 0,46 g
Dichlor-bis^i -(2-hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-S-nitroimidazoi-N_7-platin(II)
mit den folgenden Eigenschaften:
(a) Elementaranalyse:
berechnet : C 22,50; H 2,81; N 13,12; Cl 11,09%; . gefunden: C 22,35; H 2,97; N 13,01; Cl 11,90%.
(b) NMR in Aceton-Dg: Singulett bei 4,74 ppm, Tripletts bei
3,88 und 4,62 ppm und ein Multiplett, zentriert bei 8,20 ppm. . . . .
(c) UV:Absorptionλπιax. 291 nm.
(d) Polarographie: Ep = -0,22 V.
(e) Schmelzpunkt: 187 bis 189?C.
Verbindung H .
0,20 g Ci,0 mMol) Misonidazol und 0,207 g (0,5 mMol) K3PtCl4
wurden in 15 ml eines Gemische von Äthanol und Wasser (1:1 in Volumen) gelöst, und die Lösung wurde drei Stunden
bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde in der Farbe hellgelb und wurde dann im Dunkeln drei Wochen stehen gelassen.
Die feinen gelben nadeiförmigen Kristalle, welche sich gebildet
hatten, wurden gesammelt und ergaben trans-Dichlor-bis-
-ß - (2-hydroxy-3-methoxy-'n-propyl) -2-nitroimidazol-N J7-platin (II)
mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
(a) Elementaranalyse:
berechnet: C 25,13; H 3,29; N 12,57; Cl 10,62%;
gefunden: C 24,81; H 3,36; N 12,57; Cl 10,66%.
(b) Schmelzpunkt 213 bis 2150C.
(c) Röntgenstrahlenkristallographie: Das Kristallsystem war monoklin mit Raumgruppe P21/a; Zellkonstanten: a = 8,134 A,
b = 13,014 A, c = 11,323 A,/3= 91,47°, ζ = 2. Die Struktur
wurde auf R = 0,0536 verfeinert. Die röntgenstrahlenkristallographische
Analyse bestätigte die trans-Anoidnung
der Liganden rund um das Platinatom.
25 -
Eine gerührte Suspension von 100 mg cis-Dichlor-.bis//i~ (2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N^7-platin(II)
in 10 ml Wasser wurde bei 6O0C mit 54,4 mg Silbernitrat behandelt,
und das Rühren bei 600C wurde während vier Stunden
fortgesetzt. Die entstandene Mischung wurde abkühlen gelassen und dann filtriert, und das Filtrat wurde mit 23,7 mg
Cyclobutan-1,1-dicarbonsäure behandelt.. Der pH-Wert der entstandenen
Lösung wurde durch Behandlung mit einer geeigneten Menge wäßriger Natriurnearbonatlösung auf 7 eingestellt. Die
entstandene Lösung wurde mit. 50 ml Aceton behandelt und filtriert, und das Filtrat wurde gefriergetrocknet und ergab
107 mg eis- (Cyclobutan-1,1-dicarboxylato-0,0')-bisR- (2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N37-platin(II)
in Form eines hellgelben festen Stoffes,F. 219 bis 2330C (unter
Zersetzung), i/M + Na/ (Felddesörptionmassenspektrometrie)
702 a.m.u.(Pt)}, NMR in D3O: Multiplett, zentriert bei
8,25 ppm.
Wenn man in analoger Weise arbeitet, jedoch die Cyclobutan-1,1-dicarbonsäure,
welche als Ausgangsmaterial verwendet wurde, durch geeignete Mengen von Malonsäure, Methy!malonsäure,
Dimethylmalonsäure, Äthylmalonsäure, Isopropy!malonsäure
bzw. Benzylmalonsäure ersetzt, so wurden hergestellt:
cis-bisZI - (2-Hydroxyäthyl) -2-methyl-5-nitroimidazol-N:i/r-
-(malonato-0,01)-platin(II) in Form eines gelben festen Stoffes,
F. 98eC (unter Zersetzung); NMR in D3O: Multiplett, zentriert
bei 8,3 ppm;
cis-bisZi - (2-Hydroxyäthyl) -2-methyl-5-nitroimidazol-N37-
-(methylmalonato-0,01)-platin(II) in Form eines gelben festen
Stoffes, F. 1350C (unter Zersetzung); NMR in D2O: Multiplett
zentriert bei 8,25 ppm;
cis-(Dimethylmalonato-0,Ol)-bisZTi-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N_7-platin(II)
in Form eines gelben feston
■ · «4
- 26 -
Stoffes, F. 80 bis 9O0C (unter Erweichung und Zersetzung);
eis- (Äthylmalonato-0,0 ·) -bisZ"i - (2-hydroxyäthyl) -2-methyl-5-nitroimidazol-N3_7-platin(II)
, F. 223-225°C; cis-bis/T-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N^7-
-(isopfopylmalonato-0,01)-platin(II^) in Form eines gelben
festen Stoffes, F 12Q0C (unter Zersetzung); NMR in D2O:
Multiplett, zentriert bei 8,25; und eis- (Benzylmalonato-0,0')-bis/i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N_7-platin(II)
in Form eines gelben festen Stoffes, F. 93°C (unter Zersetzung); NMR in D2O: Multiplett,
zentriert by 8,25 ppm.
Wenn man in ähnlicher Weise arbeitet wie vorstehend in
Beispiel 1 beschrieben, jedoch das Metronidazol, das als Ausgangsmaterial verwendet worden war, durch eine geeignete
Menge des entsprechenden 5-Nitroimidazols ersetzt, so wurden
hergestellt:
1) Dichlor-bisZi-(2-hydroxy-n-pröpyi)-2-methyl~5-nitroimidazol-N37-platin(II).:
(a) Elementaranalyse:
berechnet: C 26,42; H,3,48; N 13,21; Cl 11,14%;
gefunden: C 26,1 ; H 3,6 ; N 12,9; Cl 10,9 %;
(b) NMR in Aceton-Dg: Singulett bei 2,95 ppm, Dublett bei
1,25 ppm, Multiplett bei 4*0 bis 4,75 ppm und ein Multiplett, zentriert bei 8,32 ppm.
(c) Schmelzpunkt: 120 bis 13O0C ^anschließend Wiederverfestigung
bei 16O0C und Schmelzen (unter Zersetzung)
bei 270 bis 280 °C7.
2) Dichlor-bis^l - (.S-chlor^-hydroxy-n-propyl) -2-methyl-S-nitroimidazpl-N37-platin
(II).
(a) Elementaranalyse:
berechnet: C 23,84; H 2,86; N 11,92%; gefunden: C 23,9; H 2,85; N 12,0%,
(b) NMR in Aceton-D6: Singulett bei 3,00 ppm, Dublett bei
3,75 ppm, Multiplett bei 4,2 bis 5,0 ppm und ein Multiplett, zentriert bei 8,3 ppm.
(c) Schmelzpunkt: 148 bis 149°C.
3) Dichlor-bis Z/i-(2-hydroxyäthyl)-2-(p-fluorpheny1)-5-nitroimidazol-N3_7-platin(II).
(a) Elementaranalyse:
berechnet: C 34,38; H 2,62; N 10,93%; gefunden: C 34,5; H 2,68; N 10,9%.
(b) Schmelzpunkt: 203 bis 2050C.
4) Dichlor-bis (i-methyl^-carbamoyloxymethyl-S-nitroimidazol-
-N3)-platin(II).
| (a) | Elementaranalyse: | 21,63; | H | 2 | /42; | N | 1 | 6 | /82; | Cl | 1 | 0 | ,64%; |
| berechnet: C | 21,5; | H | 2 | /52; | N | 1 | 7 | /2; | Cl | 1 | 0 | ,4%. | |
| gefunden: C | ί 2070C. | ||||||||||||
| (b) | Schmelzpunkt: |
5) Dichlor-bis/1 - (2-carbamoyloxyäthyl)^-methyl-S-nitroimidazol-N^-platindl).
(a) Elementaranalyse:
berechnet: C 24,22; H 2,90; N 16,14; Cl 10,21%;
gefunden; C 23,9; H 2,92; N 16,2; Cl 10,2%.
(b) Schmelzpunkt: Teilweises Schmelzen bei 13O0C unter
Wiederverfestigung bei 1800C und wieder Schmelzen
bei 190 bis 2000C.
6) Dichlor-bis /j - (2-N-morpholinyläthyl) -5-nitroimidazo 1-N3J-
| -platin (II). | H | 3 | /93; | N | 1 | 5 | /6; | Cl | 9, | 87%; |
| (a) Elementaranalyse: . | H | 3 | /87; | N | 1 | 5 | /5; | Cl | 9, | 9%. |
| berechnet: C 30,09; | ||||||||||
| gefunden: C 29,6; | ||||||||||
(b) Schmelzpunkt: 1110C (mit etwas Wiederverfestigung bei
17O0C und anschließend Zersetzung bei 247 bis 3000C).
7) Dichlor-bis^-hydroxymethyl-i-methyl-S-nitroimidazol-
(a) Elementaranalyse: . berechnet: C 20,70; H 2,43; N 14,48; Cl 12,22%;
gefunden: C 20,6; H 2,5; N 14,6; Cl 12,0%.
(b) NMR in Aceton-Dg: Singuletts bei 4,2 und 5,45 ppm. und ein Multiplett, zentriert bei 8,3 ppm.
(c) Schmelzpunkt: 11O0C (unter Wiederverfestigung bei
bis 1350C und anschließend Dunkelwerden bei 250 bis
3000C).
8) Dichlor-bis (1-ätho3r^carbonylmethyl-2-methyl-5-nitroimidazol-N3)-platin(II).
(a) Elementaranalyse:
berechnet: C 27,75;, H 3,20, N 12,14; Cl 10j24%; gefunden: C 27,8; H 3,40; N 12,4; Cl 9,.7%.
Cb) Schmelzpunkt: 120 bis 130°C ^anschließend Wiederverfestigung
bei 185 bis 2220C und wieder Schmelzen
(unter Zersetzung) bei 258 bis 260βς7·
9) Dichlor-bis (i-methyl-5-nitroimidazol-N3)-platin(II).
(a) Elementaranalyse:
berechnet: C 18,47; H 1,91; N 16,16; Cl 13,63%; gefunden: C 18,1; H 1,71; N 15,8; Cl 13,7%'.
(b) Schmelzpunkt: Wird bei 2750C dunkel, anschließend
Schmelzen (unter Zersetzung)bei 320 bis 33O0C. .
10) Dichlor-bis^-(2-hydroxyäthyl)-2-hydroxymenhy1-5-nitroimidazo
l-N^-plat in (II). ■ .
(ä) Elementaranalyse:
berechnet: C 22,50; H 2,81; N 13,12%; gefunden: C 22,14; H 2,81; N 13,0%.
(b) NMR in Aceton-Dg: Tripletts bei 3,95, 4,80 und 5,45 ppm
und ein Multiplett, zentriert bei 8,40 ppm.
(c) Schmelzpunkt: 230 bis 2310C (unter Zersetzung).
- 29: -
(1.1) Dichlor-bis-^-methyl-l-^-phosphatoäthylJ-S-nitroimidazol-N3]-platin(II).
.
(a) NMR in D2O: Singulett bei 2,90 ppm, zwei Tripletts
zentriert bei 4,3 und 4,8 ppm und ein Multiplett zentriert bei 8,4 ppm
(b) Schmelzpunkt: 2O2-2O5°C (Zers.), dunkelt bei 175~18O°C.
Beispiel 10 Verbindung Z
373 mg 2-[2-(4-Carboxyphenoxy)-äthylthio]-l-methyl-5-nitroimidazol
wurden in 10 ml Wasser suspendiert und unter leichtem Erwärmen auf 5.00C gerührt. Es wurden 207 mg K2PtCl. zugesetzt,
und das Rühren unter leichtem Erhitzen wurde während einer Stunde fortgesetzt. Die Lösung wechselte die Farbe von wolkig
rötlich-orange in hellgelb. 1,0 ml Eises.sig wurden dann zugesetzt, und es bildete sich sofort ein gelber Niederschlag. Der
Niederschlag wurde von der gekühlten Lösung abfiltriert und dann mit DiäthylMther gewaschen. Das gelbe kristalline Produkt
wurde an der Luft getrocknet und ergab 480 mg Dichlor-bis-f2-[2-(4-carboxyphenoxy
)-MthYlthio]-l-methyl-5-nitroimidazol-rJ I-platin(II)-tetrahydrat
mit folgenden Eigenschaften:
(a) Elementaranalyse:
Berechnet: C 31,7; H 3,48; N 8,54; H3O 7,3 % Gefunden:
C 32,1; H 2,99; N 8,6; H3O 7,9 % .
(b) Schmelzpunkt: 184-186°C (Zers.). ' .
Beispiel 11 . ·
Verbindungen AA und_ BB ' · '
141 mg 1,2-Dimethyl-4-nitroimidazol wurden in 10 ml Wasser suspendiert
und unter leichtem Erhitzen auf .8O0C gerührt. Es wurden
207 mg K3PtCl4 zugesetzt und das Rühren unter leichtem Erhitzen
während 6 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wechselte die Farbe von wolkig rötlich-orange in klares Gelb, und dann trat
Ausfällung auf. Der Niederschlag wurde aus der gekühlten Mischung abfiltriert und mit' Diäthyläther gewaschen. Das gelbe
kristalline Produkt wurde an der Luft getrocknet und ergab
·-■ A • · ·
- 30 - .
271 mg Dichlor-bis-(l,2~dimethyl-4-nitroimidazol-N )-platin(II)
mit den folgenden Eigenschaften:
(a) Elementaranalyse:
Berechnet: C 21,91; H 2,57; N 15,33; Cl 12,93 % Gefunden: C 21,7; H 2,49; N 15,5; Cl.12,9. %
(b) Schmelzpunkt: oberhalb 36O°C (dunkelt bei 26O°C).
Wenn man in analoger Weise arbeitet, jedoch das 1,2-Dimethyl-4-nitroimidazol,
das als Ausgangsmaterial verwendet worden war, durch.die'geeignete Menge l-(2-HydroxySthyl)-2-methyl-4-nitroimidazol
ersetzt, so wurde Dichlor-bis-[l-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl~4-nitroimidazol-N
]-platin(II) hergestellt.
(a) Elementaranalyse:
Berechnet: C 23,69; H 2,98; N 13,82; Cl 11,66 % Gefunden: C 23,4; H 2,93; N 13,7; Cl 11,8' %
(b) NMR in Aceton-Dg.· Multiplett zentriert bei 8,2 ppm.
Beispiel 12
Verbindung CC
Wenn man in ähnlicher Weise arbeitet; wie vorhin in Beispiel 8 beschrieben, jedoch die Cyclobutan-1,1-dicarbonsäure, welche·
als Ausgangsmaterial verwendet worden war, durch die geeignete Menge Phenylmalonsäure ersetzt, so wurde cis-Bis-[l-
-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N^ ]-(phenylmalonato-
-£,0.' )-platin(.II) in Form eines gelben Feststoffs vom F. 10l°C
(Zers.) hergestellt.
Beispiel 13
Verbindung DD
Wenn man'in ähnlicher Weise arbeitet, wie vorhin in Beispiel-2
beschrieben, jedoch das Kaliumjodid, das als Ausgangsmaterial verwendet worden war., durch die geeignete Menge Kaliumbromid
ersetzt, so wurde Dibrom-bis-[l-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl~5-nitroimidazol-^N
J-platin(II) in Form eines gelben festen Stoffes vom F. = 268-269°C (Zers.) hergestellt.
-.31 - .
Ca) Elementaranalyse: . '
Berechnet: C 20,67; H 2,60; N 12,05; Br 22,92 % . Gefunden:· C 20,1; H 2,69; N 11,9'j Br 23,5 %
Die vorliegende Erfindung umfaßt in ihrem Bereich pharmazeutische
Zusammensetzungen, welche mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon zusammen mit
einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug umfassen. In der klinischen Praxis können die Verbindungen gemäß der
Erfindung oral, rektal, vaginal oder parenteral verabreicht. werden.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung'umfassen
gepreßte Tabletten, Pillen, Pulver und' Gahulate. In solchen
festen Zusammensetzungen ist eine oder mehrere der aktiven Substanzen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel,
wie Stärke, . Saccharose oder Lactose, vermischt.. Die Zusammensetzungen,
können auch, wie dies normale Praxis ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise
Gleitmittel., wie Magnesiumstearat, enthalten..
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen
pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die üblicherweise verwendeten in-"
erten Verdünnungsmittel, wie Wasser und flüssiges Paraffin·,
enthalten.- Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche
Zusammensetzungen auch Hilfsmittel umfassen, wie Nets- und Suspendiermittel, Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln von absorbierbarem
Material, wie Gelatine, enthaltend eine'oder mehrere
der aktiven Substanzen mit.oder ohne.Zusatz von Verdünnungsmitteln
oder Excipienten.
Feste Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung umfassen Suppositorien und Pessare, die in an sich bekannter
Weise formuliert sind.
- 32 -
Die Zubereitungen gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung
umfassen sterile wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für
organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und
injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese·Zusammensetzungen
können auch Hilfsmittel enthalten, wie Stabilisiermittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und
Dispergiermittel. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes .
Filter, durch Einverleiben von sterilisierenden Mitteln"in
die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen
erzeugt werden, welche in sterilem Wasser oder irgendeinem sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung
gelöst werden können.'
Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann variieren, wobei beachtet werden
soll, daß er' einen solchen Anteil einnimmt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Offensichtlich können mehrere
Einheitsdosierungformen zu etwa derselben Zeit verabreicht werden. Die angewandte Dosis wird von dem Arzt bestimmt und
hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichung
s.weg und der Dauer der Behandlung und der Kondition des Patienten ab. Bei Verabreichung in Verbindung mit' der
Röntgenstrahlentherapie für Krebs zur Erhöhung der Wirksamkeit der Strahlentherapie wird eine Verbindung der allgemei- .
nen Formel I oder insbesondere die Verbindung der allgemeinen Formel III im allgemeinen vor der Bestrahlung des Krebses
(normalerweise bis zu 5 Stunden vor der Verabreichung der Bestrahlung) in Dosierungen von 0,1 bis 500, vorzugsweise
von 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Es ist normalerweise Praxis, bei der Röntgenstrahlentherapie von
Karzinomen die Bestrahlung an einer Anzahl von Gelegenheiten ·
während der Behandlung zu wiederholen, beispielsweise zwischen 15 .und 20 Wiederholungen während eines Zeitraums von 3 bis
4 Wochen, und eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder
insbesondere die Verbindung der Formel III kann- verabreicht .
werden in Zusammenhang mit jeder Wiederholung der Bestrahlung in den vorerwähnten Dosierungen. Bei Verabreichung zur Bekämpfung von anaeroben Bakterien liegt die Dosis im allgemeinen zwischen O,1 und 500, insbesondere zwischen 1 und 200 mg/ kg Körpergewicht, und diese Dosis kann auch in Intervallen
wiederholt werden, wie es der Arzt oder Chirurg festsetzt..
werden in Zusammenhang mit jeder Wiederholung der Bestrahlung in den vorerwähnten Dosierungen. Bei Verabreichung zur Bekämpfung von anaeroben Bakterien liegt die Dosis im allgemeinen zwischen O,1 und 500, insbesondere zwischen 1 und 200 mg/ kg Körpergewicht, und diese Dosis kann auch in Intervallen
wiederholt werden, wie es der Arzt oder Chirurg festsetzt..
Claims (11)
1. Nitroimidazolkomplexe, enthaltend Platin(II) der allgemeinen
Formel I . ■
[X]2Pt11 (Z1 )2 (I)
worin X ein 2-, 4- oder 5-(Mono)-nitroimidazolmoleküi bedeutet,
das nicht substituiert ist oder wenigstens einen Substituenten .trägt, und das sich zum Platin durch die 3-Stellung des heterocyclischen
Ringes koordinieren kann, und Z bedeutet einen ■ pharmazeutisch annehmbaren Liganden, von dem bekannt ist, daß
er.sich zum Platin nicht stärker koordinieren kann als das Stickstoffatom der 3-Stellung des Imidazolrings eines Moleküls
von 2-, 4- oder 5-(Mono)-nitroimidazol, dargestellt durch
das Symbol X.
2. Komplexe gemäß Anspruch 1, worin X ein 2-(Mono)-nitroimidazol bedeutet, das einen Substituenten an wenigstens einer der
1-, 4- oder 5-Stellungen des Imidazolringes hat,oder X bedeutet
ein 4- oder 5-(Mono)-nitroimidazol mit einem Substituenten an wenigstens einer der 1- oder 2-Stellungen des Imidazolrings,
oder an derjenigen der 4- und 5-Stellung dieses Ringes, der
nicht von einer Nitrogruppe besetzt ist.
3. Komplexe gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, worin die Substituenten
an den durch das Symbol X dargestellten Nitroimidazolen sind:
Alkylgruppen/nicht substituiert oder substituiert durch ein
oder mehrere Atome oder Gruppen, ausgewählt unter den Gruppen Hydroxy, Alkoxy, AlkylsulfonyJ, Carboxy, AlkoxycarbonyI,
Carbamoyloxy, Benzylcarbamoyl und N-Morpholinyl und den
Halogenatomen, vorzugsweise Chlor; Phenylgruppen, substituiert durch Halogenatome, vorzugsweise Fluor; und Alkylthiogruppen,
substituiert durch eine Phenoxygruppe, welche durch eine Carboxygruppe substituiert ist; und wenn eine Substituentengruppe
in dem Nitroimidazol eine freie Hydroxygruppe enthält, ihre Monoester mit aliphatischen Dicarbonsäuren und ihre
pharmazeutisch annehmbaren Salze, und wenn ein Substituent in dem Nitroimidazol eine freie Hydroxygruppe enthält, ihre
Phosphorsäureester, Phosphorigsäureester und Schwefelsäureester und ihre Salze enthaltend pharmazeutisch annehmbare
Kationen, und wenn X ein Nitroimidazol mit einem Substituenten, der eine Carboxygruppe enthält, bedeutet, ihre pharmazeutisch
annehmbaren Salze.
4. Komplexe gemäß Anspruch 3, worin das Symbol X bedeutet das 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol, 1,2-Dimethyl-5-nitroimidazol,
1 -Methyl^-isopropyl-S-nitroimidazol,
1-(2-Xthylsulfonyl-äthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol, 2-Methyl-4
(oder 5)-nitroimidazol, i-Carboxymethyl^-methyl-.S-nitroimidazol,
1-(2-N-Morpholinyläthyl)-5-nitroimidazol, . ' 1- (3-Chlor-2-hydroxy-n-propyl)-2-methyl-5-nitroimidazol,
1 -Methyl^-carbamoyloxymethyl-S-nitroimidazol, 1 - (2-Hydroxyn-propyl)-2-methyl-5-nitroimidazol,
1-Methyl-5-nitroimidazol,
• ·
2-[2-^-Carboxy-phenoxy)-äthylthio| -1-methyl-5-nitroimidazol,
1- (•2-Carbamoyloxy-äthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol/ 1- (2-Hydroxyäthyl)
-2- (p-fluorphenyl) -5-nitroimidazol., 2-Hydroxymethyl-1 methyl-5-nitroimidazol,
i-Äthoxycarbonylmethyl^-methyl-S-nitroimidazol,
2-Isopropy1-4(oder 5)-nitroimidazol, 2-Hydroxymethyl-4
(oder 5)-nitroimidazol, 1- (2-Hydroxy-äthyl)-.2-methyl-4-nitroimidazol,
1,2-Dimethyl-4-nitroimidazol, 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol,
1-(2-Hydroxy-3-methbxyn-propyl)-2-nitroimidazol,
N-Benzyl-1-(2-nitroimidazolyl)-acetamid,
2-Nitroimidazol und 4 (5)-Nitroimidazol..
5. Komplexe gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Z ein
Brom-, Jod- oder Chloratom bedeutet, oder (Z )2 bedeutet einen
zweizähnigeh Liganden der allgemeinen Formel II
O —0-
:CR1R2 (II)
-O-C
Il
12
worin R und R , welche identisch oder voneinander
worin R und R , welche identisch oder voneinander
verschieden sein körinen, jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder
1 2
Cycloalkenylgruppe bedeuten, oder CR R bedeutet eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, wobei vorzugsweise die Alkylgruppen
und.-reste und die Alkenylgruppen bis zu 6 Kohlenstoff atome enthalten, wobei die Arylgruppen und -reste Phenyl sind und
jede Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält.
6. cis-Dichlor-bis^1-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazo]-N3I-platin
(II) ,
Dichlor-bis[ΐ-(2-hydroxy-äthyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol-N3]
-platin(II) ,
Dichlor-bis [1- (2-hydroxy-n~propyl)~2-methyl-5-nitroimidazol-N3J-platin
(II) ,
Dichlor-bis (i-methyl^-carbamoyloxymethyl-S-nitroimidazol-N3)-platin(II),
. .
Dichlor-bis [i-(2-N-morpholinyl-äthyl)-5-nitroimidazol-N3J platin(II),
.
Dichlor-bis(1-methyl-5-nitroimidazol-N )-platin(II),
Dichlor-bis j 2- (2- (4-carboxyphenoxy)-äthylthioJ -1 -methyl-5-nitroimidazol-N
3J -platin (II) ,
Dibrom-bis (Ϊ-(2-hydroxy-äthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N3J platin
(II),
7. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes gemäß Anspruch 1 ,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Nitroimidazolverbindung entsprechend dem Symbol X wie in Anspruch 1 definiert,mit
einem Platinsalz der allgemeinen Formel IV
Q2Pt11 (Z1)4 (IV).
worin Q ein. Alkalimetall bedeutet und Z ist wie vorstehend definiert, wobei die Liganden Z identisch oder voneinander
verschieden sind, zur Reaktion bringt.
8. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes der allgemeinen Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß man einen Komplex der allgemeinen Formel V .
Pt11Y2 (V)
(worin X wie in Anspruch 1 definiert ist und Y ein Halogenatom darstellt) mit Silbernitrat in wäßrigem Milieu behandelt und
dann eine Behandlung mit einer Quelle für einen anderen Liganden anschließt, um Y zu ersetzen.
■ - 5 -
9. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes der allgemeinen
Formel I, worin (Z )9 einen zweizähnigen Liganden der allgemeinen
1 2 ' Formel II bedeutet, und X, R und R wie vorstehend definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel V, dargestellt in Anspruch 8, in cls-Konfiguration,
worin X wie in Anspruch 1 definiert ist und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit Silbernitrat
in wäßrigem Milieu zur Reaktion bringt.und anschließend mit einer Säure der allgemeinen Formel VI
(HOOC)2CR1R2 ,(VI)
12 '
(worin R und R wie in Anspruch 5 definiert sind), behandelt
und dann mittels einer geeigneten Base neutralisiert.
10. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren
Salzen der Monoester mit aliphatischen Dicarbonsäuren und der Phosphorsäure-, Phosphorigsäure- und Schwefelsäureester
der Komplexe gemäß Anspruch 1, und worin das Nitroimidazol, dargestellt durch das Symbol X, einen Substituenten hat,
der eine freie Hydroxygruppe enthält und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Komplexe, worin das Nitroimidazol,
dargestellt durch das Symbol X, einen Substituenten hat, der eine Carboxygruppe enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Nitroimidazol in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes in einem Verfahren wie in den Ansprüchen 7, 8 oder 9
verwendet oder durch überführung eines Komplexes der allgemeinen Formel I in ein solches pharmazeutisch annehmbares
Salz nach an sich bekannten Methoden.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als aktiven
Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze zusammen mit
einem pharmazeutischen Träger oder'einer Umhüllung.
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| GB8119766 | 1981-06-26 | ||
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